O. Zaniolo 71© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) PROFILO (1) Centro Ricerche Farmacoeconomiche, Advanced Research srl ABSTRACT Hypovitaminosis D is one of the principal risk factors for osteoporosis. Some studies estimated that more of 40% of Italian women over sixty are osteoporotic. Osteoporotic fracture is a significant cause of morbidity and cost. In Italy, in 2002, the global burden for hip fractures in over 65-years old patients has been estimated in more than one billion euro. Administration of vitamin D to prevent pathological fractures has a low cost-efficacy ratio, which reaches dominance compared to non-treatment in women over 70, i.e. avoided management costs of fractures exceed cost of therapy. In primary prevention, use of vitamin D3 involves some advantages with respect to partially or totally activa- ted forms: higher safety and tolerability, lower costs and less frequent administrations. In order to prevent hypovitaminosis D, Regional Health Service of Toscana started to dispense free cholecalci- ferol to every person with more than 65 years (two 300.000 UI vials). The impact on the National Health Service budget, supposing all Italians over 65 would take cholecalciferol, has been estimated; annual savings resulted in more than 100.000.000 euro, only for hospitalization costs due to avoided fractures. Keywords: vitamin D3, osteoporosis, fracture costs, cost-effectiveness Vitamina D3: profilo farmacoeconomico nella prevenzione dell’osteoporosi e delle sue complicanze Orietta Zaniolo (1) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1): 71-82 prima a livello epatico che la seconda mediante enzimi renali, avvengono sotto il controllo della calcemia, con la mediazione dell’ormone para- tiroideo (PTH). La porzione di colecalciferolo non utilizzata rimane nell’organismo per mesi, depositata a livello del tessuto adiposo. La classificazione delle ipovitaminosi D, soprattutto per quanto riguarda la relazione fra concentrazione plasmatica di 25(OH)-D3 e stato funzionale dell’osso, è tuttora oggetto di dibatti- to; la maggior parte dei lavori pubblicati sull’ar- gomento prevede la seguente distinzione: - concentrazioni di 25(OH)-D3 comprese fra 50 e 200 nmol/L (20-80 ng/ml): livello normale di vitamina D con omeostasi del calcio e metabolismo osseo nella norma; - concentrazioni di 25(OH)-D3 comprese fra 25 e 50 nmol/L (10-20 ng/ml): insufficienza moderata di vitamina D, con sub-ottimale assorbimento di calcio, potenziale iperpara- tiroidismo ed elevato rischio di sviluppare osteoporosi; - concentrazioni di 25(OH)-D3 comprese fra 0 e 25 nmol/L (0-10 ng/ml): insufficienza INTRODUZIONE La vitamina D3, o colecalciferolo, è un de- rivato del colesterolo prodotto a livello cutaneo: in seguito all’azione dei raggi ultravioletti della radiazione solare, il 7-deidrocolesterolo, un suo precursore, viene convertito in pre-vitamina D3, che spontaneamente isomerizza a formare vitamina D3. La quantità di vitamina D sinte- tizzata a livello cutaneo dipende dall’intensità e dal tempo di esposizione alle radiazione solari; i massimi livelli di vitamina circolante si riscon- trano infatti alla fine della stagione estiva. La vitamina D può essere anche introdotta con la dieta, ma questo tipo di apporto è meno rilevante rispetto alla produzione cutanea. La vitamina D, endogena o esogena, viene idrossilata a livello epatico in calcifediolo (25(OH)-D3), che circola legato a una alfa-glo- bulina specifica. La 25(OH)-D3 ha un’emivita plasmatica di 19 giorni e rappresenta la princi- pale forma di vitamina D circolante. L’idros- silazione finale, con formazione di calcitriolo (1,25(OH)2-D3), la forma metabolicamente più attiva, avviene in sede renale. L’emivita di calcitriolo è di 3-5 ore. Le idrossilazioni, sia la Vitamina D3: profilo farmacoeconomico nella prevenzione dell’osteoporosi e delle sue complicanze 72 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) 27% 16% 21% 12% 13% 11% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% < 5 5-7,5 7,5-10 10-12,0 12,0-20 > 20 25-OH vitamina D (ng/ml) % di do nn e Figura 1 Distribuzione percentuale dei livelli sierici di 25-idrossi vitamina D grave di vitamina D con iperparatiroidismo secondario ed elevato rischio di sviluppare osteomalacia. Le cause più frequenti di ipovitaminosi D sono la ridotta esposizione al sole, una dieta particolarmente carente di alimenti ricchi di vitamina D e alcune patologie croniche (ad es. disturbi da malassorbimento); condizioni particolarmente diffuse fra i soggetti anziani. In Europa circa il 47% delle donne di età superiore a 70 anni hanno livelli di vitamina D, misurati nel periodo invernale, inferiori a 30 nmol/L (12ng/ml) [1]. Nonostante il ruolo centrale delle radiazioni UV nella sintesi di vitamina D, due recenti studi di popolazione hanno dimostrato che alcuni paesi mediterranei come Italia, Grecia e Spagna, che hanno latitudine e collocazione geografica particolarmente vantaggiosi per l’esposizione al sole, mostrano i più alti tassi europei di inci- denza di ipovitaminosi D [2,3]. In Italia la prevalenza di questa condizione è stata indagata da un recente studio condotto da Isaia e colleghi su 700 donne in post-menopausa (60-80 anni) reclutate, nel periodo invernale, in 43 centri per la cura e la prevenzione dell’osteo- porosi, equamente distribuiti sul territorio [4]. Le pazienti coinvolte nel trial dovevano essere alla loro prima visita per valutazione del rischio di osteoporosi. Il grafico in Figura 1 illustra la distribuzione percentuale dei livelli sierici di vitamina D nel campione di donne analizzato. Come si evince dal grafico, l’89% delle donne arruolate ha livelli di vitamina D inferiori a 20 ng/ml e il 64% ne ha una carenza grave (< 10 ng/ml). I livelli di vitamina D, oltre a diminuire con l’età, sono risultati fortemente correlati ad altre variabili; livelli inferiori sono stati riscontrati fra donne fumatrici, con un livello d’istruzione minore, abitanti nelle regioni centrali d’Italia e che non avevano trascorso le proprie vacanze al mare. Una forte correlazione inversa è stata rilevata fra i livelli di vitamina D e quelli di ormone paratiroideo (PTH). Questo dato non sorprende, in quanto vitamina D e PTH sono tra i principali regolatori dell’equilibrio omeo- statico del calcio. La vitamina D, aumentando l’assorbimento intestinale di calcio e fosfato, garantisce sufficienti quantità di questi elementi per la mineralizzazione ossea; in condizioni di ipovitaminosi, l’organismo mantiene livelli di calcemia normali, o quasi normali, mediante l’innalzamento dei livelli di PTH (iperparatiroi- dismo secondario) che aumenta l’assorbimento del calcio a livello renale, intestinale e osseo (aumento del turn-over). Nei casi gravi l’iper- paratiroidismo secondario conduce a rachitismo e osteomalacia (a seconda dell’età del soggetto interessato), mentre nei casi di carenza moderata di vitamina D porta a mineralizzazione ossea difettosa e conseguente osteoporosi. Il 5,8% delle donne con carenza grave di vitamina D ha riportato una precedente frattura del femore; fra le donne con livelli compresi fra 5 ng/ml e 12 ng/ml tale percentuale è risultata pari al 3,9%, mentre nessun caso di frattura del femore è stato riportato nel gruppo con livelli di vitamina D superiori a 12 ng/ml. Gli autori dello studio hanno calcolato che il rischio, ponderato per l’età, di avere una frattura del femore diminuisce del 13,8% per ogni incremento di 1 ng/ml della concentrazione sierica di vitamina D [4]. I risultati di questo studio confermano che la prevalenza di ipovitaminosi D fra la popolazio- ne femminile italiana di età superiore a 60 anni è estremamente elevata; una delle spiegazioni attribuita dagli autori a tale fenomeno è che probabilmente l’esposizione al sole delle regioni mediterranee non è sufficiente a mantenere accettabili i livelli di vitamina D fra individui anziani, che tipicamente non amano esporsi al sole, specie nelle ore efficaci per la sintesi della vitamina D. La carenza di vitamina D, come detto in precedenza, è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di osteoporosi senile e post- menopausale. L’osteoporosi è caratterizzata da bassa densità ossea e da deterioramento della microarchitettura del tessuto osseo, con con- seguente aumento della fragilità ossea e della suscettibilità alle fratture. Dallo studio epide- miologico ESOPO (Epidemiological Study on the Prevalence of Osteoporosis) è emerso che in Italia ci sono quasi 4.000.000 di donne affette da osteoporosi, con una prevalenza del 40% al di sopra dei 60 anni [5]. La prevalenza fra gli uomini è di circa il 2,4% a 50 anni d’età e del 20% a 85 [6]. La prevalenza di questa patologia negli Stati Uniti è pari al 30% circa fra le donne bianche in età post-menopausale; nel Regno O. Zaniolo 73© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) Unito la prevalenza fra le donne con più di 50 anni è stata stimata nel 23% [6]. L’incidenza dell’osteoporosi è misurabile indirettamente mediante l’incidenza di fratture patologiche; il tasso d’incidenza delle fratture osteoporotiche a livello femorale, che sono le più diffuse, passa progressivamente da 2/100.000 soggetti/anno per le donne con meno di 35 anni a 3.032/100.000 soggetti/anno per donne con più di 85 anni; i corrispondenti valori per gli uomini sono rispettivamente 4 e 1.909 [6]. Una frattura del femore comporta un rischio di morte pari al 5%, in fase acuta, e al 15-25% entro un anno; la disabilità deambulatoria è permanente nel 20% dei casi e solo il 30-40% dei pazienti riacquista autonomia compatibile con le precedenti attività quotidiane [5]. COSTO DELL’OSTEOPOROSI La stima del costo di questa patologia è complessa, soprattutto a causa del suo sviluppo lento e asintomatico che nella maggior parte dei casi si manifesta improvvisamente con una frattura causata da traumi anche di lieve intensità. Per tale ragione la maggior parte dei lavori che si sono occupati di valutare il costo globale dell’osteoporosi hanno focalizzato la loro attenzione quasi esclusivamente sui costi associati direttamente alle fratture (costi diretti) e, frequentemente, solo su quelli sanitari. La carenza di studi che calcolano i costi indiretti legati alle fratture osteoporotiche, cioè il costo derivante dalla perdita di giorni di lavo- ro o dall’assegnazione di sussidi e pensioni di invalidità, è imputabile al fatto che in circa 2/3 dei casi, l’osteoporosi colpisce la popolazione femminile, in passato considerata meno attiva professionalmente, e soggetti anziani. Un altro limite dei dati pubblicati sul costo dell’osteoporosi è legato al fatto che molti studi considerano solo gruppi di pazienti, frequente- mente donne in menopausa, e non la popolazione di pazienti osteoporotici nella sua interezza. Costi diretti e indiretti dell’osteoporosi Uno studio tedesco retrospettivo, condotto su un campione rappresentativo della popo- lazione nella sua interezza, ha stimato una prevalenza dell’osteoporosi nel periodo consi- derato (1993-1994) pari a 5,20% fra le donne e 0,89% fra gli uomini [7]. Estrapolando questi dati all’intera popolazione e standardizzandoli per l’età, è emersa una prevalenza pari a 1,65% fra i pazienti di età compresa fra 40 e 59 anni, a 7,53% per quelli con 60-79 anni e a 8,69% per quelli con più di 80 anni. Per la diagnosi, ogni paziente affetto da osteoporosi ha indotto un costo medio an- nuale pari a 47,20 dollari: il 41,1% dovuto a misure diagnostiche specifiche, il 56,6% a test aspecifici e solo il 2,3% dovuto a diagnostica differenziale. Il costo medio annuale per il trattamento è risultato pari a 86,50 dollari/paziente: 62,60 dol- lari per il trattamento specifico della patologia e 23,90 per terapie aspecifiche. L’esiguità del costo di trattamento è da imputare in gran parte al fatto che la terapia maggiormente prescritta è stata la combinazione calcio/fluorofosfato di sodio, che ha un costo modesto rispetto ad altre terapie per la cura dell’osteoporosi. Mediante estrapolazione all’intera popolazione tedesca, gli autori hanno stimato un costo sanitario annuo pari a 218,2 milioni di dollari, di cui la spesa per farmaci equivale a circa il 65% [7]; questa somma si riferisce però solo ai costi di diagnosi e di trattamento dell’osteoporosi, senza conside- rare le eventuali spese di ospedalizzazione per le fratture e gli altri costi ad esse associati. Alcuni ricercatori americani hanno indagato il peso di alcune patologie particolarmente dif- fuse, inclusa l’osteoporosi, in termini di giorni di lavoro persi fra la popolazione femminile in età post-menopausale professionalmente attiva [8]. I dati sono stati raccolti mediante l’esame delle assenze per malattia effettuate dal 1998 al 2000 da donne in età compresa fra 50 e 64 anni impiegate in sette grandi imprese (N: 585.441). Attraverso l’esame dei codici ICD-9CM ap- plicati dal medico sul certificato di malattia, sono state identificate 2.314 donne affette da osteoporosi. I costi annuali indiretti associati a questa patologia sono stati in media pari a 4.039 dollari/paziente, significativamente superiori a quelli calcolati per il gruppo controllo scelto in maniera random fra le dipendenti delle sette aziende considerate (2.292 dollari/paziente). Costi associati alle fratture Uno studio svizzero pubblicato recentemente [9] ha indagato il tasso di ospedalizzazione a causa di fratture correlate a osteoporosi; l’analisi è stata svolta mediante consultazione del data- base medico-statistico del Swiss Federal Office of Statistics (SFOS), in cui viene registrato più dell’80% di tutti i ricoveri. Durante l’anno 2000, in Svizzera sono state registrate 62.535 ospe- dalizzazioni per fratture, di cui 35.586 hanno interessato pazienti di sesso femminile e 26.949 di sesso maschile. Sono state imputate a osteo- porosi il 51% delle fratture riportate tra le donne e il 24% delle fratture riportate tra gli uomini. I costi di ospedalizzazione legati alle fratture pato- logiche sono risultati pari a 357 milioni di franchi svizzeri (231.818.181 euro), per un costo/frattura pari a circa 14.500 franchi svizzeri (9.420 euro). Circa la metà dei costi di ospedalizzazione sono stati attribuiti alle fratture femorali. Mediante l’utilizzo dello stesso database, gli autori dello studio hanno confrontato questi dati con quelli relativi ai costi di ospedalizzazione sostenuti per altre patologie ad alta prevalen- za (BPCO, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, diabete, carcinoma mammario). Da Vitamina D3: profilo farmacoeconomico nella prevenzione dell’osteoporosi e delle sue complicanze 74 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) questo confronto l’osteoporosi è risultata, per quanto riguarda le donne, la patologia più im- pattante in termini di costi ospedalieri. Fra gli uomini tali costi risultano secondi solo a quelli associati a BPCO. In Italia uno studio del 1993, svolto sulla base dei dati epidemiologici risultanti dal Medi- terranean Osteoporosis Study (centri di Parma, Roma e Siena), ha stimato un’incidenza annuale di fratture del femore imputabili a osteoporosi pari a circa 32.000 [10]. Secondo le tariffe DRG attualmente in vigore per la regione Piemonte (tariffe in media con il resto delle regioni), il SSN rimborsa alle strutture ospedaliere per ogni frattura del femore una somma pari a circa 3.230 euro, per una spesa complessiva annua di 103.360.000 euro solo per il ricovero. Lo studio svolto in Svizzera, riportato preceden- temente, ha stimato che circa il 50% dei costi di ospedalizzazione associati alle fratture da osteoporosi è imputabile a fratture del femore; assumendo che la situazione nel nostro Paese rispecchi quella svizzera, è possibile stimare un costo totale di ospedalizzazione per fratture da osteoporosi superiore a 200 milioni di euro. Questa stima è particolarmente conservativa in quanto è stata svolta sulla base della tariffa DRG relativa al semplice ricovero per frattura, senza tenere conto di eventuali interventi chirurgici ortopedici (vari sistemi di osteosintesi, fissa- zione interna o esterna dell’osso, inserimento di protesi, ecc.) che comportano il pagamento di una tariffa ospedaliera notevolmente superiore a quella considerata. Le risorse consumate in caso di frattura sono rappresentate solo in parte dalle spese di ospe- dalizzazione; ampliando la prospettiva assunta a quella della società nel suo complesso, occorre infatti tenere conto anche di tutta una serie di al- tri costi: il paziente deve essere assistito durante la degenza e il periodo di convalescenza, spesso si rende indispensabile l’acquisto o l’affitto di presidi medici che permettano la deambulazione o lo svolgimento di alcune semplici attività, il paziente in molti casi necessita di terapia riabilitativa (ad es. fisioterapia) e di farmaci antidolorifici. A questi costi occorre ancora aggiungere i costi indiretti dovuti alla perdita di giorni di lavoro e alla disabilità permanente che accompagna circa il 20% dei casi di frattura femorale e i costi intangibili dovuti al deterio- ramento della qualità di vita. Uno studio italiano ha stimato il costo glo- bale associato alle fratture di femore nell’anno 2002 [5]. Il numero di ricoveri per frattura femorale, calcolato mediante consultazione del- l’archivio “Schede di Dimissione Ospedaliera” del Ministero della Salute, è risultato di 80.800 solo per i pazienti con più di 65 anni d’età. I costi diretti ospedalieri sono stati attribuiti secondo le tariffe di remunerazione dei DRG d’interesse ortopedico relativi agli interventi e alla degenza ospedaliera per diagnosi di frattura del femore; essi sono risultati pari a 394 milioni di euro. I dati relativi alle risorse impiegate per la riabilitazione post-operatoria sono stati estrapolati da uno studio precedente in cui tali costi venivano stimati in 5.375 euro/frattura, per un totale di 412.000.000 di euro. Fra i costi indiretti, gli aiuti sociali connessi alla disabilità (considerata permanente in circa il 20% dei casi) sono risultati pari a circa 108 milioni di euro. Infine per tutti gli altri costi indiretti gli autori si sono basati sulle indicazioni dell’IOF (International Osteoporosis Foundation) che convenzionalmente e conservativamente li sti- ma in circa il 20% di quelli diretti (183 milioni di euro). Il costo per le fratture femorali così calcolato è risultato, per il 2002, pari a 1,097 miliardi di euro per i pazienti con più di 65 anni d’età. L’incidenza è apparsa particolarmente elevata fra le pazienti di sesso femminile con più di 75 anni d’età: questo conferma il ruolo ri- levante dell’osteoporosi come fattore di rischio per questa tipologia di fratture [5]. Uno studio svedese ha valutato l’impatto di una frattura sulla qualità di vita (QOL) di 303 donne osteoporotiche, d’età compresa fra 55 e 75 anni con frattura dell’avambraccio, dell’ome- ro, del femore o vertebrale; le pazienti sono state trattate in accordo con i protocolli interni (dell’ospedale in cui è stato svolto lo studio) per il trattamento delle fratture da osteoporosi [11]. La qualità di vita è stata valutata dopo tre mesi dalla frattura attraverso l’utilizzo del questio- nario generico SF-36. Rispetto ai dati relativi a un campione di riferimento, il punteggio SF-36 per le pazienti con frattura femorale o vertebrale è risultato significativamente inferiore in tutti i domini del questionario. Le pazienti con frattura in altre sedi hanno mostrato punteggi inferiori ai valori di riferimento solo in alcuni dei domini indagati. Dopo due anni dalla frattura, il questio- nario ha rilevato un miglioramento della qualità di vita per tutte le pazienti, con completa nor- malizzazione del punteggio in caso di frattura di omero o di avambraccio; tuttavia, in caso di frattura femorale e vertebrale, il livello medio di QOL due anni dopo l’evento era ancora al di sotto dei valori normali circa la funzionalità fisica e il ruolo sociale. Con il progressivo invecchiamento della popolazione ci si attende un incremento espo- nenziale delle fratture del femore: a livello mondiale alcuni studi hanno stimato che per il 2050 il numero di fratture di femore/anno salirà a 6,26 milioni, rispetto alla cifra di 1,66 milioni del 1990 [12,13]. La terapia e la prevenzione farmacologica dell’osteoporosi devono avere dunque come obiettivo primario quello di ridurre il numero di fratture, contribuendo a ridurre i costi ad esse associati e a migliorare la qualità di vita. I farmaci utili a questo scopo sono molteplici; essi hanno costi diversi, sono in grado di produrre benefici differenti e la loro costo/efficacia può O. Zaniolo 75© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) variare molto a seconda del grado di rischio di frattura dei pazienti trattati. La strategia terapeu- tica più conveniente per una gestione efficiente dell’osteoporosi può essere pertanto selezionata attraverso il confronto della costo/efficacia o della costo/utilità delle diverse strategie terapeu- tiche solo nel caso in cui i criteri di inclusione, il contesto sociale e le assunzioni metodologiche attuate dagli autori delle analisi dalle quali sono estrapolati i dati siano del tutto simili. Tuttavia non rientra negli obiettivi di questo lavoro af- frontare dettagliatamente questo complesso e dibattuto argomento. Ci limiteremo a riassumere brevemente le varie alternative terapeutiche e a riportare i risultati dei principali trial di costo/ efficacia svolti negli ultimi anni. COSTI E BENEFICI DELLE STRATEGIE PREVENTIVE E TERAPEUTICHE Esistono una serie di misure generali valide per tutti i pazienti affetti da osteoporosi, o sem- plicemente a rischio, che includono l’adozione di uno stile di vita sano (giusta dose di esercizio fisico, eliminazione del fumo di sigaretta, ecc.), la prevenzione delle cadute accidentali e una dieta contenente un adeguato apporto di calcio e di vitamina D. Tali provvedimenti, benché altamente costo/efficaci, in molti casi non sono sufficienti a mantenere un giusto equilibrio tra riassorbimento e deposizione ossea, soprattutto nei soggetti anziani o durante i primi anni di me- nopausa quando la perdita ossea è massima. La National Osteoporosis Foundation (NOF) americana ha proposto un algoritmo per decidere quali pazienti a rischio di frattura conviene trattare con farmaci [14]. La terapia ormonale sostitutiva, l’uso di bisfosfonati ed eventualmente di calcitonina sono indicati come prevenzione secondaria qualora il sog- getto presenti diagnosi di frattura vertebrale. Se non sono presenti fratture di questo tipo, è raccomandato un trattamento con calcio e vitamina D. Nei pazienti con età superiore a 65 anni, l’indicazione al trattamento farmacologico dipende dall’entità della perdita di massa ossea: se il paziente è classificabile come osteopenico dovrebbe essere trattato con vitamina D, calcio e misure preventive generali; se è classificabile invece come osteoporotico, dovrebbe essere trattato con i farmaci sopracitati. Screening universale In Italia, lo screening universale per la valutazione della presenza di osteopenia o osteoporosi in donne perimenopausali rap- presenta attualmente un’area controversa che è sottoposta a valutazione di costo/efficacia. Le principali linee guida non raccomandano la densitometria come procedura di screening di massa a causa di alcuni fattori relativi a questo approccio ancora da chiarire. Il numero di donne da valutare e trattare per prevenire una frattura sarebbe troppo elevato; ad esempio è stato stimato che in donne bianche di 50-59 anni sarebbero necessarie 750 densitometrie per prevenire 1 frattura in 5 anni di trattamento. Inoltre non è stato stabilito con certezza il valore clinico della profilassi farmacologica iniziata in periodo perimenopausale nella prevenzione delle fratture in età più avanzata. Le principali linee guida raccomandano pertanto un approc- cio individualizzato [15]. Calcio e vitamina D Il fabbisogno di calcio e di vitamina D va- ria in funzione dell’età, del sesso e dello stato fisiopatologico del soggetto. Tutte le donne che presentano una bassa densità minerale ossea (BMD) dovrebbero assumere da 1.200 a 1.500 mg di calcio e da 400 a 800 UI di vitamina D al giorno [14]. Con l’età si riduce la disponibilità di vitamina D a causa di una ridotta esposizione solare, di una diminuita capacità della cute di produrre tale vitamina e di un suo ridotto ap- porto/assorbimento con la dieta. Alcuni studi hanno dimostrato che un ade- guato apporto di calcio e vitamina D è in grado di aumentare la massa ossea e ridurre la frequen- za di fratture nei soggetti osteoporotici. Inoltre alcune evidenze scientifiche hanno dimostrato che l’associazione di calcio e vitamina D con farmaci antiosteoporotici, potrebbe migliorare sia l’efficacia della terapia antiosteoporotica sia la sua tollerabilità [16-18]. Terapia ormonale sostitutiva (TOS) con estrogeni Gli effetti positivi della TOS sono il sollievo dei sintomi della menopausa e la prevenzione dell’osteoporosi post-menopausale, per cui rappresentano la classe di farmaci più utilizzata; le diverse molecole prescrivibili e i differenti regimi di somministrazione (ciclico o continuo- combinato), con l’utilizzo di dosi opportune, hanno mostrato risultati clinici equivalenti. Mentre il benefico effetto degli estrogeni sulla massa ossea è largamente dimostrato, l’efficacia di questa terapia nel prevenire le fratture è anco- ra dibattuto a causa dei risultati contrastanti di alcuni trial [19]. Gli estrogeni sembrano avere anche altri effetti positivi secondari, come la riduzione del rischio di cancro colon-rettale e il miglioramento del profilo lipidico e della fisiologia del tratto urogenitale; tuttavia trial clinici prospettici devono ancora confermare tali ipotesi. Fra i rischi e le controindicazioni asso- ciate alla terapia sostitutiva occorre sottolineare l’aumento del rischio di cancro alle ovaie, in modo proporzionale alla durata di trattamento, di infarto del miocardio, di tromboembolismo venoso, soprattutto nel primo anno di trattamen- to, e di ictus ischemico. Attualmente la durata ottimale della terapia è oggetto di ampio dibattito; secondo l’EMEA Vitamina D3: profilo farmacoeconomico nella prevenzione dell’osteoporosi e delle sue complicanze 76 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) (European Agency for the Evaluation of Me- dicinal Products) deve essere utilizzata la più bassa dose efficace per il trattamento dei sintomi menopausali, per il periodo più breve possibile e non deve essere considerata la terapia di pri- ma scelta per la prevenzione a lungo termine dell’osteoporosi. La TOS resta quindi un’op- zione per le donne intolleranti ad altre terapie di prevenzione dell’osteoporosi, o nei casi in cui queste siano controindicate o inefficaci [20]. Modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni (SERM) I SERM sono molecole che si legano selet- tivamente al recettore per gli estrogeni entrando in competizione con gli estrogeni stessi; mentre in alcuni tessuti questo meccanismo si traduce in un’azione anti-estrogenica, a livello osseo i SERM svolgono un’attività paragonabile a quella degli stessi estrogeni naturali, iniben- do efficacemente il riassorbimento osseo nei soggetti osteoporotici. Il raloxifene è il primo modulatore selettivo dei recettori per gli estro- geni entrato in commercio specificamente per il trattamento dell’osteoporosi. Questo farmaco (60 mg/die) induce un aumento di massa ossea pari a circa il 70% di quello indotto dagli estro- geni e riduce del 35% circa il rischio di fratture vertebrali; esso non sembra però influenzare il rischio di fratture nelle altre sedi, che sono le più rilevanti, sia da un punto di vista clinico che economico. Esso non aumenta il rischio di tu- mori dell’utero e induce solo lievi modificazioni del profilo lipidico (aumento dei trigliceridi). Gli effetti collaterali più comuni di raloxifene consistono in crampi alle gambe, aumento dei disturbi da menopausa e aumento del rischio di trombosi venose profonde [21-23]. Bisfosfonati L’utilità clinica dei bisfosfonati risiede nella loro capacità di inibire il riassorbimento osseo; in particolare l’elevata affinità in vivo della loro struttura per l’idrossiapatite condiziona la deposizione di queste molecole nella matrice ossea impedendo l’attività osteoclastica e quindi il processo di riassorbimento, con conseguente aumento della massa ossea. Questi farmaci hanno una bassissima biodi- sponibilità orale e il loro contatto con la mucosa dell’apparato digerente può provocare fenomeni irritativi; le formulazioni parenterali sono quindi preferibili. I farmaci maggiormente studiati per il trattamento dell’osteoporosi sono alendro- nato, clodronato (unico disponibile in Italia in formulazione per via parenterale) e risedronato. Essi sono indicati sia per la prevenzione che per il trattamento dell’osteoporosi e numerosi studi ne dimostrano l’efficacia. Nell’ambito della prevenzione secondaria il trattamento a lungo termine ha mostrato un rischio relativo di frattu- re vs. placebo pari a 0,53 per alendronato, 0,54 per clodronato e 0,59 per risedronato [24-26]. Da un punto di vista farmacoeconomico, l’impatto di queste strategie sui costi associati all’osteoporosi e, soprattutto, alle fratture pa- tologiche è stato indagato in diversi studi; ne riassumiamo in Tabella I i più recenti. Molte di queste analisi hanno utilizzato come unità di misura di outcome l’utilità del farmaco, espressa in Quality-Adjusted Life Years (QALY) guadagnati. Questo tipo di ana- lisi, dette appunto di costo/utilità, risultano più complete rispetto a quelle che misurano il costo per evento evitato o per anno di vita guadagnato (analisi di costo/efficacia), in quanto prendono in considerazione anche il livello di gradimento soggettivo del trattamento, strettamente correla- to alle modificazioni indotte sulla qualità della vita. Ovviamente il giudizio di utilità risente delle condizioni storiche e culturali della società nella quale il paziente vive, oltre che della scala dei valori adottata per misurarla, impedendo l’applicabilità universale dei risultati ottenuti da particolari campioni. Per tale ragione, oltre che per le diverse caratteristiche delle organizzazio- ni sanitarie nazionali e dei criteri d’inclusione dei pazienti, i risultati delle varie analisi non possono essere direttamente confrontati. Una strategia si definisce dominante rispetto a un’altra nel caso in cui induca maggiori be- nefici ad un minor costo (o maggiori benefici a uguale costo o uguali benefici a minor costo). Nel caso in cui sia i costi che le conseguenze di un’alternativa sono maggiori, per decidere se è attuabile o meno occorre far riferimento ad una soglia di “accettabilità”, che rappresenta il massimo costo che il decisore è disposto a spendere per ottenere un’unità aggiuntiva di efficacia; affinché la strategia sia ritenuta conve- niente il costo incrementale/QALY dovrà essere inferiore a tale soglia. Questo valore dipende dal numero e dalle caratteristiche dei pazienti di riferimento, oltre che dalle attitudini personali del decisore e dalle caratteristiche peculiari di un determinato contesto geografico, tuttavia alcuni Stati fissano un determinato valore come soglia di costo/efficacia valida indicativamente per ogni situazione. Per quanto riguarda i bisfosfonati, dalla tabella emerge che il loro utilizzo produce un costo/QALY inferiore alla soglia di accettabilità; ad esempio per quanto riguarda lo studio di Johnell e colleghi, alendronato è costo/efficace in quanto per il sistema sanitario svedese tale soglia è pari a 33.200 euro (300.000 corone sve- desi). La costo/utilità di questi farmaci diminui- sce (la convenienza aumenta) con l’aumentare dell’età delle pazienti, dei fattori di rischio e della durata del trattamento [27,28]. Gli studi che hanno confrontato l’uso della TOS fin dal periodo perimenopausale con il suo utilizzo in età più avanzata hanno concluso che O. Zaniolo 77© SEEd Tutti i diritti riservatiFarmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) Studio Obiettivo Soggetti Caratteristiche Risultati principali Christensen PM, 2005 [27] Calcolare costo/utilità di alendronato 10 mg/die + supplemento di calcio/vit D vs. supplemento di calcio/vit D nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne di 71 anni con rischio di frattura doppio rispetto alla media della popolazione Modello farmacoeconomico di Markov Dati di efficacia: RCTs Costi: Danimarca Prospettiva: società Orizzonte temporale: 3 anni di trattamento, 29 anni di follow-up - - - - - Costo incrementale per anno di vita guadagnato aggiustato per la qualità di vita (QALY): 125.000 corone danesi (euro: 16.779) Costo per anno di vita guadagnato (YOLS): 374.000 corone danesi (euro:50.201) Johnell O, 2003 [28] Calcolare la costo/utilità di alendronato vs no trattamento nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne in età post- menopausale con densità ossea inferiore alla media e precedente frattura Modello farmacoeconomico di Markov Dati di efficacia: RCTs Costi: Svezia Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale Orizzonte temporale: 5 anni di trattamento, 5 anni di follow-up - - - - - Costo incrementale/QALY: donne di 65 anni: 173.000 corone svedesi (euro: 19.158) donne di 71 anni: 76.000 corone svedesi (euro: 8.416) donne di 77 anni: 52.000 corone svedesi (euro: 5.758) - - - Iglesias CP, 2002 [29] Calcolare la costo/utilità di risedronato vs. no trattamento nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne di 75 anni con densità ossea inferiore alla media e osteoporosi accertata Modello farmacoeconomico di Markov Dati di efficacia: RCTs Costi: Regno Unito Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale Orizzonte temporale: 3 anni trattamento, 25 anni follow-up - - - - - 25 anni di follow-up: risparmio netto di 786 sterline/paziente trattato vs. paziente non trattato e guadagno di 0,043 QALY (dominante) 3 anni di follow-up: costo incrementale/QALY 8.625 sterline (euro: 12.739) Borgstrom F, 2004 [30] Calcolare la costo/ utilità di raloxifene vs no trattamento nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne in post- menopausa con rischio di frattura doppio rispetto alla media della popolazione Modello farmacoeconomico di Markov Dati di efficacia: RCTs Costi: Svezia Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale - - - - Costo incrementale/QALY: donne di 60 anni: 40.000 euro (372.000 corone svedesi)/QALY donne di 70 anni: 33.000 euro (303.000 corone svedesi)/QALY donne di 80 anni: 28.000 euro (263.000 corone svedesi)/QALY - - - Fleurence R, 2002 [31] Calcolare la costo/ efficacia della terapia ormonale sostitutiva (TOS) vs no trattamento nella prevenzione delle fratture osteoporotiche Donne in periodo perimenopausale con valori di BMD per cui è raccomandata la TOS Studio prospettico osservazionale Costi: Regno Unito Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale Durata dello studio: 6 anni - - - - Costo/frattura evitata: 16.246 euro (11.000 sterline) Costo/frattura evitata in donne con isterectomia: 2.634 euro (1784 sterline) Lilliu H, 2002 [32] Calcolare la costo/ efficacia di vitamina D/ calcio vs placebo nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne con più di 70 anni in casa di cura Studio retrospettivo Dati di efficacia: RCTs Costi: 7 paesi europei Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale Orizzonte temporale: 3 anni di trattamento - - - - - Terapia attiva evita 46 fratture di femore/1000 donne trattate Terapia attiva dominante su placebo in tutti i paesi analizzati Risparmio netto di 79.000-711.000 euro per 1000 pazienti Torgerson DJ, 1995 [33] Calcolare la costo/ efficacia di vitamina D parenterale e vitamina D/calcio orale vs no trattamento nella prevenzione di fratture osteoporotiche Donne con più di 70 anni Studio retrospettivo Costi: Regno Unito Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale - - - Vitamina D parenterale: costo/frattura evitata (946 sterline) inferiore al costo frattura (dominanza) Vitamina D/calcio orale: costo/frattura evitata (14.240 sterline) dominante solo in donne altamente a rischio Brecht JG, 2004 [34] Calcolare la costo/ utilità di risedronato, alendronato e raloxifene vs no trattamento Donne con più di 70 anni, bassa BMD e precedente frattura vertebrale Modello farmacoeconomico di Markov Dati di efficacia: RCTs Costi: Germania Prospettiva: Statutory Health Insurance Orizzonte temporale: 3 anni di trattamento, 10 anni di follow-up - - - - - Costo incrementale/QALY (vs no trattamento): risedronato: 32.092 euro alendronato: 41.302 euro raloxifene: 1.247.119 euro - - - Tabella I Caratteristiche e risultati di alcuni dei principali studi farmacoeconomici riguardanti le diverse terapie anti-osteoporotiche continua> Vitamina D3: profilo farmacoeconomico nella prevenzione dell’osteoporosi e delle sue complicanze 78 © SEEd Tutti i diritti riservati Farmeconomia e percorsi terapeutici 2006; 7 (1) è maggiormente costo/efficace iniziare la terapia più tardivamente [36]. Relativamente a raloxifene, i risultati dello studio da noi riportato indicano la costo/effica- cia del suo utilizzo in caso di pazienti a elevato rischio (costo/QALY sotto la soglia di conve- nienza solo per donne con più di 70 anni). Dai due studi di confronto emerge che risedronato e alendronato sono maggiormente costo/efficaci delle strategie alternative e che, in donne ad alto rischio di frattura (80 anni e oltre), queste opzioni terapeutiche diventano dominanti (migliori risultati clinici con costi minori) rispetto al non-trattamento. Gli studi che hanno indagato la costo/effi- cacia della vitamina D hanno dimostrato una dominanza di questa strategia terapeutica ri- spetto al non-trattamento in donne con più di 70 anni. I costi di management delle fratture evitate in seguito al trattamento sono infatti risultati superiori al costo del trattamento stesso. La somministrazione della vitamina D unitamente al calcio risulta più dispendiosa e raggiunge la dominanza solo in caso di trattamento di pa- zienti ad alto rischio (ricoverate in casa di cura o con bassi livelli di BMD) [32,33]. VITAMINA D: VANTAGGI E SVANTAGGI DELLE DIVERSE FORME DISPONIBILI La vitamina D è somministrabile nella sua forma inattiva (colecalciferolo) o direttamente come metaboliti attivi (calcifediolo - 25 OH D3 e calcitriolo - 1,25 (OH)2 D3). Riassumiamo in Tabella II le indicazioni terapeutiche riportate dalle schede tecniche di questi tre farmaci. In Italia la vitamina D (non in associazione con il calcio) è prescrivibile in regime di rimbor- sabilità nelle forme, confezioni e prezzi riportati in Tabella III; illustriamo in Tabella III anche gli schemi posologici con cui questi farmaci vengono più frequentemente somministrati e il relativo costo per mese di terapia. I dati presentati devono essere tuttavia considerati in maniera puramente indicativa in quanto i costi mensili non possono essere diret- tamente confrontati, sia perché non vi sono studi di confronto che dimostrino l’equiefficacia delle diverse molecole e sia perché i dosaggi gior- Tabella I Caratteristiche e risultati di alcuni dei principali studi farmacoeconomici riguardanti le diverse terapie anti-osteoporotiche Studio Obiettivo Soggetti Caratteristiche Risultati principali Stevenson M, 2005 [35] Costo/utilità di risedronato, alendronato, etidronato, raloxifene, teriparatide vs no trattamento Donne con osteoporosi accertata Modello farmacoeconomico Dati di efficacia: meta-analisi Costi: Regno Unito Prospettiva: Sistema Sanitario Nazionale Orizzonte temporale: 5 anni di trattamento, 10 anni di follow-up - - - - - Costo incrementale/QALY (vs no trattamento): donne di 70 anni alendronato: 14.800 euro risedronato: 22.200 euro etidronato: 22.200 euro raloxifene: 35.520 euro donne di 80 anni risedronato: dominante alendronato: dominante etidronato: 8.880 euro raloxifene: 41.440 euro teriparatide: 56.240 euro - -