Farmeco 2013;14(3)131-146.html
Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways 2013; 14(3): 131-146
Original research
Analisi di costo-efficacia di degarelix vs leuprorelina nella terapia del carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: l’utilità di un modello farmacoeconomico
The utility of a model-based cost-effectiveness analysis of degarelix versus leuprolide in the therapy of hormone-dependent advanced prostate cancer
Massimo Perachino 1, Mario Eandi 2
1 Direttore della S.O.C. di Urologia dell’Ospedale Santo Spirito di Casale Monferrato (AL)
2 Cattedra di Farmacologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Torino
Abstract
INTRODUCTION: Prostate cancer (PC) is a very common tumor among men: in Italy its prevalence in 2006 was 0.9%. Androgen deprivation therapy is a way to treat hormone-responsive PC by decreasing testosterone levels. GnRH-analogues, including GnRH-agonists and GnRH-antagonists, are effective for this purpose. AIM: This article presents a cost-effectiveness analysis based on a semi-Markov model comparing the GnRH-antagonist degarelix and GnRH-agonist leuprolide in the treatment of hormone-dependent advanced prostate cancer from the perspective of the Regional Health Service in Veneto Region (Italy) MATERIALS AND METHODS: Effectiveness data were retrieved by a 12-month phase III non-inferiority clinical trial, comparing degarelix and 7,5 mg leuprolide in 610 patients treated for hormone-dependent prostate cancer. Epidemiological data came from a national database and were referred to Veneto Region. The values of the healthcare resources were calculated using regional and national prices (€ 2012). The model considers 3 exhaustive and mutually exclusive health status: first-line treatment, further-lines treatment and death. It lasts 10 years, with 28 days per cycle. The entry in the model is hypothesized at the age of 70 (the age with most PCs in Veneto Region). Effectiveness endpoints were life years saved and quality-adjusted life years, using 3% social discount rate. The incremental cost per QALY was related to the range of acceptability proposed by the Associazione Italiana di Economia Sanitaria (€ 25,000-40,000). The budget impact was calculated on a 5-year time horizon. Univariate and probabilistic sensitivity analyses were performed on every hypothesis of the model. RESULTS: Degarelix resulted in minor costs if compared to 7.5 mg leuprolide (€ 20,511.64 vs 22,256.49). The cost-driver was chemotherapic care (32.45% degarelix vs 44.30% 7.5 mg leuprolide). Life years saved were the same for both the alternatives (5.58), while QALYs obtained were higher in degarelix vs. 7.5 mg leuprolide (4.41 vs. 4.10). QALY better data probably could results from greater delay to disease progression in castrate resistant phase with degarelix than comparator and also due to superior symptoms relief. Therefore degarelix is dominant compared to the agonist. The probability for degarelix to be cost-effective increases with the increasing of the threshold for incremental QALY, being 69.95%, 93.76%, 95.55%, and 97.42% for threshold values equal to € 0, € 25,000, € 40,000, and € 100,000, respectively. The use of degarelix in Veneto Region instead of 7.5 mg leuprolide would result, after a five-year period, in total savings for the Regional Health Service equal to € 4,783, considering the treatment of 259 patients. CONCLUSIONS: In the treatment of hormone-dependent advanced prostate cancer PC, degarelix is thought to be an economically rational investment of resources for the Regional Health Service of Veneto Region because it’s dominant, in term of cost-effectiveness, to the comparator (agonist) thanks to superior QALY and reduced costs.
Keywords
Prostate carcinoma; Modeling; Cost-effectiveness analysis; Degarelix; Leuprolide; Androgen deprivation therapy
Corresponding author
Massimo Perachino
massimo.perachino@auro.it
Disclosure
Il presente lavoro è stato realizzato con il finanziamento integrale di Ferring Spa
Introduzione
Il carcinoma prostatico (CP) rappresenta una delle più frequenti cause di malattia e mortalità oncologiche nel sesso maschile, secondo solo al carcinoma polmonare [1]. La malattia progredisce lentamente lungo un arco temporale esteso fino allo sviluppo di metastasi a distanza. L’età mediana alla diagnosi è di 68 anni e circa il 90% delle nuove diagnosi avviene dopo il 55° anno di età [2]. I tassi di incidenza e di mortalità aumentano con il crescere dell’età, che rappresenta il principale fattore di rischio riconosciuto. Nell’ottica di un trend di continuo invecchiamento della popolazione, appare evidente come il costo della malattia sia destinato ad aumentare nei prossimi anni ed è chiara l’esigenza di valutare il risultato dei trattamenti disponibili, al di là del semplice prezzo dei farmaci, considerandone soprattutto l’impatto terapeutico nel medio-lungo periodo. È doveroso pertanto ragionare in un’ottica di HTA (Health Technology Assessment) dove l’analisi più completa per il calcolo dei costi di gestione di una patologia è quella di costo-efficacia nel quale vengono confrontate alternative terapeutiche diverse in termini di risorse assorbite e risultati generati sulla salute dei pazienti. Poiché l’analisi costo-efficacia deve essere condotta in termini incrementali [3,4], vi è necessità di un indicatore (Incremental Cost-Effectiveness Ratio – ICER cfr. Glossario) che esprima la differenza tra i costi dei programmi sanitari confrontati (GnRH agonisti vs GnRH antagonisti) rapportata alla differenza tra le conseguenze da questi generate (efficacia netta). Di norma, l’ICER indica al decisore, clinico o istituzionale, quanto costa in più o in meno ogni unità di efficacia incrementale che si ottiene utilizzando la strategia A (GnRH antagonisti-nuova terapia) rispetto alla strategia B (GnRH agonisti-terapia di riferimento).
Terapia di deprivazione androgenica
La patologia oncologica prostatica si intende “avanzata” quando presenta interessamento linfonodale (N1) con o senza presenza di metastasi (M0 o M1) [5].
Le più recenti linee guida della European Association of Urology (EAU) [6] raccomandano che il cancro alla prostata in stadio avanzato venga trattato con uno a scelta tra due tipi di terapia di deprivazione androgenica (ADT): orchiectomia bilaterale o castrazione medica mediante deprivazione ormonale. Benché la prima delle due procedure sia generalmente efficace e dia luogo a complicanze di scarsa entità, essa presenta lo svantaggio di impattare pesantemente a livello psicologico, per cui è scarsamente accettata dai pazienti; inoltre non consente una terapia di deprivazione androgenica intermittente [7]. Il 90% dei pazienti con cancro alla prostata avanzato, in cui la terapia a intento curativo (prostatectomia radicale e/o radioterapia) non ha funzionato, risponde alla ADT [8] grazie al fatto che le cellule tumorali prostatiche necessitano degli androgeni per moltiplicarsi [7]; ciò dimostra ancora una volta che in caso di progressione della malattia l’approccio farmacologico rimane il gold standard. La castrazione medica attualmente raccomandata in prima linea prevede l’uso di agonisti del GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) che tramite un’azione di desensibilizzazione nei confronti dei recettori per il GnRH localizzati nell’ipofisi, consentono di ridurre il rilascio di LH (Luteinizing Hormone) e FSH (Follicle-Stimulating Hormone). A seguito della diminuita secrezione di LH, i testicoli producono meno testosterone, e si ottiene così l’effetto desiderato [7]. Il meccanismo d’azione degli agonisti del GnRH è tale per cui inizialmente lo stimolo ipofisario determina un aumento dei livelli di testosterone, che può a sua volta determinare stimolo alla proliferazione per le cellule tumorali della prostata ed esacerbazione di alcuni sintomi (nel complesso denominati flare up), quali la compressione del midollo spinale, il dolore osseo e l’ostruzione dell’uretra [8]. Dopo circa un mese di trattamento con agonisti del GnRH, i recettori ipofisari vengono sottoposti a una down regulation per cui si assiste a una riduzione dei livelli di testosterone sotto la soglia di castrazione che normalmente si mantiene nel tempo. Per tentare di ridurre l’impatto relativo al fenomeno del flare up degli agonisti, in clinica si usa associare un farmaco antiandrogeno non steroideo per os per almeno un mese. Lo sviluppo di antagonisti del GnRH, pur rappresentando la via più ovvia, almeno a livello fisiologico, per cercare di ottenere una diminuzione dei livelli di testosterone veloce, reversibile e senza l’inconveniente del picco iniziale di testosterone, ha subìto diversi rallentamenti per via degli aspetti chimico-fisici di solubilità che hanno determinato una notevole difficoltà nell’ottenere un’efficace e sicura formulazione depot [9]. Tali limiti sono stati superati e si è giunti quindi ad avere a disposizione un antagonista del GnRH (degarelix) approvato alla fine del 2008 dall’FDA ed all’inizio del 2009 dall’EMA per la cura dei pazienti con cancro alla prostata ormono-dipendente in stadio avanzato. Proprio recentemente, grazie a nuovi dati di efficacia e sicurezza provenienti dai trial tuttora in corso, le linee guida [10-11] hanno contemplato l’impiego di un antagonista del GnRH, in prima linea in pazienti ADT naive in alternativa agli agonisti del GnRH.
Confronto fra antagonista (novità) ed agonista (riferimento)
Il modello di costo-efficacia qui presentato ha preso in considerazione il confronto fra degarelix e leuprorelina 7,5 mg per alcune specifiche ragioni: innanzitutto il dosaggio da 7,5 mg è quello più impiegato a livello mondiale ed è di più recente commercializzazione. Inoltre, rispetto agli altri agonisti a basso dosaggio ha dimostrato una maggiore efficacia nella riduzione dei livelli di testosterone e nel relativo mantenimento nel tempo al di sotto dei livelli di castrazione [12]. Infine, leuprorelina 7,5 mg rappresenta di fatto la classe degli agonisti del GnRH, come dimostrato da numerosi studi da cui si desume che non vi sono differenze statisticamente significative in termini di outcome clinici tra i vari agonisti del GnRH [13,14] nè tanto meno tra le dosi di leuprorelina 3,75 mg e 7,5 mg [15-21]. Inoltre, le formulazioni mensili e trimestrali degli agonisti del GnRH sono risultate equivalenti a livello farmacologico, clinico e di tollerabilità [22-29].
Materiali e metodi
Modello costo-efficacia
L’analisi di costo-efficacia di degarelix, antagonista del GnRH, e di leuprolina 7,5 mg, agonista GnRH, nel trattamento del carcinoma alla prostata ormono-dipendente in stadio avanzato, riportata nel presente studio, è basata su un modello semi-markoviano sviluppato da BresMed Health Solutions (http://www.bresmed.co.uk/) relativo al Galles. I dati epidemiologici, di current practice terapeutica e di costo sono stati adattati alla Regione Veneto assumendo come riferimento specifico la prospettiva del Servizio Sanitario Regionale (SSR) e mantenendo validi i dati di efficacia tratti dallo studio clinico registrativo di degarelix di fase III [8] in cui si confrontavano appunto le due molecole. L’obiettivo del modello è quello di stimare l’impatto economico dei trattamenti per il carcinoma della prostata a lungo termine, tentando di supplire alla mancanza di dati clinici da studi prospettici a lungo termine. Infatti è ben noto che i modelli consentono, con tutti i limiti del caso, di confrontare a medio-lungo termine due scenari di cura specie nel caso di patologie a lenta progressione come il carcinoma della prostata in cui è difficilmente attuabile uno studio clinico a 15 anni. Inoltre, se ipoteticamente fosse realizzabile mantenendo nel tempo rigidi criteri di protocollo, il decisore dovrebbe attendere un arco temporale notevole prima di arrivare a ottenere le conclusioni. Tale attesa porterebbe ad avere un contesto socio-sanitario, in cui applicare le relative conclusioni, ben differente rispetto a quello di partenza. I motivi che hanno portato all’applicazione del modello farmacoeconomico proprio sul Veneto comprendono, innanzitutto, l’esempio di gestione delle risorse sanitarie di tale regione che è molto ben definito: è infatti una delle più virtuose da questo punto di vista, realtà rara in Italia, e si avvale in maniera sistematica dell’HTA per l’allocazione delle risorse [30], prevedendo finanziamenti ad hoc e reperibilità di reportistica online. Inoltre aderisce anche a progetti regionali di Horizon Scanning e di HTA a livello europeo. L’HTA consente di considerare contemporaneamente diversi aspetti: clinici, assistenziali, sociali, organizzativi, economici, etici e legali e tutte le implicazioni derivanti dall’introduzione o dalla dismissione di una determinata tecnologia sanitaria [30]. Si pone, quindi, come un approccio particolarmente importante per il decisore sanitario, e ancor più prezioso dato il momento economicamente sfavorevole. Inoltre la banca dati in ambito sanitario di questa regione è più completa e più affidabile persino rispetto ai dati nazionali.
Struttura del modello
Il modello utilizzato per l’analisi costo-efficacia è di tipo semi-markoviano (Figura 1). Un’iniziale struttura ad albero consente di rappresentare la scelta tra degarelix e leuprorelina o altri agonisti del GnRH. La struttura del modello prevede tre stati di salute esaustivi (ovvero non ne contempla di ulteriori) e mutuamente esclusivi nel quale il paziente può trovarsi, cioè può permanere o transitare in un solo stato di salute per ciascun ciclo:
stato 1: I linea di trattamento;
stato 2: linee di trattamento successive alla I;
stato 3: morte.
Dove:
I linea di trattamento (terapia ormonale): degarelix oppure leuprorelina 7,5 mg (in alternativa paritetica altro agonista del GnRH) associata solamente durante il primo mese ad antiandrogeno (bicalutamide o ciproterone);
II linea di trattamento (terapia ormonale) in caso d’inadeguata risposta del paziente ovvero conseguente aumento del PSA: bicalutamide o flutamide in aggiunta alla terapia ormonale impostata in I linea. Si può ricorrere all’aggiunta di fluconazolo in caso d’insufficiente risposta;
III linea di trattamento (chemioterapia): estramustina e in seguito a progressione passaggio a docetaxel, con premedicazione a base di desametasone e prednisone.
Figura 1. Struttura del modello decisionale utilizzato per analizzare, mediante la transizione tra stati, l’evoluzione clinica dei pazienti sottoposti ai diversi trattamenti ADT
AA = antiandrogeno
Lo stato 3 (morte) è assorbente, cioè senza ritorno, mentre sono previste le transizioni dagli altri due stati. Le probabilità di permanenza nel 1° e 2° stato, ovvero di transitare dal 1° al 2° e dal 1° e 2° stato allo stato di morte, sono state ricavate dai risultati di studi clinici e dai dati di mortalità specifica per CP, o di mortalità per ogni causa in funzione dell’età. L’outcome clinico è dunque rappresentato dal tasso di risposta al trattamento da cui dipende la permanenza o la transizione in uno dei tre stati. La transizione tra stati avviene per cicli di 28 giorni (4 settimane). L’arco temporale considerato dal modello markoviano è di 10 anni, una durata giudicata compatibile con la sopravvivenza media di un paziente affetto da CP. La permanenza in ciascuno degli stati 1 e 2 comporta uno specifico consumo di risorse sanitarie e un tempo di sopravvivenza ponderato per la qualità di vita. Il modello, per ognuna delle alternative confrontate, degarelix vs leuprorelina, stima il valore cumulativo dei costi delle risorse consumate dall’inizio del trattamento di I linea fino alla morte; inoltre, stima gli anni di sopravvivenza e i relativi anni di vita ponderati per la qualità di vita (Quality-Adjusted Life Years – QALY; cfr. Glossario). I QALY rappresentano il guadagno in anni di vita, pesati per la qualità della stessa, indotto da una strategia terapeutica rispetto a un’altra. La qualità di vita corrispondente alla sopravvivenza in ognuno dei tre stati di salute deriva da dati di letteratura [31-33] ed è comprensiva dell’impatto degli eventi avversi sulla qualità di vita sperimentata dal paziente.
Costi, anni di vita guadagnati e QALY sono stati attualizzati utilizzando un tasso di sconto del 3%, coerentemente a quanto stabilito da linee-guida nazionali e internazionali [3,4,34]. Il modello di analisi costo-efficacia è stato utilizzato per stimare in modo particolare l’ipotetico impatto sul budget sanitario regionale dovuto all’introduzione sul mercato del nuovo farmaco degarelix capace di competere con leuprolina in quanto, indistintamente dalle molecole, gli agonisti sono considerati attualmente lo standard di cura ormonale nel trattamento del CP in stadio avanzato. A tal fine il modello assume che l’età del paziente all’inizio della simulazione sia di 70 anni, età che fa registrare il più elevato numero di CP nella Regione Veneto (807 casi per anno) sul totale delle neoplasie riscontrate nella stessa classe di età [35,36].
Fonti dei dati
Dati clinici e di efficacia
Il tempo di permanenza dei pazienti nello stato 1 del modello è stato ricavato dai risultati dello studio clinico registrativo di Klotz et al. [8], utilizzando i dati di efficacia e tollerabilità relativi alla popolazione intention-to-treat (ITT) costituita da 610 soggetti con adenocarcinoma della prostata in ogni stadio. I pazienti erano stati randomizzati a ricevere per un anno una dose mensile di degarelix 80 mg s.c o leuprorelina 7,5 mg i.m. Obiettivo primario dello studio era dimostrare l’efficacia di degarelix nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone al di sotto di 0,5 ng/ml nei 12 mesi di trattamento. Tale obiettivo è stato raggiunto dal 97,2% (IC = 93,5-98,8) dei pazienti in trattamento con degarelix e dal 96,4% (IC = 92,5-98,2) dei pazienti nel gruppo agonista. I pazienti nel gruppo antagonista hanno raggiunto livelli di testosterone sierico (T) < 0,5 ng/ml in tempi più rapidi, rispetto all’agonista (pazienti a target: 52% vs 0% al giorno 1, 99% vs 1% al giorno 7; 100% vs 18% al giorno 14). Inoltre nei pazienti trattati con degarelix si è registrata una diminuzione media di testosterone pari al 94% al giorno 3 e, a differenza di leuprorelina, in nessun paziente si è verificato un innalzamento di testosterone (inteso come un superamento ≥ 15% del livello basale di testosterone nelle prime due settimane). Queste differenze sono risultate statisticamente significative (p < 0,001).
Nel gruppo leuprorelina veniva lasciata a discrezione del medico la decisione di associare o meno una compressa/die di bicalutamide 50 mg per la protezione dal flare up dall’inizio del trattamento: al termine del trial l’11% dei soggetti in tale gruppo hanno ricevuto bicalutamide L’81% dei pazienti di questo gruppo non trattati con bicalutamide hanno avuto innalzamenti (surge) dei livelli di testosterone ≥ 15% dal valore basale per due giorni nell’arco delle prime due settimane. Le surge di testosterone si sono verificate anche nel 74% di coloro che avevano ricevuto bicalutamide.
Infine, il livello mediano di PSA ai giorni 14 e 28 è risultato essere significativamente minore nel gruppo degarelix, rispetto al gruppo leuprorelina (p < 0,001). Gli eventi avversi osservati, la maggior parte dei quali di intensità lieve o moderata, sono risultati sovrapponibili tra i due farmaci. È stata però evidenziata una minore e significativa incidenza di artralgia (9% vs 4%; p < 0,05) e di infezioni urinarie (9% vs 3%; p < 0,01) nel gruppo degarelix, rispetto a quello di leuprorelina 7,5 mg. Infine, la somministrazione di degarelix s.c ha fatto registrare un maggior numero di reazioni al sito di iniezione, rispetto a leuprorelina i.m. (40% vs 1%; p < 0,001) frutto della differente modalità di somministrazione. Un dato estremamente interessante è quello relativo all’indicatore di sopravvivenza libera da progressione (PSA progression free survival) valutato in una successiva pre-planned subanalisi [37] dalla quale emerge che degarelix dopo 12 mesi di trattamento ha dimostrato una minore e significativa probabilità di progressione (p= 0,0495) rispetto a leuprorelina 7,5 mg. Tale dato impatta sulla probabilità di transizione da I linea di trattamento a II linea e successive, infatti ciò dimostrerebbe che una terapia con degarelix è in grado di posticipare maggiormente rispetto all’agonista la progressione della malattia (ripresa di PSA o decesso). Il tutto si riflette a sua volta sul tempo di permanenza nello stadio 1; infatti a parità del numero di pazienti trattati nel medesimo arco temporale (1 anno), un maggior numero di pazienti con degarelix rimarrà nello stadio 1, mentre con agonista un maggior numero di pazienti dovrà transitare allo stadio 2, con conseguente aumento di risorse consumate (farmaci, tempo del personale, visite, ecc.).
La permanenza dei pazienti nello stato 2, la durata e gli esiti dei trattamenti di II e III linea sono stati ricavati da dati di letteratura [31-33]. La probabilità di transizione allo stato assorbente della morte può essere rappresentata considerando due ipotesi alternative: la presenza oppure l’assenza di mortalità età-specifica per CP quale rischio concorrente della mortalità età-specifica per tutte le cause [38]. Nel modello vengono considerati entrambi i rischi di mortalità e la transizione alla morte viene simulata assumendo che il paziente affronti il rischio concorrente di mortalità età-specifico per CP, posto che non sia già deceduto per altre cause di mortalità età-specifiche diverse dal CP. Ciascuna ipotesi di mortalità è stata indagata non solo per tutti i pazienti ITT, ma anche per una sottopopolazione con prognosi più sfavorevole (PSA > 20 ng/ml), per la quale verrà fatto un accenno sui risultati ottenuti.
Dati epidemiologici e risorse sanitarie
I dati epidemiologici di incidenza e mortalità per CP utilizzati nel modello sono quelli della Regione Veneto (Tabella I), in particolare la mortalità età-specifica per tutte le cause riferita alla Regione Veneto è stata ricavata da dati ISTAT [39], mentre la mortalità età-specifica per CP è stata estratta dalla banca dati oncologica nazionale dell’ISS [40].
Tasso di incidenza per CP (n. casi annui/100.000 abitanti)
Mortalità cruda per CP (n. casi annui/100.000 abitanti)
0-44 anni
0,45
0
45-54 anni
17,35
1,86
55-64 anni
115,39
11,63
65-74 anni
440,86
54,48
75-84 anni
994,70
215,99*
Tabella I. Incidenza e mortalità per carcinoma prostatico nella regione Veneto nel 2005 [40] * In assenza di un dato ad hoc, tale tasso è stato considerato valido anche per la popolazione > 85 anni
Costi diretti sanitari
Nel modello sono state considerate, conteggiate e valorizzate le seguenti risorse sanitarie:
farmaci per il trattamento del carcinoma prostatico avanzato (sostanzialmente terapia ormonale con GnRH-analoghi ed antiandrogeni in I e II linea; farmaci chemioterapici di III linea) (Tabella II);
tempo personale sanitario per la relativa somministrazione;
gestione degli eventi avversi della terapia e delle complicanze relative alla patologia, quali compressione del midollo spinale di grado lieve, moderato o grave ed eventi muscolo-scheletrici di grado lieve, moderato o grave;
visite ambulatoriali;
test diagnostici e di monitoraggio di laboratorio e per immagini;
visite del Medico di Medicina Generale (MMG);
accessi del personale sanitario presso il domicilio del paziente;
ricoveri in regime diurno od ordinario;
terapia del dolore intesa ad alleviare i sintomi derivanti dalla neoplasia (costo dei farmaci somministrati e delle risorse sanitarie consumate quali visite, ricoveri, ecc.).
Per la quantificazione delle suddette risorse sanitarie, si è fatto riferimento ai dati già presenti nel modello originale gallese, quando ritenuti non difformi dalla pratica clinica presente nel nostro Paese: in particolare è stato introdotto il sistema dei DRG per la valorizzazione dell’attività di ricovero ospedaliero e sono stati sostituiti i farmaci che in Italia non sono disponibili o non sono prescritti con quell’indicazione con altri usati con gli stessi scopi (Tabella II e III). La monetizzazione delle risorse sanitarie è stata condotta secondo la prospettiva del SSR della Regione Veneto e quindi le risorse sono state valorizzate mediante i più recenti riferimenti monetari regionali disponibili, espressi in € ed aggiornati al 2012, quali la tariffe per le prestazioni domiciliari, ambulatoriali e ospedaliere o, dove non disponibili, mediante tariffe e accordi nazionali. I prezzi relativi ai GnRH agonisti sono quelli risultanti dalla gara regionale 2012 laddove disponibili in quanto aggiudicatari, per alcune molecole fuori gara si è utilizzato il prezzo ex-factory al netto dello sconto minimo alle strutture SSN. Per degarelix non essendo stato incluso nella gara in quanto di più recente immissione in commercio si è considerato il prezzo ex-factory al netto degli sconti alle strutture SSN ovvero il prezzo di fornitura (Tabella II). Sebbene sarebbe stato metologicamente più corretto utilizzare i prezzi ex-factory per tutti i farmaci, è stato scelto di utilizzare, dove disponibili, i prezzi risultati dalla gara regionale al fine di verificare se degarelix possa essere conveniente anche in una situazione alquanto sfavorevole, cioè nel caso in cui il prezzo di fornitura di leuprorelina 7,5 mg fosse ben più basso del prezzo ex-factory al netto dello sconto minimo di legge per le strutture sanitarie. Per identificare le voci di costo relative alla terapia del dolore neoplastico si è fatto riferimento allo studio di Guest del 2006 [41], nel quale venivano riportati i farmaci utilizzati e le risorse sanitarie associate in diverse tipologie di tumori allo stadio avanzato, compreso quello della prostata.
Principio attivo
Brand
Dose
Prezzo (€/dose)
Fonte
Farmaci in I linea (terapia ormonale)
Degarelix (dose iniziale)
Firmagon
240 mg
244,87
Ferring Italia, S.p.A
Degarelix (dose mantenimento)
Firmagon
80 mg
129,00
Ferring Italia, S.p.A.
Leuprorelina
Eligard
7,5 mg
64,43
Distribuzione diretta Veneto*
Leuprorelina
Eligard
22,50 mg
164,88
DGR, 2012 [42]
Goserelina
Zoladex
3,6 mg
88,66
DGR, 2012 [42]
Goserelina
Zoladex
10,8 mg
269,24
DGR, 2012 [42]
Triptorelina
Decapeptyl
3,75 mg
77,48
Distribuzione diretta Veneto*
Triptorelina
Decapeptyl
11,25 mg
225,67
Distribuzione diretta Veneto*
Buserelina
Suprefact
9,9 mg
247,97
DGR, 2012 [42]
Bicalutamide
Generico
50 mg
0,21
DGR, 2012 [42]
Farmaci II linea (in aggiunta alla terapia ormonale)
Flutamide
Eulexin
250 mg
0,09
DGR, 2012 [42]
Fluconazolo
Diflucan
200 mg
2,06
Distribuzione diretta Veneto*
Farmaci per la chemioterapia (III linea)
Estramustina
Estracyt
140 mg
0,71
Distribuzione diretta Veneto*
Docetaxel
Generico
80 mg
21,91
DGR, 2012 [42]
Desametasone
Decadron
0,5 mg
0,063
Distribuzione diretta Veneto*
Prednisone
Deltacortene
5 mg
0,02
Distribuzione diretta Veneto*
Farmaci per la terapia del dolore
Tramadolo
Contramal
100 mg
0,058
DGR, 2012 [42]
Paracetamolo + codeina
Coefferalgan
500 mg + 30 mg
0,17
DGR, 2012 [42]
Bisacodile
Dulcolax
5 mg
0,06
DGR, 2012 [42]
Loperamide
Dissenten
2 mg
0,015
DGR, 2012 [42]
Omeprazolo
Generico
20 mg
0,085
DGR, 2012 [42]
Ondansetron
Generico
8 mg
0,32
DGR, 2012 [42]
Pregabalin
Lyrica
300 mg
0,96
Distribuzione diretta Veneto*
Diazepam
Generico
5 mg
0,13
Distribuzione diretta Veneto*
Sodio valproato
Depakin
500 mg
0,084
DGR, 2012 [42]
Tabella II. Prezzo di fornitura nella Regione Veneto dei farmaci utilizzati nel modello
DGR = Delibera della Giunta Regionale
* pari circa 0,71 prezzo ex-factory
Voci di costo
Fonte
Personale sanitario e test diagnostici
Visita infermiere professionale, visita MMG, visita urologica/oncologica ambulatoriale, fisioterapia, scintigrafia ossea, tomografia assiale, risonanza magnetica nucleare, routine ematochimica
Cod. IPASVI 001 T [43]
DPR n.270 del 28/07/2000 [44]
Cod. 89.7, 93.39.1, 88.94H, 88.01, 88.95.5, 90.62.2, 90.56.5, 90.16.3 [45]
Chemioterapia e terapia del dolore
Chemioterapia, visita MMG, visita infermiere professionale, visita urologica ambulatoriale, ospedalizzazione
DRG 409 M, 410 M [46], DPR n.270 del 28/07/2000 [44], Cod. IPASVI 001 T [43], Cod. 89.7 [42,45]
Eventi avversi – compressione midollo spinale
Ricovero per radioterapia, interventi sul midollo spinale con e senza complicanze e comorbilità (CC), gestione sanitaria domiciliare paziente deambulante e non deambulante
DRG 409 M, 531 C, 532 C [46,47]
Eventi avversi – eventi muscolo-scheletrici
Segni e sintomi relativi al sistema muscolo-scheletrico e al tessuto connettivo, malattie del tessuto connettivo con e senza CC
DRG 247 M, 240 M, 241 M [46]
Tabella III. Fonte dei costi correlati a personale sanitario, test diagnostici ed eventi avversi
Per la determinazione dell’impatto budgetario sulle disponibilità economico-finanziarie della Regione Veneto, conseguente alla prescrizione di degarelix al posto dell’agonista del GnRH sono state adottate alcune ipotesi di ricerca: innanzitutto è stata ipotizzata la permanenza dei risultati del modello di analisi di costo-efficacia realizzato e l’assenza di limitazioni alla prescrizione di degarelix in alternativa a leuprorelina 7,5 mg somministrati mensilmente. Inoltre l’orizzonte temporale considerato è il quinquennio compreso tra 2012-2016, estremi compresi. Per la stima dei pazienti incidenti il modello assume che nei 5 anni considerati, il numero di pazienti che inizieranno il trattamento con degarelix aumenterà progressivamente facendo variare la dimensione della coorte di pazienti che verranno trattati ogni anno e che genereranno la relativa spesa sanitaria. Il tasso di penetrazione nel tempo di un nuovo farmaco sul mercato viene stimato sulla base di alcune valutazioni ai fini di quantificare una quota di mercato che la molecola raggiungerà nel corso dei mesi. In particolare, i fattori che vengono considerati sono:
posizionamento nella current practice del prodotto in linea con le indicazioni terapeutiche autorizzate: nel caso specifico degarelix è una I linea ormonale in alternativa all’agonista, per cui andrà a sostituire le prescrizioni di quest’ultimo;
leggi di mercato: si ipotizza che il nuovo farmaco sottrarrà prescrizioni al farmaco meno impiegato, in questo caso goserelina e buserelina in base ai dati di consumo in Veneto [48];
staticità del mercato: presenza di prodotti storici (agonisti del GnRH) da almeno vent’anni con efficacia consolidata;
place on therapy della terapia ormonale: essendo degarelix una I linea, la terapia ormonale in questo setting è oramai affermata per una certa tipologia di pazienti (e numerosità). Per cui l’introduzione di degarelix non aumenterà in assoluto il numero di pazienti trattati con terapia ormonale (agonista più antagonista).
Infine tale contesto regionale ha consentito di analizzare in termini economici le situazioni più vantaggiose per il farmaco di comparazione analizzato (leuprorelina 7,5 mg), infatti mentre per degarelix è stato considerato il prezzo ex-factory da listino, per leuprorelina 7,5 mg è stato utilizzato un prezzo di fornitura derivante dalla gara regionale. In altri contesti italiani il prezzo di fornitura di quest’ultimo è notevolmente superiore al prezzo di gara, pertanto il differenziale di costo diretto fra i due farmaci a priori si viene a ridurre ulteriormente nel caso si confrontino i soli costo-confezione. Sulla base delle suddette considerazioni la stima della proporzione dei pazienti attesi trattati con degarelix è: 3,4% nel 2012, 3,5% nel 2013, 4,4% nel 2014, 5,2% nel 2015 e 6% nel 2016. La stima dei pazienti totali in terapia ormonale nel 2012 è stata effettuata utilizzando come base i dati relativi al consumo di GnRH-agonisti tra i pazienti con CP nella Regione Veneto [35,48]; il risultato di tale stima è stato di 7.402 pazienti, di cui 6.607 prevalenti e 795 incidenti. Infine, per la valutazione dell’impatto sul budget dovuto all’introduzione di degarelix in alternativa a leuprolina 7,5 mg, il modello assume che i dati di input siano costanti nel tempo e non vengano introdotte limitazioni economiche, logistiche o organizzative nella scelta dei farmaci analizzati.
Analisi di sensibilità
L’analisi di sensibilità è un procedimento atto a testare la robustezza di un modello economico: consiste nell’esaminare sistematicamente i cambiamenti dei risultati dell’analisi quando variabili chiave, ritenute più incerte o rilevanti, cambiano valore entro un range specificato. Se i risultati non mutano in maniera sostanziale, possono essere ritenuti affidabili per supportare decisioni anche sotto il profilo economico. Nella presente analisi sono state condotte due fra le possibili tipologie di analisi di sensibilità proposte dalla letteratura: l’analisi univariata e quella probabilistica.
Analisi di sensibilità univariata
Prevede il cambiamento di una singola variabile per volta, mantenendo le altre costanti, cioè al medesimo valore che esse avevano nell’analisi di base [3,4,49].
L’analisi di sensibilità univariata si è orientata:
alla variazione del tasso di attualizzazione (0, 5, 7 e 10%), parametro rilevante qualora i programmi sanitari oggetto di confronto generino costi e producano effetti sulla salute dei pazienti lungo un orizzonte temporale superiore all’anno di inizio della relativa comparazione;
all’azzeramento dei costi relativi alla chemioterapia;
all’ipotesi di pari efficacia delle alternative comparate, in termini di risposta al trattamento, dopo il primo anno;
alla variazione della durata del modello (2, 5 e 15 anni), al fine di esaminare gli effetti dell’orizzonte temporale dell’analisi costo-efficacia sull’importo dell’ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio);
alla variazione dell’età del paziente all’ingresso nel modello (65 e 74 anni), eguagliando l’estremo superiore di tale intervallo all’età media dei pazienti osservati in un precedente studio multicentrico italiano sui costi del CP a un anno dalla diagnosi [50] e, l’estremo inferiore del range, al valore medio tra l’età di ingresso del paziente nel modello considerata nell’analisi di base (70 anni) e l’età minima considerata per valutare la prevalenza del CP in una recente indagine epidemiologica (60 anni) [2].
Analisi di sensibilità probabilistica
L’analisi di sensibilità probabilistica (ASP) quantifica la cosiddetta incertezza del secondo ordine, cioè l’incertezza relativa alla stima puntuale di alcuni parametri utilizzati nell’analisi di base. La tecnica per la conduzione dell’analisi di sensibilità probabilistica consiste nel rappresentare l’incertezza dei parametri mediante la scelta di una distribuzione probabilistica teorica per ognuno di essi e lasciare che questa si propaghi mediante una simulazione. Ossia, il modello viene fatto “girare” un numero elevato di volte (10.000), ognuna delle quali verrà variato il valore dei parametri, all’interno della propria distribuzione di probabilità. Sulla base di quanto raccomandato in letteratura [51], sono stati esclusi dall’analisi di sensibilità probabilistica il costo e il dosaggio dei farmaci, così come i parametri endogeni (cioè combinazione di altri parametri già inclusi nell’analisi di sensibilità probabilistica) presenti nel modello e i complementi all’unità (cioè la differenza tra le la probabilità di altri parametri già inclusi nell’ASP). I risultati della ASP possono essere graficamente rappresentati in 2 modi: il cost-effectiveness plane (CE) e la curva di accettabilità della costo efficacia (Cost-Effectiveness Acceptability Curve – CEAC) (cfr. Glossario).
Figura 2. Rappresentazione grafica dei 4 quadranti che compongono il cost-effectiveness plane (CE)
La CE (Figura 2) è un grafico cartesiano nel quale l’efficacia incrementale è rappresentata dall’asse delle ascisse e i costi incrementali da quello delle ordinate. I quattro quadranti (A,B,C,D) che si vengono a creare delineano le quattro possibili situazioni derivanti dalla comparazione di due programmi sanitari:
quadrante A (costi incrementali > 0; efficacia incrementale > 0): l’analisi costo-efficacia identifica un programma sanitario con costi ed efficacia entrambi maggiori all’alternativa di confronto. La determinazione dell’ICER è fondamentale per consentire al decisore di operare una scelta informata anche sotto il profilo economico;
quadrante B (costi incrementali < 0; efficacia incrementale > 0): programma sanitario dominante in senso forte, caratterizzato da costi inferiori ed efficacia superiore rispetto all’alternativa di confronto. La determinazione dell’ICER è superflua a fini decisionali;
quadrante C (costi incrementali < 0; efficacia incrementale < 0): programma sanitario meno efficace e meno costoso dell’alternativa di confronto. Programmi sanitari del genere sono raramente oggetto di analisi di costo-efficacia. In alcune situazioni la determinazione dell’ICER può comunque essere utile a fini decisionali;
quadrante D (costi incrementali > 0; efficacia incrementale < 0): programma sanitario dominato in senso forte, caratterizzato cioè da costi superiori ed efficacia inferiore rispetto al programma più efficace. La determinazione dell’ICER è superflua a fini decisionali.
Come accennato in precedenza l’ASP consiste nel calcolo ripetitivo del modello, ogni volta con valori di parametri leggermente diversi; sul piano CE si forma una nuvola di punti, più la nuvola è compatta intorno al valore atteso meno il modello è variabile e più il risultato è affidabile.
La curva di accettabilità dell’analisi costo efficacia (Cost-Effectiveness Acceptability Curve – CEAC) riporta in funzione della soglia di costo interpretabile come la massima disponibilità (Willingness to Pay – WTP) a pagare per il beneficio unitario, la probabilità che il programma sanitario oggetto di indagine sia costo-efficace, cioè inferiore alla stessa WTP (cfr. Glossario). Attualmente non esiste un valore-soglia universalmente riconosciuto e ogni Paese fissa il proprio di range. Nella presente analisi si fa pertanto riferimento a quello proposto dall’AIES (Associazione Italiana di Economia Sanitaria), compreso tra 25.000 e 40.000 €/QALY incrementali [34].
Per ovviare alle criticità relative all’interpretazione dell’ICER è stato calcolato il beneficio monetario netto (Net Monetary Benefit – NMB), che trasforma costo ed efficacia in una funzione lineare e presenta minore instabilità rispetto all’ICER quando ci sono piccole differenze di efficacia tra le strategie confrontate (cfr. Glossario).
La CEAC è stata determinata:
calcolando la proporzione delle simulazioni Monte Carlo (cfr. Glossario) per le quali, posto un determinato valore-soglia, l’NMB di degarelix risulti superiore all’NMB di leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente; tale proporzione corrisponde alla stima della probabilità che degarelix risulti costo-efficace per quel determinato valore-soglia;
ripetendo l’operazione descritta al punto precedente per una serie di valori-soglia, compresi tra € 0 e € 100.000.
La CEAC è stata integrata dalla frontiera di accettabilità dell’ICER (Cost-Effectiveness Acceptability Frontier – CEAF; cfr. Glossario), che indica la probabilità che il programma sanitario che presenta il maggiore NMB atteso rappresenti la scelta ottimale. Pertanto, la CEAF si sovrappone alla CEAC se e solo se, per ciascuno dei diversi valori-soglia contemplati nell’analisi di sensibilità probabilistica, all’opzione che presenta la maggior probabilità di essere costo-efficace rispetto alle alternative di confronto, corrisponde anche il maggiore NMB atteso rispetto a queste ultime. Infine, i risultati dell’analisi di sensibilità probabilistica sono stati impiegati per la costruzione dell’IC 95% dell’ICER IC %.
Risultati
Dal confronto dei costi relativi ai farmaci, alla loro somministrazione e alle risorse sanitarie consumate dalle due strategie in analisi (degarelix 120/80 vs leuprorelina 7,5 mg) emerge che la somministrazione mensile di degarelix alla popolazione ITT (mortalità per CP inclusa) presenta costi annuali minori, per paziente, rispetto a leuprorelina 7,5 mg: € 20.511,64 vs € 22.256,49 rispettivamente (Tabella IV).
Voci di costo
Degarelix
Leuprorelina 7,5 mg mensile
€
%
€
%
Farmaci
Terapia ormonale di I linea
1.663,87
8,11
779,49
3,50
Terapie ormonali di II linea
1.873,81
9,14
1.885,02
8,47
Terapia di III linea: chemioterapia*
6.656,29
32,45
9.346,43
41,99
Terapia del dolore
188,92
0,92
266,93
1,20
Personale sanitario e test diagnostici
Terapia ormonale di I linea
1.717,90
8,38
1.027,03
4,61
Terapie ormonali di II linea
1.179,46
5,75
1.113,72
5,01
Terapia di III linea: chemioterapia*
6.292,16
30,68
6.624,85
29,77
Altri costi
Eventi avversi
939,23
4,57
1.213,02
5,45
Totale
20.511,64
100
22.256,49
100
Tabella IV. Analisi di base effettuata sulla popolazione ITT (mortalità per CP inclusa): costi per paziente (€ 2012)
CP = carcinoma prostatico; ITT = intenzione di trattamento
* comprende: estramustina, docetaxel, desametasone, prednisone
Programmi sanitari
Costi (€)
Anni di vita salvati
QALY
Costi incrementali (∆C)
QALY incrementali (∆QALY)
ICER (∆C/ ∆QALY)
Leuprorelina 7,5 mg mensile
22.256,49
5,58
4,10
-
-
-
Degarelix
20.511,64
5,58
4,41
-1.744,85
0,31
Degarelix dominante in senso forte
Tabella V. Analisi di base sulla popolazione ITT: analisi di costo-efficacia (€ 2012)
CP = carcinoma prostatico; ICER = rapporto costo-efficacia incrementale; ITT = intenzione di trattamento; QALY = anni di vita corretti per la qualità
Come si può notare dalla Tabella IV, la voce di costo che condiziona la dinamica economica delle alternative considerate è la chemioterapia, che ammonta al 32,45% del costo totale per degarelix e al 44,30% del costo totale per leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente, in virtù del rispettivo tempo di ingresso al trattamento chemioterapico. I costi relativi alla chemioterapia comprendono non solo il costo dei farmaci somministrati ma anche quello delle prestazioni e del personale sanitario per la somministrazione. I risultati dell’analisi di costo-efficacia mostrano come nel corso del decennio di osservazione ipotizzato dal modello, gli anni di vita salvati risultino pari a 5,58 per entrambe le alternative confrontate (Tabella V), mentre nel medesimo intervallo temporale degarelix e leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente totalizzano 4,41 e 4,10 QALY (Quality-Adjusted Life Years), rispettivamente.
In queste situazioni il calcolo dell’ICER è superfluo a fini decisionali, poiché degarelix è chiaramente l’alternativa da preferirsi rispetto a leuprorelina 7,5 m. Infatti nella presente analisi il costo netto incrementale (∆C) risulta essere - 1.744,85 € mentre il ∆QALY è 0,31, quindi degarelix domina in senso forte leuprorelina 7,5 mg in quanto caratterizzato da costi inferiori ed efficacia superiore. Per tali ragioni il risultato si posiziona nel quadrante “B” della CEAC (costi incrementali < 0 ed efficacia incrementale > 0 Figura 2). Il calcolo dell’impatto budgetario sulle disponibilità economico-finanziarie della Regione Veneto conseguente la prescrizione di degarelix invece di leuprorelina 7,5 mg (Tabella VI), ha evidenziato che a 5 anni (quinquennio 2012-2016 come da ipotesi di ricerca del modello, cfr. paragrafo Struttura del modello) dall’impiego di degarelix il risparmio complessivo regionale sarebbe pari € 4.783, a fronte di 259 ipotetici pazienti trattati (per il dettaglio del calcolo delle stime dei pazienti eleggibili, potenziali, trattabili e attesi si rimanda al paragrafo Struttura del modello).
Variabili
2012
2013
2014
2015
2016
Pazienti eleggibili a trattamento con GnRH-analoghi per CP
Totali potenziali (A)
7.402a
8.197b
8.992b
9.787b
10.582b
Proporzione pazienti totali potenziali eleggibili a trattamentoc (B)
16%
16%
16%
16%
16%
Totale pz trattabili C = (A x B)
1.174
1.301
1.427
1.553
1.679
Totale pz trattati (D)
1.174
2.289
3.353
4.374
5.359
% pz attesi trattati con degarelixd (E)
3,4%
3,5%
4,4%
5,2%
6,0%
Pz attesi trattati con degarelix F = (D x E)
40
79
129
189
259
Costi incrementali trattamento con degarelix
Somministrazione e monitoraggio (G)
360
1.282
2.499
4.043
5.837
Farmaco e personale terapia I linea (H)
28.102
21.923
39.794
62.914
88.541
Farmaco e personale terapia II e III lineae (I)
-5.709
-15.250
-36.289
-64.796
-99.161
Totale L = (G + H + I)
22.753
7.956
6.003
2.161
-4.783
Tabella VI. Analisi di base sulla popolazione ITT: determinazione di impatto budgetario (valori monetari in € 2012)
CP = carcinoma prostatico; ITT = intenzione di trattamento
a Stima pazienti totali 2012 (cfr. paragrafo Struttura del modello per i dettagli del calcolo)
b Pz anno precedente + 795 pz incidenti
c % pz non deceduti, non precedentemente trattati per CP e/o non rispondenti a pregressi trattamenti per CP
d Stima proporzione pazienti attesi (cfr. paragrafo Struttura del modello per i dettagli del calcolo)
e Comprende costi terapia di III linea: chemioterapia
Analisi di sensibilità
La maggioranza delle ipotesi considerate nell’analisi di sensibilità univariata confermano la dominanza in senso forte di degarelix rispetto a leuprorelina 7,5 mg riscontrata nell’analisi di base (Tabella VII).
ICER
Analisi di base
Degarelix dominante in senso forte
Analisi di sensibilità univariata
Costo chemioterapia = 0
€ 4.763,56
Pari efficacia di degarelix e leuprorelina 7,5 mg mensile dopo il primo anno di trattamento
€ 9.366,19
Tasso di sconto reale sociale
0%
Degarelix dominante in senso forte
5%
Degarelix dominante in senso forte
7%
Degarelix dominante in senso forte
10%
Degarelix dominante in senso forte
Durata modello
2 anni
€ 24.438,53
5 anni
Degarelix dominante in senso forte
15 anni
Degarelix dominante in senso forte
Età paziente ingresso modello
65 anni
Degarelix dominante in senso forte
74 anni
Degarelix dominante in senso forte
Tabella VII. Analisi di sensibilità univariata sulla popolazione ITT: analisi di costo-efficacia (€ 2012)
Figura 3. Analisi di sensibilità probabilistica – cost-effectiveness plane di degarelix
L’ICER di degarelix risulta limitatamente sensibile alle ipotesi di azzeramento dei costi della chemioterapia (+4.763,56 €) e di eguaglianza di efficacia delle alternative confrontate dopo il primo anno di trattamento (+9.366,19 €). Come atteso, l’ICER di degarelix appare maggiormente influenzato (+24.438,53 €) dall’ipotesi di riduzione del periodo di osservazione in misura pari all’80% dell’intervallo di tempo considerato nell’analisi di base (2 vs 10 anni). Con riferimento alla determinazione di impatto budgetario, a seguito della sostituzione degli estremi inferiore e superiore dell’IC 95% binomiale della proporzione dei pazienti totali potenzialmente eleggibili a trattamento con GnRH-analoghi, dopo un quinquennio si verificherebbero, per il SSR della Regione Veneto, risparmi complessivi pari a 7.719 € e a 1.562 € rispettivamente.
Per quanto riguarda l’ASP, la probabilità che degarelix sia contemporaneamente più costoso e più efficace di leuprorelina 7,5 mg (quadrante A della Figura 2) è pari a 28,77%. In termini decisionali si evince che degarelix ha una probabilità del 69,61% di essere dominante in senso forte rispetto a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente, ovvero risulta più efficace in termini di QALY e meno costoso; tale probabilità è pari alla proporzione delle 10.000 coppie di costi ed efficacia incrementali che ricade in tale quadrante B del cost-effectiveness plane (Figura 3).
La CEAC (Cost-Effectiveness Acceptability Curve) indica che, qualora il decisore optasse per attribuire ad un QALY incrementale un valore monetario soglia pari a € 25.000 e € 40.000, la probabilità che degarelix sia costo-efficace sarebbe pari a 93,76% e 95,55% (Figura 4). Infine la CEAF (Cost-Effectiveness Acceptability Frontier), sovrapponendosi alla CEAC (Cost-Effectiveness Acceptability Curve) indica che degarelix rappresenta anche l’alternativa con il maggiore NMB (Net Monetary Benefit).
Figura 4. Analisi di sensibilità probabilistica sulla popolazione ITT: Cost-Effectiveness Acceptability Curve (CEAC) per degarelix
Per quanto riguarda l’analisi effettuata sulla popolazione ITT secondo l’ipotesi dell’assenza di mortalità età-specifica per CP quale rischio concorrente alla mortalità età-specifica per tutte le cause, i risultati sono stati simili, restituendo valori di costo inferiori per degarelix (€ 29.514,84) rispetto a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente (€ 32,981,48). La voce di costo più rilevante in tale confronto è stata ancora una volta la chemioterapia. Gli anni di vita salvati sono risultati uguali per entrambe le alternative considerate e il valore dei QALY è stato nuovamente maggiore per degarelix vs leuprorelina 7,5 mg (5,71 vs 5,25). Degarelix è dunque risultato anche in questa ipotesi dominante in senso forte leuprorelina 7,5 mg. La CEAC ha indicato che la probabilità che degarelix sia costo-efficace aumenta all’incrementare del valore-soglia per QALY incrementale, eguagliando 77,17%, 94,90%, 96,14% e 97,50% per valori soglia pari a 0 €, 25.000 €, 40.000 € e 100.000 € rispettivamente. Secondo questo scenario, l’impiego di degarelix a livello regionale comporterebbe dopo un quinquennio un risparmio di € 11.067 a fronte di 259 pazienti trattati. Le due analisi (mortalità per CP inclusa ed esclusa) effettuate sulla sottopopolazione con PSA > 20 ng/ml, che presenta una prognosi più sfavorevole, hanno dato come risultati valori di costo comunque inferiori per degarelix rispetto a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente. Il cost-driver è stato per entrambe queste analisi ancora una volta la chemioterapia; gli anni di vita salvati sono risultati uguali per entrambe le alternative confrontate in ciascuna delle due analisi, mentre i QALY sono risultati maggiori per degarelix rispetto a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente. Perciò, in entrambe le analisi su questa sottopopolazione, degarelix è risultato dominante, in senso forte, leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente. Si sottolinea quindi che la qualità della vita relativa al tempo di sopravvivenza, considerando l’età del paziente e la durata della malattia, assume notevole importanza nel giungere a conclusioni relative a due opzioni farmacologiche che determinano la medesima sopravvivenza quantitativa ma un differente livello qualitativo della stessa.
Discussione
L’analisi di costo-efficacia qui descritta è stata basata su un modello in cui si sono confrontati degarelix con leuprorelina 7,5 mg, somministrati mensilmente, per il trattamento del carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente. È da tenere in considerazione che degarelix è stato confrontato con l’agonista più potente a oggi a disposizione in termini di riduzione dei livelli di testosterone e, come si può vedere in Tabella II, anche il meno costoso in numerosi prontuari. La prospettiva considerata è stata quella del Servizio Sanitario Regionale della Regione Veneto.
In virtù della sostanziale equivalenza in termini di efficacia clinica, come precedentemente descritto, i risultati del modello possono essere estesi anche a tutti gli altri agonisti del GnRH indipendentemente dalla molecola, dal dosaggio e dalla formulazione mensile/trimestrale).
Le analisi sono state condotte secondo due ipotesi (mortalità per CP inclusa o esclusa) e sia per la popolazione totale ITT, sia per la sottopopolazione a prognosi peggiore, cioè con PSA > 20 ng/ml. I risultati sono stati comparabili per la totalità delle direttrici di ricerca indagate: degarelix risulta, infatti, nell’analisi di base e per la maggioranza delle ipotesi considerate nell’analisi di sensibilità univariata, dominare in senso forte leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente, nonostante il costo della terapia ormonale di prima linea sia invariabilmente più elevato per degarelix. Ciò a dimostrazione del fatto che è fondamentale valutare la costo-efficacia di un nuovo trattamento non soffermandosi esclusivamente al confronto relativo al costo/confezione fra due farmaci analizzati.
Premesso ciò, ai fini della trattazione è stato considerato con maggior dovizia di particolari lo scenario comprendente l’intera popolazione ITT con mortalità per CP inclusa. Occorre tenere in considerazione che il carcinoma prostatico è una patologia che impatta prevalentemente sull’individuo anziano, sviluppandosi per lo più a partire dai 65 anni: calcoli effettuati sulla popolazione americana hanno rilevato che a 65 anni di età la speranza di vita è di circa 16 anni e il tempo medio impiegato dal cancro alla prostata a basso rischio localizzato per causare morte cancro-specifica è di 17 anni [52]. Data la lenta progressione di questa patologia tumorale e l’età avanzata alla quale di solito si manifesta, non sorprende che la somministrazione di degarelix o di leuprorelina 7,5 mg non faccia riscontrare differenze in termini di sopravvivenza globale: in questi pazienti la morte è più frequentemente dovuta ad altre cause, nonostante degarelix blocchi la progressione del CP in maniera più efficace all’inizio del trattamento [8]. In termini di anni di vita del paziente, ponderati per la qualità (QALY), si rileva una superiorità di degarelix rispetto all’agonista (4,41 vs 4,10). I dati relativi al maggiore rallentamento della progressione ascrivibili a degarelix rispetto a leuprorelina 7,5 mg [37] si rifletterebbero sostanzialmente decelerando il peggioramento della sintomatologia legato all’avanzare della malattia in termini di parametri biochimici (PSA, testosterone) e quindi della qualità di vita. Anche l’incidenza degli eventi avversi muscolo-scheletrici (artralgia, dolore osseo, ecc.) risultando inferiore con degarelix influenza notevolmente la qualità di vita. Pertanto tali elementi incidono inevitabilmente sulla qualità della vita complessiva che viene pesata all’interno dell’indicatore QALY.
Considerando anche, nell’analisi di sensibilità univariata, l’ipotesi più sfavorevole per degarelix ovvero la riduzione del follow up dei pazienti a soli 2 anni, il costo per QALY guadagnato (€ 24.438,53) permane inferiore all’estremo inferiore di accettabilità dell’ICER (€ 25.000) proposto dalle recenti linee-guida italiane [34] e, a maggior ragione, appare ampiamente sostenibile quando confrontato con raccomandazioni internazionali, che suggeriscono un valore-soglia più elevato, pari a € 50.000 [53].
Tali risultati confermano il profilo di costo-efficacia di degarelix sia a livello di indicazioni nazionali (poiché € 24.438,53 rappresentano un importo minore di € 25.000), sia internazionali (poiché € 24.438,53 rappresenta un importo minore di € 50.000).
I risultati dell’analisi di sensibilità confermano l’elevata probabilità che degarelix domini in senso forte leuprorelina. La CEAC (Cost-Effectiveness Acceptability Curve) indica che per nessun valore-soglia leuprorelina presenta una probabilità di essere superiore a degarelix in termini di costo-efficacia. Tali risultati sono confermati dalla CEAF (Cost-Effectiveness Acceptability Frontier); quest’ultima indica che degarelix rappresenta anche l’alternativa con il maggiore NMB (Net Monetary Benefit).
L’elemento condizionante la dinamica economica delle alternative considerate, cioè il cost-driver, è rappresentato dai costi della chemioterapia (comprendenti sia i costi dei farmaci sia delle risorse sanitarie consumate), risultati significativamente maggiori per leuprorelina 7,5 mg rispetto a degarelix. Una spiegazione possibile è che la necessità di minor chemioterapia per i soggetti trattati con degarelix derivi da una più aggressiva e tempestiva azione del farmaco sui livelli di testosterone [8] e superiore sopravvivenza libera da malattia (PSA – Progression Free Survival) intesa come ripresa di PSA o decesso. Tale azione posticiperebbe in una maggiore percentuale di pazienti, all’interno dell’arco temporale di confronto, il passaggio a successive linee ormonali di trattamento (stato 2 del modello). Per tali ragioni con degarelix un minor numero di pazienti ricorrerà alla chemioterapia ed alla terapia del dolore rispetto all’agonista durante l’evolvere dello scenario descritto nel modello, andando a ridurre i costi complessivi del trattamento.
Il calcolo dell’impatto budgetario ha fatto rilevare un risparmio per il SSR della regione Veneto di € 4.783 dopo un quinquennio di uso di degarelix in alternativa a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente. All’aumentare del numero dei pazienti attesi trattati con degarelix sul totale dei pazienti trattati con GnRH-analoghi, i risparmi per il SSR della Regione Veneto aumentano. I risultati dell’analisi sulla sottopopolazione di pazienti con PSA > 20 ng/ml sono stati soltanto accennati: si tratta di soggetti con malattia a prognosi peggiore, nei quali la malattia ha un decorso più veloce e la sopravvivenza è più breve. In tale contesto diventa ancor più importante rallentare maggiormente e più efficacemente la progressione della malattia. È certamente un dato interessante il fatto che degarelix risulti maggiormente costo-efficace rispetto all’agonista anche in questa situazione difficile, laddove è richiesta un’azione ancor più rapida sull’evoluzione della malattia. Le due analisi (mortalità per CP inclusa ed esclusa) effettuate su questa sottopopolazione di pazienti sono comunque risultate a favore di degarelix che è risultato dominante in senso forte rispetto a leuprorelina 7,5 mg somministrata mensilmente. Infine come illustrato nella parte introduttiva la Regione Veneto in virtù delle gare per la distribuzione diretta di alcuni farmaci, è la regione nella quale il prezzo fornitura di leuprorelina 7,5 mg è più basso, ben oltre il prezzo ex-factory al netto dello sconto minimo di legge per le strutture sanitarie. Per cui i risultati positivi determinati da degarelix nell’analisi dell’impatto di budget vanno ulteriormente ad accrescersi in contesti regionali in cui il prezzo di fornitura dell’agonista risulti superiore. Ovvero i vantaggi nella spesa sanitaria sarebbero maggiori in quanto anche a livello di confronto fra i costi del farmaco il divario fra degarelix ed agonista andrebbe ad assottigliarsi. Un limite del presente modello deriva dal fatto che sono stati valorizzati solo i costi sanitari diretti, mentre non si è tenuto conto né dei costi diretti non sanitari (es. il trasporto di un paziente in ospedale), né dei costi indiretti, derivanti, cioè, dalla diminuita produttività lavorativa del paziente per causa della patologia o dei trattamenti, né dei costi intangibili (di natura psicologica legati alla sofferenza causata dal trattamento o dalla malattia). È bene però ribadire che tali limiti sono relativi e vanno pesati considerando anche il contesto patologico considerato. Nella fattispecie infatti il paziente con carcinoma della prostata possiede un’età che lo colloca al di fuori della fascia considerata attiva dal punto di vista lavorativo per entrambe le strategie sanitarie (agonisti ed antagonisti).
Conclusioni
In conclusione si ritiene che degarelix possa rappresentare, per il SSR della Regione Veneto, un investimento di risorse economicamente razionale nel trattamento del CP avanzato ormono-dipendente. Le ragioni si fondano sul fatto che degarelix domina fortemente l’agonista in termini di costo-efficacia grazie fondamentalmente a due elementi: da un lato i costi inferiori determinati dall’analisi di base in cui si ha un posticipato ricorso alle cure chemioterapiche, che pesano notevolmente sul totale dei costi. Ciò grazie al fatto che degarelix, ritardando la transizione alle linee di trattamento successiva alla I posticipa in sostanza il ricorso ad esse, nell’unità di tempo considerata per il confronto. Dall’altro lato a parità di sopravvivenza degarelix migliora la qualità di vita, elemento determinante considerando la durata della malattia e l’età del paziente. Infatti il minor ricorso alle cure chemioterapiche riduce ovviamente l’impatto negativo di esse sulla qualità di vita aumentando gli anni di vita ponderati per la qualità (QALY). È da tenere in considerazione che le analisi di sensibilità a cui è stato sottoposto il modello confermano l’applicabilità dei risultati.
Ringraziamenti
Si ringrazia il Dottor Carlo Lazzaro, Studio di Economia Sanitaria, per il lavoro di adattamento del modello gallese alla realtà della Regione Veneto.
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Glossario farmacoeconomico
CEAC (Cost-Effectiveness Acceptability Curve). Curva che riporta, in funzione della soglia di costo, interpretabile come la massima disponibilità (Willingness to Pay – WTP) a pagare per il beneficio unitario, la probabilità che il programma sanitario oggetto di indagine sia costo-efficace, cioè inferiore alla stessa WTP.
CEAF (Cost-Effectiveness Acceptability Frontier). Curva che indica la probabilità che il programma sanitario che presenta il maggiore NMB atteso rappresenti la scelta ottimale.
CE (Cost-effectiveness plane). Grafico cartesiano nel quale l’efficacia incrementale è rappresentata dall’asse delle ascisse e i costi incrementali da quello delle ordinate. I quattro quadranti (A,B,C,D) che si vengono a creare delineano le possibili situazioni derivanti dalla comparazione di due programmi sanitari (agonista vs antagonista)
ICER (Incremental Cost-Effectiveness Ratio). Parametro che presenta al numeratore la differenza tra i costi dei programmi sanitari confrontati (costo netto o incrementale – ΔC) e al denominatore la differenza tra le conseguenze da questi generate (efficacia netta o incrementale – ΔE). L’ICER permette di valutare quanto costa in più ogni unità di efficacia incrementale che si ottiene utilizzando la strategia A vs la strategia B (ΔC/ΔE).
NMB (Net Monetary Benefit). Parametro che trasforma costo ed efficacia in una funzione lineare e presenta minore instabilità rispetto all’ICER quando ci sono piccole differenze di efficacia tra le strategie confrontate.
QALY (Quality-Adjusted Life Years). Parametro di efficacia che rappresenta il guadagno in anni di vita e in qualità di vita indotti da una strategia terapeutica rispetto al risultato di una strategia di confronto.
Simulazione Monte Carlo. Fa parte della famiglia dei metodi statistici non parametrici. È utile per superare i problemi computazionali legati ai test esatti; calcola una serie di realizzazioni possibili del fenomeno in esame, con il peso proprio della probabilità di tale evenienza, cercando di esplorare in modo denso tutto lo spazio dei parametri del fenomeno. Una volta calcolato questo campione casuale, la simulazione esegue delle misure delle grandezze di interesse su tale campione. La simulazione Monte Carlo è ben eseguita se il valore medio di queste misure sulle realizzazioni del sistema converge al valore vero.
WTP (Willingness to Pay). Massima disponibilità a pagare per il beneficio unitario. Compreso tra 25.000 e 40.000 €/QALY incrementali.