Nuovo-1 19Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE La storia recente evidenzia come l’iperten- sione sia un problema in costante crescita che pesa in modo rilevante sulla società. L’iperten- sione è un problema che presenta una compo- nente sociale e ed una biologica. Le scienze sociali hanno tentato di dare una soluzione al primo aspetto, mentre la ricerca di base e l’in- dustria farmaceutica hanno cercato di risolvere il problema biologico dell’ipertensione mediante vari tipi di medicamenti. Lo sviluppo di soluzioni biologiche contro l’ipertensione è stato attuato con l’incremento della ricerca che ha consentito di introdurre sul mercato un numero crescente di nuovi far- maci adottati via via come terapie standard. I laboratori delle più grandi industrie farmaceuti- che che portano avanti progetti di ricerca e svi- luppo (R&D, Research & Development) dedi- cano gran parte dei loro sforzi alla produzione di farmaci antiipertensivi, mentre altri laborato- ri più piccoli sono entrati in questo mercato nell’ultima decade. Nel caso di innovazioni di prodotto (come i “me too” o analoghi), lo stadio finale del pro- cesso che va dalla ricerca scientifica alla pro- duzione si ha quando l’articolo viene prodotto e venduto. In questo stadio finale i mercati ope- rano nuovamente come ambienti selettivi. Oc- corre sottolineare che questa “selezione fina- le” ha una natura differente rispetto a quella degli stadi precedenti del processo. Nei per- corsi tecnologici alcuni tipi di indicatori eco- nomici operavano come strumenti per sceglie- re le priorità tra un gran numero di possibili alternative tecnologiche. Qui invece il mercato opera come strumento di selezione a posteriori generalmente tra una gamma di prodotti già definiti dai modelli di una vasta tecnologia scelti dal versante dell’offerta. In particolare, negli ultimi 50 anni, sono sta- ti introdotti sul mercato molti nuovi prodotti sintetici (principi attivi) e ognuno di questi è stato concepito e presentato come una inno- vazione. In questo campo quindi, ogni novità compete con le altre per un mercato, così come accade per altre aree e prodotti. Come esempi consideriamo un veicolo, che può essere spin- t o d a u n m o t o r e a v a p o r e , a s c o p p i o o elettrico,benzina o elettricità; i metodi per la pro- duzione di energia solare e nucleare; l’evolu- zione dell’impostazione della tastiera della mac- china da scrivere (QWERTY); la competizione, in elettronica, tra valvole, transistor e i più re- centi circuiti integrati (1-3). Questo articolo analizza tutte le principali innovazioni farmacologiche indicate per il trat- tamento dell’ipertensione arteriosa lieve o mo- derata e le reciproche relazioni di competizione, METODI ABSTRACT Hypertension is a problem that has a social component and a biological one. The history of the biological solutions has been an increase in research activities and an increase in the number of new products introduced in the pharmaceutical market and adopted as usual therapies. This article analyzes each of the main innovations in the treatment of moderate arterial hypertension and their competitive inter-relationships using a conceptual frame based on the recent theory of innovation. These innovations compete with each other for a market, similar to what happens with other areas and products. The concept of trajectories and the analysis of the competition process among them has not previously been applied to a pharmaceutical market and offers an exciting new avenue for insurance organizations, government health agencies, provider groups, and manufacturers to analyze trends and events in an organized and consistent framework. Learning by using, pharmacological interrelatedness, and pharma-institutional networks are the main analytical tools used to explain the competing processes among the different trajectories considered. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1): 19-36 Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY: come si applicano alle innovazioni farmaceutiche Marina Altagracia§, Mario Cimoli©, Jaime Kravzov®, Rafael Castillo¥, Ofelia Espejo¥, Albert I. Wertheimer¤ Articolo tratto dal Journal of Research in Pharmaceutical Economics, Vol. 10(1) 2000 E 2000 by The Haworth Press, Inc. § Ricercatore e Profes- sore dell’Universidad Autónoma Metropolita- na-Xochimilco (UAM- X), Messico © Medico, Professore dell’Università di Vene- zia e Docente Ospite presso la UAM-X ® Dottore Honoris Causa presso la Puebla University, Pro- fessore alla UAM-X ¥ Medico e Professore alla Universidad Nacional Autónoma de Mexico (UNAM) ¤ Direttore della Divi- sione ricerca e gestione delle risorse Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486 20 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati utilizzando un modello concettuale basato sul- la recente teoria dell’innovazione. In dettaglio, il razionale di questo lavoro si fonda su due elementi principali: a) l’idea che l’insieme di farmaci innovati- vi che condividono un fondamentale meccani- smo d’azione (classe dei farmaci anti- ipertensivi) possa essere rappresentato come una serie di differenti traiettorie in competizio- ne tra di loro per l’acquisizione di un mercato; b) il ruolo giocato dal mercato stesso e da altri meccanismi, come l’acquisizione di cono- scenza dovuta all’uso, le economie di scala, le interrelazioni tecnologiche e le reti istituzionali. Per collocare le diverse innovazioni entro le differenti soluzioni offerte, i concetti di paradigmi e di traiettorie tecnologiche vengo- no usati in relazione ai prodotti farmaceutici (4,5). Questi concetti, già introdotti nel conte- sto degli studi di economia industriale, ci per- metteranno di analizzare i differenti principi at- tivi innovativi come traiettorie che competono per un mercato che li adotti. Le innovazioni farmaceutiche prese in con- siderazione sono riferite al mercato del Messi- co. In questo Paese il mercato farmaceutico è caratterizzato da una elevata quota di automedicazione e per una vasta gamma di medicinali non è richiesta la ricetta medica. Per- ciò, una volta registrati presso il Ministero del- la Sanità, i prodotti medicinali innovativi sono liberi di competere tra loro sul mercato. Tutta- via, la libertà di scelta di un farmaco piuttosto di un altro non significa necessariamente che il prodotto farmaceutico che domina il mercato sia il più efficiente sotto il profilo terapeutico e tecnologico. Quando si prospetta una nuova opportuni- tà economica di solito esistono diversi modi per realizzarla. In epoca moderna, ad esempio, l’energia nucleare può essere generata da reat- tori ad acqua leggera (raffreddati a gas) o ad acqua pesante (raffreddati a sodio) e l’energia solare può essere prodotta con tecnologie al silicio-cristallino o al silicio-amorfo. Analogamente l’ipertensione può essere controllata con trattamenti farmacologici o non farmacologici. Una terapia farmacologica può essere attuata con farmaci di sintesi che abbia- no come principale azione quella diuretica op- pure qualche altro meccanismo d’azione, come nel caso dei vasodilatatori o dei calcioantagonisti. In ogni caso, possiamo im- maginare che questi metodi o tecnologie siano “in competizione” per un “mercato” di utenti (6). In questo contesto, cercheremo di identifi- care quali siano i fattori e come contribuiscano a spiegare la competizione tra le diverse traiet- torie (5). In particolare, nell’ambito della farmacoeconomia si possono riscontrare e de- finire alcuni fattori come l’apprendimento deri- vante dall’uso del prodotto, la produzione in economie di scala, le interrelazioni tecnologi- che, le esternalità di rete e l’incremento dei pro- venti dovuto all’informazione. Apprendere con l’uso “Spesso una tecnologia più viene adottata, più viene utilizzata e più viene conosciuta, quin- di più si sviluppa e migliora. Ad esempio, il pro- getto di un nuovo aereo linea, come il DC-8, migliora notevolmente le caratteristiche che ri- guardano il carico pagante, la capienza passeg- geri, l’efficienza del motore e l’aereodinamicità, quando viene adottato e utilizzato come aereo di linea” (7). La produzione in economie di scala Solitamente, quando una tecnologia viene riversata in un prodotto, come nel caso della tecnologia Polaroid, il costo del prodotto dimi- nuisce con l’aumentare dell’unità prodotte. Perciò il prezzo della tecnologia può diventare più attraente con l’aumentare degli utenti. Le interrelazioni tecnologiche Spesso, quando una tecnologia si diffon- de, diventano parte integrante della sua infra- struttura un certo numero di altre tecnologie correlate ed un certo numero di altri prodotti (8). Per esempio, intorno alla tecnologia dei car- buranti si è sviluppata un’imponente infrastrut- tura di raffinerie, stazioni di rifornimento e in- dustrie di componentistica d’automobile che da essa dipendono. Questo costituisce un van- taggio perchè altre tecnologie meno diffuse che volessero conquistare una fetta di mercato, sof- frirebbero della mancanza di una tale rete di in- frastrutture ed, anzi, potrebbero dover sman- tellare in parte le infrastrutture esistenti. Le esternalità di rete In genere una tecnologia offre maggiori van- taggi a coloro che la adottano se questi fanno parte di una rete più ampia (9). Il formato video VHS ne è un ottimo esempio: grazie alla vasta diffusione, gli utenti del formato VHS possono beneficiare della grande disponibilità e varietà dei prodotti registrati in VHS. L’incremento di proventi indotto dall’infor- mazione Spesso una tecnologia adottata su larga sca- la presenta il vantaggio di essere ben cono- sciuta e meglio compresa. Chi non vuole af- frontare rischi preferisce scegliere una tecno- logia il cui uso sia ampiamente diffuso. Natu- ralmente, in ogni specifica tecnologia possono essere presenti uno o più fattori capaci di Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY 21Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati favorine la diffusione. Raramente abbiamo un solo elemento capace di incrementare i pro- venti che derivano dalla diffusione della tecno- logia (6). IPERTENSIONE: UN PROBLEMA SOCIALE E LE SUE SOLUZIONI FARMACEUTICHE L’ipertensione è uno dei maggiori problemi di salute pubblica in tutto il mondo e rappre- senta il principale fattore di rischio di morte prematura e di inabilità. L’ipertensione è la ma- lattia cardiovascolare più comune (10, 11). Il costo individuale del trattamento farmacologico può mettere in crisi il bilancio familiare del pa- ziente e varia moltissimo tra i diversi tipi e cate- gorie di prodotti farmaceutici, tra specialità bre- vettate e prodotti generici. Secondo il National Poll of Chronic Diseases del Messico (dati del 1993), la prevalenza del- l’ipertensione è del 24,6%, ma se scartiamo i soggetti tra i 20 e i 30 anni e consideriamo solo la popolazione compresa tra 30 e 69 anni, la prevalenza sale al 29,1%. Escludendo le perso- ne sotto i 40 anni, la prevalenza raggiunge il 39% nella popolazione tra i 40 e i 69 anni. Nella fascia di età compresa tra i 50 e i 69 anni la prevalenza aumenta al 45%. Il Messico conta una popolazione totale di 80 milioni di persone circa (12). Una delle prime strategie messa a punto per la gestione dell’ipertensione fu quella di modi- ficare il bilancio del sodio limitando il consumo di sale nella dieta. La modificazione farmacologica del bilancio del sodio fu realizza- ta praticamente negli anni ’50 con lo sviluppo dei diuretici tiazidici somministrabili per via ora- le (10). La ditta Merck brevettò nel 1957 la clorotiazide, che fu il primo antipertensivo di sintesi, e nel 1962 l’idroclorotiazide (13). Questi medicamenti costituiscono un importante con- tributo al trattamento farmacologico dell’iper- tensione e segnano l’inizio di questo tipo di terapia. I diuretici, probabilmente, costituisco- no il più grande singolo contributo alla terapia farmacologica dell’ipertensione. Possiamo classificare i farmaci antipertensivi in base al loro luogo e meccani- smo d’azione. La pressione arteriosa è il pro- dotto della gittata cardiaca e della resistenza vascolare periferica e pertanto può essere ab- bassata dall’azione di farmaci che agiscono o sulle resistenze periferiche o sulla gittata cardi- aca o su entrambi i fattori. Grazie all’esistenza, o all’ipotesi, di differenti meccanismi d’azione, è stato possibile sviluppare una grande varietà di farmaci antipertensivi. Tuttavia, l’esatto mec- canismo d’azione non è ancora completamente chiarito, e questo vale anche per farmaci utili ed utilizzati da molto tempo come i diuretici (10). Negli anni ’60 sono state introdotte nella pratica clinica (brevettate e registrate) alcune tra le principali classi o categorie di farmaci antipertensivi, tra cui gli antiadrenergici (inibitori del neurone periferico) ed i vasodilatatori (14-16). Esempi di queste due categorie sono, rispettivamente, la metildopa e l’idralazina. Durante gli ultimi vent’anni (dal 1980 al 1997), l’introduzione di farmaci come i calcio- antagonisti e gli ACE-inibitori ha contribuito a comprendere la fisiopatologia dell’ipertensio- ne (11, 15-16). Molecole prototipo di queste due categorie sono il verapamil, la nifedipina ed il diltiazem, per quanto riguarda i calcio-antago- nisti, ed il captopril per gli ACE-inibitori. In se- guito sono stati sviluppati, approvati e intro- dotti nella pratica clinica come antipertensivi molti altri calcio- antagonisti ed ACE- inibitori (17). La ricerca di base prosegue e l’industria far- maceutica è ancor sempre alla ricerca della so- luzione ottimale: farmaci che siano efficaci come monoterapia nel 50% dei casi ed assicurino il controllo della pressione arteriosa per 24 ore, richiedano una sola somministrazione al gior- no e siano ben tollerati, abbiano effetti biochi- mici e metabolici favorevoli, riducano il danno d’organo, promuovano un buon livello di compliance, abbiano una bassa incidenza di reazioni avverse e permettano una buona qua- lità di vita. Se confrontiamo gli investimenti in R&D delle ditte farmaceutiche e lo sviluppo di farma- ci antipertensivi, notiamo che Roche, Merck, Ciba, Pfizer e Upjohn hanno brevettato molti farmaci antipertensivi. A partire dagli anni ’50 queste industrie e i loro prodotti sono stati lea- der del mercato nazionale e internazionale. Le tre ditte che hanno fatto i maggiori investimen- ti in ricerca e sviluppo negli ultimi anni sono Glaxo-Wellcome (con 1,9 miliardi di dollari Usa nel 1996), Ciba/Sandoz (1,7 miliardi $ Usa) e Roche (1,6 miliardi $ Usa), seguite da Merck, Pfizer e Upjohn (18). Ogni nuovo principio attivo viene considerat un’ innovazione. L’idea che qui proponiamo è che studiando come ognuna delle categorie o classi terapeutiche ha affrontato la competizione sul mercato si possa correlare questo con la soluzio- ne al problema dell’ipertensione essenziale. È an- che interessante esaminare la competizione tra molecole prototipo ed analoghi. I vari gruppi terapeutici e i loro principi attivi aggrediscono il problema e forniscono soluzioni mediante diffe- renti meccanismi d’azione ma ottenendo lo stes- so risultato finale (una riduzione della pressione arteriosa), e si evidenzia una dinamica di competi- zione tra i diversi gruppi e tra i diversi prodotti (principi attivi) che li compongono. M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 22 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati PARADIGMI SOCIO-TECNOLOGICI, TRAIET- TORIE ED ECONOMIA DELLA METO- DOLOGIA QWERTY Concetto fondamentale, necessario ades- so per descrivere la natura evolutiva dell’inno- vazione a livello microeconomico, è il paradigma tecnologico (5). Adattando la nozione di paradigma formulata da Kuhn nell’ambito delle scienze filosofiche, Dosi ha definito un paradigma tecnologico come “un modello di soluzione per problemi tecnoeconomici selezio- nati, basato su principi altamente selezionati derivati dalle scienze naturali, unitamente a re- gole specifiche finalizzate ad acquisire nuove conoscenze ed a salvaguardarle, quando pos- sibile, dalla rapida diffusione ai competitori” (19). Inoltre “una soluzione innovativa di certe problematiche richiede la scoperta e la creazio- ne, visto che nessun algoritmo generale capa- ce di generare automaticamente la soluzione può essere ricavato dall’informazione sul pro- blema”. Le caratteristiche di dipendenza e con- tingenza derivano dal fatto che “la soluzione di problemi tecnologici coinvolge l’utilizzo di in- formazioni dedotte da precedenti esperienze e da conoscenze formali e richiede, comunque, anche costanti abilità specifiche da parte degli inventori” (19). Perciò il risultato del processo di ricerca sarà determinato dalla storia dell’in- ventore, dalla conoscenza formale disponibile e dall’abilità dell’inventore. I paradigmi in genere definiscono anche modelli base di manufatti e sistemi, che nel tem- po vengono progressivamente modificati e mi- gliorati. Questi prodotti basilari possono an- che essere descritti secondo alcune caratteri- stiche tecnologiche ed economiche fondamen- tali. Ad esempio, nel caso di un aeroplano, que- sti attributi di base vengono descritti non solo in termini di risorse e di costi di produzione, ma anche sulla base di alcuni elementi tecnologici salienti quali la portanza delle ali, il peso al de- collo, la velocità, la distanza che può coprire, etc. L’aspetto interessante è che il progresso tecnico sembra mostrare modelli di invarianza per quanto riguarda queste caratteristiche di prodotto. Esempi simili di invarianza tecnologi- c a s i p o s s o n o t r o v a r e n e l c a m p o d e i semiconduttori, delle attrezzature agricole, del- le automobili e in poche altre aree di studi microtecnologici. Paradigmi si trovano generalmente in siste- mi tecnologici di maggiori dimensioni ed in ancora più vasti sistemi dei più grandi settori economici produttivi ed innovativi. Queste ca- ratteristiche evolutive del processo di modificatione della tecnica sono viste in una pro- spettiva complementare come responsabili della manifestazione di quel fenomeno che è stato chia- mato “lock-in (chiusura) da eventi storici”. Questo concetto suggerisce una visione del processo di selezione e di adozione delle tec- nologie come dominato da dipendenza da per- corsi, da imprevedibilità, da inflessibilità (mag- giore è la diffusione di una particolare tecnolo- gia, minori chance di affermazione avranno al- tre tecnologie) e da possibilità di selezionare tecnologie inferiori (un esempio di quest’ulti- ma situazione è l’adozione dei reattori ad acqua leggera al posto di quelli raffreddati a gas, che adesso sono considerati inferiori). L’approccio “lock-in” comporta alcune implicazioni, tra cui il fatto che la storia di un’innovazione e le sue interazioni con i fenomeni di apprendimento mediante l’uso, di esternalità di rete, di produ- zione secondo economie di scala, di incremen- to dei proventi mediante l’informazione assu- mono un ruolo fondamentale per capire i mec- canismi di competizione con altre tecnologie e per comprendere se l’adozione possa sostitui- re o precludere l’adozione di altre tecnologie (1, 3, 20-21). Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa essenziale, è noto che essa rappresenta un pro- blema sociale e tecnologico definito da valori di pressione sistolica e diastolica superiori, ri- spettivamente, a 140 e 90 mm di mercurio. In questo contesto si considera normale una pres- sione arteriosa uguale o inferiore a 140/90 mm di mercurio. Si considerano ipertesi lievi i pa- zienti che hanno valori di pressione diastolica compresi tra 90 e 104 mm di mercurio, mentre sono considerati ipertesi moderati quelli che hanno valori compresi tra 105 e 114 mm di mer- curio (10). In un tale contesto ci apprestiamo a introdurre il concetto del paradigma socio-tec- nologico nel campo farmaceutico. Si definisce paradigma l’insieme di soluzioni farmacologiche finalizzati a rispondere ad un problema socio- tecnologico (ipertensione). In altre parole, si tratta di farmaci indirizzati a risolvere un pro- blema che si evidenzia in termini di parametri sociali e biologici, nell’ambito del quale la ricer- ca di base e l’ industria chimico-farmaceutica svolgono un ruolo preminente. Il concetto di traiettorie tecnologiche è as- sociato alla progressiva realizzazione di oppor- tunità innovative correlate ad ogni singolo paradigma, che , in linea di principio, può esse- re misurato secondo i termini dei cambiamenti che si verificano nelle caratteristiche tecnoeconomiche fondamentali dei manufatti e nel processo di produzione. Nelson e Winter hanno definito traiettorie naturali del progres- so tecnico quei percorsi che contribuiscono a disegnare la direzione lunga la quale si dirigo- no le attività rivolte alla soluzione di problemi e che possiedono in sé uno slancio particolare; in questo senso, una traiettoria rappresenta la Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY 23Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati normale attività di problem-solving determina- ta da un paradigma (19, 22). Il nucleo centrale delle idee che stanno alla base di questo con- cetto di traiettoria si può riassumere nei seguen- ti punti: primo, ogni particolare insieme di co- noscenze (ad esempio, ogni paradigma) plasma e vincola la velocità e la direzione del cambia- mento tecnologico indipendentemente dagli sti- moli del mercato e, in secondo luogo, come con- seguenza, si possono osservare regolarità e invarianze nel modello di mutamento tecnolo- gico, le quali persistono inalterate in differenti condizioni di mercato (ad esempio in condizio- ni di prezzi relativi diversi) mentre la loro rottu- ra avviene in relazione a radicali cambiamenti nella conoscenza di base (nel paradigma). Nel corso degli ultimi 50 anni sono state offerte diverse specifiche soluzioni per risolve- re il problema dell’ipertensione ed ognuna di loro si presenta, ogni volta, come una traietto- ria. Ognuna di queste traiettorie è apparsa sul mercato come una proposta innovativa e noi osiamo sperare che intorno a ciascuna di loro sia stata costruita una maggiore efficienza terapeutica nel trattamento dell’ipertensione. Poichè ciascuna di queste proposte ha una di- versa e sconosciuta via fisiologica, fin dal mo- mento della loro comparsa ognuna è stata con- siderata un’innovazione ed un importante con- tributo farmacologico. In questo arco di tempo abbiamo individua- to cinque traiettorie per il trattamento dell’iper- tensione essenziale (Tabella 1). Ora descrivere- mo queste traiettorie, indicando per ciascuna i meccanismi generali della loro azione biologi- ca. La traiettoria T1 è quella che riguarda i diuretici tiazidici, sintetizzati e brevettati nel 1950 (13). I diuretici riducono il volume plasmatico, bloccando il riassorbimento tubulare di acqua e sodio e agendo sulla parete dei vasi arteriolari. Tutti i farmaci di questa clas- se hanno effetti simili sulla riduzione della pres- sione arteriosa ed anche simili effetti collaterali. I diuretici tiazidici possono causare ipopotassiemia, iperglicemia, eritemi e altre rea- zioni allergiche, disfunzioni sessuali e spossatezza (10, 23). La traiettoria T2 comprende i simpatolitici periferici (farmaci antiadrenergici), sintetizzati e brevettati a partire dagli anni 1963-1967 (i pri- mi ) (13). Questi farmaci riducono la frequenza e il lavoro cardiaco, riducono l’attività reninica plasmatica e possono far aumentare le resistenze periferiche. Il loro meccanismo d’azione non è ancora chiaro (10). I farmaci antiadrenergici pos- sono causare affaticamento, depressione, bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia, broncospasmo, cefalea, spossatezza e sonno- lenza (23). La traiettoria T3 è quella dei farmaci vasodilatatori b revettati tra il 1952 e il 1979 (Ta- bella 1) (13). La loro azione antipertensiva è do- vuta ad un effetto vasodilatatore sui vasi san- guigni ed anche ad un effetto rilassante sui mu- scoli vascolari. Spesso i vasodilatatori (T3) pro- ducono tachicardia (10, 23). La traiettoria T4 , è quella che riguarda i calcioantagonisti sviluppati dal 1987 ad oggi (17). Essi sono stati introdotti sul mercato come antipertensivi poco dopo gli ACE-inibitori (gruppo T5). I calcioantagonisti riducono la pressione arteriosa, rilassano i muscoli lisci arteriolari e migliorano la resistenza vascolare periferica. Essi riducono il flusso transmembrana del calcio e, di conseguenza, riducono la quantità totale di calcio che rag- giunge i siti intracellulari (10). Alcuni di questi farmaci, prima di essere formalmente approvati come antipertensivi, venivano già usati in al- cuni paesi (fuori dagli USA) per altre indicazio- ni. Il Verapamil (T4) e altri calcioantagonisti possono causare una forte stipsi. Il Diltiazem può provocare vertigini, cefalee, ecc. Le diidropiridine (nifedipina, nitrendipina, amlodipine, ecc.) possono invece causare edemi (23). La traiettoria T5 è quella della classe degli ACE-inibitori. Il captopril, sintetizzato nel 1981, è stato il prototipo di questa classe ed ancora oggi gli scienziati continuano a modificarne la struttura per inventare analoghi il cui numero continua ad aumentare, alimentando questa classe farmacologica e quelle che sono consi- derate sub-traiettorie (sotto gruppi di principi attivi analoghi appartenenti ad una traiettoria) (vedi Tabella 2). Si ritiene che gli ACE-inibitori agiscano fondamentalmente attraverso la sop- pressione del sistema renina-angiotensina- aldosterone, anche se non è stata ancora de- scritta una correlazione consistente tra livelli di renina e la risposta a questi farmaci (10). Una tosse insensibile ai farmaci insorge nel 5-20% dei pazienti trattati con ACE-inibitori (24). L’angioedema, che può anche rivelarsi fa- tale, si manifesta in una percentuale che va dal- lo 0,1% allo 0,2% dei pazienti curati con ACE- inibitori, e richiede l’immediata sospensione della terapia (25). Questo tipo di farmaci non dovrebbe essere usato in gravidanza poiché può causare gravi danni e anche la morte del feto (26). Le traiettorie T1 – T5 sono presentate sotto forma di tabella, con l’indicazione dei farmaci più comuni per ognuna (principi attivi o mole- cole biologicamente attive), dei brevetti, dei la- boratori che li hanno ottenuti e della data di approvazione da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti (Tabella 1). M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 24 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 1 T1 – T5 Traiettorie dei farmaci per l’ipertensione nella storia. Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY Brevetto Laboratorio Data approvazione US FDA T 1 Diuretici 1 Clorotiazide US pat. 2,809,194 & 2,937,169 (1957 & 1960) Merck & Co. 1958 2 Bendroflumetiazile A US pat. 3,265,573 (1966) Squibb 1959 3 Idroclorotiazide A US pat. 3,025,292 (1962) Merck & Co. 1959 4 Idroflumetazide US pat. 3,254,076 (1966) Lövens Kemiske Fabrik 1959 5 Benzotiazide B US pat. 3,440,244 (1962) Pfizer 1960 6 Meticlotiazide Close et al. J. Am. Soc. 82,1132 (1960) -------- 1960 7 Triclormetiazide B deStevens et al. Experentia, 16,113 (1960) -------- 1960 8 Politiazide US pat. 3,009,911 (1961) Pfizer 1961 9 Ciclotiazide C US pat. 3,275,625 (1966) Boehringer, Ing. 1961 10 Clortalidone D US pat. 3,051,904 (1962) Ciba Geigy 1960 11 Chinetazone B US pat. 2,976,289 (1961) Cyanamid 1962 12 Metolazone US pat. 3,360,518 (1967) Wallace & Tiernan 1974 13 Ticrinafen B US pat. 3,758,506 (1971) C.E.R.P.H.A. 1979 14 Furosemide A, E US pat. 3,058,882 (1962) Hoechst 1966 15 Acido Etacrinico B US pat. 3,255,241 (1962) Merck & Co 1967 16 Bumetanide P US pat. 3,806,534 (1970) Lövens Kemiske Fabrik 1983 17 Indapamide B US pat. 3,565,911 (1969-71) Sci. Union et Acie, Soc. Franc. Recherche Med. 1983 18 Spironolattone A, F US pat. 3,013,012 (1961) Searle 1959 19 Triamterene A US pat. 3,081,230 (1963) SK & F 1964 20 Amiloride A Belg. pat. 639,386 (1964) Merck & Co. 1981 T 2 Adrenergici 1 Metildopa A US pat. 2,868,818 (1959) Merck & Co. 1963 2 Clonidina A, G US pat. 3,202,660 (1965) Boehringer Ing. 1974 3 Guanabenz B Brit. Pat. 1,019,120 (1966)/ Ger. Pat. 1,804,634 (1969) Shell/Sandoz 1982 4 Alseroxilon H -------- -------- 1953 5 Criptenamina B US pat. 2,789,977 (1957) Irwin, Neisler 1953 6 Reserpina A US pat. 2,833,771 (1958) Ciba Geigy 1953 7 Rescinnamina A US pat. 2,876,228 (1959) Pfizer 1956 8 Deserpidina B US pat. 2,982,769 (1961) Ciba Geigy 1957 9 Guanetidina A US pat. 2,928,829 (1960) Ciba Geigy 1960 10 Guanadrel B US pat. 3,547,951 (1968) Cutter 1983 11 Prasozin A, I US pat. 3,511,836 (1969) Pfizer 1976 12 Terazosin A US pat. 4,026,894 (1977) Abbott -------- 13 Doxazosin B US pat. 4,188,390 (1979) Pfizer -------- 14 Urapidil B US pat. 3,957,786 (1971) Byk-Gulden -------- 15 Propranololo A, L US pat. 3,337,628 (1964) ICI 1967 16 Metoprololo A US pat. 3,873,600 (1971) AB Hässle 1978 17 Nadololo A US pat. 3,395,267 (1973) Squibb 1979 25Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Segue Tabella 1 M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 18 Atenololo A US pat. 3,663,607 (1970) ICI 1981 19 Timololo A US pat. 3,655,663 (1972) Frosst 1981 20 Pindololo A Swiss pat. 469,002 (1969) & 472,404 (1969) Sandoz 1981 21 Betaxololo B US pat. 4,252,984 (1977) Synthelabo -------- 22 Penbutololo B US pat. 3,551,493 (1969) Hoechst -------- 23 Acebutololo B US pat. 3,857,952 (1969) May & Baker 1984 24 Labetalolo B, M US pat. 4,012,444 (1971) Allen & Hanburys 1984 25 Mecamilamina B, N US pat. 2,831,027 (1958) Merck & Co 1956 26 Pargilina B, O US pat. 3,155,584 (1962) Abbott 1963 T3 Vasodilatatori 1 Idralazina A, P US pat. 2,484,029 (1949) Ciba-Geigy 1952 2 Minoxidil B US pat. 3,382,247 (1967) Upjohn 1979 3 Nitroglicerina (N), A, Q Subrero Ann 64,398 (1847) -------- -------- 4 Pinacidil B, R US pat. 4,057,636 (1976) Leo Pharm 1989 T4 Agenti bloccanti del canale calcio 1 Diltiazem A, S US pat. 3,562,257 (1969) Tanabe Seiyaku 1988 2 Verapamil A, T US pat. 3,261,859 (1962) Knoll 1988 3 Gallopamil A US pat. 3,261,859 (1962) US pat. 4,115,432 (1978) Knoll -------- 4 Nifedipina A, U US pat. 3,485,847 (1969) Bayer 1987 5 Nicardipina A US pat. 3,985,758 (1974) Yamanouchi 1988 6 Nimodipina A US pat. 3,799,934 (1972) Bayer -------- 7 Amlodipina A US pat. 4,572,909 (1983) Pfizer 1992 8 Felodipina A US pat. 4,264,611 (1981) AB Hassle 1991 9 Nitrendipina A US pat. 3,799,934 (1974) Bayer 1987 10 Isradipina A US pat. 4,466,972 (1984) Sandoz 1990 T5 Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) 1 Captopril A, V US pat. 4,046,889 (1977) Squibb 1981 2 Lisinopril A US pat. 4,374,829 (1983); US pat. 4,555,502 (1985) Merck & Co. 1987 3 Enalapril A US pat. 4,374,829 (1983) Merck & Co. 1985 4 Ramipril A US pat. 4,587,258 (1986) Hoechst Schering Corp. 1991 5 Benazepril A US pat. 4,410,520 (1983) Ciba Geigy 1991 6 Quinapril A US pat. 4,344,949 (1982) Warner-Lambert 1991 7 Fosinopril A US pat. 4,337,302 (1982) Squibb 1991 8 Cilazapril A US pat. 4,512,924 (1985) Hoffmann-La Roche 1992 9 9 Trandolapril B US pat. 4,933,361 (1990) Hoechst 1997 10 Perindopril B US pat. 4,508,729 (1985) Adir-France 1988 Legenda Tabella 1: A Products in Mexican market (only oral pharmaceutic presentations were included). B Products not in the Mexican market. C Thiazide agents are chemical analogs with the same pharmacologic action. D Thiazide-like agents are chemically different from the thiazide diuretic but have similar pharmacologic action. E Looping-acting agents F Potassium-sparing agents G Central -receptor stimulator H Peripheral neuronal inhibitor Fonte: Merck Index 11th & 12th Editions; The Medical Letter and the Chemical Abstract Patent Index. 26 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati EFFICIENZA TERAPEUTICA Il trattamento farmacologico è riservato a quei pazienti ipertesi che non riescono a man- tenere la pressione arteriosa entro i limiti nor- mali con mezzi non farmacologici. L’obiettivo di una terapia farmacologica è quello di ridurre la pressione diastolica sotto i 90 millimetri di mercurio (10). Fin dal 1977 l’U.S. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC) ha elaborato sei strate- gie per agevolare la scelta dei farmaci antipertensivi (14, 27-31). Queste raccomanda- zioni, che si basano sull’efficacia e sull’efficienza Tabella 2 Inibitori ACE (tra- iettoria T5) e Captoril come mole- cole prototipi, e loro analoghi (Sub-tra- iettorie T5,1 T5,8). Fonti: Diccionario De Especialidades Farmacéuticas (PML). Mexican Directory of Pharmaceuticals, 1997. International Marketing Services México, 1997. Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY I -receptor blockers L -receptor blockers M & receptor blockers N Ganglionic neural blockers O Monoamine oxidase inhibitor US FDA Calcium channel blockers only after 1980 were approved by US FDA for the treatment of hypertension P Vasodilators (general action) are chemically different with the same pharmacologic action. Q Vein vasodilators R Potassium-sparing S Diltiazem (calcium antagonist), verapamil, and nifedipine are chemically different with the same pharmacologic action T Verapamil (Calcium antagonist) are chemically different from diltiazem and nifedipine, but with the same pharmacologic action U Nifedipine (Calcium antagonist) are chemically different from diltiazem and verapamil analogs but with the same pharmacologic action V ACE inhibitors are chemical analogs with the same pharmacologic action. Nome prodotto messicano Composizione chimica Ditta farmaceutica Data di introduzione sul mercato messicano 1. Capotena Captopril Squibb 9/82 2. Renitec Enalapril Merck Sharp & Dohme 4/86 3. Zestril Lisinopril Zeneca 4/88 4. Prinivil Lisinopril Merck Sharp & Dohme 4/88 5. Glioten Enalapril Armstrong 7/90 6. Ecapresan Captopril Mead Johnson 9/90 7. Ecaten Captopril Fustery 2/91 8. Acupril Quinapril Parke Davis 5/91 9. Inhibace Cilazapril Roche 5/91 10. Enaladil Enalapril Siegfried 7/91 11. Lutensin Benazepril Ciba-Geigy 9/91 12. Cardipril Captopril Liomont 10/91 13. Monopril Fosinopril Mead Johnson 10/91 14. Tritace Ramipril Hoechst 10/92 15. Ramace Ramipril Astra 11/92 16. Captral Captopril Silanes 8/94 17. Ecapril Captopril Promeco 9/90 18. Lenpryl Captopril Galen N.D. 19. Kenolan Captopril Kendrick N.D. dei farmaci, hanno ottenuto il riconoscimento delle rispettive comunità scientifiche. La JNC non raccomanda singole specifiche molecole, ma classi terapeutiche di farmaci, ben sapendo che gli antipertensivi che appartengono ad una medesima classe (traiettoria per questo lavoro) hanno azioni terapeutiche uguali o simili nel trattamento dell’ipertensione lieve o moderata. Da un punto di vista tecnologico le classi farmacologiche raccomandate dal JNC sono for- mate dall’identificazione delle traiettorie consi- derate: i diuretici (gruppo T 1 ), gli antiadrenergici (gruppo T2), i vasodilatatori (gruppo T3), i calcioantagonisti (gruppo T4) e gli ACE-inibitori (gruppo T5). Queste categorie 27Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati grafiche e nei diversi contesti socio-economi- ci. Partendo praticamente da ogni farmaco è possibile attuare un gran numero di modificazioni della struttura molecolare ed ogni nuova molecola ha la possibilità potenziale di aumentare l’attività biologica del prototipo. Tuttavia, la probabilità che si verifichino note- voli miglioramenti in una serie di analoghi strut- turali è molto bassa. Questo è dovuto in parte al fatto che si conoscono molto pochi meccani- smi d’azione molecolari mentre ci sono troppe teorie e ipotesi che tentano di spiegare come il farmaco agisca sull’organismo. Si è pure pen- sato che analoghi strutturali di un prototipo possano essere più potenti, meno tossici, pos- sano avere un indice terapeutico più ampio o avere altre caratteristiche favorevoli (come consentire una migliore qualità di vita al pa- ziente) (34). Riepilogando, le modificazioni molecolari ope- rate su un farmaco prototipo portano a sviluppare prodotti analoghi per il trattamento dell’ipertensio- ne lieve e moderata, caratterizzati , nella grande mag- gioranza dei casi, da effetti terapeutici e reazioni avverse uguali o simili a quelle del prototipo. Ad esempio, nel confronto tra captopril e lisinopril, ri- sulta più vantaggioso il secondo grazie alla somministrazione in un’unica dose giornaliera. TRAIETTORIE DI COMPETIZIONE TRA FARMACI ANTI-IPERTENSIVI La Tabella 1 mostra come ognuna delle dif- ferenti traiettorie sia integrata da diversi farma- ci che condividono un principale meccanismo d’azione e come ogni farmaco sia associato a specifici brevetti che indicano la novità del prodotto. Come si può anche vedere nella Ta- bella 1, per quanto riguarda i farmaci vasodilatatori della traiettoria T3, solo uno di quei prodotti (in forma orale) è commercializzato nel mercato messicano; perciò questa traietto- ria non è stata ulteriormente tenuta in conside- razione. La Tabella 2 indica i nomi commerciali degli ACE-inibitori, la sostanza chimica, il labo- ratorio e la data di introduzione di ognuna sul mercato messicano. Le Figure 1 e 2 mostrano l’evoluzione di ogni traiettoria in termini di quota sia di unità sia di valore nel mercato messicano. Si è osser- vato che T4 e T5, costituite dalle più recenti classi di farmaci (calcioantagonisti e ACE- inibitori), hanno conquistato un posto di rilie- vo nel mercato degli antipertensivi. Al contra- rio, i farmaci più vecchi di T1 e T2 (diuretici e beta-bloccanti) sono stati spiazzati o esclusi dall’adozione dei farmaci più nuovi. Come si può quindi vedere, le più recenti traiettorie (T4 e T5) hanno preso il posto di quelle più vecchie e meno costose (T1 e T2). Come già ricordato, Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY o classi farmacologiche sono state considerate come terapie di prima scelta per il trattamento dell’ipertensione arteriosa cronica e sono in- cluse in una strategia terapeutica (proposta dal JNC nel 1980 e nel 1992 e recentemente ag- giornata con il sesto report del 1997) che consi- ste di cinque tappe e prende in considerazione i differenti livelli di complessità del trattamento e la resistenza biologica individuale a determi- nate classi terapeutiche di farmaci raccoman- dati per una terapia combinata (14). Nell’ultimo report della JNC solo i diuretici ed i beta-bloc- canti sono considerati come terapie di primo livello per l’ipertensione lieve e moderata. La scelta iniziale della terapia antipertensiva è molto importante perchè può essere efficace in circa il 50% dei casi e, se non insorgono ef- fetti collaterali indesiderati, sarà probabilmente portata avanti per anni. Invece, se il primo far- maco utilizzato manifesta fastidiosi effetti collaterali, la compliance del paziente tenderà a diminuire e ciò può comportare un insufficientie controllo farmacologico dell’ipertensione. In sintesi, tutti i farmaci approvati negli USA per la cura dell’ipertensione sono efficaci nel- l’abbassare il livello della pressione arteriosa e quasi tutti sono inclusi nella Tabella 1 (cinque traiettorie esistenti) (tutti presentano un livello di efficienza biologica oscillante in un range compreso tra il 55% e l’85%) (10, 14, 32). Tutti questi farmaci sono indicati per il trattamento dell’ipertensione lieve e moderata e, di conse- guenza, tutti sono in grado di ridurre la pressio- ne diastolica di almeno 10 mm di mercurio con un’analoga efficienza terapeutica. Come prece- dentemente accennato, solo i diuretici ed i beta- bloccanti hanno evidenziato, in trials clinici su larga scala, di essere in grado di ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti ipertesi. Tut- tavia, gli ACE inibitori, i calcioantagonisti e gli alfa-bloccanti hanno comunque un effetto più favorevole su alcuni fattori di rischio cardiovascolare. In particolari categorie di pazienti, un farma- co può essere più vantaggioso di altri. L’effi- cienza varia da una traiettoria all’altra quando l’ipertensione si presenta associata ad altre patologie (comorbilità). In questi casi, il JNC raccomanda terapie individualizzate per gruppi di pazienti come i diabetici, i soggetti con insuf- ficienza renale o con artrite, gli obesi, i pazienti resistenti agli anti-ipertensivi e/o i pazienti la cui ipertensione dipende da fattori demografici (sesso, età, razza, etc.). Anche quando la terapia farmacologica vie- ne scelta attentamente per soddisfare le neces- sità individuali, la risposta può variare da pa- ziente a paziente (32-33). Un’ulteriore conside- razione da fare circa la scelta di un farmaco è, naturalmente, la disponibilità e la costo-effica- cia dei vari medicinali nelle differenti aree geo- 28 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati si è dato per scontato che tutte e cinque le tra- iettorie abbiano un’efficacia media del 50% come monoterapie ed in questo senso il pro- cesso di competizione tra le diverse traiettorie è descritto principalmente da altre fonti capaci di giustificare l’evoluzione di ciascuna traietto- ria secondo differenti velocità di adozione dei nuovi farmaci. Nelle Figure 1-3 e nelle Tabelle 3-7 viene rappresentato il processo di competizione tra le cinque traiettorie (T1 – T5). Qui si prendono in considerazione le quote di mercato degli antipertensivi, il numero di prescrizioni, le ven- dite annuali per ciascuna traiettoria, la quantità di compresse usate e il costo mensile di ogni farmaco all’interno delle cinque traiettorie. Per i farmaci T5 5 è stata elaborata un’analisi più det- tagliata, dove si spiega ogni prodotto che com- pone questa traiettoria (Figura 4 e Tabella 7). In queste figure vengono rappresentate le quote di mercato per ognuno dei prodotti che com- pongono la traiettoria T 5 e che dimostrano un‘ef- ficienza simile nel trattamento dell’ipertensio- ne. Si osserva che due sub-traiettorie domina- no il mercato (Capoten® e Vasotec®). I restan- ti prodotti hanno mantenuto quote di mercato relativamente più basse nel periodo preso in esame. Ad una prima analisi si nota che nessuna sub-traiettoria che compaia più tardi può spiaz- zare, a parità di efficienza, odiminuire drasticamente il peso delle sub-traiettorie do- minanti. Le prime sub-traiettorie introdotte nel mercato mantengono le loro quote di mercato ed i livelli di vendita. La competizione fra traiettorie e i differenti modelli di adozione originano da diverse fonti – l’apprendimento tramite l’uso, la produzione in economie di scala, le interrelazioni tecnolo- giche e le reti istituzionali – identificate nel mer- cato farmaceutico messicano dei prodotti per il trattamento dell’ipertesnione lieve e moderata. APPRENDERE DALL’USO NELLA TRAIETTORIA Più un farmaco viene usato, più aumenta la conoscenza che si può ottenere dal farmaco stesso. Partendo da queste conoscenze il far- maco può essere sviluppato e migliorato e nuo- vi prodotti possono essere introdotti sul mer- cato. Questo effetto si verifica per tutti gli antipertensivi, ma è interessante specialmente nel caso dei farmaci T 5: infatti, il numero di sub- traiettorie ha avuto un grande sviluppo ed è ancora in crescita. C’era una lezione da impara- re dal primo farmaco introdotto sul mercato ed i prodotti successivi sono il risultato della sua imitazione e delle conoscenze aggiuntive otte- nute (ad esempio, il caso di captopril e lisinopril nel mercato messicano). ECONOMIE DI SCALA IN PRODUZIONE PER LA TRAIETTORIA I costi diminuiscono grazie alla vendita del medicinale su larga scala. In questo caso, i limi- ti di tempo del brevetto consentono un proces- so dove il prodotto puòdiventare più competitivo nel prezzo se il suo utilizzo cresce. Ciò è interessante per tutti gli antipertensivi, ma in particolare per le sub-traiettorie di T5. Un maggior numero di farmaci generici possono essere ottenuti a prezzi inferiori. Come evidenziato nella Tabella 7, uno degli ACE- inibitori più nuovi presente sul mercato messicano, Lotensin® (benazepril), è il più caro, mentre, al contrario, uno dei più vecchi, il Glioten® (enalapril) è il meno costoso. INTERRELAZIONI FARMACOLOGICHE NELLE SUB-TRAIETTORIE Si tratta delle differenti caratteristiche as- sociate ai farmaci che hanno la stessa efficacia (per esempio, il fatto che un farmaco richieda una sola somministrazione al giorno – come nel caso del lisinopril), tenendo bene a mente che tutte le traiettorie hanno lo stesso effetto desi- derato: abbassare la pressione arteriosa nella stessa proporzione. E ancora, è necessario ri- cordare come ognuno dei farmaci delle diverse traiettorie presenta differenti reazioni avverse e costi differenti. Gli ACE-inibitori causano tos- se in un’alta percentuale di pazienti, tra il 5% e il 20%. La tosse richiede un trattamento e quin- di si ha un aumento di costi. I diuretici produ- cono diuresi, come dice il nome, e l’uso prolun- gato può alterare l’equilibrio elettrolitico del- l’organismo (bilancio di sale) e causare distur- bi nutrizionali. Un altro fattore importante riguarda il nu- mero di somministrazioni che sarebbero neces- sarie. I pazienti non ospedalizzati possono di- menticarsi di prendere le medicine o possono assumerle non n el modo indicato dal medico e quindi ottenere risultati terapeutici insufficien- ti. La compliance può essere migliorata con far- maci da prendere una sola volta al giorno (ad esempio, lisinopril contro captopril). Inoltre, sul mercato esistono compresse con dosaggi irrazionali che non si riscontrano nella lettera- tura scientifica, fanno spendere una maggior quantità di soldi e richiedono un maggior nu- mero di compresse per raggiungere la dose terapeutica. Tutto ciò peggiora la compliance. Nessuno di questi fattori sembra aver de- terminato e spiegato il processo di competizio- ne tra le sub-traiettorie. Sebbene si possano M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 29Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Figura 1 Evoluzione delle quote di mercato de- gli Agenti Anti- ipertensivi: percen- tuale del valore to- tale di mercato per le 4 categorie (tra- iettorie) Fonte: International Marketing Services Mexico Figura 2 Evoluzione delle quote di mercato de- gli Agenti Anti- ipertensivi: percen- tuale del mercato totale in unità Fonte: International Marketing Services Mexico Figura 3 Evoluzione delle prescrizioni dei far- maci contro l’iper- tensione nel mercato messicano, 1990- 1996: percentuale delle prescrizioni locali per l’iperten- sione essenziale Fonte: National Prescription Audit, Mexico (IMS) Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY 30 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 3 Costo mensile, in Pesos messicani, del trattamento con diuretici T1, 1997 (denominazioni cli- niche marche com- merciali) Fonti: PLM Mexican Directory 1997; Retail Drugstore Prices, Mexico D.F. osservare fenomeni di apprendimento derivan- te dall’uso, così come economie di scale e interrelazioni tecnologiche, due sub-traiettorie continuano ad essere dominanti nella competi- zione all’interno di T5. C’è un chiaro effetto che deriva dal presti- gio di essere il prodotto innovatore, effetto che si mantiene nel tempo. Un altro elemento fon- damentale da spiegare è il motivo per cui i van- taggi dell’apprendimento derivante dall’uso, le economie di scala e le interrelazioni tecnologi- che giustificano così debolmente la competi- zione tra le traiettorie in confronto al peso che assume la prevalente rete istituzionale del far- maco in ciascun paese. La ragione per cui questo elemento conti- nua a essere dominante e a rimanere stabile di- pende dalla regolamentazione dei singoli paesi e dall’organizzazione della rete sanitaria, in ter- mini di creazione di relazioni interpersonali per promuovere incentivi e proporre l’adozione di un farmaco. Diversi fattori influenzano la quantità di ri- sorse sanitarie consumate dal singolo indivi- duo. Uno di questi fattori consiste nel fatto che chi acquista prodotti e servizi sanitari non è sempre il consumatore. L’acquirente può esse- re lo Stato o il Governo Federale, una compa- gnia di assicurazione sanitaria, una cooperati- va, una società privata, un sindacato, un grup- po di consumatori, una famiglia o un individuo. Siccome i compratori pagano i prodotti ed i ser- vizi, essi hanno una grande influenza sull’uti- lizzo di queste risorse. I vincoli di budget del singolo paziente o della famiglia possono limi- tare la quantità di risorse spendibili per la salu- te. I terzi paganti possono sia migliorare la ca- pacità del paziente di pagare per l’assistenza sanitaria sia limitare i tipi e la quantità di assi- stenza che il paziente può ricevere. M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 31Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Fonte: PLM Mexican Directory 1997; Retail Drugstore Prices, Mexico D.F. Tabella 4 Costo mensile, in Pesos messicani, del trattamento con bloccanti T2, 1997 (nomi generici e marche) Fonti: PLM Mexico, 1997; Retail Drugstore Prices * L’unica forma orale di questa classe disponibile in Messico Tabella 5 Costo mensile, in Pesos messicani, del trattamento con vasodilatatori (ge- nerici e marche) Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY 32 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Fonte: International Marketing Services Mexico Figura 4 Percentuale delle quote di mercato dei principali ACE inibitori (T5) indotti nel mercato messicano; sviluppo finanziario (per mar- che) Fonte: PLM Mexico, 1997 Tabella 6 Costo mensile, in Pesos messicani, del trattamento con an- tagonisti del calcio T4 (denominazioni cliniche e marche) 1997 M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 33Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Un fattore che influenza il consumo di ri- sorse sanitarie è rappresentato dalla prescri- zione di servizi e prodotti da parte del medico. Sebbene il paziente sia il primo fruitore del si- stema sanitario, è il medico il primo decisore nel sistema sanitario. Le decisioni del medico pos- sono influenzare la qualità, la quantità, il tipo e il costo dei prodotti e dei servizi sanitari utiliz- zati dai pazienti. In Messico le farmacie vendono medicinali con o senza prescrizione medica, e non hanno un registro delle ricette, tranne per alcuni far- maci controllati. Invece, secondo la legge, per la vendita al pubblico di farmaci che contengo- no composti psicotropi, tipo i narcotici, occor- re avere uno speciale registro delle prescrizioni fornito dal Ministero della Sanità ai professio- nisti. Questa situazione è la ragione principale dell’automedicazione. Il personale che vende medicinali in farmacia non è affatto diverso dal venditore di scarpe o TV. In Messico il farmaci- sta non viene considerato un membro del si- stema sanitario e quindi non ha alcuna funzio- ne di educazione sul paziente. La farmacia clini- ca non è sviluppata nel paese, nonostante sia- no stati compiuti alcuni sforzi isolati per orga- nizzarla. Il Sistema Sanitario Nazionale (SNS) per leg- ge deve fornire i medicinali, sostenendone le spese. Negli ultimi anni, tuttavia, la fornitura di farmaci è stata insufficiente e non ha coperto tutti i medicinali inclusi nel prontuario di base, e neanche tutti i pazienti. Molti medici del SNS visitano anche i pazienti in studi privati, dove ricevono la visita degli informatori delle case farmaceutiche. Inoltre c’è anche molta diffidenza nei con- fronti dei farmaci generici, perché quel tipo di mercato non si è ancora sviluppato e la gente preferisce la prescrizione di farmaci di marca. Nel passato vi sono stati problemi per quanto riguarda la qualità dei farmaci generici acqui- Fonti: PLM Mexican Directory 1997; Retail Drugstore Prices, Mexico D.F. Tabella 7 Costo mensile, in Pesos messicani, del trattamento ACE inibitori (farmaci generici e marchi) 1997 Traiettorie tecniche e Metodologia QWERTY 34 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati stati dal governo attraverso canali di vendita consolidati. Questi fattori vanno a incrementare il nu- mero di consumatori che si rivolgono alle far- macie private e promuove anche origine un si- stema orientato all’automedicazione e un più ampio numero esternalità di rete. Man mano che il numero dei consumatori cresce, aumenta anche la consapevolezza che esistono altri utenti. Si verificherà quindi una maggiore ado- zione di un determinato farmaco, ma anche più reazioni avverse ed effetti collaterali: e l’automedicazione non permette di controllare queste reazioni avverse e secondarie. Il siste- ma di farmacovigilanza quindi non funziona. L’automedicazione fa aumentare il volume di vendita dei farmaci, ma questo non è necessa- riamente un miglior indicatore di salute. Dimi- nuisce la spesa per visite mediche, ma non ne- cessariamente quella per ospedalizzazione (le reazioni avverse possono causare malattie o morte). Il ruolo delle compagnie di assicurazione e dello Stato nel promuovere l’adozione di far- maci assume un peso maggiore, collegando la rete sanitaria con l’atto prescrittivo. Quando la rete non è collegata alle compagnie di assicura- zione e allo Stato, le case farmaceutiche hanno maggiore spazio per influenzare la prescrizione mediante azioni di marketing. E’ evidente che tra due opposti modelli vi possono essere soluzioni intermedie. Per esem- pio, potrebbe darsi un sistema con una forte presenza di automedicazioni e una scarsa in- fluenza da parte dello Stato, nel quale le com- pagnie di assicurazione assumono il ruolo di principale terzo pagante. Oppure si può ipotiz- zare che il sistema sia strettamente controllato dallo Stato o sotto la costante pressione delle compagnie di assicurazione. In tutti questi casi, vi sono motivi molto differenti per ricorrere ad una traiettoria piuttosto che ad un’altra. I n M e s s i c o e s i s t e u n a f o r t e q u o t a d i a u t o m e d i c a z i o n e , c o n u n a s c a r s a regolamentazione in materia di salute pubblica ed una debole pressione dello Stato sull’atto prescrittivo e sul controllo delle prescrizioni. Anche il controllo sulla legalità della presenza del farmaceutico in farmacia e nel sistema sani- tario è piuttosto debole. Tutti questi elementi spiegano la forte presenza strategica delle case farmaceutiche per influenzare l’introduzione dei loro farmaci. Una scarsa presenza dello dello Stato come fonte di informazioni sulle alternative farmacologiche, una scarsa presenza delle com- pagnie di assicurazione nella dei farmaci in base ai costi ed all’efficacia, una forte tendenza all’automedicazione, la presenza nel sistema sanitario di operatori non esperti (gli operatori commerciali non conoscono i prodotti né i loro processi terapeutici) e di forti strategie di marketing delle case farmaceutiche sono tutti fattori che contribuiscono a spiegare le dinami- che di competizione (e l’adozione da parte dei consumatori) delle sub-traiettorie considerate. CONCLUSIONI Il concetto di traiettorie e l’analisi dei pro- cessi competitivi che si sviluppano tra loro, mai ancora applicati in precedenza al mercato far- maceutico, offrono ad organizzazioni assicura- tive, agenzie sanitarie governative, gruppi di fornitori e produttori, un nuovo entusiasman- te strumento per analizzare tendenze ed eventi secondo una struttura logica consistente ed organizzata. L’apprendimento correlato all’uso, le interrelazioni farmacologiche e la rete istitu- zionale del farmaco hanno costituiscono il prin- cipale strumento di analisi usato per spiegare le dinamiche di competizione tra le differenti traiettorie prese in considerazione. Questo tipo di tecnica consente al consu- matore di valutare il livello di soddisfazione nei confronti delle opzioni terapeutiche esistenti. Per esempio, se un dato farmaco incontra un vasto gradimento, potremmo aspettarci di os- servare che nella maggior parte dei trattamenti si utilizza quel farmaco. Dall’altra parte, se ri- scontriamo che vengono usati molti farmaci differenti, questo indica che nessuno dei trat- tamenti esistenti incontra la piena soddisfazio- ne degli utenti. Questo fatto indica ai produtto- ri che in questo settore esiste un mercato non ancora raggiunto e suggerisce alle assicurazio- ne di porsi la domanda se usare qualcuno dei farmaci non totalmente soddisfacienti sia me- glio di non usare alcun farmaco. L’opzione di non usare farmaci potrebbe essere meno co- stosa e sicuramente provocherà meno effetti collaterali. I sociologhi e gli esperti di ricerche di mer- cato apprezzeranno le analisi di traiettorie nel momento in cui saranno loro di aiuto per classi- ficare e descrivere i comportamenti, specialmen- te nell’ambito dell’adozione di nuovi prodotti. Con questo strumento si può osservare quan- to i prescrittori siano affezionati a un prodotto già esistente (fedeltà) e quale grado di miglio- ramento sia necessario per modificare questa fedeltà. Gli esperti di marketing potrebbero es- sere in grado di determinare se un nuovo pro- dotto, frutto di miglioramenti, per diventare un successo commerciale richieda di avere una maggiore efficacia, minori effetti collaterali o, per esempio, un differente sapore. Esiste probabilmente un vasto utilizzo po- tenziale non ancora sfruttato dell’analisi di tra- M. Altagracia, M. Cimoli, J. Kravzov, R. Castillo, O. Espejo, A. I. Wertheimer 35Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati iettoria da parte di epidemiologi e di pianifica- tori sanitari. Modelli di prevalenza di malattia potrebbero essere monitorati usando il consu- mo dei farmaci come una misura grezza. Questo tipo di profili di consumo potrebbero essere più affidabili rispetto ai dati di autoriportati o indicati dai fornitori. Infine, sarebbe un utile esercizio confron- tare i risultati ottenuti con questo metodo ba- sato sul concetto di traiettoria con quelli otte- nuti da uno studio che utilizzi il costrutto teori- co convenzionale proposto da Everett Rogers quasi 40 anni fa per analizzare la diffusione del- le innovazioni (35). E molto probabile che una qualche integrazione di queste due visioni/ paradigmi possa fornire risposte a questioni BIBLIOGRAFIA 1. David PA. Clio and the economics of QWERTY. Am Econ Rev 1985; 75:332-7. 2. Dosi G. Opportunities, incentives and the collective patterns of technological change. Econ J 1997;107:1530-47. 3. Arthur WB. Competing technologies, increasing returns and lock-in by historical events. Econ J 1989;99:116-31. 4. Cimoli M, Dosi G. Technological paradigms, patterns of learning and development: an introductory roadmap. J. Evolutionary Econ 1995;5(3):243-68. 5. Cimoli M. Della Giusta M. 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Oggigiorno vi sono solo poche preziose spiegazioni per alcuni aspetti irrazionali del com- portamento prescrittivo che è così dispendio- so e potenzialmente dannoso. Forse l’aggiunta dell’analisi basata sulle traiettorie costituirà la chiave per nuove illuminanti interpretazioni. 36 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2001; 2 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati 16. Gross TP. Wise RP, Knapp DE. Antihypertensive drug use: trends in the United States from 1973 to 1985. Hypertension 1989;13 (Suppl I): I113-I118. 17. Fleckenstein A. History of calcium antagonists. Circ Res 1983; 52(Suppl I): 3-16. 18. Scrip Magazine 1997;(Jan):45-6. 19. Dosi G. Sources, procedures, and microeconomic effects of innovation. J. Econ Lit 1988;26:1120-71. 20. David PA. Path-dependence and predictability in dynamics system with local network externalities: a paradigm for historical economics. In: Technology and the wealth of nations: the dynamics of constructed advantage. Foray D. Freeman C. eds. 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