37Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico Mario Eandi* INTRODUZIONE Alprazolam è un analogo triazolico della classe delle 1,4-benzodiazepine. Farmaco dota- to di potente azione ansiolitica, è tra i più utiliz- zati in ambito clinico nel trattamento dei distur- bi d’ansia, nei disturbi da attacchi di panico e nel disturbo misto d’ansia associata a depres- sione. (1,2) In questo lavoro presentiamo un profilo farmacologico clinico aggiornato dell’alprazolam come base per alcune conside- razioni di tipo farmacoeconomico. PROFILO FARMACOLOGICO CLINICO Farmacocinetica clinica Alprazolam è una benzodiazepina utilizzata per via orale: viene prontamente assorbita dal- l’intestino inducendo concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) 1-2 ore dopo la somministrazione. Circa l’80% della dose orale è resa biodisponibile ed il pasto non interferi- sce con l’assorbimento. (2) Alprazolam è legato per circa l’80% alle pro- teine plasmatiche e raggiunge lentamente, in 2- 3 giorni, l’equilibrio di distribuzione. (2) Il volume di distribuzione è elevato (1,1-1,2 L/kg) e risulta aumentato nei soggetti anziani di sesso maschile e nei soggetti obesi: questo risultato è dovuto all’elevata lipofilia di alprazolam che tende ad accumularsi nel tessu- to adiposo, più abbondante nei soggetti obesi e tendenzialmente anche negli anziani. Questo riscontro, tuttavia, non sembra avere conse- guenze cliniche e non risulta correlato a diffe- renze di efficacia sedativa.(2, 3) Alprazolam viene abbondantemente metabolizzato, soprattutto a livello epatico. La principale via metabolica è rappresentata dall’idrossilazione catalizzata dal citocromo P450 3A4. Tra i vari metaboliti prodotti, l’alfa-idrossi- alprazolam presenta un’attività farmacologica analoga all’alprazolam ma ridotta approssimati- vamente del 50% come potenza. Circa l’80% dell’alprazolam viene escreto per via renale, prevalentemente sotto forma di metaboliti. Una quota pari al 7% circa viene eli- minata per via fecale.(4) La cinetica di alprazolam è lineare nel range di dosi singole compreso tra 0,5 e 3 mg. ABSTRACT Alprazolam is a triazolo analog of the 1,4 benzodiazepine class, widely used to treat patients with anxiety disorder, panic attacks and anxiety comorbidity with depressive disorder. Following oral administration, alprazolam is readily absorbed with peack plasma levels in 2 hours; extensive hepatic metabolism occurs and about 80% of the oral dose is excreted by kidney. The main metabolic route is hydroxylation catalyzed by cytochrome P450 3A: alpha-hydroxy alprazolam is partially active. Alprazolam possesses anxiolytic properties similar to other benzodiazepines; however, the triazolo ring confers to alprazolam a peculiar antidepressant and antipanic activity. Anxiety disorder, panic attacks with or without agoraphobia, and mixed anxiety-depressive disorder represent an heavy economic burden to National Health System (NHS) and to society. In the present work the clinical pharmacology and the therapeutic profile of alprazolam are reviewed and analysed under the pharmacoeconomic perspectives of the italian patients, General Practitioners, NHS and society. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1): 37-56 PROFILI * Farmacologia Clinica, Università di Torino 38 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Nei soggetti adulti sani l’emivita media è stata stimata in 11,2 hrs. Il metabolita attivo pre- senta un’emivita di eliminazione di poco infe- riore a quella di alprazolam. (3) L’emivita di eliminazione risulta mediamen- te aumentata nei soggetti anziani, nei soggetti obesi e nei soggetti con gravi epatopatie, come la cirrosi.(5-7) La clearance sistemica di alprazolam è stata stimata in 76 ml/min, e la clearance renale in 371 ml/hr.(4, 5) La clearance sistemica del farmaco tende a diminuire nei soggetti anziani, soprat- tutto per la tendenziale riduzione della funzio- nalità renale correlata all’invecchiamento, e nei cirrotici.(2, 8) L’azione ansiolitica acuta di alprazolam è di- scretamente correlata alle sue concentrazioni plasmatiche. L’effetto ansiolitico si manifesta entro 1-1,5 ore dalla somministrazione ed il range terapeutico nel disturbo da attacchi di panico è fissato nelle concentrazioni plasmatiche com- prese tra 20 e 40 ng/ml.(8, 9) Nel caso della depressione l’effetto terapeutico dell’alprazolam non è correlato con le concentrazioni plasmatiche e si manifesta con una latenza di almeno una settimana dall’inizio della terapia.(10) Farmacodinamica Alprazolam è una triazolobenzodiazepina che ha le proprietà farmacologiche tipiche delle classiche benzodiazepine clordiazepossido e diazepam: attività ansiolitica, ipnoinducente, miorilassante ed anticonvulsivante. (11) Come tutte le benzodiazepine, alprazolam agisce mediante un legame specifico con un proprio recettore situato sul complesso recettoriale GABA A : la presenza della benzodiazepina, inducendo un cambiamento di conformazione al complesso proteico, favori- sce il legame del GABA al recettore GABA A incrementando quindi la corrente ionica del Cl- e la polarizzazione della membrana neuronale. A differenza dei barbiturici, le benzodiazepine non attivano direttamente il recettore GABA A ma necessitano del GABA per poter agire.(12) Le triazolobenzodiazepine, ed alprazolam in particolare, si differenziano clinicamente dalle altre benzodiazepine per una spiccata azione sul tono dell’umore ed antipanico. (2, 10) L’anello triazolico, che caratterizza la strut- tura chimica di alprazolam, è ritenuto responsa- bile di tre specifici meccanismi d’azione, non presenti nelle classiche benzodiazepine, in base ai quali viene giustificata la peculiare azione antipanico e sul tono dell’umore di alprazolam. (13, 14). Alprazolam inibisce, con meccanismo competitivo, l’effetto di attivazione indotta dal PAF sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA). L’azione anti-PAF è stata dimostrata in vitro sulle piastrine ed in vivo su modelli animali. Dopo somministrazione di alprazolam è stato osservato un diminuito rilascio di CRH dall’ipotalamo, con un aumento della sua con- centrazione in quest’area ed una corrisponden- te diminuzione nel locus coeruleus e conse- guente riduzione dell’attività di questo centro cerebrale. Alprazolam, a differenza delle classiche benzodiazepine, è in grado anche di attivare il recettore α2-adrenergico e quest’azione com- porta la riduzione dell’attività del locus coeruleus. Infine, alprazolam induce un incremento nel rilascio di serotonina con conseguente aumen- to dell’attività serotoninergica, particolarmen- te importante per giustificare sia l’azione antipanico sia il miglioramento del tono del- l’umore peculiare di questa molecola. Nella genesi degli attacchi di panico sono ritenuti importanti il sistema GABAergico, il si- stema noradrenergico ed il sistema serotoninergico. Su questi tre sistemi alprazolam esercita un significativo effetto di modulazione che, a livello del locus coeruleus, comporta una depressione dell’attività neuronale ed una correlata riduzione o aboli- zione degli attacchi di panico. (14) Inoltre, l’azione anti-PAF di alprazolam, ini- bendo la liberazione di CRH, contribuisce in modo sinergico a bloccare il meccanismo di at- tivazione del locus coeruleus responsabile de- gli attacchi di panico. (14) L’effetto del tono dell’umore di alprazolam viene da alcuni autori correlata alla sua capaci- tà di incrementare significativamente la latenza della fase REM del sonno. Questo effetto vie- ne indotto anche dagli antidepressivi triciclici e dagli IMAO ma non dalle classiche benzodiazepine.(2, 15) Interazioni farmacologiche I maggiori problemi derivanti dall’interazione con altri farmaci dipendono dalle caratteristiche metaboliche di alprazolam. La prima tappa metabolica di alprazolam consi- ste nell’idrossilazione catalizzata dal citocromo P450 3A4. Molti altri farmaci utilizzano questo medesimo isoenzima per il loro metabolismo ed alcuni di essi possono inibirne l’attività catalitica oppure indurne la sintesi. In partico- lare, i farmaci che inibiscono il CYP 3A4 com- portano una significativa riduzione della clearance di alprazolam e quindi un iperaccumulo che può comportare la comparsa di reazioni avverse. L’associazione di alprazolam con potenti ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 39Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 1 Interazioni tra alprazolam ed altri farmaci o piante medicinali documentate nella letteratura disponibile.(16) M. Eandi ocamraF etnegaretnI enoizircseD omsinacceme ezneugesnoC enoizaretni'lled itnemidevvorP olozanocotehC olozanoculF olozanocartI PYCledenoizibinietroF .4A3 alledenoizudiR otnemuaeecnaraelc enoizartnecnocalled .malozarpla'lledelatusset enoizaicossa'lerativE aniditemiC anitexoulF animaxovulF anilartreS enodozafeN anicimortiralC anicimortirE anicimasoJ anicimortixoR anicimodnaelorT olozarpemO enefissoporP ilaroivitteccartnoC ledelibairavenoizibinI irtlaide4A3PYC .imizneilautneve alledenoizudirelibissoP elibissopeecnaraelc alledotnemua elatussetenoizartnecnoc .malozarpla'lled inoizaerelerarotinoM malozarplaidesrevva errudiretnemlautnevede .isodel rivanerpmA anidrivaleD aenoizaretnielibissoP ,4A3PYCledollevil otatnemucodnon .etnematterid alledotnemuaelibissoP elatussetenoizartnecnoc .malozarplaid lierarotinom,aletuaC ilautneveelrepetneizap .esrevvainoizaer rivanotiR ledenoizibinielaizinI adatterroc,4A3PYC enoizudniavisseccusanu .acitamizne ilgedotnemuaelibissoP .malozarplaiditteffe itteffeilgerarotinoM .malozarplaidivitades anipezamabraC ledotnemuA idomsilobatem malozarpla idaicaciffeattodiR malozarpla idaicaciffe'lerarotinoM demalozarpla etnemlautneve .esodaleratnemua ololonarporP alledotnemuaeveiL malozarplaidecnaraelc nonamelibissoP enoizudiratatnemucod idaicaciffe'lled .malozarpla idaicaciffe'lerarotinoM demalozarpla etnemlautneve .esodaleratnemua anissogiD otatnemucodotnemuA idinoizartnecnocelled .anissogid .anissogidadàticissoT idillevilierarotinoM elerrudireaimenissogid .anissogididisod looclA ilgedotnemaiznetoP eivisserpeditteffe ecnaraelcalledenoizudir )otucaotteffe( itteffeilgedotnemuA ivitades ednavebidosu'lerativE .ehciloocla aivlaS(nehsnaD )azihrroitlim avaK )ottartse(ailongaM )ottartse(arolfissaP ilgedotnemaiznetoP lusivisserpeditteffe .CNS idoihcsirotatnemuA .CNSledenoisserped .enoizaicossa'lerativE anieffaC anillifoeT itteffeilgedomsinogatnA malozarplaid aicaciffeattodiR idacitiloisnadeavitades malozarpla idaicaciffe'lerarotinoM demalozarpla etnemlautneve .isodeleratnemua ocirepI otteffe'lledomsinogatnA idetnassaliroim .malozarpla 4A3PYCledenoizibinI aicaciffeattodiR idetnassaliroim elibissopemalozarpla inoizaeridotnemua esrevva eaicaciffe'lerarotinoM idàticissotal .malozarpla anairelaV erottecerlocenoizaretnI ABAG A ootnemuaelibissoP idaicaciffe'lledenoizudir malozarpla itteffeilgerarotinoM inoizaereleicitueparet .malozarplaidesrevva nortesolA idaznessaatartsomiD inoizaretni ehcitenicocamraf anusseN otaicossaeresseòuP nirafraW enoizaretnianusseN atatropir :otatnemucodnoN elibaborpmi onusseN 40 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati inibitori del CYP 3A4, come il chetoconazolo e l’itraconazolo è controindicata e dovrebbe es- sere evitata. L’associazione con altri inibitori meno po- tenti del CYP 3A4, come la cimetidina, la fluvoxamina ed il nefazodone, non è controindicata in assoluto ma, quando attuata, deve prevedere la riduzione della posologia di alprazolam. Si deve ricordare che anche il suc- co di pompelmo può indurre una riduzione del- la clearance di alprazolam per inibizione del CYP 3A4. Interazioni significative con alprazolam pos- sono verificarsi con sostanze di uso voluttuario come le bevande alcooliche ed i prodotti con- tenenti caffeina o altre droghe caffeiche. Inoltre, recentemente sono state documen- tate interazioni anche con diversi prodotti erboristici o estratti di piante medicinali (es. iperico, kava, danshen, magnolia, passiflora, valeriana) talvolta presenti in integratori dietetici di larga diffusione. La maggior parte degli estratti di queste piante medicinali con- tiene principi attivi capaci di modulare l’attività gabaergica centrale, potenziando l’effetto depressivo delle benzodiazepine. Nella tabella 1 riassumiamo le evidenze ac- cumulate sulle interazioni tra alprazolam ed altri farmaci o piante medicinali. PROFILO TERAPEUTICO I prodotti farmaceutici a base di alprazolam, attualmente registrati in Italia, possono essere usati, secondo scheda tecnica, nel trattamento dell’ansia, dell’ansia associata a depressione, del disturbo da attacchi di panico con o senza evitamento fobico. Inoltre, sono anche indicati per bloccare o attenuare gli attacchi di panico e le fobie nei pazienti affetti da agorafobia con attacchi di panico. Trattamento dell’ansia Un’ampia documentazione clinica ha dimo- strato che alprazolam, nel range di dosi com- prese tra 0,75mg e 3 mg/die, somministrato in dose refratte, è efficace nel trattamento delle sindromi ansiose. (17-19) La dose di 0,25-1mg somministrata per via orale tre volte al giorno è risultata significativa- mente superiore al placebo nel controllare la sintomatologia ansiosa di pazienti ambulato- riali affetti da nevrosi d’ansia di grado modera- to o grave. Gli effetti collaterali erano inferiori al placebo e consistevano prevalentemente in sedazione e secchezza delle mucose.(17, 18) Alprazolam è circa 10 volte più potente del diazepam come ansiolitico: in uno studio con- trollato, 1,5-3 mg/die di alprazolam sono risul- tati efficaci almeno quanto 10-30mg/die di diazepam.(19) Alprazolam, alla dose di 0,75-3mg/die, è ri- sultato significativamente superiore al placebo anche nel trattamento dell’ansia di grado mo- derato o grave del paziente schizofrenico.(20) Infine, alprazolam ha dimostrato di essere efficace e ben tollerato anche nelle sindromi ansiose generalizzate con comorbidità organi- che e nella sindrome dell’intestino irritabile.(21) L’efficacia ansiolitica si manifesta in genere rapidamente e la sintomatologia risulta già si- gnificativamente migliorata dopo soli 4 giorni di trattamento.(22) Disturbi di panico Benzodiazepine ad elevata potenza, antidepressivi triciclici ed antidepressivi SSRI sono le tre classi di farmaci che oggi vengono raccomandate come trattamento di prima linea del disturbo da attacchi di panico. (23) Nessu- na delle tre classi di farmaci ha dimostrato una superiorità di efficacia. (24) Tuttavia i pazienti che soffrono di disturbo di panico sono parti- colarmente sensibili alle reazioni avverse dei farmaci e tendono a reagire con aumento dei livelli d’ansia che a loro volta facilitano gli at- tacchi di panico.(25) Gli eventi avversi agli antidepressivi triciclici ed anche agli SSRI sono percepiti in modo particolarmente fastidioso e causano un’alta frequenza di abbandoni della terapia soprattutto nelle fasi iniziali. (23, 24) Le benzodiazepine sono meglio tollerate ed il loro effetto ansiolitico contribuisce ad evitare un’ec- cessiva risposta ansiogena in caso di reazione avversa. Alprazolam è la sola benzodiazepina uffi- cialmente registrata in Italia per il trattamento del disturbo di panico non complicato o com- plicato da agorafobia o da comportamenti di evitamento. Alprazolam è in grado di alleviare o abolire gli attacchi di panico quando viene usato a dosi giornaliere mediamente più elevate di quelle ansiolitiche, che possono arrivare fino ai 10 mg/ die.(26-28) Un recente lavoro ha dimostrato che i sog- getti sofferenti di attacchi di panico hanno una sensibilità differente e più elevata ad alprazolam rispetto a soggetti sani (29). In particolare, la somministrazione in acuto di alprazolam, sia nei soggetti sani sia nei pazienti produce effetti si- mili per intensità ed evoluzione temporale. Al contrario, relativamente a sedazione ed a ridu- zione delle attività cognitive, mentre nei sogget- ti con disturbo di panico produce un marcato miglioramento del tono dell'umore, nei soggetti sani induce astenia ed intenso affaticamento. ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 41Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Inoltre, alprazolam, sia nei soggetti sani sia nei pazienti con disturbo di panico, induce un significativo aumento dell’ampiezza relativa dell’onda beta (range di frequenze da 13 a 30 Hz dell’EEG), ma i pazienti con attacchi di pani- co dimostrano una maggiore sensibilità alla benzodiazepina. (29) Questi risultati concordano con precedenti evidenze cliniche e rafforzano l’ipotesi secon- do cui il disturbo di panico sarebbe anche correlato ad una maggiore affinità e/o sensibili- tà del recettore delle benzodiazepine.(30, 31) In uno studio multicentrico condotto in doppio-cieco su 256 pazienti, alprazolam alla dose di 1-10mg/die ha dimostrato di essere si- gnificativamente superiore al placebo nel con- trollare il disturbo da attacchi di panico anche nei soggetti che denunciavano agorafobia con attacchi di panico.(32) L’efficacia clinica era già evidente dopo 2 settimane di trattamento e dopo 4 settimane l’82% dei pazienti trattati con alprazolam erano migliorati ed il 50% era senza attacchi di panico. Circa un terzo dei pazienti richiedeva dosi di 6mg/die di alprazolam. L’effi- cacia di alprazolam si manifestava con un ridu- zione o un controllo completo dei sintomi fobici, degli attacchi di panico spontanei o situazio- nali, dell’ansia, dei comportamenti da evitamento e dell’inabilità secondaria. Non esistono studi clinici comparativi tra alprazolam ed antidepressivi SSRI, mentre eistono alcuni studi di confronto tra alprazolam ed imipramina. In alcuni trials comparativi diretti alprazolam ed imipramina risultarono equiefficaci e signifi- cativamente superiori al placebo nel controlla- re il disturbo da attacchi di panico al termine del periodo di trattamento acuto di 6-8 settima- ne, ma la benzodiazepina agiva più rapidamen- te e produceva risultati significativi già entro 2 settimane, mentre con l’imipramina la latenza dell’effetto era di 3-4 settimane.(26, 33, 34) Inol- tre, l’uso di alprazolam comportava una minore percentuale di drop-out nella fase iniziale del trattamento (11% versus 41%). (26) In un recente studio l’efficacia di alprazolam è risultata sostanzialmente equivalente a quel- la dell’imipramina nel trattamento acuto del di- sturbo di panico in un piccolo gruppo di sog- getti anziani, con età > 55 anni. Le dosi efficaci nell’anziano erano circa la metà di quelle utiliz- zate nei soggetti adulti giovani. (35) Alprazolam ha dimostrato di essere invece più efficace dell’imipramina e del placebo nel controllare i sintomi fobici e l’ansia anticipatoria in pazienti affetti da attacchi di panico.(36) Alprazolam agisce più efficacemente e più rapidamente sui sintomi correlati all’attacco di panico, come la gravità degli attacchi sponta- nei ed il comportamento di evitamento, mentre l’imipramina agisce più globalmente e con mag- giore ritardo.(37) Nei pazienti con disturbo di panico che ri- spondono al trattamento farmacologico nelle prime 6-8 settimane è opportuno attuare una fase di mantenimento di ulteriori 6-10 mesi di trattamento per consolidare il risultato positi- vo, indurre una remissione completa della ma- lattia ed evitare recidive. (23, 26) Si considera remissione completa la scomparsa degli attac- chi di panico accompagnata dalla diminuzione dei livelli d’ansia, delle fobie e dell’inabilità e dall’aumento dello stato di benessere genera- le. (23) Il trattamento farmacologico può essere sospeso durante la fase di remissione del di- sturbo di panico, allorchè il paziente si senta pronto ed abbia una situazione stabile di vita. (38) L’efficacia clinica e l’utilità della fase di man- tenimento con alprazolam sono state studiate in alcune ricerche cliniche in confronto con imipramina. (33, 34) Un gruppo di 106 pazienti affetti da agorafobia con disturbo di panico, da disturbo di panico con moderata risposta di evitamento o da disturbo di panico non complicato, sono stati inclusi in una fase iniziale acuta di 8 setti- mane di trattamento, assegnati a caso al tratta- mento con alprazolam o con imipramina o con placebo.(33) I soggetti che durante la fase acu- ta hanno evidenziato un miglioramento dei sin- tomi hanno ricevuto un ulteriore trattamento cronico di mantenimento di 6 mesi. Un numero significativamente superiore di pazienti trattati con alprazolam, rispetto a quelli trattati con imipramina o con placebo, è rimasto in tratta- mento al termine della fase acuta di 8 settimane ed ha fatto registrare una riduzione degli attac- chi di panico e del disturbo fobico, ed un risul- tato terapeutico complessivamente migliore nel follow-up a lungo termine nei soggetti che ave- vano completato un ciclo di 8 mesi di tratta- mento. Tutti i soggetti che avevano completa- to la terapia di mantenimento a lungo termine (27 nel gruppo alprazolam, 11 nel gruppo imipramina e 10 nel gruppo placebo) erano asintomatici al termine della fase di manteni- mento. Alprazolam è risultato efficace e ben tol- lerato ad una dose media giornaliera di 5,7 mg. L’imipramina è stata usata alla dose media gior- naliera di 175 mg con buona efficacia sul di- sturbo di panico, ma i soggetti trattati con il triciclico hanno denunciato reazioni avverse più fastidiose ed un minor livello di accettabilità della terapia. Durante la fase di mantenimento i soggetti trattati sia con alprazolam sia con imipramina non hanno sviluppato tolleranza farmacologica e non hanno aumentato le dosi. (33) M. Eandi 42 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati I soggetti che avevano completato la fase di mantenimento sono stati sottoposti ad un periodo di trattamento scalare di 4 settimane per arrivare alla sospensione definitiva del far- maco.(34) Il trattamento scalare è stato attuato in cie- co, riducendo ogni 3-4 giorni di 1 mg la dose di alprazolam e di 25 mg la dose di imipramina. Quasi tutti i soggetti trattati con alprazolam hanno evidenziato qualche sintomo d’astinen- za ed il 33% non è riusito a sospendere definitivamente il farmaco. I sintomi d’astinen- za da benzodiazepina tendevano a scomparire entro 3 settimane dalla sospensione del farma- co. Una minore percentuale di soggetti trattati con imipramina o con placebo ha fatto registra- re sintomi d’astinenza. La difficoltà a sospen- dere il trattamento con alprazolam non era correlabile alla dose di alprazolam ma alla gravi- tà del disturbo di panico all’inizio del tratta- mento. Una percentuale dei soggetti che riusciro- no a sospendere il trattamento farmacologico, variabile dal 18% al 35% e non significativa- mente differente nei tre gruppi trattati con alprazolam, imipramina o placebo, è andata in- contro a recidiva del disturbo di panico entro 3-5 settimane dalla sospensione. Al follow-up di 1 anno, combinando la casistica del gruppo che aveva completato la fase di mantenimento con quella dei soggetti drop-outs, la percentuale di pazienti in remis- sione o in trattamento con farmaci antipanico non era significativamente differente nei tre gruppi di trattamento rispettivamente con alprazolam, impramina o placebo. Complessivamente questa ricerca evidenzia la necessità di un prolungato mantenimento nel trattamento del disturbo di panico e sottolinea l’utilità di alprazolam nel favorire la continua- zione di tale fase evitando abbandoni precoci ed una maggior frequenza di recidive. (34) Le difficoltà collegate alla sospensione del trattamento farmacologico, soprattutto con alprazolam, sono state discusse da vari autori. Alcuni studi hanno cercato di documentare l’utilità di associare la psicoterapia cognitivo- comportamentale alla terapia farmacologica soprattutto per ridurre le posologie di farmaci utilizzati, ridurre la durata del trattamento farmacologico e per facilitare la sospensione del trattamento senza aumentare il rischio di recidive.(39-41) Sindrome mista ansioso-depressiva Alprazolam, a differenza delle altre classi- che benzodiazepine, presenta una significativa efficacia sul tono dell’umore dimostrata in al- cuni studi clinici controllati versus placebo o versus triciclici.(1, 10, 42, 43) In uno studio controllato randomizzato di 6 settimane versus imipramina, la dose media di 2,6mg/die di alprazolam ha dimostrato di essere equivalente alla dose media di 128,4 mg/die di imipramina nel controllare i sintomi di pazienti affetti da depressione primaria. Non è tuttavia chiaro quale fosse il tipo di depressione dei pazienti inclusi nello studio. Il controllo dei sin- tomi era più rapido con alprazolam ed era già evidente dopo una settimana di trattamento. Il profilo di tollerabilità era migliore con alprazolam per la mancanza degli effetti anticolinergici tipi- ci degli antidepressivi triciclici.(10) In uno studio controllato versus imipramina e versus placebo, entrambi i farmaci hanno evidenziato efficacia clinica superiore al placebo. Alprazolam, tuttavia, è risultato più efficace nel controllare i sintomi somatici della depressione.(44) In uno studio condotto su pazienti depres- si ricoverati, alprazolam ha indotto un più rapi- do controllo iniziale soprattutto dei sintomi vegetativi senza ulteriori miglioramenti dopo 10 giorni di trattamento, mentre l’imipramina ha indotto un controllo più ritardato ma progres- sivo fino ad essere superiore sia per quanto riguardava i sintomi cognitivi che i sintomi ve- getativi.(45) In altri studi, pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore hanno evidenziato una migliore risposta iniziale ad alprazolam, ma l’imipramina ha dimostrato di essere più effica- ce a lungo termine. Pazienti che oggi classifi- chiamo come depressi sottosoglia hanno rispo- sto meglio all’alprazolam rispetto all’imipramina.(46) Pazienti depressi con comorbidità del distur- bo da attacchi di panico rispondono in modo equivalente sia ad alprazolam sia ad imipramina.(47) Il confronto versus amitriptilina ha dimo- strato che l’amitriptilina è più efficace nel trat- tamento della depressione maggiore nel sottogruppo di depressi in cui erano presenti sintomi di ansia, rallentamento psicomotorio, ma assenti fattori precipitanti, mentre l’effica- cia era equivalente nel confronto generale.(48) In altri studi non controllati l’efficacia sul tono dell’umore di alprazolam è stata confer- mata in varie forme di depressione.(43, 51, 52) L’azione sul tono dell’umore di alprazolam è una peculiarità di questa molecola e non è presente in altre classiche benzodiazepine come il diazepam.(19, 53) Pertanto, alprazolam si afferma quale miglior candidato da associare ad un qualunque trat- tamento antidepressivo per il controllo della sintomatologia somatica nelle varie forme di de- pressione e nelle forme miste ansioso- depressive. ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 43Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Tollerabilità e sicurezza Alprazolam è generalmente ben tollerato a dosi terapeutiche ed il suo profilo di sicurezza risulta eccellente. Le reazioni avverse si manifestano per lo più all’inizio di un trattamento e regrediscono continuando la terapia. Gli effetti collaterali e le reazioni avverse ad alprazolam sono general- mente ben tollerate e vengono per lo più accet- tate dai pazienti che raramente sospendono il trattamento. (54, 55) Le reazioni avverse più frequenti consisto- no in un’accentuazione degli effetti farmacologici dell’alprazolam a livello del SNC e sono rappresentate da sonnolenza, depres- sione, torpore, stanchezza, vertigini. Talvolta il paziente manifesta fenomeni paradossi come cefalea, insonnia, irrequietezza. In rari casi sono stati evidenziati episodi di iperaggressività. L’amnesia anterograda, comune a tutte le benzodiazepine, si manifesta soprattutto a dosi elevate e consiste in un disturbo nell’appren- dimento di nuove informazioni, ma non coin- volge la memorizzazione di informazioni o di eventi accaduti prima del trattamento. L’amne- sia può persistere per lungo tempo, ma tende a regredire completamente. Gli effetti a lungo termine delle benzodiazepine sulle funzioni neuropsicologi- che sono state oggetto di vari studi che con- sentono di escludere danni permanenti. Un re- cente studio controllato versus placebo, con- dotto su un gruppo di soggetti affetti da di- sturbi di panico, ha dimostrato che dosi di alprazolam di 4mg/die somministrate per 6 set- timane non inducevano alcun deterioramento dei parametri di apprendimento, della memoria verbale, del tempo di reazione e di altri parame- tri neuropsicologici. (56) Risultati simili sono stati ottenuti anche da altri gruppi di ricerca in soggetti affetti da agorafobia con attacchi di panico (57). L’assenza di effetti a lungo termine di alprazolam sulla memoria è stato anche dimo- strato da Kilic e collaboratori, che hanno se- guito per 3 ,5 anni un gruppo di pazienti affetti da agorafobia ed attacchi di panico. (58) La rassegna della letteratura indica che i pazienti trattati correttamente con una benzodiazepina raramente diventano consuma- tori abituali o dipendenti dall’ansiolitico loro prescritto.(59) Il rischio e la gravità dell’eventuale dipen- denza sembrano essere maggiori nei pazienti trattati con dosi di alprazolam superiore ai 4 mg/die per oltre 12 settimane. Sono stati de- scritti rari casi di farmacodipendenza da alprazolam, la maggior parte dei quali in sog- getti affetti da disturbi di ansia associata a de- pressione e trattati con dosi di alprazolam tra 2 e 12 mg/die per periodi prolungati dai 6 mesi ai 3 anni. In tutti questi soggetti alla sospensione del trattamento con alprazolam si è manifestata una sindrome d’astinenza. La sindrome d’astinenza da alprazolam si verifica più frequentemente entro 24-72 ore dalla sospensione del trattamento e consiste in un corteo sintomatologico che può comprendere convulsioni, stato epilettico, ansia, attacchi di panico, sindrome paranoide, delirio, tachicardia ed ipertensione.(60, 61) CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE Le benzodiazepine sono la classe di psico- farmaci maggiormente prescritti nei paesi indu- strializzati e rappresentano oltre il 50% della spesa farmaceutica per farmaci psicotropi.(62) Il campo di utilizzo clinico di alprazolam è molto vasto e riguarda tre principali disturbi psicopatologici di grande impatto sanitario e sociale, come il disturbo d’ansia, il disturbo da attacchi di panico e la sindrome mista ansioso- depressiva. Si tratta di disturbi che nella mag- gior parte dei casi vengono osservati e gestiti dal medico di Medicina Generale. Un’importante ricerca epidemiologica con- dotta dall'Organizzazione Mondiale della Sani- tà (OMS) in 15 Paesi ha evidenziato che il 24% dei pazienti afferenti agli ambulatori di medi- cina generale presenta un disturbo psichia- trico diagnosticabile secondo i criteri dell'ICD- 10, un ulteriore 9% soffre di un disturbo sottosoglia, cioè di un disturbo in cui sono pre- senti sintomi psichici in almeno due aree diagnostiche senza che si raggiunga una soglia sintomatologica minima per una diagnosi for- male; infine, il 31% dei soggetti presenta sinto- mi psichiatrici isolati, poco definibili in sindro- mi cliniche specifiche, ma nel complesso rile- vanti sul piano della sofferenza soggettiva.(63) Nel campione analizzato dallo studio del- l'OMS sono state rilevate le seguenti prevalenze: depressione 10,4% disturbo da ansia generalizzata 7,9% neurastenia 5,4% uso patologico di alcool 3,3% dipendenza da alcool 2,7% sindrome da somatizzazione 2,7% distimia 2,1% disturbo panico 1,1% Il 9,5% del campione soffriva di due o più disturbi psichiatrici (comorbilità). M. Eandi 44 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Figura 1 Prevalenza dei disturbi d’ansia e depressivi nella medicina di primo livello secondo indagini dell’OMS. (64) Nella figura 1 sono rappresentate le percen- tuali di prevalenza dei disturbi d’ansia, dei di- sturbi depressivi e dei disturbi misti rilevati dallo studio dell’OMS.(64) La contemporanea presenza di ansia e de- pressione è stata confermata da vari autori, ed in alcune indagini raggiungeva il 13% dei pa- zienti afferenti agli ambulatori di medicina ge- nerale.(64-67) Di particolare interesse risulta la sovrapposizione tra i due gruppi sintoma- tologici nelle forme sottosoglia, maggiormente presenti nella popolazione anziana, e nei sog- getti affetti da patologie organiche: in questi casi la prevalenza del disturbo misto d'ansia e depressione risulta essere del 10% ed un ulte- riore 8.1% presenta un’analoga sindrome sottosoglia.(68,69) I dati epidemiologici dimostrano che molti sono i casi in cui l'ansia può sfociare in una forma mista di ansia e depressione: soggetti che durante l'infanzia o l'adolescenza hanno presentato un disturbo d'ansia presentano un rischio più elevato di sviluppare episodi de- pressivi nei 10 anni successivi. Inoltre, la comorbilità di ansia e depressione si manifesta con sintomi depressivi più accentuati ed è as- sociata ad un aumento significativo del rischio di suicidio. Il costo di malattia del disturbo d’ansia Nonostante il disturbo d’ansia abbia una prevalenza molto elevata e superiore a quella di altre diffuse patologie psichiatriche come la depressione, il suo costo di malattia è stato ra- ramente stimato. Un recente studio ha valutato il costo di malattia dei disturbi d’ansia negli Stati Uniti, basata sulla prevalenza della malat- tia, assumendo la prospettiva della società ed adottando la metodologia prevista dalla teoria del capitale umano.(70) Sono stati inclusi sia i costi diretti sia i costi indiretti. I costi diretti comprendevano la spesa farmaceutica, i costi dell’assistenza psichiatri- ca ed i costi dell’assistenza medica non psi- chiatrica. I costi indiretti includevano i costi dovuti alla perdita di anni di vita per suicidio ed i costi per ridotta produttività lavorativa, per assenteismo e per scarso rendimento sul lavo- ro a causa del disturbo psichiatrico. Il costo annuale di malattia del disturbo d’ansia è stato stimato per gli Stati Uniti in cir- ca 42,3 miliardi di dollari al valore del 1990, o di 63,1 miliardi di dollari al valore del 1998. Ogni anno il singolo paziente affetto da disturbo d’an- sia induce un costo sociale totale pari a $1542, al valore del 1990; il costo medio annuale pro capite per perdita di produttività lavorativa è di circa $256, dei quali l’88% è dovuto a scarso rendimento sul lavoro e non ad assenteismo. La figura 2 riporta la distribuzione percen- tuale dei principali costi diretti ed indiretti che contribuiscono a determinare il costo di malat- tia del disturbo d’ansia. La spesa farmaceutica ammonta ad appena il 2% del costo totale di malattia stimato negli USA. La principale voce di costo è rappresentata dall’assistenza sanita- ria non psichiatrica (54%); al secondo posto figura il costo dell’assistenza psichiatrica (31%). L’ospedalizzazione rappresenta poco meno del 15% del costo totale del disturbo d’ansia. I pa- zienti che soffrono di disturbi d’ansia, in con- fronto con quelli che non ne soffrono, tendono a consumare maggiori quantità di servizi psi- chiatrici, ma non di visiste mediche. Complessivamente i costi diretti ammonta- no all’87% del costo totale di malattia del di- sturbo d’ansia, mentre i costi indiretti ammon- tano solo al 13% circa. Il costo indiretto dovu- to alla mortalità per suicidio è stato stimato in circa il 3% del costo totale, mentre il costo indi- retto per perdita di produttività in ambito lavo- rativo è pari a circa il 10% del costo totale di malattia. L’assenteismo tende ad aumentare nei soggetti affetti da disturbi d’ansia ma non in modo clamoroso, mentre il disturbo riduce il rendimento sul posto di lavoro. Il costo di malattia stimato da Greenberg (42,3 miliardi di dollari) è simile in valore totale a quello stimato da Dupont e collaboratori (46,6 miliardi di dollari), ma differente per la distribu- zione dei costi (71). Nello studio di Dupont, infatti, (vedi tabella 2) i costi indiretti ammonta- no a circa il 77% del totale: il differente risultato dipende verosimilmente dal fatto che Dupont nella sua analisi ha sottostimato i costi diretti dell’assistenza sanitaria psichiatrica e non psi- chiatrica. I costi di malattia del disturbo d’ansia sono dello stesso ordine di grandezza dei costi della depressione stimati per gli Stati Uniti sempre ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 45Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati elettuTidotsoC ilatneMeittalaM aittalaMidotsoC aisnA'dibrutsiDied aisna'dibrutsidiedaznedicnI elatototsoclus ilatnemeittalamelled idrailim$ idrailim$ % % itteriDitsoC 0,76 7,01 %1,32 %0,61 itteridnIitsoC àtilibroM 1,36 2,43 %4,37 %2,45 àtilatroM 8,11 3,1 %7,2 %8,01 itsocirtlA 0,6 4,0 %8,0 %2,6 ELATOT 8,741 6,64 %0,001 %5,13 Figura 2 Distribuzione percentuale dei costi di malattia dei disturbi d’ansia negli Stati Uniti, secondo Greenberg.(70) Tabella 2 Stima e struttura dei costi di malattia dei disturbi d’ansia in confronto con il costo sociale di tutte la malattie mentali negli Stati Uniti, al valore del 1990, secondo Dupont. (71) da Greenberg e collaboratori, ma differiscono per distribuzione delle voci di costo.(72) Il costo di malattia della depressione negli USA è stato stimato in oltre 52 miliardi di dolla- ri/anno, corrispondente a circa 3.000 dollari/ anno per ogni paziente, al valore del 1990. Il costo totale della depressione è costitui- to per circa un quarto dai costi diretti sanitari e per i rimanenti tre quarti dai costi indiretti. I costi indiretti sono costituiti per il 60% da perdita di produttività per assenteismo dal la- voro, per il 21% da scarso rendimento sul lavo- ro, e per il restante 19% dalla perdita di produt- tività dovuta a morti per suicidio. La spesa farmaceutica rappresenta solo il 12% circa del totale dei costi diretti, ossia circa il 2,8% del costo totale di malattia, una quota percentuale molto simile a quella stimata per il costo dell’ansia. I costi per ricoveri nel caso della depressione rappresentano circa il 57% dei costi diretti sanitari, ossia poco più del 13% del costo totale di malattia. La quota percen- tuale della spesa ospedaliera è sensibilmente più elevata nel caso del disturbo d’ansia. D’altra parte si deve osservare come la sti- ma del costo della depressione effettuata da Greenberg fosse conservativa perchè non in- cludeva le depressioni sottosoglia e le depres- sioni atipiche, non considerava i costi dovuti all’eccesso di ospedalizzazioni per malattie non psichiatriche indotto dalla depressione, o i co- sti della diagnostica richiesta impropriamente dai soggetti depressi che presentavano sinto- mi somatici. I pazienti affetti da disturbo d’ansia e quelli affetti da disturbo depressivo inducono costi più elevati nel settore dell’assistenza sanitaria di primo livello (Medicina Generale) (73) In un campione di soggetti seguiti per sei mesi dal servizio sanitario di primo livello degli Stati Uniti, il costo medio per paziente affetto da depressione o da disturbo d’ansia secondo DSM-III-R era di $ 2.390 ± 4.168, quello medio per pazienti affetti da depressione o da ansia sottosoglia era di $ 1.098 ± 1.359, mentre quello dei soggetti senza ansia o depressione era di $1.397 ± 2.847. Le differenze permanevano am- pie dopo aggiustamento dei costi in funzione delle comorbilità. Le differenze dei costi erano dovute alla maggiore utilizzazione di servizi as- sistenziali non psichiatrici da parte sia del pa- ziente depresso sia del paziente ansioso.(73) Nel caso di pazienti affetti da disturbo d’an- sia generalizzata, la gravità dei sintomi, la storia di precedenti episodi di disturbo d’ansia, l’età senile e la presenza di comorbilità sono condi- zioni che giocano un ruolo principale nell’in- durre un significativo aumento dei costi sani- tari e dei costi totali di malattia. (74) In uno studio condotto su oltre 1.000 pa- zienti affetti da disturbo d’ansia generalizzata i soggetti che presentavano comorbilità organi- che e psichiatriche inducevano in tre mesi un costo medio totale di $1.208, mentre quelli che M. Eandi 46 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 3 Costi diretti ed indiretti associati al disturbo d’ansia generalizzata. (74) otsocidicoV ).S.U$(isem3/DAGetneizaP/oideMotsoC P àtilibromocnoC )406=n( àtilibromocazneS )593=n( iratinaSitteriDitsoC ireiladepsoirevociR 324 851 10,0< aigrurihCeosroccoSotnorP 401 26 SN acirtaihcisPaznetsissA 781 55 50,0< anretnIanicideMniaznetsissA 131 53 50,0< enoizaminaiR 2 5 SN oirotarobaleacitsongaiD 44 91 10,0< areiladepsoartxeaznetsissA 533 803 SN icamraF 34 52 100,0< itteridnIitsoC avitarovalàtivittudorpatidreP 614 342 10,0< ilatoTitsoC 8021 337 100,0< non avevano comorbilità inducevano un costo significativamente inferiore stimato in appena $733 (vedi tabella 3). In valore assoluto le differenze più consi- stenti riguardavano i costi per ricoveri ospedalieri, i costi per assistenza psichiatrica e per assistenza medica, i costi per esami di labo- ratorio e per farmaci, nonchè i costi indiretti dovuti all’assenteismo nei soggetti in attività produttiva. Indipendentemente dalla presenza di comorbilità, il costo per ricoveri ed il costo in- diretto per perdita di produttività erano i due maggiori fattori di costo del disturbo d’ansia generalizzata, mentre il costo per farmaci rap- presentava una componente minima, inferiore al 3% del costo totale di malattia. (74) In uno studio francese, condotto secondo la prospettiva dell’Assicurazione Malattie, la gravità del disturbo d’ansia generalizzata è sta- ta correlata con un significativo incremento dei costi totali di malattia. (75) L’incremento dei costi era dovuto principalmente alla maggiore necessità di assistenza ospedaliera ed alla mag- giore quantità di giorni lavorativi persi da parte dei soggetti più disturbati (vedi figura 3). Costi sanitari del disturbo da attacchi di panico Il disturbo da attacchi di panico induce un consumo elevato, molto variabile, di risorse sanitarie sia per assistenza psichiatrica che per assistenza sanitaria di base.(76, 77) Un’analisi dei costi, condotta su un cam- pione di 391 pazienti statunitensi affetti da at- tacchi di panico ed arruolati in trials clinici di Fase I° e II°, ha evidenziato che il 70% dei pa- zienti utilizzava servizi sanitari di primo livello, il 47% utilizzava i servizi psichiatrici territoriali, il 46,8% i servizi specialistici non psichiatrici ed il 20,6% i servizi cardiologici. I soggetti che denunciavano un maggior numero di attacchi di panico ricorrevano più frequentemente al- l’assistenza sanitaria di primo livello, mentre i pazienti più gravi e maggiormente disturbati uti- lizzavano con maggiore frequenza l’assistenza specialistica psichiatrica. (77) I costi medi/paziente per episodio e per anno sono riportati nella tabella 4, suddivisi per tipo di servizio consumato. Ogni episodio di attac- co di panico negli USA costava circa 3.339 dol- lari, al valore del 1993, metà dei quali circa era- no spesi per l’assistenza specialistica psichia- trica. La variabilità interindividuale della spesa sa- nitaria era molto elevata tra i pazienti affetti da attacchi di panico: il costo episodio/paziente variava da $0 a $27.728: un certo numero di sog- getti non consumava risorse sanitarie mentre un 10% dei soggetti erano forti consumatori e spendevano circa il 45% del totale delle risorse consumate dal campione.(77) I soggetti affetti da disturbi da attacchi di panico frequentemente presentano sintomi ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 47Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Figura 3 Costo medio trimestrale/paziente affetto da ansia generalizzata in funzione della gravità del disturbo, secondo la prospettiva dell’Assicurazione Malattie di Francia. (75) Tabella 4 Costi medi stimati per l’utilizzo di servizi sanitari extra- ospedalieri da parte di pazienti affetti da disturbo da attacchi di panico.(77) )3991(ocinaPidihccattAadobrutsiDnocetneizaP/oideMotsoC ).S.U$(oidosipE/otsoC ).S.U$(elaunnAotsoC aideM DS aideM DS icirtaihcisPnoNizivreS aigoloidraC 711 886 62 801 aigolorueN 64 491 61 311 àtilaicepSirtlA 444 9251 651 488 elareneGanicideM 2101 2791 462 438 icirtaihcisPizivreS 5271 7413 384 4531 elatoT 9333 0884 969 5402 somatici, spesso molto forti ed invalidanti, ed in alta percentuale sono affetti anche da altre patologie psichiatriche ed organiche associa- te. Per questi motivi il paziente affetto da di- sturbo di panico trascorre un lungo periodo di malattia prima di essere correttamente diagno- sticato e curato, induce elevati consumi di ser- vizi sanitari territoriali ed ospedalieri e signifi- cative perdite economiche al sistema produtti- vo. Il consumo improprio di risorse sanitarie e le consistenti perdite di produttività potrebbe- ro essere significativamente ridotte o azzerate, qualora il disturbo di panico venisse gestito in modo adeguato ed efficace. Un corretto trattamento può essere effica- ce nel 70-90% dei pazienti affetti da disturbi di panico ed un trattamento precoce evita la pro- gressione della malattia e lo sviluppo dell’agorafobia. La gestione del paziente affetto da disturbi di attacchi di panico può essere effettuata dal medico di Medicina Generale, ma spesso richie- de il supporto dello psichiatra sia per affronta- re problemi diagnostici difficili sia per effettua- re psicoterapie cognitivo-comportamentali. Trattare correttamente un paziente con di- sturbi di panico comporta costi aggiuntivi spe- cifici, dovuti ai farmaci, alla consulenza psichia- trica ed all’eventuale psicoterapia. Tali costi vanno esaminati sia in relazione al miglioramen- to della qualità di vita del paziente sia in relazio- ne ai risparmi inducibili a vantaggio del SSN, per la riduzione o l’azzeramento del consumo improprio di risorse sanitarie, ed a vantaggio della società, per il ristabilimento di una norma- le attività produttiva e la riduzione complessi- va dei costi di malattia. La modificazione dei costi diretti ed indiret- ti del disturbo di panico indotta dalla presa in carico del paziente da parte di un servizio psi- chiatrico è stato esaminato da un gruppo di ricercatori spagnoli. (78) Il consumo di risorse è stato rilevato in un gruppo di 61 pazienti af- fetti da attacchi di panico durante un anno pre- cedente ed un anno successivo alla presa in carico da parte di un nuovo servizio ambulato- riale psichiatrico territoriale operante a Barcellona. I principali risultati sono riportati nella tabella 5. Il trattamento attuato dal servizio psichia- trico è stato nella quasi totalità dei casi di tipo farmacologico, basato prevalentemente sull’uso di alprazolam e/o di clomipramina. Ciò ha com- portato un aumento medio di 140$ nella spesa farmaceutica annuale per paziente. Ben più con- sistente è risultato l’incremento dei costi do- vuti alle visite psichiatriche, passate da 24$ del- l’anno precedente a 482$ nel primo anno di pre- sa in carico del paziente da parte del servizio psichiatrico. Questi aumenti dei costi sanitari sono stati in parte controbilanciati da consi- stenti riduzioni del costo per visite mediche non psichiatriche, per esami di laboratorio, e dall’azzeramento del costo ospedaliero del co- M. Eandi 48 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati otnemattarT-erPonnA ocirtaihcisP idonnAomirP ocirtaihcisPotnemattarT aznereffiD )$(itteriditsoC nonehcidemetisiV )$(ehcirtaihcisp 291 11 181- )$(ehcirtaihcispetisiV 42 284 854+ )$(ireiladepsoirevociR 26 0 26- )$(oirotarobalidimasE 741 37 37- )$(icamraF 15 191 041+ )$(evitanretlaenicideM 2 0 2- )$(itteriDitsoCelatoT 874 857 082+ )$(itteridniitsoC 6701 822 948- ilatotitsoC )$(ocinapidihccatta 4551 589 965- Tabella 5 Costi annuali medi diretti, indiretti e totali per paziente affetto da attacchi di panico prima e dopo la presa in carico da parte del servizio psichiatrico spagnolo. Dati in parte rielaborati dal lavoro di Salvador-Carrula et al. (78) sto per medicine alternative. Il bilancio finale dei costi diretti sanitari vede un incremento annuale medio di 280$ per paziente trattato. Si tratta di un costo incrementale modesto ampia- mente giustificabile se confrontato col risulta- to terapeutico ottenuto, assai soddisfacente in termini di riduzione del numero di attacchi di panico e di episodi di agorafobia, quasi total- mente eliminati, ed in termini di qualità di vita e di ripresa funzionale, nettamente migliorate. Se consideriamo il risultato nella prospetti- va più ampia della società, la nuova strategia terapeutica, basata sulla presa in carico del pa- ziente affetto da disturbo di panico da parte di un servizio psichiatrico territoriale, è risultata oltremodo conveniente perchè ha comportato un risparmio netto annuale di circa 600$ per ogni soggetto trattato. Infatti, i costi indiretti annuali per paziente, dovuti al disturbo di pani- co, sono diminuiti da 1.076$ a 228$, con un ri- sparmio annuale netto sulle perdite di produtti- vità di 849$ per paziente trattato. (78) Questo lavoro evidenzia come sia possibile curare con buona efficacia ed efficienza il distur- bo di panico, con risultati compatibili con le esi- genze di bilancio del SSN e con grande benefi- cio netto per la società. Condizione essenziale risulta essere la possibilità di attuare tempesti- vamente una corretta diagnosi di disturbo di panico ed impostare un’adeguata terapia personalizzata. I risultati ottenuti dai ricercatori spagnoli possono essere trasferiti in linea gene- rale anche all’attuale situazione italiana. Si deve notare come in Italia la capillare rete di medici di Medicina Generale presente sul territorio, qua- lora attivata correttamente in una rete collaborativa coi servizi psichiatrici, potrebbe contribuire a ridurre sensibilmente il costo sani- tario rispetto a quanto stimato in Spagna. Valutazione farmacoeconomica delle benzodiazepine Le stime del costo di malattia dimostrano che il disturbo d’ansia ha un grande impatto sociale ed ogni anno assorbe una rilevante quantità di risorse sanitarie ed extrasanitarie.(70) I disturbi d’ansia peggiorano la qualità del- la vita, favoriscono il manifestarsi di forme più o meno gravi di depressione e di abuso di so- stanze, inducono un aumento significativo della domanda di assistenza sanitaria per sintomi somatici, ma soprattutto comportano un aumen- to dei ricoveri ospedalieri ed un aumento di con- sumo improprio di molti altri servizi sanitari. La stima del costo di malattia prodotta da Greenberg era basata sul riscontro epidemiologico secondo il quale, negli Stati Uniti agli inizi degli anni ’90, solo il 27% dei soggetti ai quali era stato diagnosticato un di- sturbo d’ansia aveva ricevuto un trattamen- to.(79) Inoltre, è verosimile che molti dei sog- getti trattati non abbiano ricevuto una terapia adeguata ed efficiente. Al pari della depressione, anche il disturbo d’ansia sembra essere ancora misconosciuto, poco frequentemente diagnosticato e soprat- tutto troppo sovente sottotrattato, non tratta- to affatto o curato con terapie inadeguate. Sembra plausibile ritenere che l’elevato co- ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 49Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati sto sociale del disturbo d’ansia possa essere ridotto sensibilmente mediante interventi terapeutici efficaci. In particolare è molto pro- babile che l’aumento della spesa farmaceutica, che si indurrebbe con l’allargamento del nume- ro di pazienti trattati con benzodiazepine, sa- rebbe ampiamente compensato dai risparmi sui consumi di risorse sanitarie indotte dal distur- bo d’ansia.(70) Tuttavia, le benzodiazepine, benchè dotate di un eccellente margine di sicurezza, non sono prive di qualche inconveniente, come la possi- bilità di indurre abitudine e tolleranza, di mani- festare reazioni avverse soprattutto in associa- zione con altri farmaci, e di non essere total- mente efficaci in un certo numero di pazienti affetti da disturbo d’ansia. Per decidere sulla convenienza ad usare le benzodiazepine in malattie ad elevato impatto sociale come il disturbo d’ansia, gli attacchi di panico e le sindromi miste ansioso-depressive, occorrerebbe analizzare accuratamente i costi ed i benefici, valorizzando questi ultimi in ter- mini monetari. Una tecnica che evita questo passaggio è l’analisi costo/efficacia, tecnica considerata fondamentale per scegliere l’alternativa terapeutica più conveniente tra quelle disponi- bili. Tuttavia, anche l’analisi costo/efficacia pre- senta alcuni limiti semantici, pratici e concet- tuali.(80) Infatti, spesso questo tipo di analisi è usata in modo inappropriato ed i risultati sono mal interpretati; inoltre, nel condurre un’analisi costo/efficacia i costi ed i risultati clinici consi- derati variano in funzione del decisore, e quin- di anche le conclusioni possono variare in rela- zione alla prospettiva dell’analisi; infine, l’ana- lisi costo/efficacia indica la soluzione più effi- ciente ma non necessariamente quella più ri- spettosa di altri valori (es di equità) o di opzioni soggettive degli attori coinvolti: pazienti, me- dici, terzi paganti, ecc. “Analisi del valore” delle benzodiazepine Per superare queste difficoltà e tener conto della complessità dei fattori che possono de- terminare una decisione in campo sanitario al- cuni autori utilizzano una tecnica denominata “analisi dei valori”.(81) Tale tecnica di analisi decisionale consiste nel formulare e testare un insieme di valori pro- posti che variano in funzione del tipo di outcome clinico ed economico ed in funzione delle diverse prospettive dei decisori coinvolti o attori interessati alla decisione. Il presupposto è che un outcome positivo o negativo per un paziente potrebbe avere un significato molto differente per il medico, per l’ospedale, per il SSN o per altri decisori.(82) Secondo alcuni autori per analizzare la con- venienza ad usare le benzodiazepine in accor- do con la tecnica “analisi dei valori” è necessa- rio considerare la prospettiva di almeno cinque diversi attori-decisori: il paziente, il medico, l’as- sicurazione, l’azienda farmaceutica e la socie- tà.(80) Questa scelta rispecchia la struttura del si- stema assistenziale degli Stati Uniti dove l’as- sicurazione è il terzo pagante: in Italia, data la struttura del nostro Welfare State, è opportuno sostituire questo decisore con il SSN. Considerando di dover analizzare il valore, positivo e negativo, attribuito da ognuno dei decisori all’outcome sanitario ed all’outcome economico di ciascuna alternativa, è utile co- struire una matrice, come quella rappresentata nella tabella 6. Per ogni decisore considerato (abbiamo eliminato la prospettiva dell’industria farmaceutica perchè non rilevante ai fini della presente discussione), le quattro caselle con- tengono il giudizio di valore relativo all’incro- cio tra tipo di outcome, sanitario ed economi- co, e segno positivo o negativo dell’outcome stesso: questi giudizi possono essere ottenuti in vario modo, ad esempio analizzando esaustivamente la letteratura disponibile. La tabella 6 riporta i giudizi di valore propo- sti da Lyons e collaboratori circa l’uso delle benzodiazepine in generale. (80) Nella stessa tabella, in corsivo, vengono anche proposte le considerazioni di merito che riteniamo di poter ricavare dall’analisi della letteratura a sostegno della opportunità e convenienza ad utilizzare alprazolam nel trattamento dei disturbi d’ansia, del disturbo di panico e della sindrome mista ansioso-depressiva in Italia. Secondo Lyons e collaboratori le benzodiazepine risultano molto utili per ognuna delle prospettive considerate. Infatti le benzodiazepine hanno un importante ruolo nel sistema sanitario e risultano efficaci e sicure quando usate in modo appropriato per gestire i disturbi d’ansia. Tuttavia l’analisi evidenzia an- che come questi farmaci possono avere un va- lore negativo per ognuna delle prospettive, quando siano usate in modo inappropriato, ossia al di fuori delle indicazioni validate, per periodi di tempo diversi da quelli consigliati, in pazienti a rischio di suicidio, senza un’attenta strategia per sospendere il trattamento. In base alla sintesi delle caratteristiche farmacologiche e terapeutiche sopra riportate, l’uso di alprazolam nelle indicazioni terapeutiche approvate presenta più vantaggi che svantag- gi per ognuno dei quattro decisori considerati. Questo giudizio tiene conto sia del valore M. Eandi 50 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 6 “Matrice dei Valori” per giudicare la convenienza ad usare le benzodiazepine secondo Lyons e collaboratori.(80) Le considerazioni specifiche su alprazolam, in corsivo, sono dell’autore e si riferiscono all’attuale situazione italiana. terapeutico assoluto che di quello relativo alle alternative disponibili e raccomandabili per ognuna delle indicazioni ammesse. Per quanto riguarda i costi ed un giudizio più complesso di costo/efficacia, occorre innanzitutto considerare che in Italia il costo d’acquisto di alprazolam, come quello delle al- tre benzodiazepine, è a totale carico del pazien- te. Questa scelta di politica sanitaria discrimi- na, evidentemente penalizzandoli sul piano eco- nomico, i pazienti affetti da disturbo d’ansia o da disturbo di panico da quelli affetti da distur- bo depressivo. Infatti, l’inclusione delle benzodiazepine nella classe C (farmaci non rimborsabili dal SSN), deve essere interpretata come conseguenza di una valutazione tecnica che ha portato a ritenere di secondaria rilevanza il disturbo d’ansia ed il disturbo di panico, ov- vero a concludere che il rapporto rischio/bene- ficio e costo/beneficio delle benzodiazepine in ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico etneizapledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC .imotnisiedollortnoc,enoizudiR odiparnuahismalozarplanoC ,aisna'dibrutsidiedotnemaroilgim oecilpmes,ocinapidobrutsidled lede,aibofarogaadotacilpmoc .aisnanocovisserpedobrutsid .itnedicni,esrevvainoizaer,aznednepiD emalozarpladaesrevvainoizaereL onososu'ditnedicniilautneveilg elettutidelleuqailimis .enipezaidozneb onemonefnuèevargaznednepidaL es,malozarplanocetneuqerfnon .inoizacidniodnocesotasueneiv ocimonocE ,oiratinuotsocossab,azneiciffeanouB .avitarovalecnamrofrepotnemaroilgim ,icamrafirtladaottepsir,malozarplA aicaciffeideiznaragiroiggamerffo lirepatasuodnauqazneiciffede alrepeocinapidobrutsid lI.aisnadaatsimenoisserped otsoclieratropposevedetneizap am,anipezaidozneballedotsiuqca'd otallunnaetnemaipmaeneivotseuq àtilibissopelledorepucerlad alledotnemaroilgimladeevitaroval .atividàtilauq itaveleitsoc,elpitlumetisividàtisseceN repitsoc,itagnulorpitnemattartrep repeosu'ditnedicniilautneve .aznednepid allaitagelùipossepsitsoconoS :ocamrafidopitlaehcaigolotap ertlaadetnereffidènonmalozarpla irtlaadeenipezaidozneb .ivisserpeditna ocidemledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC iedoveillos,etneizapledenoizafsiddoS àtilicafeelpitluminoizacidni,imotnis .osu'd eaicaciffeidoliforprep,malozarplA elledanuatneserppar,àtilibarellotid ehcilaroenipezaidoznebehcop ,ocidemledenoizircserpalonatilicaf ledenidutitargalilgodnetnarag .etneizap aleliciffid,asselpmocenoitseG ,aznarellotelautneve,enoisnepsos .inoizacissotnideesrevvainoizaer itnemattartopodenoisnepsosaL .asotlociffideresseòupitagnulorp ènonmalozarpladaaznarellotaL idisacionosirareatartsomidatats alonatropmocehcesrevvainoizaer .otnemattartledenoisnepsos ocimonocE noce,elibaruttaf,etneiciffeenoizircserP .etisivicilpetlomidàtinutroppo eisrevortnocilautneverepitsoC .eiraiziduig eisrevortnocidisaciailatInI idosu'litnadraugireiraiziduig .iraronosenipezaidozneb aàtlociffiderevaòupocidemlI emoc,èhcrepmalozarplaerevircserp nuè,ilaroenipezaidoznebelettut non,Caicsafniottodorp .elibasrobmir 51Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati )NSS(etnagapozretledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC .etneilcledenoizafsiddoS idelautnecrepatla'nunimalozarplA ledimelborpiliciffidievlosirisac oecilpmes,ocinapidobrutsid eaisna'dobrutsidled,otacilpmoc .aisnadaatsimenoisserpedalled .etneilcledenoizafsiddosnI idotatimiloremunnunimalozarplA nonoecaciffeatlusirnonisac lenetacidniisodellaotarellot ,ocinapidobrutsidledotnemattart alledeaisna'dobrutsidled .aisnadaatsimenoisserped ocimonocE .oiratinuotsocossaB idotsiuqca'dotsocliailatInI .etneizapledociracaèmalozarpla ottenoicifenebnuavacirenNSSlI esepsahnonèhcrepotavele ednargideigolotapusehcituecamraf etaveleaimrapsireelaicosottapmi ùipnoneiratinasesrosiridàtitnauq nocitarucitneizapiadetazzilitu òupmalozarplaidosu'L.malozarpla asepsallusoimrapsirnueritnesnoc ivisserpeditnailgedacituecamraf emocetnemairporpmiitasu .icitiloisna .enoizazzilituatlA idazneuqerfatavele'lailatInI asepnonmalozarplaidenoizazzilitu lièhcrepNSSlusetnemavitagen .otasrobmireneivnonocamraf idicovenuclaeratnemuaonossoP etisiv.se(NSSledociracaotsoc ionocsiunimidam)ehcitsilaiceps repeoirotarobalidimaserepitsoc .irevocir àteicosalledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC ledeetulasalledotnemaroilgiM .inidatticiederesseneb deecaciffeetnematlaèmalozarplA ertidotnemattartlenetneiciffe etrofairatinasimelborpidnarg li,aisna'dobrutsidli:elaicosottapmi lideocinapidihccattaadobrutsid .aisnadaotsimovisserpedobrutsid iedatividàtilauqalidniuq,aroilgiM .irailimaforoliedeitneizap ,osu'ditnedicni,esrevvainoizaeR .inoizapuccoerpeeruap,aznednepid ertlaelemoc,malozarplA errudniòup,enipezaidozneb idoenidutibaidinemonef .aznednepid usicamrafnocerigaidàtilibissopaL eeisnaarenegicihcispinemonef esabusosseps,inoizapuccoerp .elauttafehcùipacigoloedi ocimonocE repitsocissaB.orovaliditsopaerC .àtinu id,aisna'dibrutsidiedarucaL elecudirinoisserpedelledeocinap àtivittaellenehcimonoceetidrep àtinutroppoelatnemua,evittudorp ovitarovalodnomlenenoizargetniid .idiciusidoremunliecudire ittenicifeneberaercòupmalozarplA .àteicosalrepitavele .elatotasepsednarG aittalamidelaicosasepsaL la,aisna'dobrutsidlaelibalerroc alladeocinapidobrutsid attodiretnematteneneivenoisserped onitnemuaenebbesotulossaerolavni aznetsissa'lrepotnemattartiditsoci .acidemeacituecamraf Tabella 6 (continua) tali indicazioni è inferiore a quello degli antidepressivi, che invece sono rimborsati. Si deve innanzitutto osservare come non tutti gli antidepressivi, attualmente inclusi nel- la classe A, siano stati approvati per il tratta- mento del disturbo di panico e come nessuno sia approvato come ansiolitico. Tra gli antidepressivi maggiormente prescritti nell’ul- timo anno (vedi tabella 7) la fluoxetina, la venlafaxina e la reboxetina non risultano ap- provate per l’indicazione “disturbo di panico”. E’ noto che l’ansia è un sintomo frequente- mente presente nel soggetto depresso e che gli antidepressivi sono in grado di controllare i sin- tomi d’ansia nel caso vi sia una depressione mista ad ansia: questo fatto porta a sottolinea- re come si debba privilegiare l’uso di un antidepressivo quando il soggetto sia affetto M. Eandi 52 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati anitexoraP anilartreS anitexoulF anixafalneV animarpimolC anitexobeR inoizircserpelatoT )0001xn( 000.597.1 000.323.1 000.258 000.737 000.737 000.973 isongaiD % % % % % % ovisserpedoidosipE 8,85 4,36 6,16 2,85 6,75 8,75 aisna'dibrutsiD 7,32 9,61 2,02 6,32 01 6,02 ovissessoobrutsiD ovislupmoc 5,5 5,6 6 7,6 9,5 8,9 etnerrocirenoisserpeD 4,2 3,2 3,0 4,1 1,7 eralopibobrutsiD 9,0 5,1 4,0 2 4 6,2 acibofaisnaobrutsiD 2,0 6,0 5,0 3,2 5,3 8,0 inoizacidniertlA 5,8 8,8 11 8,5 9,11 4,8 Tabella 7 Distribuzione percen- tuale delle prescrizioni degli antidepressivi più venduti in Italia in funzione della diagnosi. (dati SPM 4° QTR anno 2001 dicembre- gennaio) Tabella 8 Costo di acquisto di alprazolam e degli antidepressivi mag- giormente prescritti in Italia nel 2001 per un range di posologie maggiormente usate secondo i dati SPM. I costi sono basati sui prezzi al pubblico validi al marzo 2002 e considerano un ciclo standard di 8 settima- ne. da depressione anche quando vi siano concomitanti disturbi d’ansia. Tuttavia questa indicazione delle attuali linee-guida della de- pressione non comporta che tutti i soggetti af- fetti da disturbo d’ansia o da disturbo di pani- co, e soprattutto quelli che presentano un di- sturbo puro senza comorbilità, debbano essere trattati con antidepressivi. Escludendo dal rimborso le benzodiazepine, il SSN risparmia sulla spesa farmaceutica e cari- ca invece l’onere dell’acquisto sul cittadino o su eventuali sistemi assicurativi privati. D’altra parte, la scelta di rimborsare gli antidepressivi, compresi quelli più recenti, fa- vorisce l’ampliamento non solo dell’uso appro- priato degli antidepressivi, risultato utile e rac- comandato, ma anche di un uso improprio, so- stenendo inevitabilmente un fenomeno di con- versione delle prescrizioni da farmaci non rimborsabili a farmaci rimborsabili con un risul- tato economico finale per il SSN assai discuti- bile. Infatti, se è vero che il SSN evita di coprire la spesa per le benzodiazepine, accollandolo al paziente, è altrettanto vero che, per effetto di conversione, si assume comunque un maggior onere con il rimborso degli antidepressivi mo- derni che mediamente sono più costosi delle benzodiazepine (vedi tabella 8). La tabella 7 evidenzia come una percentua- le elevata di prescrizioni degli antidepressivi più venduti in Italia nell’ultimo anno, circa il 20%, sia correlata a diagnosi di disturbi d’an- sia. In questa categoria vengono compresi an- che i disturbi di panico. Tuttavia, è evidente che una significativa percentuale di prescrizio- ni degli antidepressivi sia tecnicamente “off- label”: questo è senza dubbio vero per gli antidepressivi non approvati per il disturbo di panico e per tutti i casi di disturbi d’ansia puri (ad eccezione dell’indicazione DOC). ocilbbuplagm/otsoC )oruE-2002ozram( aidemesoD )eid/gm(areilanroig olcicrepocamrafotsiuqcaotsoC )oruE(enamittes8idocitueparet malozarplA 565,0 niM xaM 5.0 9.1 28,51 21,06 anitexoraP 6750,0 niM xaM 6.02 0.22 54,66 69,07 anilartreS 620,0 niM xaM 0.85 0.95 54,48 09,58 anitexoulF 4240,0 niM xaM 0.02 4.23 94,74 39,67 anixafalneV 7810,0 niM xaM 1.94 0.771 24,15 53,581 animarpimolC 5400,0 niM xaM 4.81 7.111 46,4 51,82 anitexobeR 3431,0 niM xaM 7.4 0.8 02,53 71,06 ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 53Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Escludendo il problema della distribuzione degli oneri economici tra cittadino e SSN, l’uso di alprazolam nelle indicazioni approvate risul- ta altamente conveniente per la società perchè consente di ridurre il costo complessivo di ma- lattia dei disturbi d’ansia, del disturbo di pani- co e del disturbo depressivo misto ad ansia. Nel caso specifico del disturbo d’ansia e del disturbo di panico le valutazioni internazionali indicano che la società, con l’uso di farmaci molto efficaci ed efficienti, come alprazolam, ri- cava un beneficio netto consistente dovuto so- prattutto ad una drastica riduzione delle perdi- te produttive. CONCLUSIONI Alprazolam, al pari delle altre benzodiazepine più utilizzate, risulta molto effi- cace e sicuro nel trattamento dei disturbi d’an- sia, dei disturbi da attacchi di panico ed anche nella sindrome mista ansioso-depressiva. I van- taggi relativi di alprazolam rispetto alle altre benzodiazepine sono la sua potenza, la sua notevole efficacia negli attacchi di panico e la sua peculiare attività sul tono dell’umore. Con- dizioni essenziali per ottimizzare gli outcome sanitario ed economico sono: 1) utilizzare alprazolam secondo gli schemi posologici indicati e validati dalla ricerca clinica; 2) adottare tutte le precauzioni necessarie per evitare abusi, iperdosaggi e reazioni avver- se. Utilizzato in modo appropriato, alprazolam può essere considerato una benzodiazepina vantaggiosa per il paziente, per il medico prescrittore, per il SSN e per la società. BIBLIOGRAFIA 1. Dawson GW, Jue SG, Brodgen RN. Alprazolam: a review of its pharmacodynamic properties and efficacy in the treatment of anxiety and depression. Drugs 27: 132-147, 1984. 2. Fawcett JA, Kravitz HM. Alprazolam: pharmacokinetics, clinical efficacy, and mechanism of action. Pharmacotherapy 2: 243-254, 1982. 3. Wright CE, Sisson TL, Fleishaker JC, et al. Pharmacokinetics and psychomotor performance of alprazolam: concentration-effect relationship. J Clin Pharmacol 37: 321-329, 1997. 4. Eberts FS, Philopoulos Y, Reinecke LM, et al. Disposition of 14C-alprazolam, a new anxiolytic-antidepressant, in man. Pharmacologist 22: 279, 1980. 5. Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of alprazolam in elderly and young subjects. J Clin Pharmacol 38: 14-21, 1998. 6. Juhl RP, Van Thiel DH, Dittert LW, et al. Alprazolam pharmacokinetics in alcoholic liver disease. J Clin Pharmacol 24: 113-119, 1984. 7. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M, et al. The influence of obesity in the pharmacokinetics of oral alprazolam and triazolam. Clin Pharmacol 9: 177-183, 1984. 8. Greenblatt DJ, Wright CE. Clinical pharmacokinetics of alprazolam: therapeutic implications. Clin Pharmacokin 24: 453-471, 1993. 9. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Shader RI. Plasma alprazolam concentrations : relation to efficacy and side effects in the treatment of panic disorder. Arch gen Psychiatry 50: 715-722, 1993. 10. Fabre LF, McLendonDM. A double-blind study comparing the efficacy and safety of alprazolam with imipramine and placebo in primary depression. Curr Ther Res 27: 474-482, 1980. 11. Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In “Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics”, cap 17- IX Edition, McGraw-Hill, New York, 1996. 12. Symposium (autori vari): “GABA and benzodiazepine receptor subtypes: molecular biology, pharmacology, and clinical aspects”, Biggio G & Costa E Eds., Adv Biochem Psychopharmacol 46: 1-239, 1990. 13. Huybrechts I. The pharmacology of alprazolam: a review. Clin Ther 13: 100-117, 1991. M. Eandi 54 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati 14. Van Gool D. Different modes of action of alprazolam in the treatment of panic attacks. Acta Neuropsychiatrica 12 (II): 41-45, 2000. 15. Bonnet MH, Kramer M, Roth T. A dose response study of the hypnotic effectiveness of alprazolam and diazepam in normal subjects. Psychopharmacology 75: 258-261, 1981. 16. Massoud N, Wang RIH. Alprazolam. Drugdex Drug Evaluation, Healthcare series, Micromedex, 2001. 17. Greiss KC, Fogari R. Double-blind clinical assessment of alprazolam, a new benzodiazepine derivative, in the treatment of moderate to severe anxiety. J Clin Pharmacol 20: 693-699, 1980. 18. Kerry RJ, McDermont CM. Alprazolam in the treatment of neurotic anxiety. Pharmacotherapeutica 3: 451-455, 1983. 19. Davison K, Farquharson RG, Khan MC, et al. A double-blind comparison of alprazolam, diazepam, and placebo in the treatment of anxious out-patients. Psychopharmacology 80: 308-310, 1983. 20. Morphy MA. A double-blind comparison of alprazolam and placebo in the treatment of anxious schizophrenic outpatients. Curr Ther Res 40: 551-560, 1986. 21. Tolleston GD, Luxenberg M, Valentine R, et al. An open label trial of alprazolam in comorbid irritable bowel syndrome and generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 52:502-508, 1991. 22. Itil TM, Polvan N, Egilmez S, et al. Anxiolytic effects of a new triazolobenzodiazepine, U31,889. Curr Ther Res 15: 603-615, 1973. 23. Ballenger JC, Davidson JRT, Lecubrier Y, et al. Consensus statement on panic disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 59 (Suppl 8): 47-54, 1998. 24. Bennett JA, Moioffer M, Stanton SP, et al. A risk-benefit assessment of pharmacological treatments for panic disorder. Drug Safety 18: 419-430, 1998. 25. Baldwin DS, Birtwistle J. The side effect burden associated with drug treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 59: 39-44, 1998. 26. Rickels K, Schweizer E, Panic disorder: long-term pharmacotherapy and discontinuation. J. Clin Psychopharmacol 18(6 Suppl 2):12S-18S, 1998. 27. Chouinard G, Annable L, Fontaine R, et al. Alprazolam in the treatment of generalized anxiety and panic disorders: a double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull 19: 115-116, 1983. 28. Gelenberg AJ. Treating panic attacks. Ma Gen Hosp Newsletter Biol Ther Psychiatry 5: 1-2, 1982. 29. Kaplan GB, Greenblatt DJ, Ehrenberg BL, et al. Differences in pharmacodynamics but not pharmacokinetics between subjects with panic disorder and healthy subjects after treatment with a single dose of alprazolam. J Clin Psychopharmacol 20: 338-346, 2000. 30. Nutt DJ, Glue P.Lawson C, et al. Flumazenil provocation of panic attacks : evidence for altered benzodiazepine receptor sensitivity in panic disorder. Arcg Gen Psychiatry 47: 917-925, 1990. 31. Kikka JT, Pitkanen A, Lepola U, et al. Abnormal regional benzodiazepine receptor uptake in the prefrontal cortex in patients with panic disorder. Nucl Med Commun 16: 273-280, 1995. 32. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL, et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial: I. Efficacy in short-term treatment. Arch Gen Psychiatry 45: 413-422, 1988. 33. Schweizer E, Rickels K, Weiss S, et al. Maintenance drug treatment of panic disorder: I. Results of a prospective, placebo-controlled comparison of alprazolam and imipramine. Arch Gen Psychiatry 50: 51-60, 1993. 34. Rickels K, Schweizer E, Weiss S, et al. Maintenance drug treatment of panic disorder: II. Short- and long-term outcome after drug taper. Arch Gen Psychiatry 50: 61-68, 1993. 35. Sheikh JI, Swales PJ. Treatment of panic disorder in older adults: a pilot study comparison of alprazolam, imipramine, and placebo. Int J Psychitary Med 29: 107-117, 1999. 36. Andersch S, Rosenberg NK, Kullingsjo H, et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder: a Scandinavian multicenter study. Acta Psychiatr Scand 365 (suppl): 18-27, 1991. 37. Mellergard M, Lorentzen K, Bech P, et al. A trend analysis of changes during treatment of panic disorder with alprazolam and imipramine. Acta Psychiatr Scand 365: 28-32, 1991. 38. Davidson JRT. The long-term treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 59: 17-21, 1998. 39. Rosenbaum JF. Treatment-resistant panic disorder. J Clin Psychiatry 58: 61-64, 1997. ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico 55Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati 40. Bruce TJ, spiegel DA, Gregg SF, et al. Predictors of alprazolam discontinuation with and without cognitive behavior therapy in panic disorder. Am J Psychiatry 152: 1156-1160, 1995. 41. Bruce TJ, Spiegel DA, Hegel MT. Cognitive-behavioral therapy helps prevent relapse and recurrence of panic disorder following alprazolam discontinuation: a long-term follow-up of the Opeoria and Darmouth studies. J Consul Clin Psychology 67: 151-156, 1999. 42. Kravitz HM, Fawcett J, Newman AJ. Alprazolam and depression: a review of risks and benefits. J Clin Psychiatry 54(Suppl): 78-84, 1993. 43. Fabre LF. Pilot open label study with alprazolam in outpatients with neurotic depression. Curr Ther Res 19: 661- 668, 1976. 44. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, et al. Comparison of alprazolam, imipramine and placebo in the treatment of depression. JAMA 249: 3057-3064, 1983. 45. Lenox RH, Shipley JE, Peyser JM, et al. Double-blind comparison of alprazolam versus imipramine in the inpatient treatment of major depressive illness. Psychopharmacol Bull 20: 79-82, 1984. 46. Overall JE, Donache ND, Failace LA. Implications of restrictive diagnosis for compliance to antidepressant drug therapy: alprazolam versus imipramine. J Clin Psychiatry 48: 51-54, 1987. 47. Keller MB, Lavori PW, Goldenberg IM, et al. Influence of depression on the treatment of panic disorder with imipramine, alprazolam and placebo. J Affect Disor 28: 27-38, 1993. 48. Erikson B, Nagy A, Starmark JE, et al. Alprazolam compared to amitriptyline in the treatment of major depression. Acta Psychiat Scand 75: 656-663, 1987. 49. Lapierre YD, Browne M, Oyewumi K, et al. Alprazolam and amitriptyline in the treatment of moderate depression. Int Clin Psychopharmacol 9: 41-45, 1994. 50. Banerji JR, Brantingham P, McEwan GD, et al. A comparison of alprazolam with amitriptyline in the treatment of patients with neurotic or reactive depression. Irish J Med Sci 158: 110-113, 1989. 51. Feighner JP. Open label study of alprazolam in severely depressed inpatients. J Clin Psychiatry 44: 332-334, 1983. 52. Ries RK, Wittkowsky AK. Synergistic action of alprazolam with tranylcypromine in drug-resistant atypical depression with panic attacks. Biol Psychiatry 21:519-526, 1986. 53. Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 44: 862-866, 1987. 54. O’Sullivan GH, Noshirvani H, Basoglu M, et al. Safety and side-effects of alprazolam. Controlled study in agoraphobia with panic diosrder. Br J Psychiatry 165: 79-86, 1994. 55. Cassano GB, Toni C, Petracca A, et al. Adverse effects associated with the short-term treatment of panic disorder with imipramine, alprazolam or placebo. Eur Neuropsychopharmacology 4: 47-53, 1994. 56. Gladsjo JA, Rapaport MH, McKinney R, et al. Absence of neuropsychologic deficits in patients receiving long-term treatment with alprazolam-XR for panic disorder. J Clin Psychopharmacol 21: 131-138, 2001. 57. Curran HV, Bond A, O’Sullivan G, et al. Memory functions, alprazolam and exposure therapy: a controlled longitudinal study of agoraphobia with panic diosrder. Psychol Med 24: 969-976, 1994. 58. Kilic C, Curran HW, Noshirvani H, et al. Long-term effects of alprazolam on memory: a 3,5 years follw-up of agoraphobia/panic patients. Psychol Med 29: 225-231, 1999. 59. Griffiths RR, Wolf B. Relative abuse liability of different benzodiazepines in drug abusers. J Clin Psychopharmacol 10: 237-243, 1990. 60. Jurgens SM, Morse RM. Alprazolam dependence in seven patients. Am J Psychiatry 145: 625-627, 1988. 61. Noyes R Jr, Garvey MJ, Cook B, et al. Controlled discontinuation of benzodiazepine treatment for patients with panic disorder. Am J Psychiatry 148: 517-523, 1991. 62. Larson DB, Lyons JS, Hohmann AA, et al. Psychotropics prescribed to the US elderly in the early and mid 1980’s: prescribing patterns of primary care practitioners, psychiatrists, and other physiscians. Intern J Ger Psychiatry 6: 63-70, 1991. 63. Ustun T.B., Sartorius N. “Mental illness in general health care”. Ed: Chichester; Willey and sons, 1995. 64. Sartorius N, Ustun TB, Lecubier Y, et al. Depression comorbid with anxiety : results from the WHO study on psychological disorders in primary health care. Br J Psychiatry (Suppl 30): 38-43, 1996. M. Eandi 56 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati 65. Berardi D, Berti Ceroni G, Leggieri G, et al. Mental, physical and functional status in primary care attenders. Int J Psychiatry Med 29: 133-148, 1999. 66. Fava M, Rosenbaum JF. Anger attacks in patients with depression. J Clin Psychiatry 60 (suppl 15): 21-24, 1999. 67. Fava M, Rankin MA, Wright EC, et al. Anxiety disorders in major depression. Comprehensive Psychiatry. 41: 97-102, 2000. 68. Angst J, Merikangas KR, Preisig M. Subthreshold syndromes of depression and anxiety in the community. J Clin Psychiatry 58 (Suppl8): 6-10, 1997. 69. Angst J. Comorbidity of mood disorders: a longitudinal prospective study. Br J Psychiatry (Suppl 30): 31-37, 1996. 70. Greenberg PE, Sisitsky T, Kessler RC, et al. The economic burden of anxiety disorders in the 1990s. J Clin Psychiatry 60: 427-435, 1999. 71. DuPont RL, Rice D, Miller L, et al. Economic costs of anxiety. Anxiety 2: 167-172, 1996. 72. Greenberg PE, Stiglin LE, Finkelstein SN, et al. Economic burden of depression in 1990. J Clin Psychiatry 54: 405-418, 1993. 73. Simon GE, Ormel G, VonKorff M, et al. Health care costs associated with depressive and anxiety disorders in primary care. Am J Psychiatry 152: 352-357, 1995. 74. Souetre E, Lozet H, Cimarosti I, et al. Cost of anxiety disorders: impact of comorbidity. J Psychosom Res 38 (Suppl 1): 151-160, 1994. 75. Martin P. Impacts médico-socio-économiques des troubles anxieux. L’Encephale 24 : 280-296, 1998. 76. Leon AC, Portera L, Weissman MM. Social costs of anxiety disorders. Br J Psychiatry 166 (Suppl 27): 19-22, 1995. 77. Leon AC, Olfson M, Portera L. Service utilization and expenditures for the treatment of panic disorder. Gen Hosp Psychiatry 19: 82-88, 1997. 78. Salvador-Carulla L, Seguì J, Fernadez-Cano P, et al. Costs and offset effect in panic disorders. Br J Psychiatry 166 (Suppl 27): 23-28, 1995. 79. Kessler RC, McGonagle K, Zhao S, et al. Lifetime and 12.month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Arch Gen Psychiatry 51: 8-19, 1994. 80. Lyons JS, Larson DB, Hromco J. Clinical and economic evaluation of benzodiazepines: a value analysis. Pharmacoeconomics 2: 397-407, 1992. 81. Kahneman D, Twersky A. Choices, values, and frames. Am Psychologist 39: 341-450, 1984. 82. McGlynn EA, Norquist GS, Wells KB, et al. Quality-of-care research in mental health: responding to challenge. Inquiry 25: 157-170, 1988. ALPRAZOLAM: profilo farmacoeconomico nei disturbi d’ansia e da attacchi di panico