103Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE La doxofillina è un analogo teofillinico do- tato di buona attività broncodilatatrice e di ef- ficacia clinica simile a quella della teofillina nel trattamento dell’asma bronchiale e della broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO) (1-5). Nei trials comparativi l’efficacia della doxofillina, somministrata alle dosi terapeutiche indicate, è risultata significativamente superio- re a quella del placebo ed equivalente a quella della teofillina (5-7). Gli studi di farmacologia hanno evidenziato che la doxofillina, pur condividendo molte del- le azioni delle xantine metilate, si differenzia per una maggior selettività d’azione sul sistema respiratorio ed una minore presenza di effetti Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto Mario Eandi*, Elisa Berno*, Lorenzo Pradelli* ABSTRACT Doxofylline is a methyl-xanthine with bronchodilator activity which clinical efficacy in the treatment of asthma and COPD is equivalent to theophylline. Clinical trials prooved that while doxofylline is as effective as theophylline in the treatment of asthma, it is associated with lesser side effects. For our pharmacoeconomical evaluation, we employed the data of an international multi-centric study that compared the efficacy and tolerability of 12 weeks of treatment with either theophylline 250 mg tid, or doxofylline 400 mg tid, or placebo. The efficacy was evaluated with pulmonary function tests and by recording the number of asthma attacks and beta-2 agonist puffs: doxofylline 1200 mg/day and theophylline 750 mg/day resulted equally effective, but the former resulted better tolerated, as the adverse effects were lesser in number and severity. We performed a cost/effectiveness analysis in order to compare the two treatments, considering the perspective of the Italian health system (SSN) and of the Italian society. For the purposes of this analysis, the efficacy indices we considered were two: one simple, consisting in the number of avoided asthma attacks (AAA), and a more complex one, i.e. UATD (Utility Adjusted Therapy Days). For the construction of this index, we extracted the survival curve of the patients remaining in therapy; this curve showed that the cumula- tive number of therapy days is significantly greater in the doxofylline group, although the percentage of drop- outs is similar at the end of the three months: this is due to the fact that the drop-outs in the theophylline group occur earlier after treatment start. The number of therapy days was then weighed for an utility index inversely proportional to the main daily number of avoided asthma attacks, thus obtaining the UATDs. The results of the cost/effectiveness analyses showed that doxofylline dominates theophylline treatment in asthma, as it is less expensive and more effective (in terms of AAAs and UATDs) for both considered decision-makers, i.e. Italian SSN and society. The consistency of these results was further confirmed by one- way sensitivity analyses. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2): 103-117 ANALISI ECONOMICA sistemici su altri organi ed apparati (8-14). Que- sta selettività d’azione della doxofillina sareb- be dovuta alla scarsa affinità con i recettori A1 e A2 dell’adenosina ed all’assenza di interfe- renze con i canali del calcio e con i relativi flussi ionici (8, 13, 14). Nel corso di trials clinici è stato possibile documentare che la doxofillina, in confronto con la teofillina, produce una minore stimolazione della secrezione acida dello stomaco (15), non modifica significativamente il cronotropismo cardiaco (16), non induce effetti aritmici clini- camente rilevanti (17) e non modifica sensibil- mente il ritmo del sonno (18). Per la nostra analisi abbiamo assunto come riferimento il report di uno studio multicentrico internazionale, condotto in doppio cieco * Farmacologia Clinica, Università di Torino 104 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati randomizzato su oltre 300 asmatici cronici, in cui l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine della doxofillina per via orale sono state con- frontate con quelle della teofillina e con il placebo (5). Si trattava di asmatici cronici da lunga data che presentavano una riduzione sta- bile della funzionalità respiratoria (FEV1 ridot- to a circa il 60-65% del normale) e che ricorreva- no abitualmente all’uso di beta2-stimolanti per via inalatoria. Suddivisi in quattro gruppi randomizzati, sono stati trattati per 12 settima- ne rispettivamente o con placebo o con teofillina alla dose di 250 mg tid o con doxofillina alle dosi di 200mg tid o di 400mg tid. Il quadro che emerge dal confronto tra teofillina e doxofillina conferma che le due xantine sono sostanzial- mente equivalenti come efficacia clinica se usate alla dose giornaliera rispettivamente di 750 mg e di 1200 mg, mentre non sono equivalenti sot- to il profilo della tollerabilità e della utilità nel- l’impiego clinico prolungato. In Italia i prodotti a base di teofillina e di doxofillina orali sono distribuiti ad un prezzo modesto, ma non è mai stata valutata la loro costo-efficacia relativa. Considerato il quadro comparativo di efficacia, tollerabilità ed utilità appare interessante co- struire un modello decisionale per valutare la costo-efficacia del trattamento con doxofillina prendendo come riferimento standard la teofillina. L’analisi costo-efficacia incrementale è sta- ta condotta nella duplice prospettiva sia della Società sia del SSN italiano. METODI 1. Modello decisionale L’analisi costo efficacia è stata attuata me- diante l’utilizzo di un modello decisionale pre- disposto ad hoc, strutturato ad albero, come rappresentato nella figura 1. Si tratta di un’albero delle decisioni relati- vamente semplice. I pazienti affetti da asma cro- nica o da BPCO, per i quali sia indicato il tratta- mento con una xantina metilata, entrano alla ra- dice dell’albero decisionale e percorrono uno dei possibili percorsi. Incontrano un primo nodo decisionale che li assegna al trattamento con teofillina 750mg/die o con doxofillina 1200mg/ die. Entro l’arco temporale considerato, i sog- getti attribuiti a ciascun trattamento, hanno una specifica probabilità di abbandonare la terapia o per reazione avversa al farmaco o per altri motivi. D’altra parte coloro che rimangono in trattamento possono giungere al termine del periodo considerato senza aver registrato al- cun evento avverso oppure avendo denuncia- to uno o più reazioni avverse che non hanno comportato la sospensione della terapia. L’albero decisionale è stato quindi alimen- tato con appropriati valori di probabilità, per caratterizzare i nodi probabilistici, e con valori puntuali di costo e di esito relativi a ciascun percorso, per definire gli indicatori costo/effi- cacia. I dati di probabilità e di esito sono stati ot- tenuti, mediante opportune modifiche, dai ri- sultati del trial clinico multicentrico internazio- nale di confronto diretto tra doxofillina 400mg tid e teofillina 250mg tid, condotto negli Stati Uniti (5). Alcuni parametri di consumo di risor- se sono stati ottenuti mediante consultazione di un gruppo di clinici; la valorizzazione delle risorse in termini monetari è stata attuata con- siderando prezzi e tariffe in vigore in Italia nel giugno 2001. 2. Sintesi dei risultati del trial clinico comparativo di efficacia e tollerabilità Il trial clinico dal quale abbiamo ricavato i dati di efficacia e tollerabilità è stato condotto in doppio cieco randomizzato a 4 gruppi paral- leli, confrontando due livelli dose di doxofillina per via orale (200 e 400 mg tid), un livello dose standard di teofillina (250 mg tid) e placebo (5, 19). Poiché la dose di 200mg tid di doxofillina esplica un effetto minimale non sempre differenziabile dal placebo, ai fini della presen- te analisi consideriamo esclusivamente il con- fronto tra doxofillina 400mg tid, teofillina 250mg tid e placebo. Alcune caratteristiche demografiche e cliniche del campione utilizzato sono riportate nella tabella 1. Ai fini della valutazione clinica gli autori hanno considerato le variazioni dei parametri di funzionalità respiratoria, la riduzione del nu- mero di crisi d’asma e la riduzione del numero di puff di beta2-stimolante utilizzati dai pazien- ti. L’efficacia clinica è stata valutata ogni 2 set- timane nel corso dei 3 mesi di trattamento, as- sumendo come valori basali di confronto quelli misurati durante la settimana precedente l’ini- zio del trattamento sperimentale. Per formulare il giudizio clinico di efficacia come end-point principale è stata considerata la risposta clini- ca misurata durante l’ultima visita di controllo, al termine del trattamento o prima dell’abban- dono, in confronto intrasoggetto col relativo valore basale. La funzionalità polmonare è sta- ta valutata due ore dopo l’assunzione del far- maco. La tabella 2 riporta una sintesi dei dati clini- ci di efficacia ottenuti nel trial. Nella stessa ta- bella sono riportati i drop-out entro 3 mesi, i drop-out per reazioni avverse ed il numero di soggetti che hanno registrato almeno una rea- zione avversa ai farmaci. Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto 105Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati 3. Estrazione e rielaborazione outcomes clinici per alimentare il modello di analisi costo/efficacia L’analisi costo/efficacia richiede che ven- gano rispettati alcuni criteri di valutazione che, almeno in parte, si differenziano da quelli utiliz- zati per la tradizionale valutazione clinica. In particolare, per quanto riguarda i parametri di efficacia si devono considerare end-point ro- busti che meglio riflettano l’utilità del farmaco nella vita di tutti i giorni piuttosto che end-point intermedi che in modo più preciso e sensibile possono rappresentare la dinamica del farma- co. Inoltre, sia per quanto riguarda la stima dei costi che dei risultati, è importante che venga considerata la dimensione temporale delle va- riabili in gioco in termini rispettivamente di con- sumi di risorse e di evoluzione della risposta clinica. Per rispondere a queste esigenze abbiamo provveduto ad estrarre ed in parte rielaborare i dati relativi al trial clinico che abbiamo assunto come base del nostro modello. Per prima cosa abbiamo ricostruito, sulla base delle informa- zioni disponibili nel report originale (File ABC) Figura 1 Struttura dell’albero delle decisioni utilizzato per l’analisi costo/ efficacia. Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche del campione. M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli anillifoxoD ditgm004 anillifoeT ditgm052 obecalP )taert-ot-noitnetni(isulcniitteggoS )%(oremuN )%001(88 )%001(68 )%001(98 )inna(àtE )MES(aideM egnaR )4,1(6,63 07-61 )5,1(0,63 48-61 )3,1(4,63 56-61 osseS ihcsaM enimmeF )%0,05(44 )%0,05(44 )%2,44(83 )%8,55(84 )%4,94(44 )%6,05(54 anamittes/amsa'dihccattaid°N )MES(aideM egnaR )21,1(15,8 0,94-0,0 )05,1(96,9 501-0,0 )31,1(26,7 0,65-0,0 amsa'lledaznegrosni'lladinnA )MES(aideM egnaR )04,1(02,02 0,46-0,1 )04,1(02,91 0,95-0,1 )05,1(04,81 0,26-0,1 elamron1VEFledelautnecreP )MES(aideM egnaR )1,1(5,46 18-44 )1,1(4,66 18-34 )1,1(9,46 28-82 oloretublaidetnedecerposU )%(itteggosoremuN )%18(17 )%38(17 )%97(07 106 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati le curve medie di sopravvivenza dei pazienti in trattamento rispettivamente con doxofillina 400mg tid, teofillina 250 tid o placebo. I risultati sono riportati nella figura 2. Le curve medie di drop-out nei tre gruppi appaiono significativamente differenti. Infatti, circa 30% dei pazienti trattati con teofillina ab- bandona la terapia entro 2 settimane soprattut- to a causa dell’insorgenza di reazioni avverse mentre la frequenza di abbandono nel gruppo trattato con doxofillina appare più progressiva nel tempo. A tre mesi permangono in trattamen- to con entrambi i farmaci circa il 60% dei sog- getti. Le curve di sopravvivenza di entrambi i farmaci si differenziano da quella del gruppo placebo. I giorni cumulativi di permanenza in terapia con i due farmaci attivi sono, dunque, significativamente differenti, sebbene la percen- tuale finale di soggetti in terapia a tre mesi non sia differente. Ai fini della presenta analisi costo/efficacia abbiamo deciso di considerare come end-point clinici di efficacia la riduzione del numero di attacchi d’asma, piuttosto che l’aumento dei parametri di funzionalità respiratoria. Infatti, il numero di attacchi d’asma è un indicatore che meglio rappresenta l’efficacia in termini robusti e che più direttamente indica l’utilità del farma- co antiasmatico. Il valore medio del numero giornaliero di attacchi d’asma stimati nel tempo nei tre gruppi di trattamento sono riportati nel- la tabella 3. Considerando il valore basale come riferi- mento per stimare le variazioni di attività si rica- vano le riduzioni nel tempo del numero medio di attacchi giornalieri d’asma, come riportato nella tabella. L’uso di doxofillina 400 mg tid o di teofillina 250 tid comporta mediamente una riduzione di circa 0,5 crisi d’asma al giorno (in termini pratici Tabella 2 Dati clinici di efficacia e tollerabilità ottenuti dal trial comparativo. Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto anillifoxoD ditgm004 anillifoeT ditgm052 obecalP )taert-ot-noitnetni(isulcniitteggoS )%(oremuN )%001(88 )%001(68 )%001(98 isem3aaiparetniitteggoS )%(elatotoremuN asrevvAenoizaeRnoc°N )%1,95(25 )%8,14(73 )%3,95(15 )%6,13(72 )%4,67(86 )%7,14(73 )elasab()L(1VEF )MES(aideM egnaR )60,0(92,2 28,3-29,0 )70,0(63,2 19,3-59,0 )70,0(73,2 99,3-50,1 oiramirptniop-dne'lla1VEFled%otnemuA )MES(aideM )obecalpsv(P )05,2(44,21 520,0 )70,2(75,51 200,0 )24,2(23,7 ------- )elasab(eid/amsa'dihccatta°N )MES(aideM egnaR )81,0(49,1 00,7-00,0 )02,0(27,1 01,9-00,0 )12,0(77,1 07,11-00,0 tniop-dne'llaeid/amsaihccatta°NenoizudiR )MES(aideM )obecalpsv(P )31,0(65,0- 50,0< )81,0(78,0- 50,0< )31,0(41,0- ------ )elasab(eid/etnalomits-2atebidffup°N )MES(aideM egnaR )43,0(37,3 00,11-00,0 )83,0(13,3 03,81-00,0 )84,0(04,3 07,43-00,0 eid/etnalomits-2atebffup°NenoizudiR oiramirptniop-dne'lla )MES(aideM )obecalpsv(P )52,0(50,1- 50,0< )63,0(27,1- 50,0< )72,0(61,0- ------ aiparetalonanodnabbaehcitteggoS )%(elatotoremuN )%(asrevvAenoizaeRrep°N )%9,04(63 )%2,01(9 )%7,04(53 )%4,13(72 )%6,32(12 )%3,2(2 esrevvainoizaerùipoanunocitteggoS )%(elatotoremuN )%25(64 )%36(45 )%44(93 107Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati una crisi ogni due giorni): tale effetto si mantie- ne pressoché costante nell’arco temporale dei tre mesi di trattamento considerati e risulta sem- pre significativamente superiore all’effetto in- dotto dal solo placebo. Parallelamente al numero di attacchi d’asma abbiamo considerato anche il numero di puff di beta2-stimolanti utilizzati nei vari gruppi di trat- tamento. Questo parametro può essere consi- derato come un indicatore indiretto di efficacia. Infatti, minore è il numero di puff che il paziente deve utilizzare per risolvere la crisi d’asma quan- to maggiore è l’efficacia del farmaco. Nella pre- sente analisi, tuttavia, abbiamo considerato questo parametro ai fini della stima dei costi del trattamento (vedi oltre). Infatti, l’efficacia clini- ca di doxofillina 400 mg tid e di teofillina è risul- tata sostanzialmente equivalente ed anche il numero assoluto e le variazioni nel tempo, ri- spetto al basale, del numero di puff di beta2- stimolante utilizzati non sono risultati signifi- cativamente differenti. Pertanto questo para- metro non aggiunge alcun interesse alla differenziazione dell’efficacia mentre comporta sicuramente un costo aggiuntivo che va valu- tato. Nella tabella 4 sono riportate le medie del numero giornaliero di puff di beta2-stimolante utilizzati nei 3 gruppi di trattamento e le loro riduzioni, rispetto al basale. Tabella 3 Media giornaliera di attacchi d’asma nei vari trattamenti (tra parentesi) e loro riduzione media nel tempo. onroiglaamsa'dihccattaid)oidemoremun(ledenoizudiR ipmeT )enamittes( elasaB 2 4 6 8 01 21 004OXOD / )49,1( *26,0- )23,1( *35,0- )14,1( *57,0- )91,1( *46,0- )3,1( *26,0- )23,1( *86,0- )62,1( 052oeT / )27,1( *97,0- )39,0( *35,0- )91,1( *14,0- )13,1( *26,0- )1,1( *85,0- )41,1( *75,0- )51,1( obecalP / )77,1( 31,0- )46,1( 51,0- )26,1( 51,0- )26,1( 61,0- )16,1( 42,0- )35,1( 61,0- )16,1( .ivittaicamrafartavitacifingisnon,obecalpsv)50,0