INTRODUZIONE

La doxofillina è un analogo teofillinico do-
tato di buona attività broncodilatatrice e di ef-
ficacia clinica simile a quella della teofillina nel
trattamento dell’asma bronchiale e della
broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO)
(1-5). Nei trials comparativi l’efficacia della
doxofillina, somministrata alle dosi terapeutiche
indicate, è risultata significativamente superio-
re a quella del placebo ed equivalente a quella
della teofillina (5-7).

Gli studi di farmacologia hanno evidenziato
che la doxofillina, pur condividendo molte del-
le azioni delle xantine metilate, si differenzia per
una maggior selettività d’azione sul sistema
respiratorio ed una minore presenza di effetti

Analisi costo/efficacia
della doxofillina vs. teofillina
nella terapia dell’asma
cronica reversibile dell’adulto
Mario Eandi*, Elisa Berno*, Lorenzo Pradelli*

ABSTRACT

Doxofylline is a methyl-xanthine with bronchodilator activity which clinical efficacy in the treatment of asthma
and COPD is equivalent to theophylline. Clinical trials prooved that while doxofylline is as effective as
theophylline in the treatment of asthma, it is associated with lesser side effects.
For our pharmacoeconomical evaluation, we employed the data of an international multi-centric study that
compared the efficacy and tolerability of 12 weeks of treatment with either theophylline 250 mg tid, or
doxofylline 400 mg tid, or placebo. The efficacy was evaluated with pulmonary function tests and by recording
the number of asthma attacks and beta-2 agonist puffs: doxofylline 1200 mg/day and theophylline 750 mg/day
resulted equally effective, but the former resulted better tolerated, as the adverse effects were lesser in number
and severity.
We performed a cost/effectiveness analysis in order to compare the two treatments, considering the
perspective of the Italian health system (SSN) and of the Italian society. For the purposes of this analysis, the
efficacy indices we considered were two: one simple, consisting in the number of avoided asthma attacks
(AAA), and a more complex one, i.e. UATD (Utility Adjusted Therapy Days). For the construction of this
index, we extracted the survival curve of the patients remaining in therapy; this curve showed that the cumula-
tive number of therapy days is significantly greater in the doxofylline group, although the percentage of drop-
outs is similar at the end of the three months: this is due to the fact that the drop-outs in the theophylline
group occur earlier after treatment start. The number of therapy days was then weighed for an utility index
inversely proportional to the main daily number of avoided asthma attacks, thus obtaining the UATDs.
The results of the cost/effectiveness analyses showed that doxofylline dominates theophylline treatment in
asthma, as it is less expensive and more effective (in terms of AAAs and UATDs) for both considered
decision-makers, i.e. Italian SSN and society. The consistency of these results was further confirmed by one-
way sensitivity analyses.

Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (2): 103-117

ANALISI
ECONOMICA

sistemici su altri organi ed apparati (8-14). Que-
sta selettività d’azione della doxofillina sareb-
be dovuta alla scarsa affinità con i recettori A1
e A2 dell’adenosina ed all’assenza di interfe-
renze con i canali del calcio e con i relativi flussi
ionici (8, 13, 14).

Nel corso di trials clinici è stato possibile
documentare che la doxofillina, in confronto con
la teofillina, produce una minore stimolazione
della secrezione acida dello stomaco (15), non
modifica significativamente il cronotropismo
cardiaco (16), non induce effetti aritmici clini-
camente rilevanti (17) e non modifica sensibil-
mente il ritmo del sonno (18).

Per la nostra analisi abbiamo assunto come
riferimento il report di uno studio multicentrico
internazionale, condotto in doppio cieco

* Farmacologia
Clinica, Università di
Torino

randomizzato su oltre 300 asmatici cronici, in
cui l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine
della doxofillina per via orale sono state con-
frontate con quelle della teofillina e con il
placebo (5). Si trattava di asmatici cronici da
lunga data che presentavano una riduzione sta-
bile della funzionalità respiratoria (FEV1 ridot-
to a circa il 60-65% del normale) e che ricorreva-
no abitualmente all’uso di beta2-stimolanti per
via inalatoria. Suddivisi in quattro gruppi
randomizzati, sono stati trattati per 12 settima-
ne rispettivamente o con placebo o con teofillina
alla dose di 250 mg tid o con doxofillina alle
dosi di 200mg tid o di 400mg tid. Il quadro che
emerge dal confronto tra teofillina e doxofillina
conferma che le due xantine sono sostanzial-
mente equivalenti come efficacia clinica se usate
alla dose giornaliera rispettivamente di 750 mg
e di 1200 mg, mentre non sono equivalenti sot-
to il profilo della tollerabilità e della utilità nel-
l’impiego clinico prolungato. In Italia i prodotti
a base di teofillina e di doxofillina orali sono
distribuiti ad un prezzo modesto, ma non è mai
stata valutata la loro costo-efficacia relativa.
Considerato il quadro comparativo di efficacia,
tollerabilità ed utilità appare interessante co-
struire un modello decisionale per valutare la
costo-efficacia del trattamento con doxofillina
prendendo come riferimento standard la
teofillina.

L’analisi costo-efficacia incrementale è sta-
ta condotta nella duplice prospettiva sia della
Società sia del SSN italiano.

METODI

1. Modello decisionale

L’analisi costo efficacia è stata attuata me-
diante l’utilizzo di un modello decisionale pre-
disposto ad hoc, strutturato ad albero, come
rappresentato nella figura 1.

Si tratta di un’albero delle decisioni relati-
vamente semplice. I pazienti affetti da asma cro-
nica o da BPCO, per i quali sia indicato il tratta-
mento con una xantina metilata, entrano alla ra-
dice dell’albero decisionale e percorrono uno
dei possibili percorsi. Incontrano un primo nodo
decisionale che li assegna al trattamento con
teofillina 750mg/die o con doxofillina 1200mg/
die. Entro l’arco temporale considerato, i sog-
getti attribuiti a ciascun trattamento, hanno una
specifica probabilità di abbandonare la terapia
o per reazione avversa al farmaco o per altri
motivi. D’altra parte coloro che rimangono in
trattamento possono giungere al termine del
periodo considerato senza aver registrato al-
cun evento avverso oppure avendo denuncia-
to uno o più reazioni avverse che non hanno
comportato la sospensione della terapia.

L’albero decisionale è stato quindi alimen-
tato con appropriati valori di probabilità, per
caratterizzare i nodi probabilistici, e con valori
puntuali di costo e di esito relativi a ciascun
percorso, per definire gli indicatori costo/effi-
cacia.

I dati di probabilità e di esito sono stati ot-
tenuti, mediante opportune modifiche, dai ri-
sultati del trial clinico multicentrico internazio-
nale di confronto diretto tra doxofillina 400mg
tid e teofillina 250mg tid, condotto negli Stati
Uniti (5). Alcuni parametri di consumo di risor-
se sono stati ottenuti mediante consultazione
di un gruppo di clinici; la valorizzazione delle
risorse in termini monetari è stata attuata con-
siderando prezzi e tariffe in vigore in Italia nel
giugno 2001.

2. Sintesi dei risultati del trial clinico
comparativo di efficacia e tollerabilità

Il trial clinico dal quale abbiamo ricavato i
dati di efficacia e tollerabilità è stato condotto
in doppio cieco randomizzato a 4 gruppi paral-
leli, confrontando due livelli dose di doxofillina
per via orale (200 e 400 mg tid), un livello dose
standard di teofillina (250 mg tid) e placebo (5,
19). Poiché la dose di 200mg tid di doxofillina
esplica un effetto minimale non sempre
differenziabile dal placebo, ai fini della presen-
te analisi consideriamo esclusivamente il con-
fronto tra doxofillina 400mg tid, teofillina 250mg
tid e placebo. Alcune caratteristiche
demografiche e cliniche del campione utilizzato
sono riportate nella tabella 1.

Ai fini della valutazione clinica gli autori
hanno considerato le variazioni dei parametri
di funzionalità respiratoria, la riduzione del nu-
mero di crisi d’asma e la riduzione del numero
di puff di beta2-stimolante utilizzati dai pazien-
ti. L’efficacia clinica è stata valutata ogni 2 set-
timane nel corso dei 3 mesi di trattamento, as-
sumendo come valori basali di confronto quelli
misurati durante la settimana precedente l’ini-
zio del trattamento sperimentale. Per formulare
il giudizio clinico di efficacia come end-point
principale è stata considerata la risposta clini-
ca misurata durante l’ultima visita di controllo,
al termine del trattamento o prima dell’abban-
dono, in confronto intrasoggetto col relativo
valore basale. La funzionalità polmonare è sta-
ta valutata due ore dopo l’assunzione del far-
maco.

La tabella 2 riporta una sintesi dei dati clini-
ci di efficacia ottenuti nel trial. Nella stessa ta-
bella sono riportati i drop-out entro 3 mesi, i
drop-out per reazioni avverse ed il numero di
soggetti che hanno registrato almeno una rea-
zione avversa ai farmaci.

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

3. Estrazione e rielaborazione outcomes
clinici per alimentare il modello di analisi
costo/efficacia

L’analisi costo/efficacia richiede che ven-
gano rispettati alcuni criteri di valutazione che,
almeno in parte, si differenziano da quelli utiliz-
zati per la tradizionale valutazione clinica. In
particolare, per quanto riguarda i parametri di
efficacia si devono considerare end-point ro-
busti che meglio riflettano l’utilità del farmaco
nella vita di tutti i giorni piuttosto che end-point
intermedi che in modo più preciso e sensibile

possono rappresentare la dinamica del farma-
co. Inoltre, sia per quanto riguarda la stima dei
costi che dei risultati, è importante che venga
considerata la dimensione temporale delle va-
riabili in gioco in termini rispettivamente di con-
sumi di risorse e di evoluzione della risposta
clinica.

Per rispondere a queste esigenze abbiamo
provveduto ad estrarre ed in parte rielaborare i
dati relativi al trial clinico che abbiamo assunto
come base del nostro modello. Per prima cosa
abbiamo ricostruito, sulla base delle informa-
zioni disponibili nel report originale (File ABC)

Figura 1
Struttura dell’albero
delle decisioni utilizzato
per l’analisi costo/
efficacia.

Tabella 1
Caratteristiche
demografiche e cliniche
del campione.

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

anillifoxoD
ditgm004

anillifoeT
ditgm052

obecalP

)taert-ot-noitnetni(isulcniitteggoS
)%(oremuN )%001(88 )%001(68 )%001(98

)inna(àtE
)MES(aideM

egnaR
)4,1(6,63

07-61
)5,1(0,63

48-61
)3,1(4,63

56-61

osseS
ihcsaM
enimmeF

)%0,05(44
)%0,05(44

)%2,44(83
)%8,55(84

)%4,94(44
)%6,05(54

anamittes/amsa'dihccattaid°N
)MES(aideM

egnaR
)21,1(15,8
0,94-0,0

)05,1(96,9
501-0,0

)31,1(26,7
0,65-0,0

amsa'lledaznegrosni'lladinnA
)MES(aideM

egnaR
)04,1(02,02

0,46-0,1
)04,1(02,91

0,95-0,1
)05,1(04,81

0,26-0,1

elamron1VEFledelautnecreP
)MES(aideM

egnaR
)1,1(5,46

18-44
)1,1(4,66

18-34
)1,1(9,46

28-82

oloretublaidetnedecerposU
)%(itteggosoremuN )%18(17 )%38(17 )%97(07

le curve medie di sopravvivenza dei pazienti in
trattamento rispettivamente con doxofillina
400mg tid, teofillina 250 tid o placebo. I risultati
sono riportati nella figura 2.

Le curve medie di drop-out nei tre gruppi
appaiono significativamente differenti. Infatti,
circa 30% dei pazienti trattati con teofillina ab-
bandona la terapia entro 2 settimane soprattut-
to a causa dell’insorgenza di reazioni avverse
mentre la frequenza di abbandono nel gruppo
trattato con doxofillina appare più progressiva
nel tempo. A tre mesi permangono in trattamen-
to con entrambi i farmaci circa il 60% dei sog-
getti. Le curve di sopravvivenza di entrambi i
farmaci si differenziano da quella del gruppo
placebo. I giorni cumulativi di permanenza in
terapia con i due farmaci attivi sono, dunque,
significativamente differenti, sebbene la percen-
tuale finale di soggetti in terapia a tre mesi non
sia differente.

Ai fini della presenta analisi costo/efficacia
abbiamo deciso di considerare come end-point
clinici di efficacia la riduzione del numero di
attacchi d’asma, piuttosto che l’aumento dei
parametri di funzionalità respiratoria. Infatti, il
numero di attacchi d’asma è un indicatore che
meglio rappresenta l’efficacia in termini robusti
e che più direttamente indica l’utilità del farma-
co antiasmatico. Il valore medio del numero
giornaliero di attacchi d’asma stimati nel tempo
nei tre gruppi di trattamento sono riportati nel-
la tabella 3.

Considerando il valore basale come riferi-
mento per stimare le variazioni di attività si rica-
vano le riduzioni nel tempo del numero medio
di attacchi giornalieri d’asma, come riportato
nella tabella.

L’uso di doxofillina 400 mg tid o di teofillina
250 tid comporta mediamente una riduzione di
circa 0,5 crisi d’asma al giorno (in termini pratici

Tabella 2
Dati clinici di efficacia
e tollerabilità ottenuti
dal trial comparativo.

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

anillifoxoD
ditgm004

anillifoeT
ditgm052

obecalP

)taert-ot-noitnetni(isulcniitteggoS
)%(oremuN )%001(88 )%001(68 )%001(98

isem3aaiparetniitteggoS
)%(elatotoremuN

asrevvAenoizaeRnoc°N
)%1,95(25
)%8,14(73

)%3,95(15
)%6,13(72

)%4,67(86
)%7,14(73

)elasab()L(1VEF
)MES(aideM

egnaR
)60,0(92,2
28,3-29,0

)70,0(63,2
19,3-59,0

)70,0(73,2
99,3-50,1

oiramirptniop-dne'lla1VEFled%otnemuA
)MES(aideM
)obecalpsv(P

)05,2(44,21
520,0

)70,2(75,51
200,0

)24,2(23,7
-------

)elasab(eid/amsa'dihccatta°N
)MES(aideM

egnaR
)81,0(49,1
00,7-00,0

)02,0(27,1
01,9-00,0

)12,0(77,1
07,11-00,0

tniop-dne'llaeid/amsaihccatta°NenoizudiR
)MES(aideM
)obecalpsv(P

)31,0(65,0-
50,0<

)81,0(78,0-
50,0<

)31,0(41,0-
------

)elasab(eid/etnalomits-2atebidffup°N
)MES(aideM

egnaR
)43,0(37,3
00,11-00,0

)83,0(13,3
03,81-00,0

)84,0(04,3
07,43-00,0

eid/etnalomits-2atebffup°NenoizudiR
oiramirptniop-dne'lla

)MES(aideM
)obecalpsv(P

)52,0(50,1-
50,0<

)63,0(27,1-
50,0<

)72,0(61,0-
------

aiparetalonanodnabbaehcitteggoS
)%(elatotoremuN

)%(asrevvAenoizaeRrep°N
)%9,04(63
)%2,01(9

)%7,04(53
)%4,13(72

)%6,32(12
)%3,2(2

esrevvainoizaerùipoanunocitteggoS
)%(elatotoremuN )%25(64 )%36(45 )%44(93

una crisi ogni due giorni): tale effetto si mantie-
ne pressoché costante nell’arco temporale dei
tre mesi di trattamento considerati e risulta sem-
pre significativamente superiore all’effetto in-
dotto dal solo placebo.

Parallelamente al numero di attacchi d’asma
abbiamo considerato anche il numero di puff di
beta2-stimolanti utilizzati nei vari gruppi di trat-
tamento. Questo parametro può essere consi-
derato come un indicatore indiretto di efficacia.
Infatti, minore è il numero di puff che il paziente
deve utilizzare per risolvere la crisi d’asma quan-
to maggiore è l’efficacia del farmaco. Nella pre-
sente analisi, tuttavia, abbiamo considerato
questo parametro ai fini della stima dei costi del
trattamento (vedi oltre). Infatti, l’efficacia clini-
ca di doxofillina 400 mg tid e di teofillina è risul-
tata sostanzialmente equivalente ed anche il
numero assoluto e le variazioni nel tempo, ri-
spetto al basale, del numero di puff di beta2-
stimolante utilizzati non sono risultati signifi-
cativamente differenti. Pertanto questo para-
metro non aggiunge alcun interesse alla
differenziazione dell’efficacia mentre comporta
sicuramente un costo aggiuntivo che va valu-
tato.

Nella tabella 4 sono riportate le medie del
numero giornaliero di puff di beta2-stimolante
utilizzati nei 3 gruppi di trattamento e le loro
riduzioni, rispetto al basale.

Tabella 3
Media giornaliera di
attacchi d’asma nei
vari trattamenti (tra
parentesi) e loro
riduzione media nel
tempo.

onroiglaamsa'dihccattaid)oidemoremun(ledenoizudiR

ipmeT
)enamittes(

elasaB 2 4 6 8 01 21

004OXOD
/
)49,1(

*26,0-
)23,1(

*35,0-
)14,1(

*57,0-
)91,1(

*46,0-
)3,1(

*26,0-
)23,1(

*86,0-
)62,1(

052oeT
/
)27,1(

*97,0-
)39,0(

*35,0-
)91,1(

*14,0-
)13,1(

*26,0-
)1,1(

*85,0-
)41,1(

*75,0-
)51,1(

obecalP
/
)77,1(

31,0-
)46,1(

51,0-
)26,1(

61,0-
)16,1(

42,0-
)35,1(

61,0-
)16,1(

.ivittaicamrafartavitacifingisnon,obecalpsv)50,0<p(avitacifingisetnemacitsitatsaznereffiD*

Figura 2
Curve di sopravvivenza in terapia con doxofillina o teofillina, in
confronto con placebo.

Tabella 4
Media giornaliera di
puff di beta2-stimolante
utilizzati dai pazienti
asmatici nei vari
trattamenti (tra
parentesi) e loro
riduzione media nel
tempo.

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

onroiglaetnalomits-2atebidffupid)oidemoremun(ledenoizudiR

ipmeT
)enamittes(

elasaB 2 4 6 8 01 21

004OXOD
/
)37,3(

*01,1-
)36,2(

*39,0-
)8,2(

*94,1-
)42,2(

*22,1-
)15,2(

*12,1-
)25,2(

*33,1-
)4,2(

052oehT
/
)13,3(

*35,1-
)87,1(

*99,0-
)23,2(

*47,0-
)75,2(

*12,1-
)1,2(

*80,1-
)32,2(

*01,1-
)12,2(

obecalP
/
)4,3(

31,0-
)72,3(

21,0-
)82,3(

81,0-
)22,3(

71,0-
)32,3(

33,0-
)70,3(

61,0-
)42,3(

ivittaicamrafartavitacifingisnon,obecalpsv)50,0<p(avitacifingisetnemacitsitatsaznereffiD*

4. Indici di efficacia e di utilità utilizzati nel
modello di analisi costo/efficacia

Ai fini dell’analisi costo/efficacia abbiamo
costruito due differenti indicatori da conside-
rare al denominatore, uno semplice, relativo di-
rettamente all’efficacia intesa come numero di
attacchi d’asma evitati, e l’altro complesso, re-
lativo all’utilità intesa come tempo di perma-
nenza in terapia ponderato per un indice di uti-
lità inversamente proporzionale al numero di
attacchi d’asma ancora presenti.

Come prima tappa della costruzione dei due
indicatori abbiamo stimato la durata media di
permanenza in terapia nelle diverse ramificazio-
ni dell’albero decisionale. Come assunto gene-
rale abbiamo considerato la permanenza in te-
rapia come equivalente generico di efficacia e,
quindi, come ipotesi complementare, abbiamo
considerato che l’abbandono fosse dovuto o a
reazioni avverse o ad altri motivi non diretta-
mente correlati all’efficacia clinica. In realtà, ve-
rosimilmente una certa quota di abbandoni del-
la terapia in entrambi igruppi potrebbe essere
dovuta alla percezione di una scarsa efficacia,
ma non abbiamo alcun motivo per ritenere che
vi siano frequenze d’abbandono da inefficacia
differenti tra i due prodotti.

Assumendo, dunque, che la permanenza in
terapia ad un dato intervallo di tempo dall’ini-
zio del trattamento sia correlata mediamente ad

un medesimo livello di efficacia e che questa
sia valutata come numero medio di attacchi gior-
nalieri d’asma evitati, per ogni braccio dell’al-
bero decisionale abbiamo calcolato la media di
attacchi d’asma mediamente evitati da ciascun
paziente.

L’indicatore di utilità è stato costruito arbi-
trariamente nella scala 0-1 assumendo come
massima utilità (valore 1) la condizione clinica
di assenza di attacchi d’asma e come utilità nulla
(valore 0) la condizione clinica di presenza di 12
o più attacchi d’asma al giorno (range di varia-
zione osservato nei gruppi trattati). I valori medi
dell’indicatore di utilità così stimato ed i gua-
dagni in utilità, cioè gli incrementi rispetto al
valore basale di ciascun gruppo, sono riportati
nella tabella 5.

Questi valori di utilità incrementale sono sta-
ti utilizzati per ponderare la durata della perma-
nenza in terapia. Pertanto abbiamo costruito il
secondo indicatore utilizzato al denominatore
dell’analisi costo/efficacia stimando la
sommatoria delle frazioni di durata delle terapie
moltiplicate per l’indice di utilità incrementale
dello stesso periodo. Tale variabile complessa,
che presenta strette analogie con il QALY, vie-
ne qui definita come giorni di terapia ponderati
per utilità del trattamento (Utility Adjusted
Therapy Days o UATD).

Il numero medio di puff di beta2-stimolante
consumati da ciascun paziente in ognuna delle

Tabella 5
Media degli indici di
utilità della terapia
stimati nella scala da 0
a 1 con valori inversa-
mente proporzionali al
numero di attacchi
giornalieri d’asma nel
range da 0 a 12 (tra
parentesi) e suo
incremento medio nei
periodi considerati.

aiparetalled)àtilituidecidni('lledoidemotnemercnI

ipmeT
)enamittes(

elasaB 2 4 6 8 01 21

004OXOD
/

)333838,0(
766150,0
)98,0(

761440,0
)5288,0(

5260,0
)338009,0(

333350,0
)766198,0(

766150,0
)98,0(

766650,0
)598,0(

052oehT
/

)766658,0(
338560,0
)5229,0(

761440,0
)338009,0(

761430,0
)338098,0(

766150,0
)333809,0(

333840,0
)509,0(

5740,0
)761409,0(

obecalP
/

)5258,0(
338010,0
)333368,0(

5210,0
)568,0(

333310,0
)338568,0(

20,0
)5278,0(

333310,0
)338568,0(

Tabella 6
Parametri di outcomes clinici, diretti o derivati, utilizzati nel modello decisionale.

D
O

X
O

4
00

ITISE

enoizubirtsiD
itteggos

ataruD
aipareT

amsa'dihccattA
itative

aipareTinroiG
àtiliturepitarednop

iditasuffuP
itnalomits-2ateb

% ggoS/aideM ggoS/aideM ggoS/aideM ggoS/aideM

isseccuS
)aiparetnionognamir(

RDArepaiparetonodnepsoS
ivitomirtlareptuo-porD

1,95

2,01
7,03

51
92

37157,35

701514,9
7818,71

113974,4

295487,0
298484,1

5763,112

29103,04
71346,47

isseccuS
)aiparetnionognamir(

RDArepaiparetonodnepsoS
ivitomirtlareptuo-porD

3,95

4,13
3,9

9
03

29100,94

304282,6
1793,81

394380,4

435325,0
290335,1

3749,481

39764,61
21794,36T

H
E

O
2

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

ramificazione dell’albero decisionale è stato sti-
mato sommando il prodotto delle frazioni di
permanenza in terapia per il numero di puff evi-
tati nello stesso periodo. Come precedentemente
indicato, questo parametro è stato utilizzato
come voce di costo piuttosto che come indica-
tore di efficacia.

In sintesi, i parametri utilizzati nel modello
decisionale, ricavati dai risultati del trial
multicentrico internazionale sono riassunti nella
tabella 6.

5. Stima del consumo di risorse e
valorizzazione monetaria dei costi

Le risorse consumate per effettuare le tera-
pie considerate e le relative valorizzazioni mone-
tarie sono state analizzate nella prospettiva sia
del SSN sia della società italiana. Abbiamo con-
siderato esclusivamente le voci di costo incre-
mentali e non i costi comuni ai due trattamenti.

Nella prospettiva più ampia della società i
costi sono stati rappresentati come somma dei
costi diretti sanitari e dei costi indiretti. Nella
prospettiva del SSN sono stati considerati i co-
sti diretti sanitari. Altri costi, come i costi diretti
non sanitari, non sono stati presi in considera-
zione perché ritenuti trascurabili e mal definibili.

Nel costo diretto sanitario abbiamo incluso
i costi di acquisto dei farmaci teofillinici, il co-
sto delle reazioni avverse ed il costo di acqui-
sto del beta2-stimolante per uso inalatorio.

Nei costi indiretti abbiamo considerato le
ore di lavoro perse per reazioni avverse, per
effettuare visite ed esami dovuti a reazioni av-
verse e per eventuali ricoveri indotti da reazio-
ni avverse. Inoltre sono state considerate le
ore equivalenti di produttività perse per scarso
rendimento sul lavoro a causa di reazioni av-
verse.

a. Costo acquisto farmaci antiasmatici

Il costo d’acquisto dei farmaci antiasmatici
è stato stimato sulla base del consumo teorico
giornaliero, assumendo il prezzo al pubblico in
vigore al giugno 2001, scontato del 3% (costo
per il SSN).

La doxofillina compresse da 400 mg è ven-
duta in unica confezione. La teofillina, invece,
è disponibile in Italia in diverse forme farma-
ceutiche orali a rilascio controllato. Pertanto,
per determinare il costo d’acquisto della
teofillina abbiamo scelto il prodotto che,
somministrabile almeno 2 volte al giorno alla
dose di 350-400mg, potesse essere ritenuto
terapeuticamente equivalente con il prodotto
standard usato nel trial e che avesse il minor
prezzo di vendita in Italia.

Per determinare il costo d’acquisto del
beta2-stimolante (albuterolo) abbiamo assun-

to il prezzo del Ventolin in formulazione spray,
prodotto standard per il mercato italiano.

b. Costi delle reazioni avverse
ai farmaci teofillinici

Dal report del trial clinico comparativo as-
sunto come riferimento abbiamo ricavato alcu-
ne fondamentali informazioni circa il tipo, la fre-
quenza e la combinazione delle reazioni avver-
se alla doxofillina ed alla teofillina.

L’evento avverso più comune è stata la
cefalea, registrata pressoché nelle stesse per-
centuali di soggetti di entrambi i gruppi (27-
29%). Il secondo evento avverso per frequen-
za è stata la nausea indotta più frequentemente
dalla teofillina (29%) che dalla doxofillina (14%).
La nausea spesso era accompagnata da
dispepsia. L’insonnia e lo stato d’irrequietezza
erano 2 volte più frequenti nel gruppo trattato
con teofillina (16%) rispetto al gruppo trattato
con doxofillina (8%). Le palpitazioni sono state
registrate in circa il 5% dei soggetti di entrambi
i gruppi.

Nel gruppo trattato con doxofillina il 60%
dei soggetti che presentavano reazioni avver-
se ha denunciato una sola reazione avversa, il
10% ha denunciato due reazioni avverse ed il
30% ne ha denunciate tre. Nel gruppo trattato
con teofillina, invece, il 25% ha avuto una sola
reazione avversa, il 15% ne ha avute due ed il
55% ne ha avute tre.

Per determinare il consumo delle risorse
correlate alla gestione delle reazioni avverse ai
teofillinici abbiamo consultato un panel di
esperti (pneumologi) sottoponendo loro un li-
sta di risorse verosimilmente consumate. Per
ogni tipo di risorsa sanitaria veniva richiesto di
indicare in quale percentuale dei soggetti con
una o più reazione avversa tale risorsa venisse
consumata. In alcuni casi (esami di laboratorio,
esami strumentali, farmaci) veniva anche richie-
sto di indicare il valore monetario delle risorse

Tabella 7
Costi unitari delle risorse consumate per diagnosticare
e curare le reazioni avverse

ASROSIR )eriL(IRATINUITSOC

GMatisiV
acitsilaicepSatisiV

amsareporevociRGRD
oirotarobaLidimasEairettaB
enoizanimreted1:anillifoetMDT

GCE
XR

aipocsortsaG
RDArepicamraF

àtivittudorpidatanroiG

008.12
000.06
000.906.3
000.052-000.051
003.12
005.22
000.03
000.011
008.64-006.51
000.801

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

verosimilmente consumate per un soggetto che
presentasse da una a tre reazioni avverse. Per
aiutare a stimare i costi medi delle risorse con-
sumate per paziente con una o più reazioni av-
verse veniva fornita una lista di voci con relati-
vi costi.

La tabella 7 riporta il costo unitario delle
risorse sanitarie consumate nella gestione del
paziente con reazioni avverse: nella maggior
parte dei casi si tratta di tariffe di prestazioni
valide per il SSN (Regione Piemonte) nel primo
semestre 2001.

Le stime emerse dalla consultazione degli
esperti sono riportate nella tabella 8: il consu-
mo di risorse è risultato graduato in funzione
del numero di reazioni avverse registrate in uno
stesso soggetto ed in funzione della gravità e
tipologia dell’evento. Non abbiamo ritenuto di
dover introdurre differenze nel consumo di ri-
sorse indotte dalle reazioni avverse alla
teofillina e alla doxofillina.

Per la stima dei costi indiretti abbiamo
ipotizzato che la gestione delle reazioni avver-
se comportasse la perdita di ore di lavoro al
soggetto interessato e/o a suoi familiari. Que-
ste stime sono riportate nella tabella 9.

Integrando i dati relativi alla tipologia, fre-
quenza e composizione delle reazioni avverse
con i valori stimati delle risorse sanitarie e pro-
duttive consumate, abbiamo costruito il valore
medio per paziente dei costi diretto ed indiretto
dovuti alle reazioni avverse nel gruppo di sog-
getti che ha terminato il trattamento e nel grup-
po dei dropouts.

Accanto allo scenario base abbiamo imma-
ginato uno scenario modificato caratterizzato
da costi diretti ed indiretti delle reazioni avver-
se alla teofillina uguale a quelli della doxofillina.
In tal modo venivano annullati eventuali deri-
ve favorenti la doxofillina e si imponeva una
condizione di stima molto conservativa a svan-
taggio della doxofillina.

Inoltre la robustezza dei risultati dell’analisi
costo/efficacia attuata secondo lo scenario
base è stata testata sistematicamente mediante
l’analisi di sensibilità ad una via per ognuna
delle variabili del modello ritenute stimate con
qualche incertezza. Il range di variazione utiliz-
zato per i singoli parametri è riportato nella ta-
bella 10.

RISULTATI

1. Scenario base

La tabella 11 riporta in sintesi i risultati del-
l’analisi costo/efficacia effettuate nella prospet-
tiva della società assumendo i valori dei para-

Tabella 8
Percentuali di soggetti
coinvolti e quantità di
risorse consumate per
reazioni avverse ai
farmaci (ADR) in
funzione del numero di
ADR (valori stimati da
un gruppo di esperti ed
assunti nello scenario
base del modello
decisionale).

Tabella 9
Giornate di lavoro perse nelle varie attività diagnostico-terapeutiche
necessarie per affrontare e risolvere i casi di ADR: valori assunti nel
modello decisionale in base a stime di esperti.

etneizap/esrevvainoizaer°n

RDA1 RDA2 RDA3

aiparetalonaunitnocehcRDAnocitteggoS

)aidem(etneizap/GMMetisiv°N
)aidem(etneizap/ehcitsilaicepsetisiv°N
oirotarobalidimaseidatissecenehc%

ilatnemurtsimaseidatissecenehc%
RDArepacigolocamrafaiparetidatissecenehc%

)illortnoc2(aimenillifoetidatissecenehc%

52,1
51,0
%5
%5
%08
%06

5,1
3,0
%01
%01
%001
%08

2
6,0
%02
%02
%001
%001

aiparetalonodnepsosehcRDAnocitteggoS

)aidem(etneizap/GMMetisiv°N
)aidem(etneizap/ehcitsilaicepsetisiv°N
oirotarobalidimaseidatissecenehc%

ilatnemurtsimaseidatissecenehc%
RDArepacigolocamrafaiparetidatissecenehc%

)illortnoc3(aimenillifoetidatissecenehc%
RDAnocitneizapniirevociR%

5,1
3,0
%01
%01
%08
%001
%1

2
6,0
%02
%02
%001
%001
%2

5,2
9,0
%04
%04
%001
%001
%4

àtivittudorpidatidrepalledasuaC
etanroiG
esreporovalid

GMocidemladelairotalubmaatisiV
atsilaicepsocidemladelairotalubmaatisiV

amsarepoiranidroorevociR
oirotarobalidimaseairettabenoizucesE

ilatnemurtsimaseenoizucesE
aimenillifoeTMDTenoizucesE

5,0
5,0
5
5,0
5,0
5,0

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

metri dello scenario base e considerando come
indicatore di efficacia sia il numero di attacchi
d’asma evitati (AAA) nel periodo di trattamen-
to sia le giornate cumulative di terapia ponde-
rate per l’utilità (UATD).

Analogamente, la tabella 12 riporta i risulta-
ti dell’analisi costo/efficacia relative allo sce-
nario base effettuate nella prospettiva del SSN.

Le quattro analisi costo/efficacia sono con-
cordi nel concludere che la doxofillina risulte-
rebbe contemporaneamente più efficace e meno
costosa della teofillina quando si considerino
i costi di trattamento sia nella prospettiva della
società sia nella prospettiva del Sistema Sani-
tario Nazionale.

Infatti, nella prospettiva sociale il costo
medio/paziente del trattamento per 12 settima-
ne con doxofillina è stato stimato in L. 225.000,
poco più della metà del costo medio di tratta-
mento con teofillina (L. 420.000). Nella prospet-
tiva del SSN il costo medio/paziente del tratta-
mento con doxofillina è stato stimato in L.
164.000, mentre quello del trattamento con
teofillina in L. 236.000, con un costo marginale
di L.72.000.

Nella prospettiva della società il rapporto
costo/efficacia della teofillina, stimato in riferi-
mento sia agli attacchi d’asma evitati o alle
UATD guadagnate, è circa 2,2 volte maggiore
di quello della doxofillina. Nella prospettiva del
SSN il rapporto costo/efficacia della teofillina

Tabella 10
Struttura e valori dei parametri assunti nell’albero delle decisioni. Valori base utilizzati nell’analisi principale e valori minimo e
massimo del range utilizzato nelle analisi di sensibilità.

elibairaV
erolaV
esaB

niM xaM

anillifoxodnocaiparetonodnabbaidàtilibaborP
anillifoetnocaiparetonodnabbaidàtilibaborP

aiparetenoisnepsosaznesanillifoxodadasrevvaenoizaeridàtilibaborP
aiparetenoisnepsosaznesanillifoetadasrevvaenoizaeridàtilibaborP
aiparetenoisnepsosnocanillifoxodadasrevvaenoizaeridàtilibaborP
aiparetenoisnepsosnocanillifoetadasrevvaenoizaeridàtilibaborP

esrevvainoizaeraznestuo-pordienanillifoxodnocaiparetinroiG
esrevvainoizaeraznestuo-pordienanillifoetnocaiparetinroiG

anillifoxodaesrevvainoizaerreptuo-pordienanillifoxodnocaiparetinroiG
anillifoetaesrevvainoizaerreptuo-pordienanillifoetnocaiparetinroiG
anillifoxodnocosseccusnocitattartitteggosienitativeamsa'dihccattA
anillifoetnocosseccusnocitattartitteggosienitativeamsa'dihccattA

anillifoxodnocaiparetalotanodnabbaonnahehcitteggosienitativeamsa'dihccattA
anillifoetnocaiparetalotanodnabbaonnahehcitteggosienitativeamsa'dihccattA

RDArepanillifoxodalosepsosonnahehcitteggosienitativeamsa'dihccattA
RDArepanillifoetalosepsosonnahehcitteggosienitativeamsa'dihccattA

anillifoxodnocosseccusnocitattartitteggosiaditangadaugsDTAU
anillifoetnocosseccusnocitattartitteggosiaditangadaugsDTAU

anillifoxodnocaiparetalotanodnabbaonnahehcitteggosiaditangadaugsDTAU
anillifoetnocaiparetalotanodnabbaonnahehcitteggosiaditangadaugsDTAU

RDArepanillifoxodalosepsosonnahehcitteggosiaditangadaugsDTAU
RDArepanillifoetalosepsosonnahehcitteggosiaditangadaugsDTAU

gm004spcanillifoxodidesodalognisotsoC
gm052spcanillifoetidesodalognisotsoC

etnalomits-2atebidffupolognisotsoC
anillifoxodnocosseccusnocitattartitteggosiaditasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N
anillifoetnocosseccusnocotattartetneizapladitasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N
anillifoxodalotanodnabbaahehcetneizapladitasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N
anillifoetalotanodnabbaahehcetneizapladitasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N

RDArepanillifoxodalosepsosahehcetneizapladitasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N
RDArepanillifoetalosepsosahehcetneizapladitasuetnalomits-2atebidffupidelatot°N

aiparetalaunitnocehcetneizaplenanillifoxodallaRDAalledotteridotsoC
aiparetalaunitnocehcetneizaplenanillifoetallaRDAalledotteridotsoC
aiparetalednepsosehcetneizaplenanillifoxodallaRDAalledotteridotsoC
aiparetalednepsosehcetneizaplenanillifoetallaRDAalledotteridotsoC
aiparetalaunitnocehcetneizaplenanillifoxodallaRDAalledotteridniotsoC
aiparetalaunitnocehcetneizaplenanillifoetallaRDAalledotteridniotsoC
aiparetalednepsosehcetneizaplenanillifoxodallaRDAalledotteridniotsoC
aiparetalednepsosehcetneizaplenanillifoetallaRDAalledotteridniotsoC

904,0
704,0
707,0
335,0
942,0
177,0
92
03
51
9
57,35
94
28,71
4,81
24,9
82,6
84,4
80,4
84,1
35,1
87,0
35,0
054
052
29
73,112
59,481
46,47
5,36
3,04
74,61
000.801
000.781
000.332
000.593
000.801
000.422
000.061
000.263

73,0
73,0
46,0
84,0
22,0
96,0
02
12
01
6
73,84
1,44
84,51
65,61
84,8
56,5
30,4
76,3
33,1
83,1
7,0
84,0
004
002
05
091
661
76
75
63
51
000.67
000.131
000.361
000.672
000.67
000.751
000.211
000.352

54,0
54,0
87,0
95,0
82,0
58,0
83
93
02
21
58,85
9,35
6,91
42,02
63,01
19,6
39,4
94,4
36,1
86,1
68,0
85,0
005.1
005.1
002
232
302
28
96
44
81
000.041
000.342
000.303
000.315
000.041
000.192
000.802
000.174

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

risulta circa 1,7 volte superiore a quello della
doxofillina.

2. Scenario modificato:
costi delle reazioni avverse alla teofillina
uguali a quelli della doxofillina

I risultati dell’analisi costo/efficacia condot-
te secondo lo scenario base riconoscono come
determinanti fondamentali la maggiore incidenza
di reazioni avverse alla teofillina e la differente
distribuzione del numero e del tipo di reazioni
avverse nei soggetti trattati con teofillina ri-
spetto a quelli trattati con doxofillina. In base a
queste variabili per lo scenario base abbiamo
ipotizzato un costo medio diretto ed indiretto
delle reazioni avverse alla teofillina sensibilmen-
te superiore a quello delle reazioni avverse alla
doxofillina.

Tale stima, tuttavia, non è priva di qualche
incertezza. Abbiamo, pertanto voluto prospet-
tare uno scenario modificato nel quale il costo
medio diretto ed indiretto delle reazioni avver-
se alla teofillina fosse identico a quello della
doxofillina.

Nelle tabelle 13 e 14 vengono riportati i ri-
sultati delle 4 analisi costo/efficacia effettuate
assumendo questo nuovo scenario.

Le analisi costo/efficacia condotte nella pro-
spettiva della società secondo lo scenario mo-
dificato indicano che la teofillina continua ad
essere dominata dalla doxofillina, ossia risulta
ancora maggiormente costosa e meno efficace.
Invece, nella prospettiva del SSN non risulta
una chiara dominanza della doxofillina sulla
teofillina, ma il trattamento con la doxofillina
continua ad essere più conveniente perché
maggiormente costo/efficace.

anillifoxoD anillifoeT

)AAA(itativeamsa'dihccattA

àteicoSalrepotteggoS/oideMotsoC
àteicoSalrepelanigraMotsoC
)etativeamsa'disirc(aicaciffE

elanigraMaicaciffE
àteicoSalrepaicaciffE/otsoC
àteicoSalrepelanigraME/C

K522.L

02,83

009.5.L

K024.L
K591.L
47,23
64,5-
138.21.L
atanimoD

)DTAU(àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

àteicoSalrepotteggoS/oideMotsoC
àteicoSalrepelanigraMotsoC

)sDTAU(aicaciffE
elanigraMaicaciffE

àteicoSalrepaicaciffE/otsoC
àteicoSalrepelanigraME/C

K522.L

281,3

138.07.L

K024.L
K591.L
827,2
354,0-
889.351.L
atanimoD

Tabella 11
Risultato delle Analisi
Costo/Efficacia (CEA)
condotte nella prospet-
tiva della Società
considerando lo
scenario base del
modello decisionale e
come indicatore di
efficacia il numero
totale di attacchi
d’asma evitati (AAA) o
le giornate cumulative
di terapia ponderate
per l’utilità (UATD) nel
periodo di trattamento
(12 settimane).

Tabella 12
Risultato delle Analisi
Costo/Efficacia (CEA)
condotte nella prospet-
tiva del SSN conside-
rando lo scenario base
del modello decisionale
e come indicatore di
efficacia il numero
totale di attacchi
d’asma evitati (AAA) o
le giornate cumulative
di terapia ponderate
per l’utilità (UATD) nel
periodo di trattamento
(12 settimane).

anillifoxoD anillifoeT

)AAA(itativeamsa'dihccattA

NSSlirepotteggoS/oideMotsoC
NSSlirepelanigraMotsoC
)etativeamsa'disirc(aicaciffE

elanigraMaicaciffE
NSSlirepaicaciffE/otsoC
NSSlirepelanigraME/C

K461.L

02,83

292.4.L

K632.L
K27.L
47,23
64,5-
002.7.L
atanimoD

)DTAU(àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

NSSlirepotteggoS/oideMotsoC
NSSlirepelanigraMotsoC

)sDTAU(aicaciffE
elanigraMaicaciffE

NSSlirepaicaciffE/otsoC
NSSlirepelanigraME/C

K461.L

281,3

625.15.L

K632.L
K27.L
827,2
354,0-
304.68.L
atanimoD

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

Nella prospettiva sociale il rapporto costo/
efficacia della teofillina è circa 1,3 volte supe-
riore a quello della doxofillina, mentre nella pro-
spettiva del SSN è solo poco più di 1,1 volte
superiore.

3 Analisi sensibilità

Le analisi di sensibilità condotte
evidenziano che, per ognuna della 4 analisi co-
sto/efficacia considerate, la variazione del va-
lore di alcuni parametri è in grado di spostare il
rapporto costo/efficacia della doxofillina, men-
tre altre sono scarsamente influenti. Tuttavia,
in nessun caso, la variazione dei parametri, en-
tro i range ragionevoli di variazione prefigurati
(tab. 10), è in grado di modificare il giudizio re-
lativo di convenienza, ossia di far apparire il
rapporto costo/efficacia della doxofillina supe-
riore a quello della teofillina.

4 “Threshold Analysis” sul costo
d’acquisto della doxofillina

La terapia dell’asma cronica con doxofillina
appare conveniente, rispetto a quella con
teofillina, sia per la società che per il SSN. Tale
risultato dipende principalmente dalla più ele-
vata incidenza di reazioni avverse alla teofillina
e dalla quota di pazienti che abbandona preco-
cemente la terapia con teofillina a causa delle
reazioni avverse.

Il beneficio economico derivante dalla mi-
nor costo/efficacia della doxofillina può essere
devoluto totalmente al SSN ed alla società op-
pure può essere destinato, almeno in parte, a
remunerare l’impresa farmaceutica che detiene
la proprietà commerciale della molecola: in tal
caso l’eventuale aggiornamento del prezzo di
vendita del prodotto dovrebbe essere attuato

Tabella 13
Risultato delle Analisi
Costo/Efficacia (CEA)
condotte nella prospet-
tiva della Società
considerando lo
scenario modificato del
modello decisionale
(costi delle ADR della
teofillina uguali a quelli
della doxofillina) e
come indicatore di
efficacia il numero
totale di attacchi
d’asma evitati (AAA) o
le giornate cumulative
di terapia ponderate
per l’utilità (UATD) nel
periodo di trattamento
(12 settimane).

Tabella 14
Risultato delle Analisi
Costo/Efficacia (CEA)
condotte nella prospet-
tiva del SSN conside-
rando lo scenario
modificato del modello
decisionale (costi delle
ADR della teofillina
uguali a quelli della
doxofillina) e come
indicatore di efficacia il
numero totale di
attacchi d’asma evitati
(AAA) o le giornate
cumulative di terapia
ponderate per l’utilità
(UATD) nel periodo di
trattamento (12
settimane).

elaicoSavittepsorP anillifoxoD anillifoeT

)AAA(itativeamsa'dihccattA

àteicoSalrepotteggoS/oideMotsoC
àteicoSalrepelanigraMotsoC
)etativeamsa'disirc(aicaciffE

elanigraMaicaciffE
àteicoSalrepaicaciffE/otsoC
àteicoSalrepelanigraME/C

K522.L

02,83

009.5.L

K442.L
K91.L
47,23
64,5-
164.7.L
atanimoD

)DTAU(àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

àteicoSalrepotteggoS/oideMotsoC
àteicoSalrepelanigraMotsoC

)sDTAU(aicaciffE
elanigraMaicaciffE

àteicoSalrepaicaciffE/otsoC
àteicoSalrepelanigraME/C

K522.L

281,3

138.07.L

K442.L
K91.L
827,2
354,0-
335.98.L
atanimoD

nsSavittepsorP anillifoxoD anillifoeT

)AAA(itativeamsa'dihccattA

NSSlirepotteggoS/oideMotsoC
NSSlirepelanigraMotsoC
)etativeamsa'disirc(aicaciffE

elanigraMaicaciffE
NSSlirepaicaciffE/otsoC
NSSlirepelanigraME/C

009.361.L
000.4.L
02,83
64,5
292.4.L
437.L

009.951.L

47,23

588.4.L

)DTAU(àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

NSSlirepotteggoS/oideMotsoC
NSSlirepelanigraMotsoC

)sDTAU(aicaciffE
elanigraMaicaciffE

NSSlirepaicaciffE/otsoC
NSSlirepelanigraME/C

009.361.L
000.4.L
281,3
354,0
625.15.L
938.8.L

009.951.L

827,2

916.85.L

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

tenendo conto della valutazione farmacoeco-
nomica.

Per stimare quale valore potrebbe assume-
re il prezzo di vendita, e quindi il costo d’acqui-
sto, della doxofillina è utile attuare una
“threshold analysis” sul parametro “costo d’ac-
quisto della doxofillina”. Con tale analisi si sti-
ma il valore soglia del costo d’acquisto della
doxofillina che rende uguale il rapporto/costo
beneficio della teofillina e della doxofillina. In
altri termini, si stima quale sia il range di varia-
zione del parametro (costo di acquisto della
doxofillina) entro il quale si mantiene superiore
la convenienza della strategia consigliabile (te-
rapia con doxofillina).

La figura 3 rappresenta il risultato dell’ana-
lisi di sensibilità ad una via attuato sul costo
della singola dose orale di doxofillina in funzio-
ne del valore del rapporto costo/efficacia: in
questo caso l’efficacia è valutata come attac-
chi d’asma evitati e la prospettiva dell’analisi è
quella del SSN. La figura evidenzia come, al-
l’aumentare del costo della dose di doxofillina,
il rapporto costo/efficacia della doxofillina si
mantenga inferiore a quello della teofillina fino
ad un valore soglia identificabile attorno a
L.1.070.

La tabella 15 riassume i risultati della
“threshold analysis” condotta sul costo della
singola dose orale di doxofillina in relazione alle
4 diverse analisi costo/efficacia effettuate con-
siderando sia lo scenario base sia lo scenario
modificato del modello decisionale.

Se assumiamo come riferimento la prospet-
tiva della società e lo scenario base, il costo

d’acquisto della singola dose orale di doxofillina
potrebbe passare dalle attuali 450 ad oltre le
1.900 Lire, potrebbe cioè aumentare di oltre il
400%. Nell’ipotesi molto più conservativa pre-
vista dallo scenario modificato il costo della
singola dose orale di doxofillina potrebbe pas-
sare da 450 a circa 780 Lire, con un incremento
del 73% circa.

Se assumiamo la prospettiva meno genera-
le del SSN e lo scenario base, il costo d’acqui-
sto della singola dose orale di doxofillina po-
trebbe passare dalle 450 alle 1.066 Lire con un
incremento del 137% circa. Anche nell’ipotesi
conservativa prevista dallo scenario modifica-
to sarebbe compatibile

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

Trials clinici controllati hanno dimostrato
una sostanziale equivalenza terapeutica tra
doxofillina orale somministrata alla dose di 400
mg tid e teofillina 250 mg tid nel trattamento
dell’asma cronico dell’adulto (5).

Analizzando, tuttavia, l’andamento tempo-
rale degli outcomes clinici abbiamo potuto
evidenziare differenze significative tra le curve
di “sopravvivenza in trattamento” con
doxofillina e teofillina (figura 2): al termine del
periodo di 12 settimane di terapia la percentua-
le di soggetti rimasti in trattamento con le due
xantine è equivalente ma una percentuale rela-
tivamente maggiore di soggetti trattati con
teofillina abbandona precocemente il trattamen-
to, soprattutto a causa di reazioni avverse al
farmaco, mentre la frequenza di abbandono nel
gruppo della doxofillina è più lenta ed omoge-
nea. Ne consegue che il numero medio di gior-
nate utili di terapia con le due xantine è signifi-
cativamente differente, con un sensibile van-
taggio a favore della doxofillina.

I risultati dei trials clinici hanno anche di-
mostrato una differente frequenza ed una di-
versa distribuzione quali-quantitativa delle re-
azioni avverse nel gruppo trattato con
doxofillina ed in quello trattato con teofillina: la
percentuale di soggetti che presenta reazioni
avverse e che abbandona il trattamento per re-
azioni avverse è significativamente superiore
nel gruppo trattato con teofillina rispetto a quel-
lo trattato con doxofillina. Inoltre, la teofillina
più frequentemente induce reazioni avverse a
carico del sistema nervoso centrale e del siste-
ma gastrointestinale. Infine, in una percentuale
più elevata i soggetti trattati con teofillina ma-
nifestano contemporaneamente più di una rea-
zione avversa al farmaco.

Questo insieme di risultati, derivati dal
riesame critico del trial multicentrico interna-
zionale che abbiamo assunto come riferimento
(5), giustifica l’ipotesi di un diverso impatto

Figura 3
Analisi di sensibilità ad una via per dimostrare l’effetto della variazione del
costo della singola dose orale di doxofillina sul valore del rapporto costo/
efficacia: analisi costo/efficacia effettuata nella prospettiva del SSN assumen-
do come indicatore di efficacia gli attacchi d’asma evitati. L’analisi è stata
attuata per valutare la soglia di equilibrio tra costo/efficacia dei due farmaci.

Analisi costo/efficacia della doxofillina vs. teofillina nella terapia dell’asma cronica reversibile dell’adulto

farmacoeconomico della teofillina e della
doxofillina e costituisce il razionale per la co-
struzione dell’analisi costo/efficacia che abbia-
mo effettuato in questo lavoro.

Le analisi costo/efficacia sono state con-
dotte nella duplice prospettiva della società e
del SSN, includendo nel primo caso sia i costi
diretti sanitari che i costi indiretti, mentre nella
prospettiva del SSN sono stati considerati solo
i costi diretti sanitari. Sono stati considerati i
costi incrementali correlati ai trattamenti con
xantine. In particolare, nel costo diretto sanita-
rio abbiamo incluso il costo di acquisto della
xantina, il costo d’acquisto del beta2-stimolan-
te e il costo delle reazioni avverse alla xantina,
stimato sulla base delle risposte di un panel di
esperti.

Le analisi costo/efficacia attuate nella pro-
spettiva della società e del SSN: utilizzando lo
scenario base del modello indicano che il trat-
tamento con doxofillina è contemporaneamen-
te più efficace e meno costoso del trattamento
con teofillina, e quindi è “dominante” sulla
teofillina, perciò fortemente raccomandabile. Il
risultato non cambia se viene utilizzato come
indicatore di efficacia il numero di attacchi
d’asma evitati o il numero di giornate di terapia
ponderate per l’utilità.

L’analisi di sensibilità ad una via ha dimo-
strato che il risultato è robusto e non viene
modificato dalla variazione dei singoli parame-
tri entro il range proposto (vedi tabella 12). Tale
range era molto ampio, pari al ± 10% del valore
base per tutti i parametri tranne per quelli relati-

vi ai costi diretti ed indiretti delle reazioni av-
verse per i quali era del ± 30%.

L’incertezza maggiore nella stima dei costi
era quella correlata ai costi diretti ed indiretti
delle reazioni avverse. Per accertare ulteriormen-
te la robustezza dei risultati delle analisi costo/
efficacia ottenuti con lo scenario base del mo-
dello decisionale, abbiamo ripetute le analisi
costo/efficacia ipotizzando uno scenario modi-
ficato nel quale i costi diretti ed indiretti delle
reazioni avverse alla teofillina fossero uguali a
quelli della doxofillina. In questo modo veniva-
no drasticamente eliminate le differenze di co-
sto unitario/paziente delle reazioni avverse ai
due farmaci, costituendo uno scenario estre-
mamente conservativo a favore della teofillina
ed a sfavore della doxofillina.

Le analisi costo/efficacia attuate nella pro-
spettiva della società utilizzando lo scenario mo-
dificato del modello hanno ulteriormente con-
fermato che il trattamento con doxofillina è con-
temporaneamente più efficace e meno costoso
del trattamento con teofillina, e quindi è “domi-
nante” sulla teofillina. Il risultato non cambia
se viene utilizzato come indicare di efficacia il
numero di attacchi d’asma evitati o il numero di
giornate di terapia ponderate per l’utilità.

Le analisi costo/efficacia effettuate nella
prospettiva del SSN utilizzando lo scenario mo-
dificato hanno confermato che la doxofillina è
più conveniente della teofillina, senza che, tut-
tavia, esista una dominanza chiara di una xantina
sull’altra: in altri termini, la doxofillina risulta
ancora più conveniente e raccomandabile per-

Tabella 15
Sintesi delle
“Threshold Analysis”
condotte per verificare
il valore massimo che
potrebbe assumere il
costo della singola
dose orale di
doxofillina compatibile
con un rapporto costo/
efficacia migliore o
uguale a quello della
teofillina.

ailgoSirolaV

esaBoiranecS
elarOesoDotsoC

anillifoxoD
otroppaR
aicaciffE/otsoC

àteicoSalledavittepsorP

itativeamsa'dihccattA
àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

919.1.L
819.1.L

138.21.L
889.351.L

nsSledavittepsorP

itativeamsa'dihccattA
àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

660.1.L
660.1.L

002.7.L
304.68.L

otacifidoMoiranecS

àteicoSalledavittepsorP

itativeamsa'dihccattA
àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

187.L
087.L

064.7.L
385.98.L

nsSledavittepsorP

itativeamsa'dihccattA
àtilitUrepitarednoPaipareTinroiG

675.L
675.L

588.4.L
916.85.L

M. Eandi, E. Berno, L. Pradelli

ché associata ad un rapporto costo/efficacia
inferiore ma, in questo scenario, il costo di trat-
tamento medio risulta superiore a quello della
teofillina.

Si deve osservare che lo scenario modifica-
to è volutamente penalizzante la doxofillina e
che, nonostante questo, essa risulta ancora più
conveniente della teofillina e quindi tendenzial-
mente consigliabile perché dotata di un minor
rapporto costo/efficacia quando non vi siano
limiti invalicabili di risorse allocate.

In conclusione, l’insieme delle analisi co-
sto/efficacia condotte nella prospettiva della

società e del SSN, assumendo come riferimen-
to lo scenario base o lo scenario modificato,
sono concordi nell’indicare il trattamento con
doxofillina come nettamente più conveniente
rispetto alla teofillina. La teofillina è conside-
rata, oggi, come farmaco di riferimento nella
classe delle xantine ed è un farmaco venduto
a prezzi relativamente bassi con costi-terapia
contenuti. All’analisi costo/efficacia la
doxofillina risulta in generale dominante sulla
teofillina e quindi si presenta come potenziale
sostituto della teofillina stessa come standard
di riferimento.

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