135Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Le indicazioni all’induzione del travaglio di parto nelle donne con gravidanza a termine o in prossimità di esso sono molteplici, di ordine sia medico sia ostetrico, e comprendono moti- vi materni e/o fetali, tra cui l’ipertensione in gravidanza, il ritardo di crescita intrauterino, la gravidanza di elevata età gestazionale, la nefropatia e il diabete materni, la pre-eclampsia e la rottura pretravaglio delle membrane. La causa primaria per cui si ricorre all’induzione del travaglio è il tentativo di evitare il parto cesareo (1). Per molti anni la procedura standard per l’induzione del travaglio di parto si è basata sull’amnioressi (rottura artificiale delle mem- brane) e sulla somministrazione endovenosa di ossitocina. Negli ultimi anni, a questa pro- cedura classica si è affiancata una strategia alternativa, consistente nella somministrazione di prostaglandine esogene per favorire la maturazione del collo dell’utero e indurre il tra- vaglio di parto. Di fronte a una gestante con una possibile indicazione all’induzione del travaglio di par- to, in particolare se la cervice uterina si pre- senta immatura, il medico ostetrico può dun- que scegliere tra varie alternative terapeutiche ed in particolare deve decidere se sia preferibile attendere la maturazione spontanea della cervice e l’inizio del travaglio oppure assume- re un atteggiamento più interventista, sommi- nistrando prostaglandine o inducendo il tra- vaglio con la procedura classica. Qualora ab- bia scelto di somministrare le prostaglandine Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia Mario Eandi°, Lorenzo Pradelli°, Chiara Benedetto* ° Farmacologia Clinica, Università di Torino * Direttore della Cattedra C di Gineco- logia e Ostetricia, Università di Torino, Azienda Ospedaliera OIRM-S.Anna ABSTRACT Pregnancy-related hypertension, intrauterine growth retardation, post-maturity and unfavorable local conditions are among the most frequent indications for labor induction. There are two competing strategies for the induction of labor in term pregnancies: formal induction with artificial rupture of the membranes and/or intravenous oxytocin on one side, and cervical ripening and induction with exogenous prostaglandins on the other. The use of prostaglandins in obstetrics relies on two pharmacological properties: the capacity of inducing the biochemical changes in the connective tissue of the cervix that lead to its maturation and the stimulation of the uterine smooth musculature. While the latter property is shared with oxytocin, the former offers great clinical advantages, in particular in those women that present an indication for labor induction but whose cervix, normally assessed with the use of the Bishop score, does not show “ripeness”, i.e. does not permit vaginal delivery. Since the acquisition cost of the prostaglandins is quite high, but the clinical benefit appears evident, several studies have analyzed the overall economical impact of their use, both as pre-induction cervical ripening agents and as induction drugs. When compared to a strategy of expectant management in term pregnancies without cervical ripeness, exogenous prostaglandin administration has proven to be more cost-effective and better accepted by the patients. Prostaglandins have also proven to be more cost-effective than oxytocin and/or amniotomy in women with an indication to labor induction and unripe cervix, due to the reduced number of induction failures and cesarean sections required with this strategy. The economical analyses that have compared oxytocin and prostaglandins in women with ripe cervices deliver more ambiguous data, but it appears that their cost-effectiveness is comparable. Furthermore, none of the reviewed studies has considered intangible costs, but it is a wide-spread opinion that induction with prostaglandins results in a more “natural” and less painful labor. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3): 135 - 146 PROFILI 136 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati per favorire la maturazione, deve decidere quanto tempo é opportuno aspettare, o quan- te volte é lecito ripetere la loro somministrazione prima di indurre il travaglio. Inoltre, deve deci- dere quale tecnica di induzione sia piú vantag- giosa se il travaglio non é insorto durante la fase di maturazione cervicale. Obiettivo di questo lavoro é analizzare le implicazioni cliniche ed economiche di queste scelte alla luce delle valutazioni farmacoeconomiche pubblicate sull’utilizzo delle prostaglandine (dinoprostone) in oste- tricia. Definizione del problema L’utilizzo clinico delle prostaglandine esogene in ostetricia si basa sulla loro doppia capacità di indurre la maturazione della cervice uterina (2) e di stimolare le contrazioni del miometrio (3,4). Attualmente, in Italia, l’unica prostaglandina registrata per queste indicazio- ni è il dinoprostone, o prostaglandina E2, di- sponibile come gel per applicazione intracervicale (0,5 mg) o endovaginale (1 mg e 2 mg) e come pessario a rilascio prolungato. I prodotti destinati alla somministrazione intracervicale si differenziano da quelli per l’ap- plicazione vaginale non solo per il dosaggio, ma anche per la differente indicazione, essen- do i primi indicati soprattutto per la maturazione cervicale pre-induzione, e i secondi per la maturazione cervicale e l’induzione del trava- glio vera e propria. Sia l’ossitocina che le prostaglandine han- no la capacità di stimolare l’insorgenza delle contrazioni del miometrio che caratterizzano il travaglio di parto, ma queste ultime hanno una caratteristica farmacologica aggiuntiva, che conferisce loro un vantaggio nell’induzione del travaglio in donne con maturazione cervicale incompleta: la capacità di indurre modificazioni dell’attività collagenasica all’interno del collo dell’utero (5). Infatti, una delle principali cause di fallimento dell’induzione, qualunque sia la tecnica utilizzata, consiste nell’“immaturità” della cervice uterina: in questa condizione, l’in- sorgenza di contrazioni uterine, per cause sia fisiologiche sia iatrogene, non è sufficiente al- l’espulsione del feto, che, anzi, viene esposto ad uno stress meccanico inutile. La tecnica tradizionale di induzione del tra- vaglio, basata sull’amnioressi e sull’ossitocina, è in grado solamente di stimolare le contrazio- ni del miometrio, mentre non ha alcun effetto sulla maturazione cervicale, indispensabile per consentire il passaggio del feto lungo il canale del parto. Com’è noto, infatti, per permettere il passaggio del nascituro la cervice deve subire un rimodellamento, l’appianamento, regolato da una serie di modificazioni biochimiche che portano ad un “rammollimento” del tessuto connettivo, che consente la dilatazione del canale cervicale. Somministrate per via intracervicale, le prostaglandine esogene inducono il rammolli- mento del collo dell’utero, nella maggior parte dei casi dopo 6-12 ore. Quest’effetto può as- sociarsi o meno alla stimolazione dell’attività contrattile uterina. Il parametro di valutazione della maturazione cervicale più utilizzato e validato è lo score di Bishop, un sistema a punteggio proposto nel 1964 (6) per la valutazione del grado di maturazione cervicale sulla base dei reperti rilevati all’esame obiettivo ginecologi- co. Tale score si è rivelato il singolo miglior predittore del successo dell’induzione del tra- vaglio di parto. VALUTAZIONI FARMACOECONOMICHE La gravidanza di elevata età gestazionale (> 41 settimane) costituisce una frequente si- tuazione clinica, in cui la prima scelta che si trova a dover affrontare il medico é quella tra un atteggiamento conservativo, di “vigile at- tesa”, e uno più aggressivo, con induzione del travaglio di parto. Uno studio canadese di Goeree et al. del 1995 (7) ha condotto un’analisi di costo-effi- cacia comparata tra queste due strategie alter- native, basandosi sui dati forniti da un ampio studio clinico controllato, il Canadian Multicentre Post-Term Pregnancy Trial. Tale studio ha arruolato 3407 donne con gravidan- za non complicata oltre le 41 settimane, suddi- videndole in due gruppi randomizzati: il primo é stato assegnato ad una gestione conservativa, che prevedeva il monitoraggio seriato delle condizioni fetali e materne in atte- sa dell’insorgenza spontanea del parto; le don- ne assegnate al secondo gruppo, invece, sono state indotte con gel di dinoprostone sommi- nistrato per via intracervicale, fino a un massi- mo di tre dosi da 0,5 mg, eventualmente segui- te da amnioressi e/o ossitocina. Non sono emerse differenze significative tra i due gruppi per quanto riguarda i principali outcomes cli- nici, che erano la mortalità perinatale e la morbilità neonatale, mentre l’atteggiamento in- terventista é risultato associato ad una ridu- zione significativa (p < 0,03) del tasso di tagli cesarei. Poiché le principali misure d’efficacia era- no risultate non significativamente diverse tra i due gruppi, gli autori dell’analisi economica hanno adottato la tecnica “minimizzazione dei costi”, considerando il tasso di tagli cesarei Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia 137Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati un fattore di costo, piuttosto che una misura d’efficacia clinica. L’analisi minimizzazione dei costi é stata condotta nella prospettiva del Servizio Sanita- rio dell’Ontario. I tipi di costo presi in conside- razione comprendevano quelli ospedalieri, far- maceutici e le tariffe professionali. I risultati dell’analisi, espressi come costo medio per paziente riferiti ai due gruppi di stu- dio (tabella 1), indicano che la strategia che prevedeva l’induzione del travaglio era risul- tata mediamente meno cara di 193 Dollari Ca- nadesi (valore del 1992); questa differenza era dovuta principalmente al minor ricorso ai test necessari al monitoraggio seriale prenatale e alla minor probabilità di dover ricorrere al ta- glio cesareo dopo la procedura di induzione. Sulla base di queste differenze di costo, gli autori hanno stimato i risparmi potenziali su base nazionale associati all’adozione univer- sale di una politica di induzione del travaglio nelle gestanti di elevata età gestazionale, as- sumendo che in Canada queste rappresentino il 10% del totale. Dopo aver bilanciato i risulta- ti per compensare l’eccessiva rappresentanza di ospedali universitari e di gestanti primipare nel loro campione, gli autori hanno calcolato un risparmio annuo pari a 8 milioni di Dollari Canadesi per anno. Nell’articolo viene sottoli- neato che, nonostante la differenza di costo sia di per sé significativa, l’analisi non ha pre- so in considerazione i costi e la qualità di vita della paziente, e che pertanto il risparmio reale é stato presumibilmente sottostimato. Secon- do gli autori, la gestione delle gravidanze di elevata età gestazionale che prevede l’indu- zione con dinoprostone, eventualmente segui- ta dall’induzione formale con amnioressi e/o ossitocina, risulta dominante rispetto alla stra- tegia alternativa di “vigile attesa”, in quanto produce esiti clinici migliori ad un costo infe- riore. Un’altra situazione clinica frequente in cui le possibili alternative sono rappresentate dal- l’induzione del travaglio e dalla gestione conservativa, con attesa della sua insorgenza spontanea, é costituita dalla rottura pre-trava- glio delle membrane in gestanti a termine (>37 settimane). In questi casi, alcuni clinici preferiscono indurre il travaglio il prima possibile, per timo- re che una lunga latenza tra la rottura delle membrane e l’insorgenza del travaglio si asso- ci ad un aumentato rischio di infezioni neonatali, mentre altri ritengono piú appropriato attendere l’insorgenza spontanea del travaglio, giudicando che tale atteggiamento si associ a una probabilità ridotta di parto cesareo. Per verificare queste ipotesi, é stato condotto un ampio studio multicentrico (8) che ha coinvol- to 5041 pazienti con gravidanza a termine afferenti a 72 ospedali situati in Canada, Gran Bretagna, Australia, Israele, Svezia e Danimar- ca, denominato TERMPROM (Term Prelabour Rupture of the Membranes). Dopo l’inclusione nello studio, le donne arruolate sono state randomizzate in quattro gruppi; le donne dei primi due gruppi sono state sottoposte ad induzione immediata con prostaglandine (iPG) o con ossitocina (iOT), mentre le pazienti degli altri due gruppi sono state gestite in maniera conservativa, atten- dendo l’insorgenza spontanea del travaglio, che veniva indotto artificialmente con prostaglandine (aPG) od ossitocina (aOT) solo in caso di insorgenza di complicazioni. Lo stu- dio non ha rilevato alcuna differenza statisti- camente significativa nei tassi di infezioni neonatali e di tagli cesarei tra i quattro gruppi di trattamento, mentre ha rilevato un vantag- gio della strategia iOT in termini di infezioni materne e di tempo intercorso tra l’inizio della presa in carico della paziente e il parto. Un que- stionario somministrato alle gestanti ha inoltre evidenziato che le pazienti incluse nei gruppi sottoposti ad induzione immediata erano si- gnificativamente più soddisfatte del loro trat- tamento di quelle gestite in maniera conservativa. Lo studio TERMPROM com- prendeva anche una valutazione economica (9) delle quattro strategie alternative conside- rate; l’analisi è stata condotta assumendo la prospettiva dei terzi paganti delle tre nazioni che avevano contribuito maggiormente allo studio in termini numerici, cioè Canada, Gran Bretagna e Australia. In accordo con la pro- spettiva assunta, i costi presi in considerazio- ne comprendevano tutti i costi di trattamento per la madre ed il neonato, cioè quelli Tabella 1 Costi (C$) medi per paziente con gravidan- za di elevata età gestazionale nelle due strategie alternative otsocidairogetaC oidutsidoppurG enoizudnIoiggarotinoM artaznereffiD )%59.C.I(ippurg P ireiladepsoitsoC 4862 2052 )432-921(281 1000,0< ilanoisseforpeffiraT 844 734 )12-1(11 520,0 elatoT 2313 9392 )252-331(391 1000,0< )7(lateeereoGadatacifidoM M. Eandi, L. Pradelli, C. Benedetto 138 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati ospedalieri, le tariffe professionali e la spesa per l’acquisto dei farmaci utilizzati per l’indu- zione, mentre non erano valutati i costi per il paziente, né quelli secondari alla perdita di pro- duttività. I risultati dell’analisi di costo (tabella 2) indicano che la strategia “interventista” ri- sultava sempre essere maggiormente conve- niente: la procedura iOT era quella meno cara e l’aPG quella più costosa, sebbene la differenza di costo tra le strategie alternative variasse sen- sibilmente a seconda del Paese considerato. Nel commentare i loro risultati, Gafni e coll. rimarcavano il fatto che le differenze di costo stimate erano statisticamente significative, ma che ciò non implicava che avessero una valenza pratica ugualmente significativa, co- stituendo solo una piccola percentuale del costo complessivo del trattamento. Essi riten- gono che entrambe le strategie siano giustificabili dal punto di vista clinico ed eco- nomico, almeno nei paesi più sviluppati, e che pertanto la scelta dovrebbe essere affidata alla paziente, pienamente informata, in quanto da un lato con la strategia dell’induzione imme- diata si hanno minori probabilità di incorrere in infezioni materne post-partum, dall’altro alcu- ne pazienti presentano un’avversione all’in- duzione del travaglio. Una valutazione farmacoeconomica sul- l’utilizzo del dinoprostone, sotto forma di gel, è stata condotta negli USA da Hass e Lucas (10), adottando i parametri economici relativi a quel Paese, riferiti al 1993. In questo lavoro, l’attenzione si è concentrata sull’utilizzo del dinoprostone per favorire la maturazione della cervice, senza considerare il suo utilizzo nel- l’induzione del travaglio vera e propria. La tecnica di analisi impiegata si basa sulla costruzione di un albero decisionale, in cui ad ogni alternativa terapeutica vengono associa- te le possibili conseguenze, corredate dai ri- spettivi costi e probabilità. L’albero decisiona- Tabella 2 Costi medi per paziente per strategia terapeutica e differenze inter-gruppo Figura 1 Albero decisionale per la gestione dell’indu- zione del travaglio in gestanti con cervice immatura. Tratto da Hass e Lucas (10) Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia atattodaaigetartS oppurg-retnieznereffiD enoizaN TOi GPi TOa GPa )p(TOa.svTOi )p(GPa.svGPi )p(GPi.svTOi )$C(adanaC 6503 2013 0713 2413 )400,0(411- )1239,0(04- )7120,0(64- )£(angaterBnarG 0111 3711 3221 3021 )1000,0(311- )863,0(03- )4000,0(36- )$A(ailartsuA 1912 0422 1222 7322 )2430,0(03- )9634,0(3 )4800,0(94- .inailartsuAiralloD=$A,iselgnIenilretS=£,isedanaCiralloD=$C .)9(lateinfaGadatacifidoM 139Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati le utilizzato per questo studio rappresenta le tre possibili opzioni terapeutiche successive alla conferma dell’indicazione all’induzione di travaglio in gestanti con cervice immatura: - pre-induzione con gel di dinoprostone 6 ore prima dell’induzione classica, - pre-induzione con gel di dinoprostone 12 ore prima dell’induzione e - nessun trattamento precedente all’indu- zione. La figura 1 rappresenta lo sviluppo di uno dei tre rami principali, peraltro identico agli al- tri due; le probabilità utilizzate per alimentare l’albero sono riportate in tabella 3. I dati clinici utilizzati per alimentare l’albero decisionale derivano da 3 studi clinici randomizzati, condotti per ottenere la registra- zione del gel di dinoprostone (Prepidil®, Pharmacia & Upjohn) negli USA (11-13), che comprendono un totale di 1731 pazienti con cervice immatura arruolati in 43 centri differen- ti. I costi analizzati sono quelli marginali, ovverosia i costi aggiuntivi rispetto ad un par- to per via vaginale, nella prospettiva dell’ospe- dale. Gli autori hanno quindi calcolato la media ponderata degli esiti clinici forniti dai tre studi, identificando le seguenti differenze tra i grup- pi di donne trattate e quello delle donne indot- te senza pre-trattamento: un minor intervallo di tempo tra l’induzione e il parto, una minor percentuale di parti cesarei, una maggiore pre- valenza di effetti collaterali (gastrointestinali e iperstimolazione uterina) e nessuna differenza per quanto riguarda i tracciati cardiotocografici e i punteggi Apgar (valutazione della vitalità del neonato). Dopo la valorizzazione in termini monetari delle varie risorse consumate nella gestione del travaglio di parto, l’analisi ha in- dicato che la pre-induzione con gel di dinoprostone in donne con indicazione all’in- duzione e cervice immatura è economicamente vantaggiosa per l’ospedale, essendo associa- ta ad un risparmio per paziente che varia da 159 USD, nel caso di pre-induzione 12 ore pri- ma dell’induzione, a 214 USD (valori del 1993), nel caso il trattamento con dinoprostone av- venga sei ore prima dell’induzione. Il risparmio associato al pre-trattamento con Prepidil® era dovuto principalmente alle riduzioni del tempo intercorso tra l’inizio dell’induzione e il parto, del numero di induzioni fallite e del numero di parti cesarei, mentre i maggiori costi dovuti alla maggiore incidenza di effetti indesiderati sono risultati poco influenti sul costo finale. In questo lavoro la robustezza delle stime ri- sultanti dall’analisi decisionale è stata verifi- cata con un’analisi di sensibilità, effettuata mediante l’osservazione delle variazioni del ri- sultato finale indotte da variazioni (± 50%) dei Tabella 3 Probabilità degli esiti clinici nei tre gruppi di trattamento otisE enoizudni-erpidh6 ollortnoC enoizudnierpidh21 aesuanoN 759.0 479.0 759.0 oerasec/oilgavarT elanigavotraP oerasecotraP 564.0 098.0 011.0 650.0 198.0 901.0 564.0 098.0 011.0 enoizudnI aticsuirenoizudnI elanigavotraP oerasecotraP atillafenoizudnI elanigavotraP oerasecotraP 535.0 446.0 228.0 871.0 653.0 228.0 871.0 449.0 575.0 668.0 431.0 524.0 668.0 431.0 535.0 446.0 228.0 871.0 653.0 228.0 871.0 aesuaN 340.0 620.0 340.0 oerasec/oilgavarT elanigavotraP oerasecotraP 564.0 098.0 011.0 650.0 198.0 901.0 564.0 098.0 011.0 enoizudnI aticsuirenoizudnI elanigavotraP oerasecotraP atillafenoizudnI elanigavotraP oerasecotraP 535.0 446.0 228.0 871.0 653.0 483.0 616.0 449.0 575.0 668.0 431.0 524.0 425.0 674.0 535.0 446.0 228.0 871.0 653.0 483.0 616.0 )01(sacuLessaHadatacifidoM M. Eandi, L. Pradelli, C. Benedetto 140 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati parametri più rilevanti e incerti: in ognuna del- le ipotesi testate il pre-trattamento è risultato economicamente più conveniente della rinun- cia alla pre-induzione, con risparmi variabili da 43 a 358 USD per paziente trattata Un’ulteriore conferma dell’attendibilità di queste stime, ritengono gli autori, viene dalla sostanziale analogia col risparmio stimato da Davies e Drummond (14) utilizzando parametri di costo riferiti alla situazione in Gran Bretagna; inoltre, di fronte a misure alternative riguar- danti singole voci di costo, sono sempre state utilizzate quelle maggiormente conservative. Pertanto gli autori ritengono che il risparmio stimato sia un obiettivo realisticamente rag- giungibile dagli ospedali, indipendentemente dalla quantità di parti gestiti nel reparto di ma- ternità. Nelle gestanti con reale indicazione all’in- duzione del travaglio, ma che presentano immaturità cervicale, le procedure d’induzione risultano decisamente piú efficaci se precedu- te dalla somministrazione di prostaglandine esogene (15). Le vie di somministrazione intravaginale e intracervicale sono le meno invasive e meno gravate di effetti collaterali. Sulla base di questi dati, e osservando che non esistevano dati certi per definire quale tra i vari regimi di somministrazione proposti in letteratura per le prostaglandine risultasse il più vantaggioso, MacKenzie e coll. hanno condotto uno studio clinico controllato (16, 17) per confrontare gli esiti clinici ed economi- ci di due schemi di somministrazione. La sperimentazione, che ha arruolato 955 donne con indicazione all’induzione del travaglio, ha confrontato gli esiti dopo monosommini- strazione di 2 mg di gel di dinoprostone con quelli ottenuti ripetendo la somministrazione dopo 6 ore, in caso non fosse insorto il trava- glio e il Bishop score fosse ancora < 9. Entram- bi i protocolli prevedevano l’esecuzione del- l’induzione con amnioressi e ossitocina qua- lora il travaglio non fosse insorto 14-20 ore dopo la prima somministrazione di dinoprostone. I risultati della parte clinica del- la sperimentazione, analizzati separatamente in base alla parità delle pazienti (nullipare e multipare), hanno indicato che la ripetizione della dose di prostaglandina, quando neces- saria, riduce le probabilità di dover fare ricorso all’induzione formale con amnioressi e ossitocina in gestanti multipare, ma non nelle nullipare, mentre non ha rilevato alcuna diffe- renza significativa tra gruppi per quanto riguar- da gli altri esiti clinici esaminati. La parte di valutazione economica dei due regimi è stata condotta sulla base dei dati raccolti nella car- tella clinica, da cui è stato possibile ricavare le quantità di risorse sanitarie consumate da cia- Figura 2 Risparmio stimato con due procedure di pre- induzione con dinoprostone: sensibili- tà alle variazioni (± 50%) dei costi unitari di degenza nel reparto e del taglio cesareo. Modificata da Hass e Lucas (10) A= riduzione del 50% del costo-cesareo stimato B= costo-cesareo stimato C= aumento del 50% del costo-cesareo stimato 1= riduzione del 50% del costo-degenza stimato 2= costo-degenza stimato 3= aumento del 50% del costo-cesareo stimato. Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia 141Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati scuna coppia madre-neonato. I costi unitari dei singoli interventi medici sono stati calcola- ti sulla base delle indicazioni dell’amministra- zione ospedaliera, mentre per le tariffe profes- sionali dello staff medico sono state utilizzate le stime di Sculpher et al (18). I risultati del- l’analisi economica (tabella 4) hanno indicato che nelle nullipare vi è poca differenza tra i due regimi di somministrazione di dinoprostone per quanto riguarda i costi delle cure perinatali, mentre i costi dovuti alla permanenza nei re- parti pre-parto, post-parto e in sala parto sono risultati maggiori con il regime di monosomministrazione; in compenso, questo regime è risultato associato a minori spese per le cure pediatriche del neonato. Nelle pluripare, le principali differenze di costo sono dovute alle minori risorse consumate in sala parto con la strategia della somministrazione ripetuta di dinoprostone in caso di necessità. I costi medi per paziente della gestione dell’induzione sono risultati inferiori con il regime di doppia somministrazione sia nelle nullipare che nelle pluripare; tuttavia, gli au- tori avvertono che l’analisi avrebbe potuto favorire il regime di monosomministrazione qualora il disegno dello studio avesse con- frontato la seconda dose di dinoprostone, somministrata sei ore dopo la prima, con l’ese- cuzione di un’induzione con amnioressi e ossitocina in quel momento. Nel 1991, Davies e Drummond hanno con- dotto una valutazione farmacoeconomica del- la gestione del travaglio in Gran Bretagna (14), riferendosi alla prospettiva dell’ospedale o dell’istituzione in cui avviene il parto. In que- sto lavoro, le pazienti con indicazione all’in- duzione del travaglio di parto sono state sud- divise in due gruppi, a seconda del referto ostetrico preliminare, mantenendo distinte le donne che presentavano una cervice matura (Bishop > 3) da quelle con immaturità cervicale (Bishop < 3). L’analisi é stata condotta con l’utilizzo di due differenti alberi decisionali, uno per grup- po. Quello costruito per analizzare la gestione delle donne con Bishop score < 3 (Figura 3) confrontava le seguenti strategie alternative: - un periodo di maturazione cervicale stimo- lata da PGE2, seguita dall’induzione con amnioressi e ossitocina nel caso il trava- glio non insorgesse nel periodo di maturazione, e - l’induzione di travaglio immediata con amnioressi e ossitocina. L’albero decisionale utilizzato per la valu- tazione delle alternative terapeutiche nelle don- ne con Bishop score >3 confrontava invece l’induzione con PGE2, eventualmente seguita da amnioressi e ossitocina, con l’opzione di procedere immediatamente all’induzione con amnioressi e ossitocina. Le differenze fonda- mentali di esito tra le varie strategie alternative consistevano nelle diverse probabilità di do- ver fare ricorso al taglio cesareo, al parto stru- mentale e alla trasfusione di sangue per emor- ragie post-partum molto cospicue. Le probabi- lità utilizzate per alimentare gli alberi decisio- nali sono state derivate da tre studi clinici con- trollati (12, 19-21), provvedendo ad integrare i dati mancanti con i risultati di un’ampia meta- analisi condotta da Keirse (15) e, ove indispen- sabile, con stime conservative. I costi presi in considerazione dagli autori sono solo quelli sanitari diretti e includono il costo di acquisizione del farmaco, i costi della degenza ospedaliera e quelli del lavoro dei vari compo- nenti lo staff medico. Per quanto riguarda il gruppo delle gestanti con cervice immatura, i risultati dell’analisi decisionale dimostrano che, a fronte di una spesa iniziale nettamente supe- riore per il gruppo pre-trattato con dinoprostone (59,30 vs. 8,80 £, sterline inglesi, valore 1989), il costo finale onnicomprensivo di questa strategia terapeutica risultava più economico di circa 50 £, grazie soprattutto al minor numero di parti cesarei richiesti dopo maturazione cervicale. Un’analisi di sensibilità condotta su que- sti risultati, tuttavia, ha indicato che l’ammon- tare del risparmio ottenibile con le prostaglandine dipende soprattutto dal tempo Tabella 4 Costi medi (£) associati ai due regimi di somministrazione di dinoprostone aidemasepS etneizaprep erapilluN atutepiresoDalognisesoD erapitluM atutepiresoDalognisesoD otrap-erpotrapeR 98,18 72,79 52,67 06,97 otrapalaS 75,022 41,391 62,201 08,78 ehcirtaidepesepS 39,9 22,52 91,21 09,31 otrap-tsopotrapeR 94,253 52,443 78,913 57,123 elatoT 88,466 88,956 75,015 50,305 )81(lateeizneKcaMadatacifidoM M. Eandi, L. Pradelli, C. Benedetto 142 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati dedicato dallo staff al monitoraggio delle gestanti in attesa del travaglio: assumendo che sia necessario monitorare la paziente pre-in- dotta con prostaglandine per tutto il periodo precedente l’insorgenza del travaglio di parto, i risparmi si ridurrebbero a circa 6 £ per pazien- te. L’analisi decisionale condotta sul gruppo delle donne con indicazione all’induzione e cervice matura ha invece evidenziato che l’in- duzione con ossitocina è leggermente più con- veniente dell’alternativa con PGE2, con un ri- sparmio di circa £17 per paziente trattata. Gli autori sottolineano che l’analisi è stata con- dotta in maniera conservativa, a svantaggio delle prostaglandine, e come non abbia preso in considerazione i costi intangibili, legati alla sofferenza per il feto e la madre, che in genere sono minori con le prostaglandine che con l’ossitocina, in quanto la procedura è meno invasiva e il travaglio risulta meno doloroso e medicalizzato. Gli autori, sulla scorta di quanto sostenuto da Donaldson (22), concludono af- fermando che il tipo di analisi economica adat- to a catturare questa componente intangibile sarebbe la “willingness-to-pay”, o disponibili- tà a pagare, ma che siccome già all’analisi dei costi il trattamento con prostaglandine risulta altrettanto o maggiormente conveniente di quello classico, hanno preferito rinunciarvi. Qualsiasi valutazione economica che inten- da comparare l’induzione del travaglio con ossitocina e quella con prostaglandine deve confrontarsi in prima battuta con la notevole differenza nel prezzo d’acquisto tra i due far- maci; uno studio italiano del 1997 (23) ha sti- mato in 8.080 Lire il costo per paziente indotta con amnioressi e/o ossitocina, a fronte di una spesa di 50.600 Lire per l’induzione con dinoprostone. Una valutazione economica Figura 3 Albero decisionale utilizzato da Davies e Drummond per le gestanti con cervice immatura EPP= Emorragia post-partum. Modificata da Davies e Drummond (14) Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia 143Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 5 Costi medi per paziente (£) attesi con le strategie alternative completa, tuttavia, deve tenere in considera- zione anche le conseguenze, e non solo i costi, di ogni strategia alternativa in competizione. I costi che dovrebbero pertanto essere presi in considerazione comprendono anche i costi della degenza ospedaliera, dell’assistenza me- dica, infermieristica e ostetrica, gli eventuali costi del parto cesareo, comprendente la sala operatoria, l’anestesista, il chirurgo, e così via. Numerosi studi clinici mettono in evidenza come l’induzione del travaglio con prostaglandine comporti un minor numero di fallimenti dell’induzione stessa, un minor nu- mero di parti cesarei e una maggiore soddisfa- zione delle pazienti rispetto all’induzione clas- sica e alla gestione conservativa, di “vigile at- tesa” (15). Taylor e Armour (1) hanno pubblicato una rassegna degli studi clinici condotti tra il 1970 ed il 1996 sull’induzione del parto, confrontan- do gli outcomes dopo prostaglandina E2, even- tualmente seguita da amnioressi e/o ossitocina, e quelli ottenuti con l’utilizzo di amnioressi e ossitocina da sole. I dati presi in considerazio- ne si riferivano ad un totale di 3143 pazienti pre-indotte con prostaglandine, confrontate con un gruppo analogo di pazienti che non avevano ricevuto alcun aiuto per promuovere la maturazione cervicale. Questi Autori hanno evidenziato che le donne trattate con dinoprostone avevano una probabilità 7 volte maggiore dei controlli di raggiungere la maturazione cervicale, valutata tramite il Bishop score, maggiori probabilità di insorgenza del travaglio durante la maturazione cervicale e di espletamento del parto entro 12 ore dall’indu- zione. Inoltre, le donne pre-trattate con prostaglandine avevano minori probabilità di dover fare ricorso all’analgesia epidurale, al parto strumentale e, soprattutto, al parto cesareo. Il lavoro prosegue con una revisione di tre analisi economiche pubblicate nello stes- so periodo, tra cui quelle già discusse di Davies e Drummond e Hass e Lucas; secondo Taylor e Armour, nessuna di queste dimostra in ma- niera robusta ed affidabile il vantaggio econo- mico conseguente alla pre-induzione con dinoprostone, per quanto il complesso dei be- nefici monetari e intangibili giustifichi il loro uso. Gli autori concludono sottolineando la necessità di ulteriori approfondimenti per po- ter valutare in maniera affidabile le conseguen- ze economiche della pre-induzione con prostaglandine e per individuare i gruppi di gestanti che ne traggono maggiore beneficio. Le conseguenze economiche del ricorso alla somministrazione intravaginale e/o intracervicale di gel di dinoprostone per l’in- duzione o la pre-induzione del travaglio di par- to sono state stimate anche in Italia (23), utiliz- zando i dati clinici relativi a tutte le pazienti ammesse all’induzione di travaglio nella Clini- ca Ostetrica e Ginecologica dell’Ospedale San Gerardo di Monza nel periodo gennaio 1987- dicembre 1995. Il protocollo terapeutico adot- tato prevedeva la somministrazione di gel di dinoprostone a tutte le gestanti con indicazio- ne al travaglio e condizioni locali sfavorevoli (cervice immatura, Bishop score < 6), seguita da un periodo di attesa di 6-8 ore. Le donne che in questo periodo di tempo non avevano iniziato il travaglio di parto venivano rivaluta- te: se il Bishop score risultava ancora inferiore a 6 veniva ripetuta l’applicazione del gel (fino ad un massimo di tre somministrazioni intracervicali o due intravaginali), altrimenti si procedeva all’amnioressi seguita dopo due ore dall’infusione endovenosa di ossitocina. I risultati dell’analisi dei dati clinici hanno rivelato che, su un totale di oltre 21.000 parti gestiti nel periodo considerato, circa duemila pazienti (9%), di cui circa 3/4 nullipare, sono state sottoposte alla procedura di induzione con prostaglandine, con una prevalenza totale del 14,7% di tagli cesarei. Per la valutazione isetopI enoizudni-enoizarutaM 2EGPnoc isseroinmanocenoizudnI anicotissoe otsocidaznereffiD etneizaprep arutammiecivreC esaboiranecS ounitnocoiggarotinoM 26,761 03,742 06,022 73,352 89,25- 70,6- arutamecivreC esaboiranecS ounitnocoiggarotinoM 81,59 48,48 02,87 24,46 89,61+ 24,02+ )41(dnommurDdnaseivaDadatacifidoM M. Eandi, L. Pradelli, C. Benedetto 144 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati delle implicazioni economiche, gli autori dello studio hanno adottato l’albero decisionale ri- prodotto in Figura 4, supportato dai dati rica- vati da una meta-analisi condotta da Chalmers e coll (24) su studi clinici controllati sull’utiliz- zo delle prostaglandine esogene in ostetricia. I costi considerati dall’analisi comprendo- no la spesa per l’induzione, calcolata sulla base del consumo effettivo osservato, e le risorse consumate per il parto, valorizzate in termini monetari sulla base del tariffario regionale per le prestazioni ospedaliere. Dopo aver applicato l’albero decisionale di Chalmers e coll. al loro campione e averlo alimentato con i costi unitari riportati in Tabel- la 6, gli autori hanno calcolato i costi sostenuti dall’ospedale per la gestione dell’induzione con prostaglandine, e li hanno confrontati con quel- li che si sarebbero osservati procedendo al- l’induzione classica. Ne è risultato un rispar- mio di circa 285 milioni di Lire per il periodo considerato, dovuto al fatto che la gestione con PGE2 del travaglio di parto con condizioni locali sfavorevoli è meno dispendiosa della tecnica classica (1.864.000 vs. 2.010.400), no- nostante lo sproporzionato costo iniziale (50.600 vs. 8.080). Gli autori hanno anche stimato il risparmio potenziale annuo associato all’adozione su scala nazionale del nuovo protocollo d’indu- zione, assumendo una prevalenza dell’indu- zione del travaglio di parto con condizioni sfa- vorevoli del 9%, ottenendo un valore di oltre 7 miliardi di Lire, dovuto esclusivamente alla ri- duzione dei parti cesarei e dei fallimenti dell’in- duzione, unici parametri considerati. CONCLUSIONI Le prostaglandine esogene vengono uti- lizzate in ostetricia con il duplice scopo di fa- vorire la maturazione del collo dell’utero e di indurre l’insorgenza del travaglio di parto. Al momento attuale esse costituiscono l’unica possibilità farmacologica di innescare le modificazioni biochimiche necessarie all’appianamento del collo dell’utero, e pertan- to il loro utilizzo è già di per sé giustificato da ragioni cliniche. La revisione delle valutazioni economiche pubblicate sull’argomento ha ri- levato che il loro utilizzo è inoltre più costo- efficace rispetto alla gestione conservativa con monitoraggi ripetuti, oltre ad essere giudicato più favorevolmente dalle gestanti. Nonostante il costo di acquisto delle prostaglandine sia molto superiore a quello dell’ossitocina, il loro utilizzo nell’induzione del travaglio di parto ha incontrato un crescen- te consenso, motivato da giudizi di ordine cli- nico, come la riduzione delle induzioni fallite e dei conseguenti parti cesarei. Gli studi farmacoeconomici che confronta- no le due alternative indicano che l’induzione Tabella 6 Costi unitari conside- rati da Zanini e coll. enoizatserP )eriL(oiratinUotsoC etnoF isseroinma/anicotissonocenoizudnI 080.8 otaloclaC 2EGPnocenoizudnieelacivrecenoizarutaM 006.05 otaloclaC elanigavotraP 000.236.1 elanoigeRoiraffiraT oerasecotraP 000.413.3 elanoigeRoiraffiraT )42(lateininaZadattarT Figura 4 Albero decisionale per la valutazione delle due strategie alternative di induzione Utilità e costo/efficacia del dinoprostone in ostetricia 145Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati del travaglio con dinoprostone è economica- mente più vantaggioso nelle donne con indi- cazione al travaglio e cervice immatura, mentre non consentono di trarre conclusioni definiti- ve per le gestanti con collo dell’utero “matu- ro”, nelle quali la costo-efficacia delle due stra- tegie è comparabile. Inoltre, nessuno degli studi clinici esami- nati ha valutato i benefici economici intangibi- li e difficilmente quantificabili legati all’utilizzo delle prostaglandine per l’induzione di parto, dovuti alla procedura meno invasiva, risultan- te in un travaglio più fisiologico, meno doloro- so e pertanto vissuto in maniera più positiva dalla paziente. BIBLIOGRAFIA 1 Taylor SJ and Armour CL. Cost implications in the management of induction of labour. Pharmacoeconomics 1997;12(5):547-54. 2 Taylor AV, Boland JC, MacKenzie IZ. Prostaglandin induced cervical ripening under tocolytic cover in primiparae: results of a double blind placebo controlled trial. Br J Obstet Gynaecol. 1990, 97(9):827-31. 3 Bryman I, Lindblom B, Norstrom A. Extreme sensitivity of cervical musculature to prostaglandin E2 in early pregnancy. Lancet 1982, 2(8313):1471. 4 Wikland M, Lindblom B, Wiqvist N. Myometrial response to prostaglandins during labor. 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