161Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Nonostante numerosi studi abbiano dimo- strato l’importanza della durata e della conti- nuità del trattamento farmacologico nella ridu- zione del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare indotta dall’ipertensione arteriosa,(1-4) nella pratica clinica una percen- tuale molto alta di pazienti ipertesi interrompe il trattamento.(5-9) Ciò si riflette in un’allocazione dell’investimento in farmaci anti-ipertensivi non efficiente, sia nel breve termine, poiché la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, che nel lungo ter- mine, perché non si raggiungono gli attesi obiettivi di riduzione degli eventi cardiovascolari.(10-11) Del resto, nel contesto degli studi sperimentali, la presenza di un in- sieme di misure artificiali che tendono a miglio- rare la persistenza del paziente al trattamento, privano i risultati di una connotazione rappre- sentativa della pratica clinica reale.(12-13) In quest’ultima condizione, infatti, l’interruzione di un trattamento dimostratosi efficace negli studi sperimentali ha conseguenze cliniche ed economiche che assumono un carattere stra- tegico per la valutazione dell’efficienza del management farmacologico e per una corretta pianificazione dell’utilizzo delle risorse. L’obiettivo di questo studio era quello di esaminare la persistenza e di analizzare l’allocazione delle risorse nel trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa in condizioni non sperimentali. Per questo moti- vo, sono stati utilizzati i database amministra- tivi dell’Azienda Sanitaria Locale (ASL) di Ravenna. La misura, ottenuta attraverso l’in- crocio delle informazioni residenti in questi database, della persistenza e dell’allocazione delle risorse farmacologiche per il trattamento dell’ipertensione arteriosa rappresenta un in- dicatore indiretto degli esiti clinici ed econo- mici potenzialmente raggiungibili. D’altronde la disponibilità di queste misure soddisfa le esigenze dei decision makers di valutare nel breve termine l’efficienza delle risorse impie- Analisi della persistenza e delle risorse allocate nel trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa Luca Degli Esposti1, Alessandro Capone2, Ezio Degli Esposti3, Giorgio Valpiani1, Mirko Di Martino1, Gianluca Baio4, Pierluigi Russo5, Stefano Buda1, Alessandra Sturani6, Luciano Caprino5 1 CliCon Srl - Health, Economics and Outcomes Research, Ravenna. 2 Outcome Research Engineering Consultancy 3 Unità di valutazione dell’efficacia clinica dell’Azienda USL di Ravenna, Ravenna. 4 Dipartimento di Statistica “G. Parenti”, Università di Firenze, Firenze 5 Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia, Università “La Sapienza”, Roma 6 Centro Ipertensione, Departimento di Nefrologia. Ospedale S. Maria delle Croci, Ravenna. ABSTRACT In this study, the persistence with treatment and resources allocated in antihypertensive pharmacotherapy has been evaluated. Administrative databases of the Local Health Unit of Ravenna listing patients baseline characteristics, drug prescriptions and hospital admissions were used to perform a population-based retrospective study. All new users 20 years old or over receiving a first prescription for diuretics, beta-blockers, calcium channel-blockers, ACE inhibitors or AII-Antagonists between January 1st, 1997 and December 31st, 1997 were included. A one-year follow-up for prescriptions of anti-hypertensive drugs were considered. According to duration of therapy, treated population was divided in persistent patients (continuers and switchers) and non-persistent patients. A total of 16,783 patients was included in the study of whom 64.9% were non-persistents. Persistence with treatment seems to be associated with the class of anti-hypertensive drug initially prescribed, and with patient-related factors. Patients initially prescribed for AII-Antagonists were more likely to persist than those starting on the other antihypertensive classes. Annual antihypertensive treatment cost accounted for • 1,076,053.55 of which 25.4% for non-persistent patients. An appropriate use of claims data may be considered as a powerful tool, providing detailed epidemiological and economic information concerning the antihypertensive treatment. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3): 161 - 170 ANALISI ECONOMICA 162 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati gate. Un’esigenza che scaturisce dall’inconci- liabile rapporto esistente tra la brevità del perio- do entro cui prendere le decisioni e la naturale evoluzione della patologia che determina esiti clinici rilevabili solo nel lungo termine. MATERIALI E METODI Fonte dei dati I soggetti arruolati nello studio proveniva- no dal totale degli assistibili dell’ASL di Ravenna (circa 350.000 residenti). L’ASL di Ravenna, in qualità di terminale finanziario del Sistema Sanitario Nazionale (SSN), ha svilup- pato una rete informativa per misurare il volu- me di spesa relativo al rimborso da corrispon- dere alle farmacie per i farmaci dispensati ai propri assistiti. Dal 1 gennaio 1996, il database farmaceutico è stato strutturato per contenere informazioni riconducibili al singolo paziente, vale a dire: codice sanitario individuale del paziente, codice del medico prescrittore, codi- ce ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) del farmaco acquistato, numero delle confe- zioni prescritte, numero delle unità per confe- zione e relativo dosaggio, costo per confezio- ne e data di compilazione della prescrizione. L’identificazione univoca del paziente (me- diante codice sanitario), permette di incrociare le informazioni contenute nel database farma- ceutico con quelle presenti nei database anagrafico e nosologico, definendone la sto- ria longitudinale del trattamento. I codici ICD- 9 che sono stati considerati per accertare la presenza di precedenti ricoveri ospedalieri per motivi cardiovascolari sono stati i seguenti: 401-405 ipertensione arteriosa, 410 infarto acu- to del miocardio, 411-414 coronaropatie, 428 insufficienza cardiaca, 430-438 vasculopatie cerebrali, 440-442 lesioni aterosclerotiche dei grossi vasi e lesioni aneurismatiche e 585 in- sufficienza renale cronica. Disegno dello studio Studio retrospettivo di coorte che ha in- cluso solo i pazienti che avevano ricevuto una prima prescrizione per farmaci antipertensivi (pazienti incidenti). Tali pazienti, di età supe- riore o uguale ai 20 anni, dovevano aver rice- vuto, nel periodo compreso tra il 1 gennaio 1997 e il 31 dicembre 1997, una prescrizione per uno dei seguenti farmaci anti-ipertensivi: diuretici (codice ATC: C03), beta-bloccanti (co- dice ATC: C07A), calcio antagonisti (codice ATC: C08), inibitori dell’enzima di conversio- ne dell’angiotensina (ACE-inibitori) (codice ATC: C09A) o antagonisti dell’angiotensina II (antagonisti-AII) (codice ATC: C09C). Duran- te il periodo di studio, il losartan era il solo antagonista-AII incluso nel prontuario dell’SSN. I pazienti incidenti sono stati definiti come coloro che non avevano ricevuto alcuna pre- scrizione per farmaci anti-ipertensivi nei 12 mesi che hanno preceduto il periodo di arruolamen- to. Sono stati esclusi dallo studio tutti i pa- zienti deceduti, trasferiti e inoltre, quei sogget- ti che avevano ricevuto prescrizioni per due o più classi di farmaci anti-ipertensivi o prodotti di associazione precostituita. L’identificazione dei pazienti con altre patologie, oltre all’ipertensione arteriosa, è avvenuta sulla base della presenza, nei 12 mesi che hanno preceduto la data dell’arruolamen- to, di tre o più prescrizioni per uno qualsiasi dei farmaci appartenenti alle seguenti catego- rie ATC: classe C01 (farmaci cardiovascolari), A10 (farmaci anti-diabetici) o R03 (farmaci anti- asmatici o per patologia polmonare cronica ostruttiva). Il periodo di follow-up di ogni paziente va- lutato è stato di 12 mesi a partire dalla data di arruolamento. Analisi della persistenza Assumendo che ciascun paziente riceva un numero variabile n di prescrizioni, per ciascun individuo, è stata calcolata la persistenza al trattamento, espressa in giorni, utilizzando la seguente formula: dove n.giorni(Px1, Pxn) rappresenta il numero di giorni intercorsi tra la prima e l’ultima pre- scrizione e DMG indica la dose media giorna- liera. La DMG del farmaco acquistato, espres- sa in compresse, è stata calcolata utilizzando la seguente formula: dove CPRi rappresenta il numero di compres- se (unità standard) ricevute nella i-esima pre- scrizione. Il calcolo della DMG è condizionato dalla presenza di almeno due prescrizioni (n ≥ 2 per tutti i pazienti considerati). La persistenza al trattamento è stata arbitrariamente definita come adeguata quando la durata del trattamen- to era superiore a 273 giorni, a partire dalla data di arruolamento.(14) In linea con i criteri Analisi della persistenza e delle risorse allocate nel trattamento farmacologico dell’ipertensione arteriosa 163Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati esposti sono state identificate tre categorie: 1) quella dei pazienti persistenti al trattamen- to con il farmaco prescritto all’arruolamen- to, da solo o in combinazione con altre clas- si ATC; 2) quella dei pazienti persistenti al trattamen- to che cambiano la classe prescritta all’ar- ruolamento; 3) quella dei pazienti non persistenti, che as- sumo un farmaco anti-ipertensivo per meno di 273 giorni. Coerentemente con la pro- spettiva dell’ASL, i pazienti di cui ai punti 1 e 2 sono stati definiti come persistenti al trattamento anti-ipertensivo. Analisi dei costi L’analisi è stata condotta considerando i costi diretti dei farmaci anti-ipertensivi. Il co- sto unitario del farmaco corrispondeva al va- lore previsto a carico della ASL, e pari ad una quota parte del prezzo al pubblico. I costi sono stati espressi sia come valori totali che come valori medi per paziente. L’intervallo di confi- denza è stato calcolato per ogni valore medio. La valuta di riferimento era l’euro. La valutazione dell’allocazione delle risor- se è stata effettuata in funzione di: - analisi complessiva dei costi: il costo glo- bale è stato diviso in base alla persistenza o meno al trattamento; - analisi del costo medio annuale per pazien- te: è stato calcolato in base alla classe farmacologica prescritta all’arruolamento e al pattern di persistenza. Per valutare l’appropriatezza dell’investi- mento economico sostenuto dalla ASL per il trattamento farmacologico dell’ipertensione, è stato definito un indice di efficienza dell’inve- stimento (IEI), calcolato per ogni classe pre- scritta inizialmente, dato dal rapporto tra il co- sto dei pazienti persistenti ed il costo di tutti pazienti arruolati. L’analisi della percentuale di costo per i pazienti persistenti è stata condot- ta trasformando i valori su scala logistica per evitare le distorsioni indotte dalla natura asimmetrica delle distribuzioni di costo.(15-17) Per ogni indice ottenuto è stato determinato il relativo intervallo di confidenza. Analisi Statistica Tutte le analisi statistiche sono state rea- lizzate con SPSS-Windows versione 10.0 e MatLab.(16,18) I risultati sono espressi come valori medi (± deviazione standard) ed un va- lore inferiore a p=0,05 è stato considerato come significativo. Il test del Chi-quadro a due code è stato utilizzato per verificare le differenze di frequenza relative a sesso, presenza di una condizione patologica (cardiopatia, diabete, asma), presenza di precedenti ospedalizzazioni, la coesistenza di due o più precedenti patologie e i costi tra i rispettivi gruppi di persistenza al trattamento. Il confronto tra le differenze di età media, sia tra i gruppi di persistenza al trattamento che tra le classi farmacologiche prescritte al- l’arruolamento, è stato condotto mediante l’ANOVA ad una via.(17) Il livello di significatività è stato calcolato applicando la correzione di Bonferroni. La persistenza al trattamento è stata valu- tata tramite le metodiche di analisi della so- pravvivenza.(19) Verificato l’assunto di proporzionalità dei rischi, è stato utilizzato il modello di regressione di Cox per stimare l’im- patto di diversi fattori di rischio e delle variabi- li di confondimento. I soggetti risultati ancora in trattamento dopo il 273° giorno sono stati considerati come censiti; inoltre, sono state prese in esame le seguenti variabili di control- lo: età del paziente, sesso del paziente, presen- za/assenza di cardiopatia, presenza/assenza di diabete, presenza/assenza di asma, presenza/ assenza di precedenti ricoveri, presenza/assen- za di due o più patologie concomitanti e la clas- se di farmaco prescritta all’arruolamento. RISULTATI Su un totale di 19.124 pazienti elegibili, 16.783 rispondevano ai criteri di inclusione dello studio. In Tabella 1, sono mostrate le caratteri- stiche demografiche della coorte valutata ri- spetto alla classe farmacologica dell’anti- ipertensivo prescritto inizialmente. Gli ACE- inibitori sono stati i farmaci più comunemente prescritti (29,7%), seguiti dai calcio-antagoni- sti (27,9%) e dai diuretici (25,9%). I beta-bloc- canti sono stati prescritti più frequentemente ai pazienti più giovani mentre, al contrario, i diuretici, gli ACE-inibitori e gli antagonisti-AII sono stati prescritti a pazienti con un’età me- dia più elevata. I diuretici e i beta-bloccanti sono state le classi farmacologiche più frequen- temente prescritte nelle donne. Ai cardiopatici è stato prescritto più fre- quentemente un diuretico (p<0,005), ai diabetici gli ACE-inibitori (p<0,001), agli asmatici i diuretici (p<0,001), ai pazienti con precedenti ospedalizzazioni i calcio-antagonisti (p<0,001) ed, infine, ai pazienti con due o più patologie concomitanti ancora i diuretici (p<0,001). Analisi della persistenza Nella popolazione osservata, il 64,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento, il 26,9% ha L. Degli Esposti, A. Capone, E. Degli Esposti, G. Valpiani, M. Di Martino, G. Baio, P. Russo, S. Buda, A. Sturani, L. Caprino 164 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati continuato il trattamento e l’8,2% lo ha cam- biato (Tabella 2). Tra i pazienti non persistenti al trattamento, l’82,9% ha interrotto l’anti- ipertensivo dopo una singola prescrizione. Tra i pazienti che hanno continuato il trattamento (i.e., 26,9%), l’80,9% mantiene la terapia pre- scritta all’arruolamento senza alcuna combi- nazione. I pazienti non persistenti sono signi- ficativamente più giovani di quelli persistenti (p<0,001). Inoltre, tra i non persistenti è pre- sente una più bassa frequenza di cardiopatici, diabetici, asmatici, di pazienti con precedenti ospedalizzazioni per eventi cardiovascolari e con 2 o più co-morbidità (p<0,001). Come evidenziato nella Tabella 3, i tassi di persistenza al trattamento variavano da un mi- nimo del 30,2%, registrato con i diuretici, ad un massimo del 58,0%, registrato con gli antago- nisti-AII. Tuttavia, confrontando la composi- zione percentuale dei persistenti (ottenuta com- binando coloro che continuano il trattamento presente all’arruolamento con coloro che pur continuando hanno cambiato farmaco) rispet- to a quella dei non persistenti sono emerse ehcitnetsisreP onaunitnoc ehcitnetsisreP aiparetonaibmac itnetsisrepnoN itneizaP )%(n )9,62(805.4 )2,8(183.1 )9,46(498.01 §aidemàtE SD±inna 1,51±4,36 9,41±6,26 7,81±2,25 §osseS ihcsam% 4,44 2,24 3,44 itneizaP *icitapoidrac % 1,2 7,2 8,0 §icitebaiD % 2,2 3,2 0,1 §icitamsA % 1,2 5,2 7,1 itnedecerP itneverepirevocir §iralocsavoidrac % 6,21 7,9 1,5 o2nocitneizaP §àtidibromocùip % 4,4 8,2 4,1 100,00,05). Nel confronto tra le cinque classi di farma- ci, era presente un maggiore variabilità del co- sto medio annuale nei pazienti che continua- vano ad assumere lo stesso farmaco (da un minimo di euro 30,40 per i diuretici ad un mas- simo di euro 279,87 per gli antagonisti-AII), rispetto ai pazienti persistenti che associava- no un altro farmaco (da un minimo di euro 128,28 per i diuretici ad un massimo di euro 336,71 per gli antagonisti-AII) o a quelli che cambiavano la terapia inizialmente prescritta (da un minimo di euro 123,56 per i diuretici ad un massimo di euro 237,76 per gli antagonisti- AII) (Figura 1). La Figura 2 riporta gli indici di efficienza dell’investimento sostenuto per il trattamento dei pazienti persistenti ed i relativi intervalli di confidenza. I pazienti che hanno iniziato il trat- tamento con gli antagonisti-AII hanno sono risultati associati al miglior IEI (0,73) rispetto a coloro che hanno iniziato con ACE-inibitori (0,62), calcio-antagonisti (0,53), beta-bloccan- ti (0,49) e diuretici (0,40). DISCUSSIONE I risultati di questo studio evidenziano che nei pazienti con diagnosi iniziale di ipertensio- ne arteriosa l’obiettivo della persistenza al trat- tamento non è stato raggiunto, in effetti il 64,9% della popolazione analizzata ha interrotto il trattamento prescritto. Inoltre, le modalità di trattamento dell’ipertensione arteriosa, segui- Tabella 3 Pattern di persistenza al trattamento in base alla classe farmacologica dell’anti-ipertensivo presritto all’arruolamento onaunitnocehC )1( onaibmacehC )2( itnetsisreP )2(+)1( itnetsisrepnoN iciteruiD 1,32 1,7 2,03 8,96 itnaccolb- 9,03 7,6 6,73 4,26 itsinigatna-oiclaC 7,32 6,7 4,13 7,86 irotibini-ECA 7,03 4,9 1,04 9,95 IIA-itsinogatnA 4,33 6,42 §0,85 0,24 elatoT 9,62 2,8 1,53 9,46 essalcartlaingosusrev1000,0