171Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE La sepsi è, per la maggioranza dei pazienti, un disordine sistemico associato a un sottostante disturbo di tipo infiammatorio. Si tratta di una condizione patologica per la cui diagnosi non esistono ancora dei test adegua- ti e per il cui trattamento non si dà ancora una terapia standard efficace. La sepsi è la causa di morte più frequente nelle Unità di Terapia In- tensiva (UTI) degli Stati Uniti, dove sono stati stimati circa 100.000 decessi per sepsi ogni anno [1]. Il drotrecogin alfa (Xigris®), una versione ricombinante della proteina C attivata (dotrecogin alfa), si è dimostrato efficace nel ridurre la mortalità tra i pazienti con sepsi gravei [2]. Dato questo positivo risultato clinico, il presente lavoro si propone di valutarne la con- venienza economica. Il trattamento di pazienti con sepsi grave mediante drotrecogin alfa: una valutazione economica con riferimento all’Italia Carlo Lucioni*, Silvio Mazzi*, Chinn Christopher° * ADIS International/ Health Economics, Milano ° Ely Lilly UK MATERIALI E METODI In ogni valutazione economica si richiede fondamentalmente che vengano messi in rap- porto l’uso delle risorse (i costi sostenuti) con le relative conseguenze (i benefici conseguiti) per ciascuna delle alternative poste a confron- to – che in questo caso sono solo due: trattare con dotrecogin alfa o no. Ciò può essere fatto scegliendo opportu- namente, secondo la situazione, fra alcune tec- niche di analisi da tempo disponibili [3]. In quel- la adottata per questo lavoro, nota come anali- si di costo/efficacia, i benefici (gli “effetti”, da cui il nome) sono misurati in termini fisici: casi diagnosticati, casi di malattia evitati, vite sal- vate, anni di vita guadagnati e così via (riferi- menti che corrispondono a vari endpoint della letteratura clinica). In questo modo diventa possibile calcolare per ciascuna alternativa un ABSTRACT Sepsis can be defined as a spectrum of clinical conditions caused by the immune response of a host to infection or trauma and characterized by systemic inflammation and coagulation. Particularly in elderly, immunocompromised and critically ill patients, sepsis is a major cause of morbidity and mortality in intensive care units (ICUs) worldwide. In the US, sepsis is the leading cause of death in noncoronary ICU patients. Drotrecogin alfa, or recombinant human activated protein C, has antithrombotic, antiinflammatory, and profibrinolytic properties. Recently in a phase III trial (PROWESS), Drotrecogin alfa demonstrated significantly reduced mortality in severe sepsis patients at 28 days. In this trial important value factors for the assessment of costs and outcomes of severe sepsis were also considered. The purpose of the present study is to determine the economic burden of the treatment with Drotrecogin alfa, according to a cost-effectiveness analysis based on the data of the PROWESS trial. The study has been adapted to the italian health environment. As regards to the costs per surviving patient and costs per QALY (Quality Adjusted Life Year), the predicted cost-effectiveness ratio of drotrecogin alfa in severe sepsis patients is much lower than the standard values considered as acceptable in the international litterature. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3): 171 - 177 Nota i Per una possibile definizione di quest’ul- tima vedasi Bone [17] ANALISI ECONOMICA 172 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati indicatoreii (costo per caso diagnosticato, per paziente guarito, per anno di vita guadagnato, a seconda dei casi) che può essere confrontato con quelli delle altre; si potrà così dire, ad esem- pio, che guadagnare un anno di vita costa meno con questa invece che con quell’alternativa e quindi avere un criterio oggettivo di preferenza e di scelta. Da questa tecnica è derivata l’analisi di costo/utilità, che si caratterizza per fare riferi- mento a un unico criterio di misurazione dei benefici. Essa parte prendendo in considera- zione l’anno di vita guadagnato (mutuandolo dall’analisi di costo/efficacia) apportandovi, però, un perfezionamento. Poiché, infatti, un anno di vita non è la stessa cosa per tutti (una guarigione, ad esempio, può preludere a una sopravvivenza in condizioni di salute più o meno favorevoli), questa tecnica si propone di “pesare” quell’unità di misura in funzione del- la qualità della vita che effettivamente vi corri- sponde – ovvero, ricorrendo a un termine tipi- co dell’economia, del grado di “utilità” perce- pita dal soggetto che la vive [4]. Si arriva così a una nuova unità di misura, nota, nella lettera- tura anglosassone, col nome di QALY (Quality Adjusted Life Year). Nonostante le evidenti difficoltà, metodologiche e operative, che que- sta tecnica comporta, la preferenza per l’ado- zione (quando possibile) del costo per QALY come indicatore di convenienza economica si va sempre più diffondendo e generalizzando. Il metodo di valutazione qui adottato è, come premesso, quello dell’analisi di costo/efficacia (costo per paziente sopravvissuto e costo per anno di vita guadagnato) e di costo/utilità (co- sto per QALY). È stata seguita un’analisi di tipo incrementale, nel senso che i costi che entrano nei suddetti rapporti sono dati dalla differenza tra quelli sostenuti se si tratta con dotrecogin alfa e quelli incorsi senza alcun trattamento; e analogamente dicasi per i rispettivi risultati in termini di efficacia (pazienti sopravvissuti, ecc.). I consumi di risorse sanitarie che sono al- l’origine dei costi considerati nell’analisi sono quelli rilevati in uno studio clinico internazio- nale, di cui si dirà tra breve. Tuttavia, nell’in- tento di portare l’analisi stessa il più vicino possibile al contesto sanitario italiano, i costi unitari adottati per valorizzare quei consumi sono quelli vigenti o stimati in tale contesto. A questo proposito è però necessaria una precisazione per quanto riguarda le degenze ospedaliere. Queste erano infatti state misura- te nel suddetto studio in termini di giornate trascorse dal paziente rispettivamente in Unità di Terapia Intensiva (UTI) e in corsia (le diffe- renze, in particolare sotto il profilo economico, fra pazienti in trattamento e no sono appunto legate anche alle diverse durate di degenza). Di conseguenza la presente analisi si trova orientata a procedere valorizzando con dei co- sti giornalieri le degenze ospedaliere rilevate; ma, per quanto tali costi siano stimati con rife- rimento all’Italia, così facendo essa non è con- gruente con la prassi, qui ormai in vigore da anni, del pagamento prospettico (DRG), che notoriamente prescinde, salvo eccezioni, dalla durata della degenza stessa. Ne deriva che, per quanto riguarda il costo delle risorse ospedaliere, il punto di vista del- l’analisi non è quello del Servizio Sanitario Nazionale ma piuttosto quello dell’ospedale – che, in questo caso, può anche coincidere con quello della collettività come soggetto che so- stiene in definitiva i costi sanitari reali. Questo punto di vista, peraltro, si addice nel complesso anche al resto dei costi consi- derati nella presente analisi. La base clinica Il presente lavoro fa riferimento a uno stu- dio internazionale (PROWESS), controllato con placebo, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, con la partecipazione di 1.690 pazienti distribuiti fra Stati Uniti, Canada, Au- stralia, Nuova Zelanda, Sud Africa, Brasile e cinque Paesi europei: Belgio, Francia, Germa- nia, Olanda, Spagna [2]. Lo studio si proponeva di accertare se il trattamento con dotrecogin alfa fosse in gra- do di ridurre la mortalità fra i pazienti con sepsi grave. I pazienti arruolati erano affetti da in- fiammazione sistemica e disfunzione organica da infezione acuta; dovevano ricevere un’in- fusione i.v. continua o di placebo (N = 840) o di dotrecogin alfa al dosaggio di 24 µg/kg di peso corporeo/ora (N = 850), per un ciclo di 96 ore. L’endpoint primario era la morte per qual- siasi causa a 28 giorni dall’inizio dell’infusio- ne. Il tasso di mortalità risultò essere del 30,1% nel gruppo placebo e del 24,1% nel gruppo trat- tato. Sulla base dell’endpoint primario il tratta- mento con dotrecogin alfa fu dunque associato a una riduzione assoluta del rischio del 6,0% (p = 0,005). Per altro i pazienti con 2 o più disfunzioni d’organo alla baseline (quindi con una base di gravità superiore a quella media dei pazienti arruolati) facevano registrare a 28 giorni i se- guenti tassi di mortalità: placebo: 33,3% (N = 212) dotrecogin alfa: 26,9% (N = 165) riduzione assoluta del rischio: 7,3% (p = 0,126) In quest’ultimo sottoinsieme, dato il nu- mero di pazienti relativamente ristretto, la dif- Nota ii Questo indicatore economico prende il nome di rapporto costo/efficacia. Il trattamento di pazienti con sepsi grave mediante drotrecogin alfa 173Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati ferenza tra le mortalità non risulta statistica- mente significativaiii – potrebbe cioè essere ac- colta solo come indicazione di tendenza. Tut- tavia, il dato di riduzione del rischio del 7,3% viene adottato nel caso base della presente analisi – invece di quello generale (6,0%) – perché riferito a una popolazione che rispecchia l’indicazione europea approvata dalla EMEA. Comunque, il dato generale del 6,0% viene ripreso nell’analisi di sensibilità. Nel corso dello studio PROWESS, in paral- lelo alla rilevazione dei dati clinici sono stati sistematicamente raccolti anche dati sui con- sumi delle risorse sanitarie da parte dei pazien- ti. In particolare sono stati qui considerati i consumi dei pazienti con due o più disfunzioni d’organo. Sono questi i dati fondamentali che, insieme ad altri, entrano nel modello farmacoeconomico qui utilizzato per l’analisi. Il modello Si tratta di un’applicazione programmata in Excel (MS) che – molto schematicamente – sviluppa i seguenti passi: 1) sulla base dei giorni trascorsi in UTI e in corsia dai pazienti trattati, valorizzati coi ri- spettivi costi per giornata (per questi ulti- mi, vedasi oltre), viene calcolato un costo complessivo medio di degenza per pazien- te trattato; analogamente si procede per il paziente non trattato (placebo). La diffe- renza (il primo dei due costi è logicamente maggiore, poiché relativo a un uso più pro- lungato delle risorse nel corso dei 28 giorni osservati, data la minore mortalità) costitui- sce il costo ospedaliero incrementale per paziente trattato. 2) A questo viene aggiunto il costo del far- maco di trattamento (dotrecogin alfa). Dal- le rilevazioni di PROWESS risulta che sono stati mediamente somministrati (quindi te- nendo anche conto dei decessi repentini a inizio periodo) 31,2 vials da 5 mg per pazienteiv. 3) Per avvicinare l’analisi alla realtà locale, il modello tiene conto che in Italia si impiega spesso, nel trattamento dei pazienti settici, l’antitrombina III (AT III). Il costo corri- spondente a un dosaggio medio di 7.392 U [5] viene dunque aggiunto a quelli del pa- ziente non trattato (ciò che equivarrebbe a sottrarlo da quelli del paziente trattato), pe- sato per la sua frequenza d’impiego stima- ta del 56% [6]. 4) Si ottiene così il costo incrementale totale per paziente trattato. 5) Ancora per spingere la localizzazione del- l’analisi, nel calcolo degli anni di vita me- diamente guadagnati il modello utilizza le tavole della vita attesa per anno di età e sesso della popolazione italiana [7], appli- candovi i differenziali di mortalità – cioè i guadagni in sopravvivenza tra pazienti trat- tati e non (pure essi segmentati per età e sesso e pesati col numero dei sopravvis- suti) – rilevati dallo studio PROWESS. Peraltro, al fine di tenere conto anche della particolare mortalità post-dimissione nei sopravvissuti a sepsi grave (mortalità le- gata a malattie concomitanti, o agli effetti della stessa sepsi o della prolungata degenza in UTI), viene applicato un coefficiente generale di aggiustamento pari a 0,51 [8]. Gli anni di vita guadagnati non sono scontati nel caso base mentre lo sono, al tasso del 3%, nell’analisi di sensibilità. 6) Le stesse variabili che possono influire sul- la mortalità dei sopravvissuti alla sepsi, possono anche inficiarne la qualità della vita. Questa può, in generale, essere misu- rata scegliendo fra diversi strumenti, che procedono analizzando e valutando il qua- dro clinico di un paziente; ciò che conta, ai fini di una valutazione economica, è arriva- re a un dato sintetico che esprima il grado di utilità attribuibile a un determinato stato di salute, ovvero alla qualità della vita che gli è correlata. Ad esempio, una delle metodologie più impiegate in questo cam- po, denominata EQ-5D (EuroQol/Quality of Life in Europe – 5 Dimensions), attribui- sce ad ogni situazione individuale osser- vata un coefficiente compreso tra 1 (in cor- rispondenza a una situazione di perfetta salute) e 0 (equivalente al decesso) [9]. Poiché nello studio PROWESS non erano stati raccolti dati in materia, il modello adot- ta un coefficiente di utilità stimato per pa- zienti settici a 180 giorni dopo la dimissione pari a 0,69 [10], come peso medio da attri- buire a tutti gli anni di vita guadagnati. I costi unitari Costo di una giornata in UTI. Il valore adottato è tratto da un articolo di recente pub- blicazione [11]. In tale studio esso è stato sti- mato su un campione finale di 6 UTI nel Nord Italia e 3 nel Centro ed è comprensivo dei se- guenti costi: Costi variabili: disposable (materiale per intubazione e assistenza respiratoria, cateteri, materiale per terapia infusionale), farmaci (emoderivati, antimicrobici, sedativi, soluzioni varie, preparati per nutrizione enterale, altri far- maci), sangue (ed emoderivati non compresi tra i farmaci), esami (ematochimici, microbiologici, diagnostica per immagini), fisioterapia. Nota iii Cioè non risponde al criterio standard di p ≤ 0,05. Nota iv L’intero quantitativo necessario a trattare un paziente di 72,5 kg (0,024 µg di farmaco per kg di peso all’ora per 96 ore) sarebbe di circa 33,4 vials C. Lucioni, S. Mazzi, C. Christopher 174 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati In generale, nello studio citato i dati sono stati ricavati dalla contabilità analitica per cen- tri di costo. Gli esami sono stati monetizzati sulla base delle tariffe riportate nel Nomenclatore Tariffario. Per il costo del san- gue ed emoderivati si è utilizzato il prezzo uni- tario di cessione tra servizi sanitari. Costi fissi: personale sanitario laureato (anestesista-rianimatore), personale sanitario non laureato (capo sala, infermieri professio- nali), personale tecnico (ausiliario socio-sani- tario), attrezzature. I costi di personale sono stati calcolati, nello studio citato, individuando il numero degli addetti all’attività di reparto e moltiplicando la percentuale dell’orario lavorativo di ciascuno di loro dedicata alla gestione dei pazienti per il costo medio annuo del rispettivo profilo pro- fessionale. Le attrezzature sono state valorizzate sulla base del costo e dell’anno di acquisto (e ipotizzando un periodo di ammortamento pari a 8 anni, a quote costanti, come prescritto dal DPR 917/86) o, in alternativa, del canone di locazione. In mancanza del costo originario, si è fatto riferimento ai valori correnti di mercato. Costi di struttura: utenze, forza motrice, riscaldamento, manutenzione, pulizia, lavande- ria, mensa, smaltimento rifiuti, spese ammini- strative. La quota-parte annua di tali costi è stata im- putata, sempre nello studio citato, col metodo dell’allocazione diretta a basi di ripartizione mul- tiple (giornate di degenza erogate; metri quadri). Nel complesso, i costi variabili assommavano al 28% del totale, i costi fissi al 65%, i costi di struttura al 7%. In definitiva, il costo medio per giornata di degenza in UTI, riferito al 1995 nello studio citato e nel presente rivalutato al 2000 con l’in- dice del valore della lira [7], ammonta a euro 1.033,43. Costo di una giornata in corsia. Anche in questo caso, si tratta di un dato pubblicato [12]. Il procedimento con cui esso è stato sti- mato parte dalle tariffe (DRG) pagate agli ospe- dali dal SSN. Sulla base della documentazione statistica pubblicata dal Servizio Sistema Informativo della Regione Lombardia, relativa a tutti i rico- veri ospedalieri (circa 1,5 milioni di casi) effet- tuati dagli ospedali pubblici regionali nel 1997, suddivisi per reparto, la stima del costo di una giornata di degenza in un dato reparto è avve- nuta facendo riferimento: - al costo medio generale di un singolo caso (calcolato dividendo il valore globale dei DRG pagati indistintamente a tutti gli ospe- dali regionali nel corso dell’esercizio per il numero totale dei casi); - al punteggio medio (in termini di utilizzo relativo delle risorse, che può essere supe- riore o inferiore all’unità) del reparto in que- stione; moltiplicando per tale punteggio il suddetto costo medio generale si viene im- plicitamente a tenere conto del mix di DRG del reparto stesso; - alla degenza media registrata in tutti i re- parti di quel tipo; dividendo il prodotto di cui al punto precedente per il numero di giorni di tale degenza si è ottenuto così un costo per giornata in reparto. Questo dato è poi stato rivalutato al 2000. Con questo procedimento sono stati sti- mati i costi die dei tre reparti (medicina, chirur- gia, traumatologia) dove risultavano tipicamen- te ricoverati i pazienti con sepsi dello studio clinico di cui sopra; i tre dati sono infine stati Tabella 1 Analisi di costo/ efficacia di dotrecogin alfa in Italia. Caso base Il trattamento di pazienti con sepsi grave mediante drotrecogin alfa oruE otattartetneizapreporeiladepsooidemotsoC otattartnonetneizapreporeiladepsooidemotsoC otattartetneizaprepelatnemercnioreiladepsootsoC 219.02 138.81 080.2 A B B-A=C )ACP(otnemattartidocamrafledotsoC IIITA'lledotsoC otattartetneizaprepelatnemercnielatototsoC 751.8 975.1- 856.8 D E E+D+C=F àtilatromidoihcsirledatulossaenoizudiR otussivvarposetneizaprepotsoC %3,7 923.911 G G:F=H etneizaprepitangadaugatividinnA otangadaugatividonnarepotsoC 53,21 066.9 I I:H=J ativalledàtilauQ YLAQrepotsoC 96,0 999.31 K K:J=L 175Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati mediati con pesi proporzionali alla distribuzio- ne dei pazienti stessi nei rispettivi reparti, otte- nendo un dato finale di euro 299,54. Farmaco di trattamento (dotrecogin alfa). Si è ipotizzato di adottare un prezzo (a ricavo industria) per confezione (vial) da 5 mg di euro 261,25 (comprensivo dell’IVA al 10%). AT III. Il prezzo al pubblico è di euro 381,46 per 1.000 U [13]. Trattandosi di un plasmaderivato, non si applica lo sconto Ospe- dali del 50%. RISULTATI In linea col modello sopra descritto, la ta- bella 1 presenta i risultati dell’analisi del caso base. Trattare i pazienti settici con dotrecogin alfa significa ridurre il rischio di mortalità, ma an- che andare incontro a maggiori costi. In Italia infatti un paziente settico trattato con dotrecogin alfa costa, in più di quanto già si spende per uno non trattato, mediamente euro 8.658 – per la massima parte (94% circa) dovuti al costo del farmaco stesso. Per ogni paziente sopravvissuto grazie alla riduzione del rischio impiegando dotrecogin alfa, si incorre in un costo di euro 119.329. In media, il paziente sopravvissuto può at- tendersi ancora 12,35 anni di vita; ognuno di questi anni costa dunque euro 9.660. Tenendo però conto che, per quanto si è in precedenza osservato, la qualità della vita in tali anni non sarà piena (100%) bensì stimabile attorno al 69%, il costo per QALY risulta pari a euro 13.999. ANALISI DI SENSIBILITÀ Con questo supplemento d’indagine ci si propone di verificare se i risultati del caso base cambierebbero sostanzialmente (oppure no) qualora alcune delle assunzioni utilizzate per il lavoro venissero modificate. La casistica esa- minata prevede tre nuove situazioni, con di- versi esiti. 1) Riduzione del rischio di mortalità. Il dato generale, a livello di tutto lo studio PROWESS, è pari al 6,0%, contro il 7,3% relativo ai pazienti con due o più disfunzio- ni. Quest’ultimo dato, che era stato adotta- to nel caso base, viene sostituito nell’ana- lisi di sensibilità dal dato generale; una ri- duzione del rischio pari al 6,0%, essendo inferiore alla precedente, è logicamente de- stinata a peggiorare tutti i parametri di co- sto efficacia valutati nel caso base. 2) Sconto degli anni di vita guadagnati. Mentre nel caso base questi non erano scontati, nell’analisi di sensibilità essi lo sono, al tasso (attualmente spesso appli- cato in letteratura) del 3%; con questo pro- cedimento, non tutti gli anni contano per intero (cioè per uno), bensì nel loro succe- dersi contano sempre meno di uno. Ciò si- gnifica attribuire un’importanza economi- ca decrescente agli anni di vita guadagnati quando questi sono più lontani nel tempo. Anche in questo caso, i parametri del co- sto per anno di vita guadagnato e del co- sto per QALY non possono che peggiora- re rispetto al caso base. 3) Dose di AT III. Secondo dati pubblicati [14], la dose di antitrombina somministrata in Italia al paziente settico sarebbe di 24.000 U (contro le 7.392 che sono state contem- plate nel caso base). Poiché il costo dell’antitrombina è a carico del trattamento senza dotrecogin alfa, un aumento del co- sto stesso va a favore della cost effectiveness di dotrecogin alfa. Nella tabella 2 sono riportati i parametri di costo/efficacia calcolati per le tre suddette ve- rifiche di sensibilità, preceduti – per comodità di confronto – da quelli del caso base. DISCUSSIONE Per quanto riguarda la generalizzabilità de- gli esiti clinici attestati nelle sperimentazioni, non sembrano esserci problemi. Per quanto ri- guarda invece le informazioni sull’uso delle ri- sorse sanitarie – pure raccolte nel corso delle sperimentazioni – e relativi costi si potrebbe osservare che, al fine di essere veramente uti- le ai responsabili decisionali di un dato Paese, un’analisi farmacoeconomica dovrebbe rifarsi a modalità di assistenza reali nel contesto dei Tabella 2 Parametri di costo/ efficacia C. Lucioni, S. Mazzi, C. Christopher )orue(itsoC esabosaC àtilatrom>)1 itatnocsinna)2 IIITAesod>)3 .vvarpostzp/ 923.911 183.731 423.911 334.07 .daugativonna/ 066.9 634.31 482.21 207.5 YLAQ/ 999.31 274.91 308.71 362.8 176 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati responsabili stessi; ciò va inteso a due livelli: - tali modalità dovrebbero essere quelle tipi- che delle normali situazioni cliniche, non quelle – più o meno particolari, teoriche – che si ritrovano nelle sperimentazioni; - tali modalità dovrebbero essere quelle se- guite localmente, non quelle relative ad am- biti stranieri, più o meno lontani nella nor- mativa e nella prassi. Non è tuttavia sempre possibile disporre di informazioni del genere. Si cerca allora di loca- lizzare l’analisi per lo meno applicando costi uni- tari che siano specifici del Paese di riferimento. Tali sono i limiti di impostazione del pre- sente lavoro – peraltro comuni a gran parte della letteratura di valutazione farmacoecono- mica. Ciò premesso, i risultati del modello appli- cato all’analisi del caso base indicano che, trat- tando con dotrecogin alfa, il costo per pazien- te sopravissuto è pari a euro 119.329, il costo per anno di vita guadagnato a euro 9.660, il costo per QALY a euro 13.999. Per poter esprimere un apprezzamento de- finitivo sui dati qui presentati rimane però da confrontarli con alcuni valori orientativi, cioè con delle soglie di accettabilità economico- sociale che abbiano già riscosso riscontri e consensi. Un primo di tali valori può essere quello, spesso richiamato, per cui un intervento sani- tario può ritenersi cost effective se il costo per anno di vita guadagnato si colloca attorno a euro 26.000 [15]. Un altro criterio [16] suggerisce di verifica- re che il costo per anno di vita guadagnato sia inferiore al PIL (Prodotto Interno Lordo) pro- capite – che, nel caso dell’Italia, può essere calcolato pari a circa euro 20.000 [7]. Entrambi tali valori sono largamente supe- riori al costo per anno di vita guadagnato che è stato stimato nel caso base del presente lavoro (euro 9.660), come pure agli analoghi parametri ritrovati nella casistica esplorativa dell’analisi di sensibilità. Si dovrebbe così poter concludere che dotrecogin alfa rappresenta un’opzione eco- nomicamente valida per il trattamento dei pa- zienti con sepsi grave in Italia. Questo lavoro è stato reso possibile da un finanziamento messo a disposizione da Eli Lilly S.p.A. Un ringraziamento particolare a Derek Angus, the Prowess Economic Team (c/o Ely Lilly Indianapolis). BIBLIOGRAFIA 1. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, Danner RL, Cunnion RE – Sceptic shock in humans; advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy – Annals of Internal Medicine, 113, 227-242, 1990 2. Bernard GR, Vincent J-L, Laterre P-F, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. NEJM, 344 (10), 699-709, 2001 3. Drabinski A, Williams G, Formica C. Observational Evaluation of Health State Utilities among a Cohort of Sepsis Patients. Value in Health, (4) 2:128,2001 4. Draugalis JR, Bootman JL, Larson LN, McGhan WF. Pharmacoeconomics: Current Concepts. Edizione italiana a cura di C. Lucioni, Centro per l’Informazione Sanitaria, Milano, 1991 5. Messori A, Vacca F, Vaiani M, Trippoli S and the “Gruppo di Studio sull’antitrombina III”. Antithrombin III in patients admitted to intensive care units: a multicenter observational study. Submitted to Critical Care 6. Expert panel. Studio pitre, Milano, non pubblicato 7. ISTAT. Annuario Statistico Italiano. Istituto Nazionale di Statistica, Roma, 2001 8. Quartin AA, Schein RMH, Kett DH, et al. Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival. JAMA, 277, 1058-1063, 1997 Il trattamento di pazienti con sepsi grave mediante drotrecogin alfa 177Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati 9. Brooks R with the EuroQol Group. EuroQol: the current state of play. Health Policy, 37, 53-72, 1996 10. Drabinski A, Williams G, Formica C. Observational Evaluation of Health State Utilities among a Cohort of Sepsis Patients. Value in Health, (4) 2:128,2001 11. Cavallo MC, Lazzaro C, Tabacchi M, Langer M, Salvo I, Serra G, Taddei C. Il costo del reparto di terapia intensiva in Italia: risultati da un’indagine empirica su un campione di 12 Centri. Minerva Anestesiologica, 67, 41-53, 2001 12. Lucioni C, Currado I, Langer M, Mazzi S. I costi della sepsi in Italia. Farmeconomia e percorsi terapeutici, 2 (3), 139- 148, 2001 13. L’Informatore Farmaceutico. OEMF, Milano, 2002 14. Baudo F, Caimi TM, de Cataldo F, Ravizza A, Arlati S, Casella G, Carugo D, Palareti G, Legnani C, Ridolfi L, Rossi R, D’Angelo A, Crippa L, Giudici D, Gallioli G, Wolfler A, Calori G. Antithrombin III (ATIII) replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications: a controlled double-blind, randomized, multicenter study. Intensive Care Med, 24, 336-342, 1998 15. Messori A, Trippoli S. La farmacoeconomia come disciplina scientifica: panoramica delle principali metodologie ed esempi. Giornale di Farmacoeconomia, 2, 176-189, 1998 16. Miller MA, McCann L. Policy analysis of the use of hepatitis B, haemophilus influenzae type B, streptococcus pneumoniae-conjugate and rotavirus vaccines in national immunization schedules. Health Economics, 9, 19-35, 2000 17. Bone RC. Toward an Epidemiology and Natural History of SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome). JAMA, 268 (24), 3452-3455, 1992 C. Lucioni, S. Mazzi, C. Christopher