223Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Le malattie allergiche sono sicuramente le più diffuse malattie mediate immunologica- mente, la ricerca continuamente rivolta ad ap- profondire i sottostanti meccanismi patogene- tici ne ha consentito inoltre un più agevole inquadramento nosologico. È un dato ormai acquisito che la prevalen- za delle malattie allergiche sia in continuo e costante incremento, sia in termini quantitativi sia da un punto di vista della gravità delle ma- nifestazioni cliniche. In questa rassegna verranno illustrati dap- prima alcuni recenti dati epidemiologici, in se- guito verrà descritto lo sviluppo della storia naturale dell’infiammazione allergica ed infine verrà discussa la recente acquisizione fisiopatologica della “flogosi minima persisten- te” applicata alla prospettiva di un trattamento continuativo con molecole dotate di attività antiallergica. Infatti, l’attuale interpretazione della reazione allergica deve essere intesa nel- la sua accezione più completa ed integrata di una risposta flogistica conseguente all’espo- sizione allergenica. In particolare è fondamen- tale concepire la dinamica degli eventi “allergi- ci” come un processo continuativo, che per- dura nel tempo anche dopo l’esposizione allergenica e che può essere disgiunto dall’an- damento della fenomenologia clinica. Quando parliamo genericamente di allergie dobbiamo però precisare che viene definito al- lergico il soggetto che manifesta una reazione clinica immediatamente conseguente all’espo- sizione all’allergene causale. Questo soggetto si caratterizza per una sintesi continuativa e persistente di IgE specifiche verso quel deter- minato allergene. Pertanto, il soggetto allergi- co presenta una persistenza dalla sintesi di IgE specifiche anche a notevole distanza di tempo dall’esposizione allergenica: la cosiddetta “ongoing production”. Le IgE, che si trovano sulla superficie dei mastociti, una volta legate Storia naturale dell’infiammazione allergica Maria Angela Tosca*, Giorgio Ciprandi* ABSTRACT Allergic pathologies are the most common immunologic diseases and their prevalence and severity show a constantly increasing trend in industrialized countries. The present article presents some recent epidemiological data, the natural development of the allergic inflammation and its pathophysiology, focusing on the recent concept of a “minimal persistent inflammation”, with particular regard to its long term treatment with antiallergic drugs. In fact, according to the most recent interpretations, allergy has to be considered as a complex phenomenon, characterized by a inflammatory response to allergenic stimuli. The complicated interrelation between cells, cytokines and affected structures is described. Very often allergic diseases of the upper airways are associated with and complicate asthma, and data that support the benefits of treating these diseases as a whole are presented. Long-term treatment of allergies with antiflogistic/antiallergic molecules is capable of reducing tissutal damage, besides improving the quality of life of the patient and lowering the frequency of acute episodes. The chronic treatment with antiallergic drugs appears to be favorable also from a pharmacoeconomical point of view, as it is associated with a reduction of overall pharmaceutical expenses and of lost working/school days, as well as determining an improved quality of life for the patient and its relatives, particularly in pediatric age. The management of the allergic patient has always to be approached with an integrated multidisciplinary attitude, in which the efforts tend to the identification of all concurrent diseases, because the optimal treatment may be achieved only with the recognition and the resolution of all underlying diseases. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4): 223-239 * Clinica delle malattie Allergiche, Ospedale San Martino, Genova REVIEW 224 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati all’allergene specifico venuto in contatto con l’organismo, innescano la tipica reazione aller- gica. Invece, il concetto di atopia è strettamen- te connesso a quello di diatesi atopica: in altri termini un soggetto atopico nasce con la predisposizione genetica a manifestare in un qualunque momento della propria esistenza una sensibilizzazione verso un determinato allergene al quale verrà esposto. Alla compo- nente genetica dovranno comunque sommar- si dei fattori favorenti perché si verifichi la com- parsa clinica della reazione allergica. A livello delle mucose respiratorie, la rea- zione allergica si traduce da un lato nella com- parsa di una tipica sintomatologia e dall’altro nella persistenza di una risposta infiammato- ria, che tende a perdurare per tutto il tempo dell’esposizione all’allergene causale. Dagli anni ’80 è stata messa in evidenza l’importanza di alcune citochine nella regolazione della sintesi delle IgE. Questa clas- se immunoglobulinica viene sintetizzata dai linfociti B, in risposta a stimoli citochinici pro- venienti dai linfociti T con attività “helper” (1). Ad oggi sono note tre sottopopolazioni di linfociti T helper, che vengono identificate sulla base del pattern di citochine prodotte. La sottopopolazione Th1 è caratterizzata dalla pro- duzione preferenziale di IL2 ed IFNγ (quest’ul- timo svolge tra l’altro una funzione di difesa nei confronti delle infezioni). La sottopopola- zione Th2 produce elettivamente IL4 ed IL5 e, come discuteremo, è direttamente coinvolta nella genesi delle malattie allergiche. Infine, la sottopopolazione Th3 svolge una funzione regolatoria della risposta immune attraverso il rilascio preferenziale di citochine anti-infiam- matorie quali l’IL10 ed il TGFβ. La sottopopolazione linfocitaria Th2 è in grado, attraverso la sintesi di IL4 e IL13, di determinare lo switch isotipico delle cellule B verso la sintesi di IgE (2). Al contrario, la sottopopolazione linfocitaria Th1, attraverso la produzione di IFNγ a sua volta stimolata dall’IL12, inibisce la sintesi di IgE da parte del- le cellule B. Pertanto, si può immaginare uno stretto antagonismo tra Th1 e Th2 nella regolazione della sintesi di IgE, nel senso che il soggetto allergico si caratterizza per una pre- valenza dei Th2 (cosiddetta “polarizzazione Th2”), mentre il soggetto normale presenta una predominanza dei Th1. Numerose evidenze sperimentali hanno di- mostrato in modo inequivocabile l’importanza dell’IL4 e dell’IL13 nell’induzione della sintesi di IgE, anche se l’IL13 agisce con un’intensità, da due a cinque volte, inferiore rispetto all’IL4. Tuttavia, se tali citochine sono in grado di indurre la trascrizione dell’RNA messaggero per la sintesi delle IgE, occorre anche un’interazione diretta tra la cellula B e la cellula T. Infatti, l’interazione diretta (cosiddetta “cognate interaction”) tra il recettore delle cellule T (TCR), espresso sulla superficie del linfocita T, e la molecola HLA di classe II associata al peptide allergenico, espressi sulla superficie del linfocita B, induce l’attivazione del linfocita Th2, con conseguente rilascio di IL4 e IL13. Ma affinché tali citochine possano indurre la proliferazione del linfocita B e la sua differenziazione a plasmacellula secernente IgE, occorre ancora che l’interazione tra la cellula B e la cellula T venga favorita dalla presenza di altre molecole costimolatorie (CD28-B7; CD40-CD40L). L’interazione T-B e la presenza di IL4 sono due condizioni indispensabili per l’avvio della sintesi di IgE; peraltro, anche altre citochine, quali l’IL5 e l’IL6, agiscono favorendo la cre- scita dei linfociti B che hanno già operato lo switch a IgE, e l’IL13 mantiene questo orienta- mento produttivo. Pertanto le manifestazioni allergiche sono dovute ad un’aumentata atti- vità dei linfociti Th2 e le citochine prodotte da queste cellule sono direttamente coinvolte nello sviluppo e nel mantenimento della flogosi cronica, che si verifica nell’asma allergica e nella rinite allergica. La reazione allergica si verifica in tempi bre- vissimi dall’esposizione all’allergene causale e ciò spiega la classica denominazione di ipersensibilità immediata (tipo I secondo Gell e Coombs); il meccanismo IgE mediato è defi- nito anche reaginico, in quanto le IgE sono pure chiamate reagine. Tale reazione è iniziata appunto dalla liberazione di mediatori flogistici preformati e poi mantenuta da un complesso sistema di mediatori, citochine, molecole d’ade- sione e cellule infiammatorie, che può portare, come vedremo, a fenomeni di cronicizzazione e a danni strutturali e funzionali permanenti. Le complesse interazioni tra cellule, media- tori solubili e strutture coinvolte rappresenta- no il quadro dell’infiammazione allergica. ASPETTI EPIDEMIOLOGICI Le malattie allergiche sono molto diffuse e la loro prevalenza negli ultimi anni risulta esse- re in costante e progressivo incremento; per questi motivi costituiscono uno dei maggiori problemi di salute pubblica in molti paesi indu- strializzati. ettodorpenihcotiC 1hT ...,2-LI,1-LI 2hT ...,31-LI,5-LI,4-LI 3hT ...,-FGT,01-LI Tabella 1 Sottopopolazioni T helper β 225Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Certamente la prevalenza varia a seconda della zona geografica studiata e soprattutto in considerazione della fascia di età valutata: si osserva una tendenza in progressione a parti- re dalla prima infanzia, per attestarsi a livelli anche superiori al 20% nell’età adolescenziale (3,4). Uno studio condotto a livello mondiale, l’ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), ha fornito un impor- tante contributo alla conoscenza dell’impatto epidemiologico della rinite allergica. Lo scopo iniziale dello studio ISAAC era la standardizzazione della metodologia, per faci- litare il confronto tra dati delle singole nazioni e quelli internazionali, al fine di enfatizzare il valore della ricerca epidemiologica in questa area di studio. Lo studio ISAAC comprendeva una coorte di 721.601 bambini, suddivisi in due gruppi di età: 6-7 anni e 13-14 anni, arruolata in 156 cen- tri diffusi in tutto il mondo. Come atteso, esiste una ampia variazione della prevalenza epidemiologica della rinite allergica, oscillante tra l’1,4% e il 28,9%, con un estremo del 39,7% in Nigeria. I livelli più elevati erano a carico dei paesi industrializzati. In Italia i valori variava- no tra il 12 ed oltre il 20%. Per quanto riguarda la diversità di preva- lenza epidemiologica, risulta paradigmatico il caso della Germania, dove i valori erano mag- giori nell’ex-Germania occidentale, ma dopo l’unificazione del 1989 si è assistito ad un dram- matico incremento nell’area dell’ex-Germania orientale. Questo fatto ha suggerito che fattori legati allo stile di vita occidentale possano gio- care un ruolo nello sviluppo delle allergopatie respiratorie, come vedremo in seguito. Non c’è dubbio che la prevalenza della rinite allergica sia in continua crescita: infatti uno studio dimostrava che agli inizi del 1800 essa era una patologia molto rara (meno dell’1%). Sono pochi gli studi che hanno valutato l’andamento epidemiologico in questo arco temporale. La Svizzera, per esempio, si trova in una situazione privilegiata, disponendo di dati epidemiologici relativi alla rinite allergica a par- tire dal 1926. In quell’anno la prevalenza era dello 0,82%, ma già nel 1958 era salita al 4,8%, per poi crescere al 9,6% nel 1985 e raggiungere i valori del 14,2% dieci anni dopo. Un raddoppio della prevalenza era osser- vato in Svezia tra il 1971 ed il 1981 nel campio- ne dei coscritti. Studi condotti in Scozia su bambini in età scolare dimostravano che nel- l’arco di 25 anni (dal 1964 al 1989) la prevalenza passava dal 3,2 all’11,9%. In questo contesto vogliamo riportare an- che alcune nostre esperienze condotte in am- bito epidemiologico. Seguendo un criterio metodologico, abbia- mo condotto degli studi su campioni omoge- nei di popolazione generale e su campioni se- lezionati in quanto affetti da una patologia al- lergica. Il primo modello è rappresentato da studi condotti su bambini frequentanti la scuola media e su coscritti. Abbiamo condotto due studi su bambini delle scuole medie dell’area genovese ed ab- biamo dimostrato che la prevalenza della rinite allergica si attesta su valori del 20% (5). I bam- bini sensibilizzati costituiscono il 40% della po- polazione considerata. Quest’ultimo dato evidenzia in maniera chiara come il fenomeno delle allergie colpisca ormai quasi un soggetto su due. Negli ambienti rurali inoltre sono più fre- quenti le sensibilizzazioni, mentre in ambito urbano prevale la sintomatologia, probabilmen- te in considerazione della qualità dell’aria in- spirata (6). Il modello di valutazione dei coscritti appa- re particolarmente interessante, in quanto è omogeneo per età, sesso e distribuzione geo- grafica. In un primo studio furono presi in esame tutti i coscritti liguri della leva 1983 per l’Eser- cito e successivamente i coscritti sempre della stessa regione per la Marina negli anni 1993- 1995 (7). I risultati ottenuti permisero di trarre alcu- ne considerazioni: 1) la prevalenza delle malattie allergiche risul- tava in aumento di oltre il 50%; 2) aumentava il fenomeno delle polisensibiliz- zazioni; 3) l’associazione rinite-asma era in incremento; 4) gli allergeni domestici assumevano un ruo- lo predominante, in particolare ricopriva un maggior rilievo l’allergia al gatto. A parziale conferma di questi rilievi perven- ne un’altra indagine condotta su due roodtuO enoizulloP onozO eralocievociffarT acinegrellaenoizisopsE roodnI atividelitS occabatidomuF acitsemodenoizulloP icitsemodinegrellA ilanosreP erailimafenoizisopmoC ocimonoceoicosotatS enoizirtuN inoizefnI Tabella 2 Fattori coinvolti nell’aumento della prevalenza delle malattie allergiche 226 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati casistiche ambulatoriali osservate in due di- stinti periodi: il 1981 ed il 1995 (8). Anche con questo modello di studio si poterono trarre delle conclusioni simili: 1) l’associazione asma-rinite era in netto in- cremento; 2) erano aumentate le polisensibilizzazioni, in particolare alcuni allergeni non erano mai causa di monosensibilizzazione; 3) alcuni allergeni di derivazione pollinica era- no più frequentemente causa di patologia rinitica. Un ultimo studio ha permesso di aprire ul- teriori spiragli nella comprensione dell’evolu- zione della storia naturale della reazione aller- gica: la maggior parte dei bambini inizia con una sensibilizzazione agli acari, che sovente causa una sintomatologia asmatica, in seguito si può sviluppare una sintomatologia rinitica unitamente alla comparsa di polisensibiliz- zazioni. I bambini che invece iniziano con una sensibilizzazione ai pollini si differenziano dai primi per aver un’età maggiore all’esordio dei sintomi e per avere sintomi preminentemente rinitici. Inoltre esiste una diretta correlazione tra l’età dei bambini e la percentuale di sogget- ti polisensibili: tale percentuale aumenta ulte- riormente nella stessa casistica rivista dopo alcuni anni. Pertanto appare evidente come l’evoluzione verso la polisensibilizzazione sia una costante della storia naturale della reazio- ne allergica. Questi dati oltre a dover essere ulterior- mente sviluppati, dovranno essere suffragati dalla ricerca delle possibili cause di questa evo- luzione fenomenologica. Come già detto l’esordio della sintomato- logia avviene solitamente in età infantile per le forme perenni, mentre le forme pollinosiche ini- ziano più tardi durante l’adolescenza. Questa differenza è legata al fatto che i pollini al con- trario degli acari sono allergeni presenti solo in alcuni periodi dell’anno e richiedono quindi più tempo per indurre una sensibilizzazione. Infine occorre ricordare che in generale la rinite, soprattutto la forma pollinosica, è più rara ne- gli ambienti rurali, probabilmente per la minore polluzione atmosferica ed una specie di tolle- ranza immunologica naturalmente acquisita a causa delle elevate concentrazioni polliniche. Fattori di rischio coinvolti nell’aumento del- la prevalenza epidemiologica Il dibattito sulle cause di questo continuo incremento delle allergopatie è sicuramente aperto a varie ipotesi interpretative e questo capitolo cercherà di sintetizzare le più autore- voli ipotesi finora formulate. Ovviamente le cause sono di ordine am- bientale e non certamente genetico, in quanto un incremento così notevole avvenuto in un così breve arco di tempo (nel giro di un secolo la prevalenza è aumentata in certe aree anche di oltre 20 volte) non può essere causato da mutazioni genetiche. Tre sembrano essere i fattori ambientali più importanti: - fattori outdoor (la polluzione ambientale, l’ozono, il traffico veicolare e l’esposizione all’allergene); - fattori indoor (il fumo di tabacco, la polluzione domestica, gli allergeni dome- stici e lo stile di vita) - fattori personali (la composizione della fa- miglia, lo stato socioeconomico, la nutri- zione e le infezioni). Fattori outdoor 1) Polluzione ambientale: sicuramente aggra- va i sintomi allergici ed aumenta la risposta infiammatoria all’esposizione allergenica (9). 2) Ozono: è in grado di determinare la com- parsa di vari sintomi respiratori, deficit funzionali ventilatori, iperreattività bronchiale e flogosi bronchiale (con infiltrato neutrofilo e rilascio di leucotrieni) (10). 3) Traffico veicolare: tra le varie sostanze rila- sciate dai motori a scoppio sicuramente il particolato del diesel ha maggiore impor- tanza in allergologia, in quanto le piccole dimensioni ne facilitano la penetrazione nelle piccole vie aeree ed induce una rispo- sta immunologica di tipo Th2 (11). 4) Esposizione allergenica: esiste una chiara correlazione tra grado di esposizione allergenica e sviluppo di sensibilizzazione; numerosi studi hanno evidenziato che alti livelli di allergene inducono una alta pre- valenza di soggetti sensibilizzati. In parti- colare, gli elevati livelli di acari e derivati di animali domestici risultano essere tra i più importanti responsabili dell’incremento epidemiologico delle allergopatie (12). Fattori indoor 1) Fumo di tabacco: viene sicuramente consi- derato il principale fattore in grado di de- terminare lo sviluppo di allergie e di sinto- mi respiratori. Sono tre le condizioni legate alla causalità del fumo di tabacco: il fumo durante la gravidanza, il fumo attivo e quello passivo (13). Tra l’altro il fumo di tabacco contiene una proteina che induce la sintesi di IL6. 2) Polluzione domestica: le moderne abitazio- ni sono caratterizzate da misure spinte di 227Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati coibentazione che impediscono il ricambio d’aria ed elevano il tasso di umidità, condi- zioni che favoriscono il ristagno di inqui- nanti legati alle cucine a gas e al fumo (14). 3) Allergeni domestici: è sempre più diffuso il numero di case abitate da animali domesti- ci (la persistenza degli allergeni felini può persistere per mesi!). 4) Stile di vita: sempre più ore vengono tra- scorse in ambienti confinati, che sono in- quinati e con alti livelli di allergeni. Inoltre recenti studi hanno dimostrato che sono meno soggetti ad allergie i bambini che abi- tano in ambienti rurali dove vengono alle- vati animali (15). Fattori personali 1) Famiglia: nelle famiglie numerose è eviden- te un minore tasso di allergici, in particola- re gli ultimogeniti sono più protetti (proba- bilmente per il ruolo svolto dalle infezioni acquisite dai fratelli maggiori) (16). 2) Stato socioeconomico: è dimostrata una correlazione diretta tra alto tenore e preva- lenza di allergie, anche in questo caso sca- denti condizioni igienico-alimentari proteg- gerebbero dallo sviluppo di allergie (17). 3) Nutrizione: vari fattori alimentari possono favorire lo sviluppo di allergie quali l’allattamento artificiale, l’impiego inade- guato di formule, l’assunzione di cibi mani- polati, additivi, scarso consumo di vitami- ne, acidi grassi insaturi etc. 4) Infezioni: probabilmente questo aspetto è quello più importante quale possibile fat- tore causale dell’incremento delle allergie e dell’asma. Proprio per la sua importanza e complessità verrà discusso a parte, per completezza schematizziamo comunque tre situazioni generali: - influenza delle infezioni sullo sviluppo del sistema immunitario: durante la gravidan- za e nei primi anni di vita la risposta fisiolo- gica è di tipo Th2. La conversione verso la naturale preponderanza Th1 viene svolta dalla stimolazione mediata dall’IL12 rilascia- ta dalle cellule dendritiche, che sono a loro volta stimolate da antigeni per lo più di ori- gine batterica (18). Quindi condizioni che limitino questa pressione antigenica (ad esempio abuso di antibiotici nei primi anni di vita) rallentano la maturazione immunologica e favoriscono lo sviluppo di allergie; - effetto delle infezioni sull’esordio di asma: in questo caso alcune infezioni (in primis il virus sinciziale) predispongono allo svilup- po successivo della patologia asmatica in soggetti predisposti; - effetto delle infezioni respiratorie nell’in- duzione di esacerbazioni asmatiche: nu- merosi studi hanno evidenziato la stretta correlazione tra riniti virali e successiva comparsa di attacchi asmatici (19). Le infe- zioni da rhinovirus sono sicuramente le più importanti e ciò spiega il nesso fisiopatolo- gico, che analizzeremo in dettaglio, tra al- lergia, flogosi, espressione di molecola d’adesione (ICAM-1), maggiore suscetti- bilità ad infezioni ed attacchi asmatici. In conclusione molte sono le ipotesi pro- spettate per comprendere l’inquietante aumen- to epidemiologico delle allergie e dell’asma. Si- curamente l’ambiente, in termini generali, svol- ge un ruolo fondamentale. La ricerca è orienta- ta, come vedremo, alla possibilità di una pre- venzione primaria attraverso una modulazione immunologica in senso Th1 precoce con l’uti- lizzo per esempio di probiotici e all’indivi- duazione di soggetti a rischio da trattare profilatticamente in maniera continuativa con farmaci antiallergici. LE VARIE FASI DELL’INFIAMMAZIONE ALLERGICA Il momento iniziale della reazione allergica è costituito dal legame a ponte tra gli epitopi dell’allergene causale e la porzione Fab di due molecole IgE legate a recettori ad alta affinità per le IgE (FceRI) presenti sulla superficie del- le cellule effettrici. Tale meccanismo determina a livello della membrana cellulare l’attivazione di una serie di eventi biochimici a cascata, che prevede come esito finale la liberazione da parte del mastocita di mediatori chimici preformati, di questi il più importante è l’istamina. Contem- poraneamente a livello della membrana cellulare si attivano i processi metabolici caratterizzati dalla produzione di altri mediatori, definiti neoformati: i leucotrieni, le prostaglandine e le prostacicline. L’istamina è comunque l’unico mediatore in grado di generare tutti i segni e sintomi tipici della reazione rinitica: il prurito, gli starnuti, la rinorrea e l’ostruzione. Infatti, l’istamina, tra- mite lo specifico recettore H1, provoca vasodilatazione, aumento della permeabilità capillare e aumento della secrezione mucosa, inoltre essa causa a livello bronchiale broncospasmo. Ancora, l’istamina a livello oculare induce la comparsa di iperemia, prurito e lacrimazione. Devono essere ricordati altri mediatori preformati: i fattori chemiotattici per neutrofili ed eosinofili, che svolgono un ruolo cruciale nel richiamare a livello della sede della reazio- ne allergica queste popolazioni cellulari flogistiche così importanti nell’innesco della 228 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati risposta infiammatoria, e la triptasi, che eserci- ta un’azione broncospastica. I mediatori neoformati sono derivati dai fosfolipidi di membrana e possono essere di- stinti in tre fondamentali gruppi a seconda del loro diverso destino metabolico: i metaboliti della ciclossigenasi (prostaglandine e prostacicline), i metaboliti della lipossigenasi (leucotrieni) e il fattore attivante delle piastri- ne (PAF). La prostaglandina D2 (PGD2) a livello na- sale causa rinorrea e ostruzione, a livello bronchiale una broncostenosi dieci volte più intensa rispetto all’istamina, a parità di peso molecolare. I leucotrieni C4 e D4 (LTC4 e LTD4) hanno un’attività costrittrice della muscolatura liscia bronchiale 1.000 volte maggiore dell’istamina, inoltre svolgono anche un’azione chemiotat- tica sui neutrofili e sugli eosinofili. A livello nasale mediano soprattutto l’ostruzione: infatti una molecola di LTD4 risulta essere 5.000 vol- te più potente di una di istamina nell’indurre un aumento del flusso ematico nasale e delle resistenze delle vie aeree nasali. L’effetto inol- tre è più protratto. I leucotrieni sono inoltre coinvolti nei meccanismi che determinano la comparsa di ipersecrezione mucosa, aumen- tando la produzione di muco. Il PAF svolge, oltre ad un’intensa attività broncostenotica, anche diversi effetti sulla ri- sposta immunitaria: chemiotassi dei neutrofili e degli eosinofili, rilascio di citochine e varia- zioni del fenotipo linfocitario. Il reclutamento delle cellule infiammatorie (es. neutrofili, eosinofili, piastrine, etc.), che a loro volta rilasciano mediatori e prodotti citotossici, è il meccanismo pricipale respon- sabile della cosiddetta immunoflogosi allergi- ca. Quando si sottopone un paziente allergico ad una provocazione sperimentale, sommini- strando l’allergene per via congiuntivale, si os- serva una reazione clinica immediata (cosid- detta early phase o fase immediata) accompa- gnata da una contestuale infiltrazione flogistica. Inoltre, in circa il 50% dei pazienti si evidenzia alcune ore dopo una ripresa della reazione cli- nica (cosiddetta late phase o reazione tardiva) solitamente più intensa e protratta, espressio- ne della flogosi sottostante. La fase tardiva è infatti sostenuta, come dimostrato dalla diretta osservazione, da un intenso infiltrato infiammatorio e dal rilascio di mediatori e citochine. L’importanza di questa reazione tardiva deriva dalle strette connessioni esistenti tra tale fenomeno clinico e l’iperreattività non spe- cifica, in quanto il soggetto durante la fase tardiva presenta un netto incremento della sua reattività non specifica. Lo sviluppo della fase tardiva e dell’infiltrato cellulare flogistico costituisco- no un processo dinamico dimostrabile contestualmente alla reazione immediata e per- sistente fino ad oltre 48 ore dopo tale reazione. La flogosi correlata alla reazione tardiva è pre- sente in tutti i soggetti, compresi quelli che non presentano clinicamente la fase tardiva. Un altro dato molto importante è pure la varia- zione del pattern delle varie popolazioni cellulari coinvolte: infatti mentre nelle fasi più precoci predomina la componente neutrofila, durante la fase tardiva aumentano sensibilmen- te gli eosinofili e dopo 24 ore si osserva una considerevole componente linfocitaria. I neutrofili causano il danno tissutale me- diante la liberazione di enzimi proteolitici lisosomiali e la liberazione di radicali liberi del- l’ossigeno. Gli eosinofili sono richiamati ed attivati nella sede della reazione allergica e possono persi- stervi a lungo per opera delle citochine IL-3, IL-5 e GM-CSF. Essi sono responsabili di buo- na parte dei danni tessutali mucosali a causa del rilascio di proteine basiche, quali l’ECP (pro- teina eosinofila cationica), la MBP (proteina basica maggiore), la EDN (neurotossina deri- vata dagli eosinofili) e la EPX (perossidasi eosinofila). Inoltre, gli eosinofili rilasciano an- che radicali liberi dell’ossigeno, vari mediatori (tra cui anche i leucotrieni) e numerose citochine, che svolgono anche un’attività autocrina, perpetuando così il circolo vizioso della flogosi allergica. I linfociti T regolano la risposta immunitaria in senso “atopico”, in quanto la polarizzazione Th2 determina il rilascio di citochine in grado di promuovere la sintesi di IgE (IL4 e IL13), il reclutamento e l’attivazione eosinofila (IL3, IL5, GM-CSF) ed altre attività proflogogene. In questo complesso network dobbiamo ancora ricordare l’intervento delle molecole di adesione che permettono sia l’homing che il contatto delle varie cellule flogistiche con i ber- sagli dell’immunoflogosi ed il transito attra- verso l’endotelio: infatti recenti indagini han- no evidenziato l’espressione della molecola di adesione ICAM-1 a livello degli epiteli congiuntivali e nasali dopo challenge con allergene-specifico o esposizione naturale nei soggetti allergici. Comunque l’aspetto più importante della reazione allergica è caratterizzato dal richiamo di cellule flogistiche a livello delle mucose sede dell’esposizione all’allergene. Il reclutamento cellulare Come avviene la migrazione delle cellule infiammatorie verso i tessuti bersaglio della rea- zione allergica? Il meccanismo della migrazio- ne prevede una prima fase di rallentamento della 229Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati velocità nel corrente circolatorio, dovuta alla liberazione di istamina inducente una vasodilatazione, che permette quindi lo svi- luppo di una fase di rolling o scivolamento sull’endotelio dei leucociti, che così facendo possono avvicinarsi ed aderire alle cellule endoteliali, dapprima lassamente e poi in ma- niera più tenace. Il rolling viene mediato dall’interazione tra l’antigene Lewis X espres- so dagli eosinofili e le selectine E e P espresse dalle cellule endoteliali. L’espressione delle selectine da parte delle cellule endoteliali vie- ne indotta dall’IL1, dal TNFa, dall’istamina e dai componenti di attivazione del complemen- to, che si producono durante il processo flogistico. In questa fase la sola forza del cir- colo ematico risulta essere sufficiente a stac- care l’eosinofilo, ma il processo si ripete infini- te volte, finché l’eosinofilo, subendo l’influs- so di sostanze quali il PAF e le chemochine prodotte dall’endotelio attivato, esprime mo- lecole appartenenti alla famiglia delle integrine quali VLA4 e LFA1. Queste molecole interagiscono coi rispettivi recettori VCAM1 e ICAM-1 espressi dall’endotelio vascolare: per- tanto questo processo caratterizza la selettività del reclutamento eosinofilo, in quanto, per esempio, i neutrofili possiedono un diverso pattern di molecole d’adesione. Questo lega- me rafforza l’adesione dell’eosinofilo all’endotelio e gli consente la migrazione per diapedesi dal circolo al tessuto infiammato. Gli eosinofili sono ritenuti i principali artefici del danno tissutale epiteliale che si produce nel corso di malattie quali l’asma bronchiale. Infine alcuni studi hanno dimostrato che l’istamina stessa ha un importante ruolo nel rilascio citochinico e nel processo di adesione dei leucociti ed è pertanto coinvolta non solo nelle prime fasi della reazione allergica, ma an- che nella risposta ritardata. Infatti è stato evidenziato che l’istamina aumenta il numero dei leucociti che aderiscono all’endotelio, en- tro pochi minuti dall’esposizione allergenica. Tale effetto viene mediato dall’aumento del- l’espressione di P-selectina, che viene ad es- sere inibito da un pretrattamento con molecole antiistaminiche di seconda generazione. È sta- to inoltre dimostrato che l’istamina può far aumentare in maniera significativa la liberazio- ne di importanti mediatori flogistici, quali l’IL6 e l’IL8, da parte delle cellule endoteliali. A que- sto proposito è stato dimostrato, come vedre- mo più in dettaglio, che la cetirizina è in grado di ridurre la sintesi di IL8. Comunque, l’ultimo stadio del fenomeno di reclutamento delle cellule infiammatorie con- siste, come abbiamo visto, nel processo di in- filtrazione mucosale. I principali mediatori coin- volti sono da una parte le integrine, Mac-1 e LAF-1, espresse sui leucociti, e dall’altra l’ICAM-1, espresso sulle cellule epiteliali. Que- sto sistema di molecole d’adesione permette di comprendere quindi come avvenga il pro- cesso di infiltrazione. Evoluzioni dell’infiammazione allergica L’innesco dei fenomeni flogistici determi- na una sempre maggiore suscettibilità agli sti- moli allergenici e quindi il crearsi di un circolo vizioso tra stimoli ambientali ed il perpetuarsi della risposta infiammatoria. Clinicamente que- sto spiega come col protrarsi dell’esposizione naturale all’allergene il soggetto diventi sem- pre più sensibile, aumentando così la gravità della sua sintomatologia clinica ed il grado della sua reattività sia verso stimoli specifici (iperreattività specifica) che non specifici (iperreattività non specifica). A questo punto dopo l’esposizione all’allergene possono infatti rilevarsi tre con- seguenze: 1. la risoluzione spontanea, se ovviamente non si espone più il soggetto all’allergene; 2. la cronicizzazione, se persiste l’esposizio- ne; 3. le complicanze, che possono evolvere an- che in alterazioni strutturali irreversibili a livello bronchiale. La flogosi allergica appare come un pro- cesso fisiopatologico alquanto complesso e sostenuto essenzialmente da un processo flogistico dinamico, nel senso che tende a per- durare nel tempo anche in assenza di sintomi, ed in maniera strettamente correlata all’espo- sizione all’allergene causale. Pertanto, la ge- stione del paziente allergico deve necessaria- mente tenere in considerazione queste nozioni fisiopatologiche. Il concetto emergente dell’interpretazione della reazione allergica è costituito dalla iden- tificazione della patologia rinitica, al pari di quel- la asmatica, in un processo flogistico cronico, che cioè tende a perdurare anche in assenza dei sintomi e che è strettamente correlato al- l’esposizione all’allergene causale. Presupponendo i concetti di atopia, intesa come predisposizione genetica a produrre IgE specifiche, e di sensibilizzazione, che è il pro- cesso immunologico che conduce alla sintesi di IgE specifiche in maniera continuativa e per- sistente, gli aspetti che più direttamente inte- ressano il clinico sono l’accessualità - aenatnopsenoizulosiR - enoizazzicinorC - eznacilpmoC Tabella 3 Evoluzione della flogosi allergica 230 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati sintomatologica e soprattutto il processo di cronicizzazione. Partendo dallo stadio di “preallergia”, cioè quello in cui si trova un soggetto sensibilizzato, che presenta una sintesi di IgE (accertabile con le prove allergometriche cutanee), ma che non abbia ancora sviluppato sintomi allergici in se- guito all’esposizione all’allergene, vedremo come si sviluppano le altre fasi della reazione allergica. A questo punto per giungere allo stadio di malattia, cioè di comparsa dei sintomi in con- seguenza dell’esposizione all’allergene, occor- re che intervengano dei fattori patogenetici ag- giuntivi. Tra questi fattori sicuramente gioca un ruo- lo preponderante l’esposizione ad alte concen- trazioni di allergene: a questo proposito è sta- to ipotizzato che fino al 40% della popolazione potrebbe sviluppare un’allergia agli acari se venisse esposta ad alti livelli ambientali di acari (superiori per esempio a 10 mcg/mc di Der p1). Naturalmente anche altri fattori ambientali possono favorire lo sviluppo della reazione al- lergica, tra questi occorre ricordare in primo luogo il fumo di sigaretta, che determina indi- rettamente un’incrementata sintesi di IgE, in quanto i macrofagi, stimolati da una proteina presente nel fumo di tabacco, rilasciano IL-6, che è un fattore di attivazione plasmacellulare. La polluzione atmosferica svolge pure un importante ruolo scatenante, poiché è stato di- mostrato che vari inquinanti (per esempio l’ozo- no, il biossido d’azoto, l’anidride solforosa, etc), determinando un danno a livello delle mucose respiratorie, favoriscono la penetrazione allergenica. Questi agenti inquinanti svolge- rebbero pure un altro importante ruolo patogenetico, in quanto è stato dimostrato che un’esposizione a elevate quantità, riscontrabili per esempio in grossi centri urbani in determi- nate condizioni atmosferiche, induce l’espres- sione di molecole d’adesione (ICAM-1) a livel- lo epiteliale. Questo fenomeno unito all’espo- sizione allergenica è pertanto responsabile del- l’aggravamento dei sintomi respiratori nei sog- getti allergici, in quanto determina un peggio- ramento della flogosi allergica e un incremento dell’iperreattività non-specifica. Inoltre, i particolati derivanti dalla combu- stione dei motori diesel agiscono come veico- lo atmosferico dei pollini, aumentando così le probabilità di esposizione allergenica. Soprattutto il microambiente domestico svolge un importante ruolo causale, sia per la presenza di particolari allergeni (acari, derivati epidermici degli animali domestici e muffe), che per l’esistenza di inquinanti (derivati dalla com- bustione, solventi, fumo, etc). Occorre ricordare che la produzione delle IgE specifiche presenta alcune caratteristiche peculiari: la sintesi avviene in maniera persi- stente e continuativa, cioè le IgE vengono pro- dotte anche in assenza di esposizione all’allergene specifico. Naturalmente in segui- to all’esposizione, essa viene incrementata. La fase delle manifestazioni cliniche, ovve- ro dell’allergia vera e propria, si caratterizza per la comparsa della fenomenologia clinica, tipi- camente pochi istanti dopo l’esposizione all’allergene. Questo aspetto ha da un lato con- tribuito a classificare la patologia allergica come manifestazione di ipersensibilità immediata, dal- l’altro però ha ingenerato una confusione fisiopatologica, in quanto fino a pochi anni fa il substrato patogenetico era considerato essere sostenuto eminentemente dalla liberazione acuta e massiva di mediatori mastocitari. Infatti si considerava la reazione allergica come una reazione che si esauriva in un breve lasso di tempo, salvo una ripresa dei sintomi, conse- guente ad una nuova esposizione allergenica. Le recenti scoperte fisiopatologiche hanno per- messo di riconsiderare la reazione allergica come un processo in realtà molto più complesso. Due sono sicuramente i concetti più im- portanti che devono sempre essere tenuti pre- senti: anzitutto la reazione allergica è sempre correlata ad una contestuale risposta flogistica (già evidenziabile durante la fase immediata) e secondariamente la fenomenologia infiamma- toria tende a persistere nel tempo, anche a di- stanza di giorni dall’esposizione allergenica. Quest’ultimo aspetto permette di compren- dere il nesso esistente tra le manifestazioni cli- niche immediate e la comparsa di fenomeni di iperreattività sia specifica che non-specifica. L’iperreattività specifica è caratterizzata dal cosiddetto fenomeno di priming, cioè il sog- getto esposto ad una seconda dose di allergene, uguale alla prima, presenterà una sintomatologia clinica più intensa, che sarà sempre maggiore ad ogni successiva esposi- zione. Questo aspetto riserva delle implicazio- ni nell’approccio terapeutico, in quanto può apparire inadeguata una terapia sintomatica ri- spetto ad una continuativa, nel caso un sog- getto sia ripetutamente esposto all’allergene. L’iperreattività non-specifica è caratteriz- zata dalla ripresa dei sintomi in seguito all’espo- sizione a sostanze non specifiche quali gli irri- tanti (fumo, polveri, profumi, sostante chimi- che, vento etc). Tale fenomeno è correlato con la flogosi allergica sottostante. A questo punto se il paziente continua ad essere esposto all’allergene causale, si passe- rà all’ultima fase della reazione allergica: la cronicizzazione. Questo stadio presenta delle ripercussioni di vario ordine, ma un punto va comunque rimarcato: spesso le manifestazioni cliniche sono solo la punta dell’iceberg, che è in realtà 231Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati costituito dall’insieme degli eventi fisiopatologici che accadono durante la rea- zione allergica. La massa di questi eventi è in- fatti sostenuta dalla componente infiammato- ria e dalla conseguente iperreattività non spe- cifica. L’esempio paradigmatico di questo as- sunto ci viene offerto dal modello dell’allergia agli acari. È consuetudine raccogliere anamnesi di pazienti sensibili agli acari che riportano una storia di accessualità sintomatologiche non continue nel tempo, a volte correlate con va- riazioni climatiche, stagionali o anche d’am- biente, a dispetto della ubiquità e della presso- ché costante presenza nell’arco dell’anno di tali allergeni. Questa variabilità clinica si con- trappone una costanza fenomenologica di eventi flogistici e di iperreattività. Infatti, è dimostrabile nei soggetti allergici agli acari, da tempo asintomatici e privi di trattamento farmacologico antiallergico, la presenza a li- vello nasale e oculare di una situazione di in- fiammazione mucosale, seppur di lieve entità. Questa situazione è stata definita, in analogia con quanto dimostrato a livello bronchiale, “flogosi minima persistente” ed è caratteriz- zata dalla presenza di un infiltrato eosinofilo e neutrofilo e dall’espressione a livello epiteliale di molecole d’adesione. Tra queste molecole particolare rilievo assume l’ICAM-1, che non solo è il ligando di un altra molecola d’adesio- ne, LFA-1, espressa sui leucociti e che quindi permette di comprendere attraverso quale mec- canismo avvenga il reclutamento ed il conse- guente infiltrato leucocitario a livello mucosale, ma l’ICAM-1 è anche il recettore più importan- te dei rinovirus. Tale aspetto permette di com- prendere due fenomeni molto comuni nei sog- getti allergici: la maggiore suscettibilità alle in- fezioni respiratorie virali ed il nesso tra aller- gia, infezioni virali ed attacchi asmatici. Infatti, soprattutto in ambito pediatrico è consolidata da molto tempo la correlazione esistente tra infezioni respiratorie virali e la conseguente comparsa di esacerbazioni asmatiche. Peraltro, inizialmente si considerava come evento pri- mario l’infezione virale ed ancora oggi non è ben noto l’esatto meccanismo patogenetico con cui l’infezione virale favorisca l’esacer- bazione asmatica. Implicazioni cliniche della “flogosi minima persistente” Dai concetti che abbiamo esposto si può evincere che il concetto di flogosi minima per- sistente presuppone una serie di implicazioni cliniche di particolare importanza, sintetica- mente schematizzate in: 1) un differente monitoraggio della patologia allergica: il monitoraggio delle allergopatie respiratorie dovrebbe basarsi sull’impiego di una serie di differenti strumenti diagnostici, che permettano soprattutto la valutazione nel tempo del processo flogistico correlato all’esposizione allergenica, misurando i vari indici in ma- niera obiettiva, anche in assenza di sintomi clinici. Degli esempi possono essere offer- ti dalla citologia nasale e dal test di provo- cazione congiuntivale allergene-specifico; 2) una definizione del reale obiettivo del trat- tamento: non appare più sufficiente il solo controllo dei sintomi, in quanto un corret- to trattamento deve basarsi sul contestuale controllo dei sintomi e della flogosi allergi- ca; 3) un nuovo approccio terapeutico: basato eminentemente sulla prescrizione di farma- ci dotati anche di attività antiallergica e so- prattutto impiegati in maniera continuati- va; 4) una stretta connessione fisiopatologica tra flogosi allergica ed infezioni da rinovirus, mediata dall’espressione sull’epitelio respi- ratorio di ICAM-1; 5) una conseguente nuova visione integrata delle patologie allergiche delle vie aeree su- periori ed inferiori, anche in considerazio- ne della sempre più frequente associazio- ne tra rinite allergica e asma. CORRELAZIONE TRA VIE AEREE SUPERIORI ED INFERIORI Anzitutto questo argomento, per quanto sia noto da molto tempo, solo ora viene valu- tato con particolare attenzione per quanto con- cerne la problematica relativa all’influsso che esercitano le patologie delle vie aeree superio- ri sulle esacerbazioni asmatiche (20). Infatti, solo l’attuale conoscenza sempre più vasta dei fini meccanismi fisiopatologici che sottostanno ai processi flogistici a carico delle vie aeree permette di comprendere il reale ruolo patogenetico esercitato dalle vie aeree supe- riori su quelle inferiori. Fondamentalmente sono tre le proble- matiche più importanti a carico delle vie aeree superiori che implicano un peggioramento del- la patologia asmatica: la rinite allergica, le infe- zioni delle vie aeree superiori (soprattutto a eziologia virale) e la patologia sinusitica ed adenoiditica. Queste patologie non devono però essere considerate come singole entità, ma in realtà si possono condizionare tra loro in maniera reciproca ed influire negativamente sui bronchi, in modo da creare un circolo vizioso. Infatti la patologia allergica rinitica è un fattore predisponente, come vedremo, sia per indurre una maggiore suscettibilità a contrarre infezio- ni virali respiratorie sia per facilitare la compar- 232 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati sa di una sinusite. Parimenti una rinite infetti- va virale è quasi sempre accompagnata da un contestuale interessamento sinusitico. La rinite allergica e l’asma presentano una serie di similitudini ma anche di differenze, che possono essere riassunte in cinque sintetici aspetti: epidemiologici, anatomici, fisiologici, immunopatologici e terapeutici. Per quanto riguarda l’aspetto epidemiolo- gico è dimostrata un’elevata frequenza di as- sociazione tra asma e rinite nel medesimo sog- getto; inoltre questo dato è in costante cresci- ta. Infatti, in uno studio italiano è stato dimo- strato che utilizzando il modello dei coscritti la percentuale di soggetti con asma e rinite asso- ciata è passata nell’arco di 10 anni dal 44 al 77% (7). L’anatomia delle vie aeree dimostra che l’epitelio respiratorio rappresenta un continuum che parte dalle fosse nasali e giun- ge fino ai brochioli più distali: infatti le cellule epiteliali sono di tipo colonnare pluristratificato e ciliate. La fisiologia vede un’analogia di innerva- zione simpatica e colinergica, che si estrinseca con lo stesso tipo di risposta: l’ostruzione al transito del flusso aereo. Ma mentre nel naso il tessuto bersaglio è la vascolatura (la vasodilatazione induce l’ostruzione nasale), nel bronco è il muscolo liscio (la cui contrattura determina il broncospasmo). Pertanto le vie aeree possono essere defi- nite come un’unità anatomo-funzionale, che vede aspetti strutturali comuni ma anche aspetti morfo-funzionali ben distinti. La componente immunopatologica vede un tipo di risposta immunitaria comune nelle for- me allergiche, in particolare tre sono le più im- portanti cellule coinvolte: il linfocita T, il mastocita e l’eosinofilo. Peraltro esistono tipi di risposta diversi nel naso e nel bronco. L’istamina per esempio è un mediatore impor- tante nel naso e meno nel bronco, invece i leucotrieni sono più importanti a livello bronchiale che nasale. I fenomeni di remodelling bronchiale non sono presenti a livello nasale, così come il dan- no epiteliale tipico dell’asma è meno ben defi- nito a livello del naso. Comunque una patologia rinitica può in- durre un peggioramento dell’asma attraverso quattro meccanismi fisiopatologici fondamen- tali: il riflesso nasobronchiale, mediato dal vago, lo scolo retronasale, la contiguità e continuità del processo flogistico ed infine la respirazio- ne orale. La terapia, anche se vede dei momenti di- stinti per quanto riguarda la componente adrenergica (i vasocostrittori nasali sono de- gli α-agonisti, i broncodilatatori sono β2- agonisti) però prevede un momento unificatore basato sull’impiego di farmaci antiinfiammatori. In particolare è stato dimostrato che gli steroidi nasali esercitano un effetto anche sui sintomi bronchiali e riducono l’iperreattività bronchiale non specifica persino più degli steroidi inalatori. Pertanto un adeguato con- trollo della flogosi allergica a livello nasale può contribuire in maniera significativa al migliora- mento della problematica asmatica. Per quanto riguarda la rinite infettiva, già negli anni ‘70 era stata osservata un’aumenta- ta incidenza di infezioni respiratorie nei bambi- ni allergici, se confrontati con i loro coetanei non allergici, ma l’osservazione era di natura meramente epidemiologica, sfuggendo il razio- nale fisiopatologico di tale associazione (21). Bisogna ricordare che la reazione allergica non si limita alla sola manifestazione clinica e non si ritiene risolta con il regredire dei sinto- mi, quando sono in gioco allergeni cosiddetti perenni, quali gli acari della polvere domestica o degli epiteli animali. È stato infatti recente- mente dimostrato che nel soggetto allergico l’esposizione continuativa a un allergene pe- renne, induce uno stato di flogosi permenente delle mucose che non si risolve con l’apparen- te benessere clinico del paziente, cioè la cosid- detta “flogosi minima persistente” (22). Sembrerebbe quindi del tutto verosimile che il paziente allergico, la cui mucosa respira- toria è caratterizzata da un’espressione accen- tuata di ICAM-1 e da un infiltrato flogistico che si mantiene nel tempo, stimolato in manie- ra continuativa dall’esposizione allergenica, sia più facilmente suscettibile rispetto ad un sog- getto normale a contrarre delle infezioni virali, in particolare da rinovirus (22). A sostegno di questa tesi sta l’osservazio- ne epidemiologica ed anche clinica che più dell’85% delle esacerbazioni asmatiche in età pediatrica sono conseguenti ad un’infezione delle vie aeree di natura virale, la maggior parte delle quali è imputabile all’infezione da rinovirus (19). È quindi del tutto probabile che il rinovirus possa agire nel soggetto allergico non evo- cando semplicemente i sintomi di una comune infezione virale, ma più precisamente scatenan- do, in particolar modo nel bambino allergico, una crisi asmatica. Il paziente allergico è per- tanto maggiormente suscettibile alle infezioni virali, che rappresentano per lui non solo una banale forma respiratoria, ma anche il trigger per una crisi asmatica. La rinosinusite e le infezioni adenoidee in età pediatrica sono spesso sottostimate, an- che per la loro difficile diagnosi clinica, in quanto molti pediatri sono abituati a consi- derare la rinorrea mucopurulenta del bambi- no come un reperto quasi costante e pertanto con scarso significato clinico e nella maggior 233Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati parte dei casi non viene instaurato alcun tipo di trattamento. D’altro canto la storia naturale della rinosinusite cronica in età pediatrica non è an- cora ben definita. La maggior parte delle infezioni nasali di natura virale sono accompagnate da un coinvolgimento rinosinusitico, spesso transi- torio e le infezioni di natura batterica a carico dei seni paranasali rappresentano un passo sucessivo, in cui entrano in gioco numerosi fattori predisponenti. La rinosinusite è difatti una malattia a patogenesi multifattoriale e alcune condizioni che accompagnano l’età pediatrica rappresen- tano degli ulteriori fattori di rischio per lo svi- luppo di tale patologia. Ricordiamo le infezioni recidivanti delle vie aeree superiori, l’immaturità del sistema immunitario e la ristrettezza delle vie aeree superiori. Un altro importante fattore predisponente lo sviluppo di rinosinusite è l’allergia respira- toria. È noto infatti che in più della metà dei bambini con allergia respiratoria è presente una patologia a carico dei seni paranasali, ma è anche ben nota l’associazione tra rinosinusite ed asma bronchiale. Esistono diversi studi epidemiologici che evidenziano una coesistenza delle due patologie nei soggetti asmatici, che varia dal 25 all’80% a seconda delle casistiche conside- rate ed inoltre alcuni lavori clinici dimostrano che il trattamento della sinusite in questi pa- zienti migliora la sintomatologia asmatica (24). Il punto cruciale diventa allora l’approccio diagnostico che consenta un inquadramento completo del paziente asmatico, anche da un punto di vista otorinolaringoiatrico. Tale esi- genza diventa particolarmente sentita nell’età pediatrica, dove più frequente è la patologia adeno-tonsillare e sinusitica. La radiologia tradizionale dei seni paranasali si è dimostrata indubbiamente deficitaria da un punto di vista diagnostico, in quanto non solo non consente una visualizzazione del tes- suto linfatico adenoideo, ma è scarsamente pre- cisa anche nella valutazione della presenza o dell’entità di un eventuale processo flogistico a carico dei seni paranasali. L’endoscopia nasale con rinoscopio a fi- bre ottiche e la tomografia computerizzata sono senza alcun dubbio le metodiche più attuali e valide nella valutazione della patologia rinosinusale. Ma mentre la tomografia dovreb- be essere riservata ai casi più selezionati in vista di un intervento chirurgico, l’endoscopia è di facile esecuzione nell’adulto e nel bambi- no collaborante e soprattutto consente di ap- prezzare quadri patologici che sfuggirebbero all’osservazione con un iter diagnostico tradi- zionale. A questo riguardo un nostro recente stu- dio, condotto in bambini con asma bronchiale sottoposti ad endoscopia nasale, ha dimostra- to l’elevata prevalenza di patologia rino- sinusale ed adenoiditica (superiore al 50% del- la casistica) (25). Questo studio ha inoltre evidenziato l’elevata percentuale di bambini in cui è stato possibile effettuare l’esame endoscopico (oltre il 90%). Tale metodica per- ciò si rivela di facile esecuzione e quindi fon- damentale nella gestione del bambino asmatico. In un altro studio abbiamo dimostrato che in una casistica analoga di bambini asmatici il quadro immunopatologico dell’infiammazione delle vie aeree superiori si caratterizza per un pattern citochinico di tipo Th2 sia nei bambini allergici, come del resto atteso, ma anche nei soggetti non allergici (26). La possibile spie- gazione di questa polarizzazione Th2 nei bam- bini asmatici non allergici potrebbe risiedere nel fatto che il quadro immunopatologico del- l’asma è condiviso dalla forma allergica e da quella non allergica: infiltrato eosinofilo, pre- valenza di citochine Th2, presenza di cellule B con germinazione della classe IgE. Pertanto il quadro immunopatologico delle vie aeree infe- riori verrebbe a sovrapporsi a quello delle vie aeree superiori. Infine abbiamo più recentemente dimostra- to che un trattamento adeguato della patolo- gia rinosinusitica era in grado di riconvertire il quadro immunopatologico verso un fenotipo Th1 sia negli allergici che nei non allergici (stu- dio in corso di stampa). Un ultimo studio ha infine confermato precedenti studi, dimostran- do che il trattamento della sinusite migliora la sintomatologia asmatica, la funzionalità ventilatoria e controlla la flogosi (studio in cor- so di stampa). Questi studi sottolineano pertanto l’impor- tanza di un approccio multidisciplinare della patologia asmatica e la stretta connessione esi- stente tra i meccanismi fisiopatologici sottesi alle vie aeree superiori ed inferiori. PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Una corretta gestione del paziente allergi- co deve presupporre un approccio multidisci- plinare: infatti, sulla base dei vari aspetti che abbiamo elencato appare quanto mai impre- scindibile un’attenta valutazione dei vari fat- tori di rischio e di scatenamento che sono in gioco nella patogenesi delle diverse manife- stazioni cliniche allergiche. Solo una diagnosi corretta può essere con- siderata la premessa razionale di un’adeguata strategia terapeutica, che non solo deve pre- vedere l’impiego di farmaci indispensabili, ma 234 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati anche deve basarsi su un’oculata valutazione delle dosi e della durata del trattamento. Infine nuove prospettive verranno dalle future pos- sibilità di impiego di alcune molecole nell’am- bito di strategie di prevenzione primaria, se- condaria e terziaria delle malattie allergiche e dell’asma. Numerose evidenze sperimentali hanno di- mostrato che alcuni antiistaminici sono anche dotati di un’attività “antiallergica antiinfiam- matoria” (27). Alcuni di essi sono cioè in grado di ridurre le varie componenti della reazione allergica: ad esempio inibendo il rilascio di mediatori e di citochine, diminuendo l’infiltrato cellulare flogistico e l’espressione di molecole d’adesione a livello epiteliale quali per esem- pio ICAM-1. Tale dato non solo aggiunge un nuovo meccanismo d’azione a questa etero- genea categoria farmacologica, ma può sug- gerirne un nuovo utilizzo, come per esempio nella prevenzione delle riesacerbazioni asmatiche, conseguenti allo sviluppo di infe- zioni respiratorie da rinovirus. Infatti una mi- nor espressione di ICAM-1, modulata dal trat- tamento farmacologico, dovrebbe, come ve- dremo, rendere il soggetto allergico meno su- scettibile a contrarre un’infezione da rinovirus e pertanto presentare meno riesacerbazioni asmatiche. Naturalmente questo concetto prevede un impiego protratto nel tempo dei farmaci antiistaminici, che non dovrebbero più essere considerati solo come dei farmaci sintomatici, da utilizzare solo alla comparsa dei sintomi al- lergici. Del resto, come abbiamo visto, il sinto- mo è solo la punta dell’iceberg della reazione allergica. La maggior parte degli eventi della reazione allergica, anzitutto la flogosi e l’iperreattività, sono persistenti (permanendo ovviamente l’esposizione all’allergene) e sono cronologicamente disgiunti dalla sintomato- logia. A questo proposito, riportiamo sintetica- mente due studi, che illustrano queste nuove prospettive terapeutiche, basate appunto su un impiego continuativo e protratto di antiistaminici in bambini allergici. Il primo studio, randomizzato, controllato verso placebo e per gruppi paralleli, valutava l’effetto preventivo della terfenadina in un gruppo di bambini allergici ai dermatofagoidi (28). Il trattamento durava 12 mesi e la posolo- gia era la metà di quella consigliata. I risultati dello studio hanno dimostrato che nel gruppo dei bambini trattati in maniera continuativa si assisteva ad una significativa riduzione della sintomatologia allergica e dell’intensità dell’infiltrato flogistico mucosale. Inoltre, sem- pre nel gruppo dei bambini trattati continuati- vamente con l’antiistaminico si osservava una significativa riduzione del numero dell’infezio- ni a carico delle vie aeree superiori (dell’ordine del 50% rispetto ai bambini trattati con placebo). Le infezioni respiratorie si presenta- vano anche di minore intensità sia in termini di sintomatologia clinica che di infiltrato flogistico. La spiegazione di questi risultati probabilmente risiede anche nella modulazio- ne dell’espressione di ICAM-1 a livello epiteliale: come già accennato una minor espressione di ICAM-1 può comportare da un lato un minor infiltrato leucocitario e dall’altro una minor suscettibilità a contrarre infezioni da rinovirus. Questo studio dimostra pertanto che un trattamento continuativo con una mo- lecola antiistaminica determina un’attività di Figura 1 Score settimanale medio (± SEM) della sintomatologia alle vie respiratorie superiori (rinite) nel corso delle 24 settimane di studio. x Differenze significative (p<0,05) Figura 2 Score settimanale medio (± SEM) della sintomatologia alle vie aeree inferiori (asma) nel corso delle 24 settimane di studio. x Differenze significative (p<0,05) 235Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati prevenzione nei confronti delle infezioni delle vie aeree superiori in bambini allergici ed inol- tre una significativa riduzione della sintomatologia respiratoria sia allergica che infettiva. Il secondo studio, sempre randomizzato, controllato verso placebo e per gruppi paralle- li, analizzava una popolazione di bambini aller- gici agli acari domestici con sintomatologia rinitica e asmatica (29). Il trattamento conti- nuativo durava per sei mesi e la molecola stu- diata era la cetirizina. Obiettivo dello studio era la valutazione dell’effetto della cetirizina sulla sintomatologia respiratoria a carico delle vie aeree superiori e inferiori. Inoltre, veniva valutato l’aspetto farmacoeconomico del trat- tamento continuativo, che consisteva nel va- lutare il costo dei farmaci assunti durante il periodo di osservazione per curare le patologie respiratorie intercorrenti (sia allergiche che in- fettive). Lo studio dimostrava che il trattamento continuativo con cetirizina era in grado di ri- durre significativamente la sintomatologia a ca- rico delle vie aeree superiori ed inferiori rispet- to al placebo (Figure 1, 2). Inoltre, il costo totale dei farmaci impiegati per la cura delle patologie respiratorie (anti- biotici, antiinfiammatori non steroidei, corticosteroidi, broncodilatatori, eccetera) era sensibilmente inferiore (191,83 vs. 278, 54 USD nei 6 mesi considerati) nel gruppo dei bambini trattati continuativamente con cetirizina (Ta- bella 4). La riduzione della sintomatologia, con il conseguente miglioramento della qualità di vita e la riduzione del ricorso a cure mediche, unitamente ai dati sulla spesa farmaceutica, sug- gerisce un vantaggio anche economico della strategia di profilassi a lungo termine con cetirizina, sebbene siano necessari studi farmacoeconomici ad hoc per confermare que- sta ipotesi. Questi due studi dimostrano pertanto che il trattamento continuativo con un farmaco antiistaminico dotato di attività antiallergica è in grado di svolgere numerose attività: sinto- matica, antiinfiammatoria, risparmiatrice del consumo di altri farmaci e preventiva. In parti- colare, per quanto concerne l’attività preven- tiva dobbiamo precisare che in questo caso si tratta di prevenzione terziaria: cioè delle complicanze della reazione allergica. Per quanto riguarda la prevenzione secon- daria delle malattie allergiche, esiste un inte- ressante studio (cosiddetto studio ETAC, acro- nimo significante “trattamento precoce del- l’asma in bambini”) condotto sempre con l’antiistaminico cetirizina che ha dimostrato la capacità di questa molecola di prevenire l’esor- dio di asma in bambini a rischio di svilupparla (30). Questo studio prevedeva infatti il reclu- tamento di bambini a rischio di sviluppare asma sulla base della propria familiarità atopica e soprattutto affetti da dermatite atopica in fase attiva. La dermatite atopica precede nel 50% dei casi l’esordio della malattia asmatica, per tale motivo questo studio si prefiggeva lo sco- po di prevenire lo sviluppo di asma in almeno il 30% dei bambini trattati. Il trattamento durava 18 mesi confrontato con placebo ed il periodo osservazionale si protraeva per 2 anni dopo la sospensione del trattamento. I risultati di que- sto studio hanno dimostrato un grado di pre- venzione dell’esordio di asma dell’ordine del 50% in un sottogruppo di bambini con dermatite atopica: quelli con già presente una sensibilizzazione verso le graminacee o i dermatofagoidi. Pertanto, da un lato questo studio conferma l’attività preventiva secon- daria di una molecola antiistaminica e dall’al- tro l’importanza di selezionare adeguatamente la casistica a maggior rischio di sviluppare asma e di trattare coloro che risentiranno maggior- mente della terapia preventiva. Naturalmente questi outcome possono essere realizzati solo attraverso un percorso clinico-diagnostico multidisciplinare. ATTIVITÀ ANTIALLERGICA- ANTIINFIAMMATORIA DELLA CETIRIZINA Questo argomento meriterebbe sicuramen- te uno spazio più ampio, il che esula però dalle finalità di questa rassegna. Riteniamo comun- que di sintetizzare i principali rilievi relativi a questo interessante argomento. Figura 3 Assunzione settimanale media (± SEM) del farmaco nel periodo studiato. x Differenze significative (p<0,05) 236 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Come già riportato, è noto da tempo che al- cuni antiistaminici sono in grado di svolgere una serie di attività addizionali al classico anta- gonismo recettoriale antiH1 (27). In realtà, an- che il classico meccanismo d’azione è sottopo- sto ad una recente rivisitazione, per cui parreb- be in realtà che gli antiistaminici siano degli agonisti inversi, ma anche in questo caso non possiamo approfondire questo aspetto (31). Questa serie di attività “extra- antiistaminiche” sono state inizialmente defi- nite “antiallergiche”. Peraltro la definizione di farmaco antiallergico non è univoca e secon- do autorevoli autori si può intendere per antiallergico un farmaco in grado di modulare anche una sola componente della cascata in- fiammatoria allergica (per esempio un mediato- re, una citochina, l’espressione di molecole d’adesione, il reclutamento cellulare). Attualmente, si tende a considerare anche il concetto di attività antiinfiammatoria, in quan- to l’insieme delle attività antiallergiche svolte da alcuni antiistaminici, tra i quali appunto la cetirizina, riveste, come vedremo in dettaglio, un tale rilievo da annoverarli appunto nella clas- se farmacologica degli antiflogistici. Per que- sto motivo appare opportuno considerare al- cuni di questi farmaci dotati di attività “antiallergica-antiinfiammatoria”. L’interesse verso questo argomento è tal- mente intenso che oggi si conoscono in detta- glio i più fini meccanismi d’azione sottesi al- l’attività antiallergica-antiinfiammatoria degli antiistaminici. Molto sinteticamente a oggi sono ricono- sciuti i seguenti meccanismi d’azione, consi- stenti nella riduzione: - del rilascio di mediatori; - dell’espressione di molecole d’adesione; - della generazione di superossido; - della chemiotassi; - dell’espressione di citochine. Inoltre, a livello molecolare sono conosciuti le seguenti attività modulatrici: - interferenza con la mobilizzazione del Ca; - modulazione dell’AMPc intracellulare; - inibizione della protein kinasi C; - inibizione della proteina G; - inibizione del binding di NF-kB. Quest’ultimo meccanismo riveste oggi un’importanza particolare. Un recente editoriale ha esaminato l’attivi- tà antiinfiammatoria degli antiistaminici e ha proposto due meccanismi fondamentali: - recettore-dipendenti; - recettore-independenti. Figure 4, 5, 6 Dosi settimanali medie (± SEM) di cetirizina, fluticasone inalatorio e albuterolo inalatorio nel corso dello studio. x Differenze significative (p<0,05) 237Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati I meccanismi recettore-dipendenti sono si- curamente i più importanti, in quanto si osser- vano a concentrazioni del farmaco pari a quel- le terapeutiche, cioè in vivo. Essi consistono nella riduzione dell’espressione di molecole d’adesione e del rilascio di citochine, fenome- ni mediati dall’attivazione del fattore di trascri- zione NFkB. Questo fattore svolge un ruolo cruciale, in quanto esso regola le seguenti attività: - produzione di alcune citochine (IL1, IL4,IL6, GM-CSF, TNFα); - produzione di chemochine (IL8, CXC); - regolazione di immunorecettori; - sintesi di certi enzimi (iNOS, COX2); - rilascio di proteine della fase acuta della flogosi; - espressione di molecole d’adesione (ICAM-1). I meccanismi recettore-indipendenti inve- ce rivestono un interesse marginale, in quanto avvengono ad elevate concentrazioni del far- maco e quindi si osservano solo in vitro. Tra i possibili effetti descritti ricordiamo l’inibizio- ne del rilascio di mediatori preformati e neoformati. La cetirizina è in grado di svolgere numero- se attività antiallergico-antiinfiammatorie, che si sostanziano fondamentalmente in un ridot- to infiltrato cellulare e un’inibizione dell’atti- vazione delle cellule flogistiche, in particolare degli eosinofili. A questo proposito un elegan- te studio ha dimostrato che la cetirizina è in grado di ridurre la sintesi di IL8 tramite una significativa inibizione del suo RNA messag- gero attraverso la modulazione del fattore NFkB (32). L’inibizione del fattore NFkB spiega inoltre la capacità della cetirizina di modulare in vivo l’espressione di ICAM-1. Numerosi sono in- fatti i lavori che hanno dimostrato questa pe- culiare attività antiinfiammatoria della cetirizina (33,34,35). In questo contesto pertanto oggi conoscia- mo i più fini meccanismi d’azione molecolare della cetirizina e quindi disponiamo delle infor- mazioni necessarie per una sua prescrizione razionale nel controllo della flogosi allergica. Controllo che sarà ottimale solo nell’ambito di un trattamento protratto come abbiamo prece- dentemente dimostrato. CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Al termine di questa rassegna possiamo considerare che la reazione allergica debba essere oggi considerata eminentemente come un processo flogistico, che persiste nel tem- Figure 7, 8, 9 Dosi settimanali medie (± SEM) di paracetamolo, antibiotici e deflazacort orale nel corso dello studio. x Differenze significative (p<0,05) 238 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2002; 3 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati po. Infatti, la durata dei fenomeni infiammatori è in funzione del tempo di esposizione all’allergene causale. Appare quindi ovvio che il trattamento delle patologie allergiche debba essere rivolto alla risoluzione della sintoma-tologia clinica. Al contempo appare imprescindibile il controllo della flogosi allergica da attuare, prescrivendo per periodi protratti molecole dotate di attività “antiallergico-antiinfiam-matoria”. Abbiamo anche visto che esiste una stret- ta correlazione tra quadri immunopatologici a carico delle vie aeree superiori ed inferiori; per- tanto un adeguato trattamento delle patologie delle vie aeree superiori può consentire una prevenzione delle patologie infettive e quindi anche un miglioramento della patologia asmatica. Un’ulteriore ricaduta del trattamento antiallergico-continuativo appare essere quel- la di ordine farmacoeconomico, in quanto esso consente un risparmio di farmaci, una minore perdita di giornate lavorative o scolastiche e in prospettiva un miglioramento della qualità della vita del paziente e dei suoi familiari, spe- cie in età pediatrica. Possiamo quindi concludere, affermando che la gestione del soggetto allergico deve sempre basarsi su un approccio multidisci- plinare integrato, che sia teso all’individuazione di tutte quelle patologie che concorrono al trat- tamento ottimale se adeguatamente riconosciu- te e quindi curate. Tabella 4 Spesa farmaceutica media per paziente (6 mesi) obecalP aniziriteC )elanoizidda(aniziriteC )esab(aniziriteC otalanioloretublA otalanienosacitulF olomatecaraP icitoibitnA elarotrocazalfeD elatoT 10,02 - 5,0 83,71 8,31 7,802 60,81 45,872 5,3 7,34 83,0 55,11 2,11 3,301 2,81 38,191 BIBLIOGRAFIA 1. Von Andrian UH, Mackay CR T-cell function and migration. 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