5Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE I pazienti sottoposti a TARV sono in gene- re trattati con un regime terapeutico costituito da 3 o 4 farmaci. C’è un largo accordo nel rite- nere farmaci costanti quelli appartenenti alla categoria dei nucleotidi inibitori della trascriptasi inversa (N.R.I.). È altrimenti sog- getta a discussioni e controversie la scelta del terzo e del quarto farmaco. Dal 1995 l’introdu- zione degli inibitori della proteasi (I.P.) accan- to agli N.R.I. ha migliorato significativamente la prognosi dei pazienti con infezione da HIV (1, 2, 3), ma negli ultimi anni i livelli di tossicità metabolica e cardiovascolare, determinati da questa categoria di farmaci, ha sollevato dub- bi e perplessità sull’utilizzo costante e nel lun- go periodo di queste molecole (4, 5, 6, 7). Inol- tre la complessità di assunzione, per il notevo- le numero di compresse da ingerire, refratte nella giornata in 2 o 3 somministrazioni, ha fini- to per incidere sull’aderenza dei pazienti alle terapie. Da quando nell’armamentario terapeutico sono stati introdotti, routinariamente, nevirapina ed efavirenz, appartenenti alla clas- se degli inibitori non nucleosidici della trasprittasi inversa (N.N.R.T.I.) la prospettiva per la scelta terapeutica si è arricchita di una nuova ed importante possibilità (7, 8, 9, 10). Infatti questi farmaci, possono essere sommi- nistrati una sola volta al giorno, grazie alla lun- ga emivita, in numero inferiore di compresse e non presentano quegli effetti collaterali (dislipidemie, aumento dei trigliceridi, lipodistrofia) osservati nel medio-lungo perio- do tra i pazienti curati con I.P. (12, 13, 4). Peral- tro anche gli N.N.R.T.I. non sono esenti da problemi (epatotossità, reazioni allergiche), in genere presentati da una porzione limitata di pazienti trattati con nevirapina (15, 16, 17, 18) o da sintomi neurologici: incubi, ansia, agitazio- ne (19), epatotossicità (20) ed aumento di vo- lume del seno (21) per una porzione limitata di pazienti in cura con efavirenz. Questi effetti indesiderati però si determinano nel breve pe- riodo, costringendo alla sospensione del far- maco nelle situazioni più gravi, mentre nelle altre possono venire superate dal paziente, consentendo la prosecuzione della terapia. * Unità Operativa di Malattie Infettive Policlinico S. Orsola- Malpighi – Bologna # Farmacia Ospedale Maggiore – Bologna ° Osservatorio Epidemiologico Bolognese Valutazione del turn over dei farmaci antiretrovirali in particolare da IP a NNRTI Sergio Sabbatani*, Raffaella Cesari#, Emanuela Pipitone°, Francesco Chiodo* ABSTRACT Objective: To determine the turnover for each antiretroviral drugs present in TP’s of patients under care for HIV infection, with a special focus on PI’s and NNRTI’s. Design/Methods: We have carried out a retrospective analysis with the aim of evaluating the turnover of each drug in the 3-year period 1998-2000. Using a specifically designed software, it was possible to determine the changes in TP for each single patient. We then calculated a different weighted percentage for each drug on the basis of the time interval from the drug entry to its exclusion from the TP: the shorter the interval, the greater the assigned weight. Finally we carried out a cluster analysis in order to obtain homogeneous groups of molecules showing the same degree of therapy switches. We established that a higher average score corresponds to a higher therapy switch rate. Results: Zidovudine/Lamivudine combination, Indinavir, Lamivudine, Nerivapine and Nelfinavir are the drugs with the lowest turnover. On the other hand, Saquinavir, Didanosine, Zidavudine, and Stavudine show the highest turnover. Conclusion: The introduction of NNRTI’s with the associated switch from PI’s (Saquinavir, Nelfinavir) and the Zidavudine/Lamivudine combination enables a simplification of the treatment. This practice appeared to be a good choice in the 3-year period under consideration. The adoption of these therapeutic solutions reduce the turnover, consequently giving more stability to TP’s. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1): 5-10 PROFILI 6 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Nel menagement della terapia l’altro costo dei farmaci antiretorvirali è un aspetto non tra- scurabile (22, 23, 24), considerando l’evidenza che i trattamenti sono di lungo periodo e per ora l’orientamento generale è quello di prose- guirli per tutta la vita. Nevirapina è tra questi farmaci quello più economico (25) ma anche il costo di efavirenz, rispetto ad alcuni altri far- maci antiretrovirali, appare moderatamente con- veniente. A partire da queste considerazioni un’ana- lisi retrospettica per valutare l’evoluzione dei trattamenti terapeutici negli ultimi anni, in par- ticolare per quello che è considerato comune- mente il III o il IV farmaco, assume un interes- sante significato. E’ noto infatti che oggi si punta sempre più di frequente a strategie di semplificazione terapeutica, mediante quello che viene definito lo switch da farmaci I.P. a N.N.R.T.I. (26, 27, 28, 29). In questa strategia di switch le cause che portano ad un cambia- mento del farmaco, in alcune occasioni sono diverse e parimenti importanti, in quanto sia una scarsa aderenza alla terapia (30), sia la com- parsa di alterazioni metaboliche sia la lipodistrofia, con le conseguenti turbe dell’as- setto psico-fisico (self-image), possono esse- re presenti ed influire, contemporaneamente, nella nuova scelta. In questa fase della storia dei trattamenti curativi dei pazienti con infezione da HIV (31) ci pare interessante valutare retrospettivamen- te, l’evoluzione della TARV, per individuare nella realtà di una casistica complessa il diver- so peso che le terapie con farmaci con IP e con N.N.R.T.I. hanno assunto. Scopo del presente studio è stabilire i trends di utilizzo dei farmaci antiretrovirali con particolare riferimento alla categoria degli I.P. e N.N.R.T.I. valutando anche i loro T.O. in un arco di tempo di tre anni, ovvero da quando è stata possibile una scelta alternativa. METODI E MATERIALI Utilizzando le informazioni acquisite in una banca dati costituita mediante un programma software predisposto ad hoc, nel 1997, per meglio controllare l’erogazione dei farmaci antiretrovirali, per ogni paziente in cura presso l’ambulatorio ed il reparto di degenza dell’uni- tà operativa di malattie infettive, è stato possi- bile individuare, i farmaci introdotti nel piano terapeutico (P.T.) dal 1998 al 2000. Più in parti- colare si è potuto stabilire ogni cambio terapia (parziale o totale), il periodo di inizio assunzio- ne e dell’eventuale interruzione. Va specifica- to che i farmaci vengono ritirati, mensilmente o bimensilmente, dai pazienti presso il nostro ambulatorio in base al P.T., su richiesta prescrittiva del medico dell’ambulatorio. In caso di variazioni del piano, per uno o più far- maci, il paziente è invitato, nell’evenienza pos- sedesse rimanenze e a restituirle. In tale modo è possibile stabilire, su base individuale, il quantitativo di farmaci erogati ed avere sem- pre sotto controllo il numero di pazienti che assumono i diversi prodotti. L’analisi del turn over (T.O.) dei farmaci ero- gati è stata effettuato mediante la seguente metodologia. Si sono considerati, per ogni far- maco assunto da ciascun paziente, l’anno e il mese d’introduzione in terapia (convenzional- mente il 15 di ogni mese) ed, eventualmente, quando è stato interrotto. Ogni anno è stato diviso in trimestri, per ogni trimestre si sono individuate le terapie con il nuovo farmaco (= ingresso) e gli abbandoni di uno o più farmaci nell’ambito di una terapia già iniziata; in caso contrario il paziente continuava la cura fino al I trimestre dell’anno successivo, questi pazienti venivano classificati in quanto reduci e consi- derati per l’anno successivo in quanto tali. Non conoscendo i pazienti arruolati all’inizio del triennio, in quanto non era possibile discrimi- Figura 1 Trend e numero medio di pazienti trattati con farmaci NNRTI nei tre anni di studio. Figura 2 Trend e numero medio di pazienti trattati con farmaci PI nei tre anni di studio Valutazione del turn over dei farmaci antiretrovirali in particolare da IP a NNRTI 7Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati nare tra chi era stato arruolato dal I gennaio 1998, da chi era già in terapia, con una determi- nata molecola al 31 dicembre del 1997, si è de- ciso di fare partire l’analisi dal 1 aprile 1998, considerando solo i pazienti con arruolamento certo (ingresso) nel I trimestre del ‘98. L’end point è stato fissato al 31/12/2000. A partire dalla percentuale di pazienti che hanno abbandonato o cambiato ciascun farmaco in ogni trimestre, si è calcolato un peso diverso a seconda del tempo trascorso dall’ingresso e dall’eventuale uscita: più breve era questo in- tervallo, maggiore era il peso assegnato. Si sono quindi sommati i pesi di ciascuna combi- nazione ingresso/uscita, ottenendo un pun- teggio unico per ogni trimestre e per ogni pa- ziente. Per ogni farmaco si è calcolato il nume- ro di pazienti totale ed il punteggio totale, è stato suddiviso per trimestre. Infine si è appli- cata l’analisi multivariata “cluster analysis” con il fine di ottenere gruppi omogenei di mo- lecole accomunate dallo stesso “grado” di cam- bi terapie: più alto è il punteggio medio, più alto è il tasso di cambio terapie. Mediante que- sto metodo è stato possibile stabilire tre livelli (valutazione qualitativa) di T.O.: basso, medio ed alto. La casistica è costituita da circa 650 pazienti. Un’analisi dei piani terapeutici (P.T.) dalla nostra casistica effettuata nel 2000, ha dimostrato che il 10% della casistica era sotto- posto a terapia con 2 farmaci (in genere NRI), circa l’82% a tre farmaci ed una cifra prossima all’8% ad una terapia con 4 farmaci (dati non pubblicati). RISULTATI Nella figura 1 è presentato l’andamento numerico dei pazienti che hanno utilizzato i 2 farmaci N.N.R.T.I. nel triennio in esame, la me- dia è mensile e la valutazione è quadrimestrale. Sono compresi tutti i pazienti anche quelli che hanno dovuto abbandonare la cura rapidamen- te, nevirapina è entrato nell’uso corrente nel- l’estate del 1998, efavirenz nel I quadrimestre del 2000. Nella figura 2 sono presentati i pazienti che hanno utilizzato nei loro P.T. 1 o più farmaci I.P., la media è mensile e la valutazione è quadrimestrale. Sono compresi tutti i pazienti, anche quelli che li hanno dovuto abbandona- re rapidamente. Il farmaco più utilizzato in tut- to il periodo è indinavir. Nella figura 3 sono presentati i pazienti che hanno utilizzato nei loro P.T. 1 o più dei 6 far- maci NRI e/o l’associazione zidovudina/ lamivudina. Il farmaco che è stato utilizzato nel maggior numero di pazienti è stavudina, se- guito, a ruota, da lamivudina, mentre è in pro- gressiva crescita, dal I quadrimestre dal ‘99 (fase in cui è stato introdotto in commercio), l’associazione zidovudina+lamivudina. La tabella 1 consente di stabilire in ciascun anno del periodo esaminato, per i diversi far- maci, qual è stato il loro T.O. Ricordiamo che nell’ambito di ogni livello il test adottato non consente l’individuazione di differenze quantitative. DISCUSSIONE L’introduzione di nevirapina, in uso cor- rente in Italia nell’estate del 1998 e di efavirenz disponibile, routinariamente, dal primo seme- stre del 2000, dopo essere stati utilizzati con successo in protocolli sperimentali (8, 10) ha dischiuso un’interessante prospettiva terapeutica. Come si può osservare nella figu- ra 1 nevirapina ha avuto inizialmente qualche difficoltà; efavirenz è partito meglio, probabil- mente si è giovato del già sperimentato largo utilizzo del primo farmaco. Due farmaci I.P. (saquinavir e ritonavir) sono stati progressi- vamente abbandonati, andando incontro al maggior numero di switch rispetto ad indinavir, che risultava nel 1998 largamente utilizzato nella nostra casistica come terzo farmaco, anche se dal I quadrimestre 99, lentamente, è sceso il numero di pazienti che lo utilizzano. In questa categoria nelfinavir, dal 1999, pre- senta una quota costante di utilizzo, non alta (poco più di 50 pazienti), ma con basso T.O. come è illustrato nella tabella. Lo switch di terapia da I.P. verso N.N.R.T.I. è stata da noi praticata in termini via via cre- scenti dal 1998, anno d’introduzione di Figura 3 Trend e numero medio di pazienti trattati con farmaci NTTI nei tre anni di studio. S. Sabbatani, R. Cesari, E. Pipitone, F. Chiodo 8 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati nevirapina, ed è proseguito, rinforzandosi, nel 2000 quando, con l’introduzione di efavirenz le opzioni, anche all’interno di questa classe, sono aumentate. Questo incremento è colle- gato al fatto che il fortunato largo utilizzo di I.P. negli anni precedenti aveva finito per far insorgere, in molti pazienti, effetti collaterali di medio-lungo periodo. Ridurre il rischio cardio-vascolare conse- guente alle dislipidemie ed alle ipertrigliceridemie – noi abbiamo osservato tre casi d’infarto miocardico in pazienti trattati con IP (32), ma anche altri A.A. hanno riportato casi simili (31, 33, 34, 35, 36, 37, 38), costituisce un accettabile motivo quando se ne vede una necessità dimo- strata, per lo switch verso gli N.N.R.T.I.. Migliorare la compliance dei pazienti e ten- tare di arrestare o di migliorare (se è possibile) i quadri lipodistrofici da I.P. sono ulteriori impor- tanti motivi per adottare questi farmaci, visto anche l’efficacia sovrapponibile, dimostrata in studi di coorte consolidati (39, 40, 41). Sicuramente anche gli N.N.R.T.I. (nevirapina ed efavirenz) non sono esenti da problematiche collegate alla loro tossicità. Vie- ne infatti raccomandato un follow up clinico e laboratoristico, specialmente nelle fasi iniziali dopo l’introduzione del farmaco, che consen- ta la sua sospensione quando i livelli di epatotossicità raggiungono soglie critiche. Ricordiamo che per nevirapina il mancato monitoraggio delle transaminasi ha portato al- cuni pazienti all’esito infausto (41, 42, 18). An- che i rasch allergici vanno sorvegliati e se si dimostrano particolarmente vistosi i farmaci vanno sospesi. Alcuni A.A. hanno dimostrato una prevenzione dell’esantema allergico, correlato a nevirapina, mediante l’utilizzo ini- ziale di steroidi (43). Per quanto riguarda le problematiche connesse alle turbe neurologi- che correlate ad efavirenz sono stati riportate in diversi studi e rappresentano una quota modesta, ma costante di interruzione della te- rapia (44, 45). Lo switch da un farmaco P.I. ad efavirenz non ha dimostrato un’evidente cor- rezione delle turbe metaboliche, inoltre, la lipodistrofia non è dimostrato che si risolva sostituendo un I.P. con questo farmaco (46). Infine nella nostra casistica il T.O. dei far- maci N.N.R.T.I., dopo la loro introduzione nei P.T., è stato scarso, tenendo presente anche che i problemi collegati all’intolleranza si veri- ficano nelle fasi iniziali, quando il farmaco vie- ne inserito nel P.T. Altrimenti l’utilizzo dei I.P., nel triennio considerato, è stato in progressi- va riduzione, sia per il numero dei pazienti trat- tati, sia per l’elevato T.O. Per indinavir il di- scorso è diverso in quanto il T.O. si è rilevato moderato, però dal 1998 al 2000 progressiva- mente si è ridotto il numero dei pazienti in tera- pia con questo farmaco. Per quanto riguarda l’analisi del T.O. dei farmaci NRI, questi dimostrano, specificatamente per quelli più utilizzati, una relativa costanza del pool complessivo di uti- lizzo con basso T.O. Per zidovudina nel 1998-1999 il T.O. è stato alto, ed è collegato alla comparsa sul mercato dell’associazione zidovudina / lamivudina. Que- sta associazione farmaceutica ha contribuito molto alla semplificazione della terapia, aumen- tando, l’aderenza dei pazienti alle cure (47). CONCLUSIONI Nel futuro il percorso indicato verso la sem- plificazione, per migliorare l’aderenza alle cure, associato ad un modesto rischio di effetti collaterali sul medio lungo periodo, favorirà soluzioni terapeutiche che garantiranno il con- seguimento di questi obbiettivi. La necessità di migliorare la qualità di vita di questi pazienti, che grazie a questi farmaci oggi si possono sempre più considerare “cronici”, richiede te- rapie semplificate ed accettabili (48, 49). Inol- tre l’alto costo di queste cure ci dovrebbe indi- rizzare verso scelte che tengano in debito con- to questo aspetto, molto importante, nella ge- stione della sanità pubblica (22, 23, 24). 8991 ollevilI 9991 ollevilI 0002 ollevilI ,.claZ,.maL,.dnI,.maL/.diZ .veN,.fleN,.qaS ,.vafE,.maL,.dnI,.maL/.diZ .cabA,.veN,.fleN,.diD ,.claZ,.maL,.dnI,.maL/.diZ ,.veN,.fleN,.vafE,.diZ .cabA ollevilII ollevilII ollevilII .vatS,.notiR .diZ .vatS,.notiR,.qaS ollevilIII ollevilIII ollevilIII .diD,.diZ .vatS,.nrotiR,.qaS,.claZ .diD Tabella 1 TO dei diversi farmaci nel triennio Valutazione del turn over dei farmaci antiretrovirali in particolare da IP a NNRTI 9Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Riteniamo molto importante che il medico pratico acquisisca una cultura ove l’opzione economicamente più interessante venga tenu- ta in debito conto, ciò non per ridurre la dispo- nibilità di scelte, ma per arricchirla di una “nuo- va visione” che sappia vedere, strategicamen- te, oltre il singolo caso. 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