39Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* ABSTRACT Parecoxib sodium is the first selective COX- 2 inhibitor to be available for parenteral administration. This pharmaceutical feature, alongside its favorable efficacy and safety profile, makes the new drug particularly suitable for simple and effective management of post-surgical pain. The first part of the present article describes the most important pharmacological characteristics of parecoxib and reviews the main efficacy and safety studies that were performed on patients presenting with post-surgical pain. Starting from these clinical data, the second part outlines the pharmacoeconomical profile of the drug in the Italian setting, focusing on the comparison with parenteral ketorolac, the most widely prescribed treatment for post-surgical pain in Italy. The available scientific evidence suggests that the introduction of parecoxib in the arsenal of available options for the management of this kind of patients in Italy may have a positive clinical and economical impact, despite of the higher drug acquisition price. In particular, the better tolerability shown by parecoxib in the comparison with non-selective NSAIDs would permit a reduction in the costs for the prevention and the cure of drug- related adverse events and reduce the need for patient monitoring. Furthermore, the improved safety and the longer duration of the analgesic action could allow the management of more minor surgery patients in day- surgery units, with great economical advantages for the hospital and the health system and improved quality of life for the patients. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1): 39-50 INTRODUZIONE Parecoxib sodico è il primo inibitore selettivo della COX-2 disponibile in formula- zione iniettabile, sia per via endovenosa sia intramuscolare. Il suo utilizzo è stato registra- to per la gestione a breve termine del dolore post-operatorio, indicazione per la quale risul- tano particolarmente utili le specialità sommi- nistrate per via parenterale, in quanto sono in grado di provocare una rapida insorgenza dell’analgesia. Il favorevole profilo di tollerabilità della molecola, dovuta principal- mente all’inibizione selettiva delle ciclo- ossigenasi inducibili (COX-2), e la lunga dura- ta della sua azione farmacologica sono carat- teristiche ideali per una gestione efficace, si- cura ed efficiente del dolore postoperatorio in regime di day surgery, consentendo di ridurre ulteriormente il numero di ricoveri ordinari. In questo lavoro presentiamo un profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico del nuovo prodotto parecoxib iniettabile, con particolare riferimento all’utilizzo nel tratta- mento ospedaliero e domiciliare del dolore post-chirurgico. CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE DEL PARECOXIB Parecoxib sodico è un profarmaco inattivo, che dopo la somministrazione parenterale viene rapidamente idrolizzato con formazione della molecola farmacologicamente attiva, il valdecoxib, a cui è interamente ascrivibile l’azione del farma- co. La sede preferenziale della reazione di attiva- zione metabolica è il tessuto epatico. La molecola attiva, valdecoxib, agisce tra- mite l’inibizione selettiva della ciclo-ossigenasi di tipo 2, causando in tal modo una riduzione della liberazione di prostaglandine prodotte in seguito a uno stimolo infiammatorio, senza in- fluire significativamente sul rilascio delle prostaglandine prodotte in maniera costitutiva dalla COX-1, che svolgono funzioni di prote- zione della mucosa gastrointestinale e di regolazione dell’emostasi. PROFILO * Dipartimento di Farmacologia, Università di Torino 40 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 1 Parametri farmacocinetici del parecoxib/valdecoxib È noto che in seguito ad una lesione perife- rica la COX-2 si esprime dapprima nella zona interessata dalla lesione, e successivamente nel midollo spinale. Le prostaglandine prodotte dalla COX-2 nel sito della lesione determinano una sensibilizzazione dei nocicettori, incremen- tandone la sensibilità al dolore. Le prostaglandine mediate dalla COX-2 a livello del midollo spinale (principalmente PGE 2) incre- mentano ulteriormente la sensibilità al dolore, con fenomeni di iperalgesia e di allodinia [1]. L’inibizione selettiva della COX-2 riduce i livelli della prostaglandina E2 nel CSF e la con- seguente iperalgesia. Samad e coll. [2] hanno inoltre dimostrato che la COX-2 è espressa in quantitativi rilevanti nel midollo spinale anche in presenza di un blocco sensoriale al sito del- l’infiammazione periferica. I ricercatori hanno ipotizzato che l'induzione centrale della COX-2 potrebbe essere causata da un segnale bioumorale inviato dal sito dell’infiammazione attraverso la barriera ematoencefalica. Da ciò si può dedurre che gli inibitori selettivi della COX-2, per esplicare appieno l’azione analgesica, devono essere in grado di agire sia a livello centrale sia a livello periferico. Il valdecoxib, il principio attivo responsa- bile degli effetti farmacologici di parecoxib, è in grado di attraversare rapidamente la barriera ematoencefalica grazie a spiccate caratteristi- che di lipofilia, con conseguente inibizione delle COX-2 anche a livello midollare. L’inibizione selettiva della COX-2, ad ope- ra di valdecoxib e di altri farmaci della stessa classe, si è dimostrata una valida strategia per ottenere un’azione antinfiammatoria e analgesica di intensità almeno equivalente a quella prodotta dai FANS classici, non selettivi, evitando al contempo di indurre i tipici effetti collaterali di questi farmaci, in particolare di quelli a carico del sistema gastrointestinale e della coagulazione. La selettività di valdecoxib è molto pronunciata, in quanto una concentra- zione di 0,005 µmol/L è sufficiente per ridurre del 50% l’attività della COX-2, mentre per otte- nere la stessa riduzione percentuale dell’atti- vità della COX-1 la concentrazione richiesta è di 140 µmol/L, molto superiore ai livelli ottenu- ti con dosi terapeutiche di parecoxib. Le carat- teristiche farmacocinetiche salienti del parecoxib sono riassunte in tabella 1. STUDI CLINICI DI EFFICACIA Trattamento del dolore post-operatorio dentale Per lo sviluppo clinico di parecoxib sono stati condotti numerosi studi sul trattamento del dolore post-operatorio, in cui il farmaco è stato confrontato versus placebo e versus numerosi altri analgesici. Lo studio di Daniels et al [3] ha valutato l’efficacia di parecoxib, somministrato in dosi da 20 e 40 mg, entrambe per via intramuscolare ed endovenosa, nel trattamento del dolore post-chirurgico dopo avulsione del terzo mo- lare incluso. Il disegno dello studio prevedeva la randomizzazione del campione, composto da 304 pazienti, in gruppi paralleli e il confronto del farmaco versus ketorolac 60 mg e versus placebo. I parametri adottati per la valutazione d’efficacia erano l’intensità del dolore, misura- ta tramite scala VAS (Visual Analogic Scale) e Categorical Scale, la differenza d’intensità del dolore su scala VAS (PID), il sollievo dal dolo- re su Categorical Scale (PR), la somma degli ultimi due parametri (PRID), il tempo d’insor- xamC )bixocedlav( xamT )bixocedlav( ateM omsiloB itilobateM ivitta enoizercsE )bixocedlav( ativimE )bixocedlav( MI lm/g5,0 )gm04( ero5,2-5,1 aotazzilordI ,bixocedlav iop e4A3PYC 9C2PYC ebixocedlaV 50966-CS :airanirU ledonem %5 otacifidommi ero01-7 VE lm/g5,0 )gm02( aro1-5,0 ero8 µ µ Figura 1 Prostaglandine derivate da COX-1 e COX-2 nell’infiammazione e nel dolore [1] Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 41Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 2 Effetto antalgico: numero e percentuale di pazienti che lo hanno percepito, tempo medio di insorgenza e soddisfazione nei vari gruppi di trattamento idoppurG otnemattart itneizapid)%(N onnahehc otteffe'lotipecrep ociglatna idoidemopmeT aznegrosni otteffe'lled )nim:ero(ociglatna ehcitneizaP% oiziduigonomirpse etnellecceoonoub bixoceraP )15=n(MIgm02 )05=n(VEgm02 )05=n(MIgm04 )15=n(VEgm04 )57(83 )87(93 )49(74 )88(54 31:00 31:00 31:00 31:00 %66 %07 %08 %28 caloroteK )15=n(MIgm06 )08(14 21:00 %08 )15=n(obecalP )81(9 00:42> genza dell’effetto antalgico e il tempo di rimedicazione, richiesta dal paziente stesso. Inoltre, lo studio contemplava una valutazio- ne della soddisfazione del paziente, espressa come giudizio sulla bontà del trattamento antidolorifico ricevuto. Il tempo medio d’insorgenza dell’effetto antalgico è risultato inferiore a 13 minuti in tut- ti i gruppi che hanno ricevuto un trattamento farmacologico attivo, mentre nel gruppo placebo tale effetto non è stato osservato nel- l’arco delle 24 ore successive all’intervento, quando terminava il periodo di follow-up pre- visto dal protocollo sperimentale (Tabella 2). Tra le differenze significative emerse dall’ana- lisi dei risultati, la più rilevante riguarda la su- periore durata dell’effetto analgesico nei pa- zienti trattati con 40 mg di parecoxib rispetto a quelli trattati con 60 mg di ketorolac: tale supe- riorità è rivelata dalle differenze significative dei valori di PRID e PR nei due gruppi, osser- vate a partire dalla nona ora dalla somministrazione per il primo parametro e dopo la dodicesima per quanto riguarda il secondo. La maggior durata dell’effetto antalgico indot- to da parecoxib 40 mg rispetto a ketorolac 60 mg e parecoxib 20 mg è anche risultata in una differenza statisticamente significativa nei tempi medi di rimedicazione. Per quanto riguarda il giudizio espresso dai pazienti sulla bontà del trattamento antalgico ricevuto, le percentuali di pazienti soddisfatti sono simili nei gruppi trattati con parecoxib 40 mg e ketorolac 60 mg, mentre risultano legger- mente inferiori nei gruppi che hanno ricevuto parecoxib 20 mg. L’efficacia del parecoxib in singola dose di 20 mg, somministrata per via intramuscolare ed endovenosa nel trattamento del dolore post- operatorio dentale è stata valutata anche in un altro studio clinico [4], non pubblicato, che ha confrontato il farmaco con una serie di competitors: valdecoxib 20 mg per os, tramadolo 100 mg per os, ibuprofene 400 mg per os e placebo. In tale studio, la durata del- l’effetto analgesico di parecoxib e valdecoxib è risultata superiore a quella ottenuta con ketorolac e ibuprofene e inoltre l’insorgenza di tale effetto è risultata significativamente più rapida con parecoxib che con ibuprofene. Trattamento del dolore post-operatorio ortopedico L’efficacia del parecoxib nel trattamento del dolore conseguente ad interventi di chi- rurgia ortopedica è stata valutata nel corso di due studi clinici [5,6], facenti parte del proto- collo di sviluppo clinico del farmaco ma non pubblicati, controllati vs.placebo, ketorolac e morfina. Il primo di questi studi ha valutato il parecoxib nel trattamento di pazienti sottopo- sti ad artroplastica del ginocchio che presen- tavano dolore di grado moderato-severo. Lo studio prevedeva la somministrazione di una singola dose di parecoxib 20 mg EV, parecoxib 40 mg EV, ketorolac 60 mg EV, morfina 4 mg EV o placebo sei ore dopo l’interruzione della te- rapia antalgica precoce, effettuata con morfi- na somministrata tramite PCA. Figura 2 Incidenza (%) ulcere gastroduodenali L. Pradelli, M. Eandi 42 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati I parametri adottati per la valutazione del trattamento comprendevano gli stessi utilizza- ti negli studi precedentemente descritti, con l’aggiunta del tempo necessario a raggiungere il picco di efficacia antidolorifica. Il tempo me- dio d’insorgenza dell’effetto antalgico è stato di 11, 12 e 15 minuti per i pazienti trattati con parecoxib 40 mg, ketorolac e morfina, rispetti- vamente. L’iniezione di 40 mg di parecoxib è risultata significativamente superiore a quella di 20 mg, provocando sollievo all’85% dei trat- tati, a fronte del 65% ottenuto con il dosaggio inferiore. I valori medi di PR ottenuti con parecoxib 40 mg sono risultati superiori a quel- li ottenuti con parecoxib 20 mg, morfina e placebo per tutte le 24 ore di osservazione. Ketorolac e parecoxib 40 mg sono sempre stati paragonabili in termini di PR, tempo di rimedicazione, percentuali di pazienti che han- no richiesto la rimedicazione e che hanno espresso un giudizio positivo riguardo al trat- tamento ricevuto, mentre il picco di PR è risul- tato più precoce con parecoxib (1 ora) che con ketorolac (2 ore). Anche nel secondo studio clinico, condot- to su pazienti sottoposti a interventi di sosti- tuzione dell’anca, parecoxib ha mostrato di essere paragonabile a ketorolac e superiore a morfina per quanto riguarda la rapidità d’in- sorgenza e la durata dell’effetto antalgico. Trattamento del dolore post-operatorio ginecologico Per la valutazione del parecoxib in ambito ginecologico, sono state reclutate 208 donne di età compresa tra i 18 e i 64 anni, sottoposte a isterectomia totale o a miomectomia con do- lore moderato-severo secondo la misurazione con Categorical Scale o VAS [7]. Dopo la randomizzazione in gruppi, le pazienti sono sta- te assegnate a ricevere la prima dose del tratta- mento (parecoxib 20 mg, parecoxib 40 mg, ketorolac 30 mg, morfina 4 mg o placebo, tutti EV), dopo di che (fase a dosi multiple) le pa- zienti dei primi 3 gruppi hanno ricevuto lo stes- so farmaco della prima fase, mentre le pazienti trattate con morfina o placebo sono state ulte- riormente randomizzate a ricevere uno degli altri tre trattamenti disponibili, per una durata mas- sima di 5 giorni. Il tempo medio di insorgenza dell’effetto antalgico è risultato uguale a 7 minuti per le pazienti trattate con parecoxib 40 mg, di 9 mi- nuti per ketorolac, ma le differenze tra i vari gruppi di trattamento attivo (insorgenza sem- pre compresa tra i 6 e i 13 minuti) non hanno raggiunto la significatività statistica. La PID (Pain Intensity Difference) ottenuta con ketorolac e parecoxib 40 mg è risultata supe- riore in maniera statisticamente significativa a quella degli altri gruppi per tutto il periodo com- preso tra i 30 minuti e le 24 ore successive alla somministrazione. Dalla sesta ora dalla somministrazione in poi, inoltre, parecoxib 40 mg è risultato superiore a ketorolac. Tra i risultati ottenuti nella seconda fase, a dosi ripetute, è interessante notare che il tem- po intercorso tra due somministrazioni succes- sive di farmaco è risultato mediamente più lun- go nelle pazienti trattate con parecoxib, a en- trambi i dosaggi considerati, che con ketorolac, a dimostrazione di una maggiore durata del- l’effetto antalgico. Gli stessi trattamenti, ma somministrati in dose singola, sono stati confrontati in uno stu- dio di Bikhazi [8] condotto su 202 pazienti sot- toposte a laparotomia. Anche in questo caso, 20 mg e 40 mg di parecoxib somministrati per via endovenosa si sono dimostrati comparabili a ketorolac 30 mg e superiori a morfina 4 mg per quanto riguarda il tempo medio di insorgenza, l’intensità dell’effetto antalgico e la sua durata. Figura 3 Valori medi di PR ai diversi intervalli di rilevazione a p<0,05 vs morfina nell’intervallo 1,5-24 ore b p<0,05 vs parecoxib sodico 20 mg a 0,5, 2-5, 8, 16, 24 ore c p<0,05 vs placebo a 0,5 ore e nell’intervallo 1-24 ore Figura 4 Valori di PID registrati ai diversi tempi di rilevazione Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 43Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Wender et al. [9], in uno studio condotto su oltre 200 pazienti sottoposte a laparotomia esplorativa e presentato nel 2001, hanno ri- scontrato che la somministrazione di parecoxib (dosi singole da 20 o 40 mg) è stata in grado di ridurre il consumo di oppioidi nella popolazio- ne studiata. Due ricerche hanno valutato se parecoxib fosse in grado di provocare un effetto antidolorifico anche se somministrato prima dell’intervento chirurgico. Nel primo studio [10], condotto su 50 pazienti sottoposti a interventi di bunionectomia (17 trattati con placebo, 17 con parecoxib 20 mg EV e 16 con parecoxib 40 mg EV), i partecipanti hanno ricevuto la dose del trattamento 30-45 minuti prima dell’inizio dell’operazione e sono stati seguiti per le 24 ore successive. I pazienti trattati con parecoxib 20 mg e 40 mg hanno richiesto la rimedicazione dopo un tempo più lungo che quelli trattati con il placebo, a riprova dell’efficacia antalgica della somministrazione pre-operatoria. La per- centuale di pazienti che ha richiesto la rimedicazione è risultata significativamente più bassa nel gruppo parecoxib 20 mg che in quel- lo placebo. La percentuale di pazienti che hanno termi- nato lo studio è stata significativamente mag- giore nei gruppi sottoposti al trattamento atti- vo che in quello placebo. Inoltre, nell’interval- lo di tempo compreso tra le quattro e le venti- quattro ore successive all’intervento, i valori di PI registrati nei gruppi in trattamento con parecoxib sodico 20 e 40 mg sono risultati si- gnificativamente inferiori (p < 0,01) rispetto a quelli del gruppo placebo (figura 6) Anche nello studio di Desjardins et al [11] il tempo di rimedicazione è risultato superiore nei soggetti trattati pre-operativamente con parecoxib che in quelli che avevano ricevuto placebo, ma le differenze non hanno raggiunto valori statisticamente significativi. La tabella 3 riassume i principali studi clini- ci di efficacia condotti nel corso dello svilup- po clinico di parecoxib. In conclusione, sulla base dei trial clinici effettuati, parecoxib 20 o 40 mg/die ha mostra- to i seguenti risultati: - rapidità d’insorgenza dell’azione analgesica: - sovrapponibile a ketorolac 30-60 mg /die - superiore a ibuprofene 400 mg/die e morfina 4 mg/die - durata dell’effetto antalgico: - sovrapponibile e/o superiore a ketorolac 30-60 mg/die e superiore a morfina 4 mg/die. STUDI DI SICUREZZA Per quanto riguarda il profilo di tollerabilità e sicurezza del parecoxib nel trattamento del dolore successivo a chirurgia, esistono tre tipi di fonti da cui attingere: la tollerabilità osser- vata negli studi di efficacia appena descritti, specifici studi di sicurezza gastrointestinale e di impatto sulla funzionalità renale e piastrinica e studi di interazione con alcuni dei farmaci più utilizzati in ambito chirurgico. Per quanto riguarda la tollerabilità negli stu- di di efficacia, parecoxib ha evidenziato in cia- scuno di essi una percentuale di reazioni av- verse paragonabile al placebo, senza evidenza di episodi di sanguinamento gastrointestinale o della ferita operatoria. Sicurezza gastrointestinale Per valutare la sicurezza e la tollerabilità gastrointestinale di parecoxib sono stati con- dotti quattro studi clinici [12 - 15] con accerta- mento endoscopico dello stato della mucosa. I trattamenti sono stati di breve durata (5-7 gg) Figura 5 Curve di sopravvivenza dei pazienti senza rimedicazione Figura 6 Valori medi di PI ai vari tempi di rilevazione L. Pradelli, M. Eandi 44 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati e i soggetti reclutati comprendevano sia gio- vani che anziani (> 65 anni). I parametri valuta- ti comprendevano l’incidenza di ulcere in tutti e quattro gli studi; inoltre, in due di essi, veni- vano anche considerate le erosioni della mu- cosa di entità troppo modesta per rientrare nella definizione di ulcera. Le principali caratteristiche e una sintesi dei risultati ottenuti nel corso degli studi di sicurezza gastrointestinale sono riportati in tabella 4. In sintesi, l’incidenza di ulcere gastrointestinali osservate endoscopicamente oidutS )aifargoilbib( acinilcaerA oremuN itneizap itatulavitnemattarT itatlusiriedisetniS 4 tsoperoloD oirotarepo elatned 153 bixocedlav;VEeMIgm02bixoceraP ,VEgm03calorotek,OPgm02 004neforpubi,OPgm001olodamart )elognisisod(obecalp,OPgm reperoirepusociglatnaotteffe'lledataruD aottepsirbixocedlavebixocerap neforpubiecalorotek :otteffe'lledaznegrosniidopmeT neforpubi.svecocerpbixocerap 3 403 ,VEeMIgm04e02bixoceraP )elognisisod(obecalp,gm06calorotek bixocerapidociglatnaotteffe'lledataruD calorotekaeroirepusgm04 5 tsoperoloD oirotarepo ocidepotro 802 ,VEeMIgm04e02bixoceraP ,VEgm4anifrom,VEgm03calorotek )elognisisod(obecalp repociglatnaotteffe'lledataruD nocelibatnorfnocgm04bixocerap odoirepnurepattartorpecalorotek anifrom.sveroiggam rep:otteffe'lledaznegrosniidopmeT aelibatnorfnocgm04bixocerap anifrom.svecocerpecalorotek 6 402 ,VEeMIgm04e02bixoceraP ,VEgm4anifrom,VEgm51calorotek )elpitlumisod(obecalp repociglatnaotteffe'lledataruD nocelibatnorfnocgm04e02bixocerap nurepattartorpegm51calorotek gm4anifrom.sveroiggamodoirep rep:otteffe'lledaznegrosniidopmeT aelibatnorfnocgm04e02bixocerap 4anifrom.svecocerpegm51calorotek gm 8 eroloD oirotarepotsop ocigolocenig 202 03calorotek,VEgm04e02bixoceraP obecalp,VEgm4anifrom,VEgm )elognisisod( nocilibarapmocgm04e02bixoceraP anifromairoirepusegm03calorotek ,DIRP,RP,DIP:irtemarapitneugesirep eaiseglana'lledaznegrosni'dàticolev enoizacidemiridopmet 7 802 03calorotek,VEgm04e02bixoceraP obecalp,VEgm4anifrom,VEgm )elpitlumisod( repociglatnaotteffe'lledataruD nocelibatnorfnocgm04e02bixocerap nurepattartorpegm03calorotek gm4anifrom.sveroiggamodoirep rep:otteffe'lledaznegrosniidopmeT aelibatnorfnocgm04e02bixocerap 4anifrom.svecocerpegm03calorotek gm 9 idoimrapsiR .hcniidioippo acigolocenig 612 obecalp,VEgm04e02bixoceraP )elpitlumisod( itneizapellenanifromidomusnocroniM gm04002,bixocerapnocetattart 11 ,elaroaigrurihC enoizartsinimmos airotarepoerp 422 obecalp,VEgm08e04,02bixoceraP )elognisisod( bixocerapnocenoizacidemiridopmeT aottepsireroirepusgm08e04,02 obecalp 01 aigrurihC ,acidepotro enoizartsinimmos airotarepoerp 302 obecalp,VEgm04e02bixoceraP )elognisisod( bixocerapnocenoizacidemiridopmeT obecalpaottepsireroirepusgm04e02 avitacifingisetnemacitsitatsareinamni Tabella 3 Parecoxib: principali studi d’efficacia Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 45Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati dopo somministrazione endovenosa di parecoxib sodico, alle dosi di 10, 20 e 40 mg, BID, è risultata: - simile a quella riscontrata con placebo - inferiore, in maniera statisticamente signi- ficativa, a quella osservata con ketorolac 15 e 30 mg e.v. QID - inferiore, in maniera statisticamente signi- ficativa, a quella osservata con naprossene 500 mg PO BID. La figura 7 riassume le incidenze osservate sotto forma di grafico. Funzionalità piastrinica e renale Gli effetti della somministrazione di parecoxib sulla funzionalità piastrinica e renale sono stati analizzati nel corso di 2 studi clinici controllati [16, 17], condotti su volontari, in parte anziani. I principali risultati sono riporta- ti in tabella 5. Nel corso di uno degli studi clinici [18] con- dotti nel corso dello sviluppo clinico del parecoxib sodico, inoltre, è stato indagato se la somministrazione del farmaco alla dose di 40 mg EV BID interferisse con l’aggregazione piastrinica di pazienti in terapia con acido acetilsalicilico (ASA): non sono state riscon- trate interazioni clinicamente significative. Interazioni farmacologiche con altri farmaci Per quanto riguarda la sicurezza del parecoxib impiegato in concomitanza con altri farmaci di frequente utilizzo nel suo campo di applicazione, sono stati condotti specifici stu- di di interazione farmacocinetica e/o farmacodinamica nell’ambito del piano di svi- luppo clinico del farmaco. I principali risultati di questi studi, con ec- cezione di quello già ricordato che valutava l’in- fluenza sull’aggregazione piastrinica in pazienti in terapia con ASA, sono riportati in tabella 6. La mancanza di interazioni significative con fentanil, alfentanil, midazolam e propofol risul- ta piuttosto importante, vista la frequenza con cui tali farmaci vengono impiegati nei pazienti chirurgici. CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE Definizione del problema L’introduzione del parecoxib nell’armamen- tario degli analgesici parenterali utilizzabili in ospedale e a domicilio può risultare altamente oidutS )aifargoilbib( oremuN itneizap itatulavitnemattarT itatlusiR 21 661 ,DIBVEgm02bixoceraP ,DIBOPgm005enessorpan obecalp,DIQVEgm03calorotek ,obecalp%0:erecluidelautnecreP ,calorotek%93,bixocerap%2 enessorpan%71 31 71 )inaizna( ,DIBVEgm01bixoceraP ,DIBOPgm005enessorpan obecalp,DIQVEgm51calorotek ,obecalp%04:erecluidelautnecreP ,calorotek%001,bixocerap%0 enessorpan%05 41 321 calorotek,DIBVEgm04bixoceraP obecalp,DIQVEgm03 ,obecalp%0:erecluidelautnecreP .calorotek%82,bixocerap%0 :inoisore+erecluidelautnecreP ,bixocerap%7,obecalp%21 calorotek%58 51 49 )inaizna( calorotek,DIBVEgm04bixoceraP obecalp,DIQVEgm51 ,obecalp%0:erecluidelautnecreP .calorotek%32,bixocerap%0 %6:inoisore+erecluidelautnecreP ,bixocerap%12,obecalp calorotek%09 Tabella 4 Studi endoscopici di tollerabilità gastrointestinale Figura 7 Incidenza (%) di ulcere gastrointestinali L. Pradelli, M. Eandi 46 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati conveniente per il SSN e per lo stesso ospeda- le. L’intensa e prolungata azione analgesica del parecoxib, il suo eccellente profilo di sicu- rezza e la disponibilità in formulazione per uso endovenoso ed intramuscolare sono caratteri- stiche che possono portare a significativi ri- sparmi sui costi associati alle reazioni avverse ai FANS e sul costo dell’assistenza ospedaliera ed extra-ospedaliera dei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici eseguibili in day-surgery o che devono affron- tare procedure diagnostiche dolorose. In Italia, il numero di interventi chirurgici condotti in regime di day-surgery, sebbene sia aumentato progressivamente negli ultimi anni, è ancora piuttosto basso in confronto con gli altri Paesi industrializzati. Secondo i dati forniti dal Ministero della Salute, nel 1999 su circa 4 milioni di interventi chirurgici eseguiti in Italia solo il 14,5% è stato effettuato in regime di day-surgery: si tratta di una percentuale molto lontana non solo da quella fatta registrare negli USA (60%) ma an- che da quella registrata nel Regno Unito (30%) o in Francia (20%), come rappresentato in fi- gura 8 [24]. Uno dei fattori che può rendere problematica la gestione in day-surgery di molti pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, pro- lungandone la permanenza in ospedale, è il dolore post-chirurgico. Diversi studi anche recenti [25,26] hanno evidenziato come oltre il 40% dei pazienti sottoposti a interventi di chi- rurgia minore eseguibili in day surgery o in ambulatorio (artroscopia, vasectomia, decompressione del tunnel carpale, chirurgia dentale, laparoscopia, cataratta) accusino do- lore di grado moderato-severo nelle 24-48 ore successive all’intervento. Esistono diversi protocolli di trattamento farmacologico del dolore post-chirurgico, ge- neralmente basati sull’uso di analgesici perife- rici appartenenti alla classe dei FANS e/o di analgesici oppioidi. In particolare la somministrazione di un FANS per via parenterale nel post-operatorio è sufficiente, nella maggior parte dei casi, a Tabella 5 Studi sulla funzionalità piastrinica e renale Tabella 6 Studi di interazione con altri farmaci oidutS )aifargoilbib( oremuN itneizap itatulavitnemattarT itatlusiR 61 56 ,DIBVEgm02o01bixoceraP obecalp,DIQVEgm03calorotek allusotteffeahnonbixoceraP ronimeacinirtsaipenoizagergga enoizercse'lluscalorotekidotteffe oidosidairaniru 71 26 )inaizna( ,DIBVEgm04o01bixoceraP obecalp,DIQVEgm51calorotek otteffeahnonbixoceraP itteffe;acinirtsaipenoizagergga'llus idenoizercse'lluseGPellusiraniru calorotekailibatnorfnocoidos 71 84 ,DIBVEgm04o01bixoceraP obecalp,DIQVEgm51calorotek otteffeahnonbixoceraP itteffe;acinirtsaipenoizagergga'llus idenoizercse'lluseGPellusiraniru calorotekailibatnorfnocoidos )aifargoilbib(enoizaretniidoidutS otatlusirledisetniS )91(anirapeebixoceraP )02(lofoporpeDIBgm04bixoceraP eDIBgm04bixoceraP 12(VEmalozadim ) )22(linatnefla/linatnefeDIBgm04bixoceraP )32(nirafraweDIBgm01bixoceraP evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN nirafraw-Snocnon,nirafraw-RnocavitacifingisenoizaretnI Figura 8 Percentuale di interventi in regime di day surgery sul totale degli interventi chirurgici in vari paesi Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 47Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati garantire un adeguato livello di analgesia post- operatoria ai pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o a procedure diagnostiche doloro- se eseguibili in day surgery o in ambulatorio. Un esempio non esaustivo degli interventi di chirurgia minore e delle procedure diagnostiche dolorose che richiedono un trat- tamento analgesico con un FANS per via parenterale è riportato nella tabella 7. Il nuovo analgesico antinfiammatorio parenterale parecoxib è un ottimo candidato a sostituire i FANS attualmente usati per trattare il dolore post-chirurgico in questi pazienti. Negli ospedali italiani, uno degli analgesici parenterali più utilizzati nel trattamento del dolore post-chirurgico è il ketorolac, un FANS dotato di elevata efficacia analgesica ma parti- colarmente problematico per l’elevato rischio di reazioni avverse a carico della mucosa gastrointestinale e della funzione piastrinica, come evidenziato da diversi studi e richiamato da avvertenze e limitazioni fatte inserire dal Ministero della Salute nel foglio illustrativo del prodotto. Lo studio epidemiologico di Traversa et al [27] sulla gastrolesività da FANS, dopo aver analizzato i dati relativi a 600 pazienti con ulce- ra/erosione e averli confrontati con quelli di 6000 controlli, ha evidenziato che il ketorolac presen- ta un rischio relativo di lesioni peptiche signifi- cativamente superiore agli altri FANS (RR = 4,2). Menitti et al [28] hanno dimostrato che nei pazienti trattati con ketorolac il rischio di esse- re ricoverati per ulcera gastroduodenale è 3,4 volte superiore rispetto ai pazienti trattati con gli altri FANS. In uno studio [29] condotto su un campio- ne di 1,5 milioni di dimissioni ospedaliere, è stato calcolato che l’impatto economico delle reazioni avverse al ketorolac comportava costi di ospedalizzazione superiori del 20% rispetto al costo medio dei pazienti trattati con gli altri FANS. Metodologia impiegata Nel corso della procedura di registrazione del parecoxib, la ditta produttrice, a supporto della contrattazione del prezzo, ha fornito al- cune valutazioni circa il possibile impatto eco- nomico sul SSN derivante dall’introduzione del parecoxib, in alternativa al ketorolac, nel trat- tamento parenterale del dolore post-chirurgi- co nei pazienti sottoposti ad interventi di chi- rurgia minore gestibili in day surgery. La valutazione farmacoeconomica è stata attuata secondo la tecnica “minimizzazione dei costi”, assumendo l’ipotesi conservativa che non vi siano differenze significative tra l’effi- cacia analgesica dei due farmaci confrontati. In effetti, alcuni trials clinici hanno dimostrato che la dose parenterale di parecoxib di di 40 mg/die ha un’efficacia analgesica almeno ugua- le a quella parenterale di ketorolac di 30 mg/ die. Nella valutazione farmacoeconomica, pro- spettata al Ministero della Salute italiano, sono stati stimati e confrontati i costi totali diretti del trattamento analgesico, ossia il costo di acquisto del farmaco ed il costo delle reazioni avverse, associati all’uso parenterale di parecoxib o di ketorolac nel trattamento del dolore post-chirurgico. La migliore maneggevolezza d’uso e la mi- nore tossicità del parecoxib, rispetto al ketorolac, può consentire significativi rispar- mi nell’utilizzo delle risorse sanitarie a livello ospedaliero (es.riduzione di giorni di degenza e di costi di trattamento) e, più in generale, a livello del SSN. Attualmente, la gestione del dolore post- chirurgico nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia sia maggiore sia minore è ancora troppo spesso inadeguata [17], con conse- guenze tutt’altro che trascurabili per il benes- sere del paziente e per i costi evitabili caricati sull’ospedale e soprattutto sul SSN (ospedalizzazioni prolungate, risorse aggiunte niilibiugeseicigrurihcitnevretnI latipsohyad/oirotalubma esorolodehcitsongaiderudecorP elaniugniainrE aipocsortrA aimotceciraV elapraclennutenoisserpmoceD amocualg/attarataC eiratnedinoizartsE aimotcediorromE acigolocenigaipocsorapaL elecociraV aimotcellisnoT acipocsorapalaimotcetsiceloC aimotogniriM )otaripsaogada,ilanoisicni,ilanoissicse(eispoiB ,ociruelpodiuqil(icigoloibidiuqilisilanaeoveilerP )elaenotirep,ocidracirep,elanipsorberec,elaivonis aipocsogniraL aipocsoreteruotsiC )ehcaidrac,ilarteru(inoizazziretaC erabmolarutnuP oessoollodimledenoizaripsA Tabella 7 Interventi e procedure che richiedono un trattamento antidolorifico L. Pradelli, M. Eandi 48 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati per la gestione degli effetti indesiderati, rico- veri ordinari piuttosto che in day hospital). Pertanto, la valutazione farmacoeconomica, attuata nella prospettiva del SSN, oltre ai costi di trattamento analgesico ha stimato anche il potenziale risparmio derivante dalla trasforma- zione di una certa percentuale di ricoveri ordi- nari in ricoveri brevi tipo day-surgey, conse- guente ad una più sicura ed efficiente gestio- ne del dolore acuto post-operatorio resa pos- sibile dall’introduzione in terapia del parecoxib. I costi d’acquisto Il prezzo al pubblico del ketorolac iniettabile corrisponde a 1,50 euro per una fiala da 30 mg, a cui va applicato lo sconto obbligatorio del 50% per le forniture ospedaliere. Pertanto, il prezzo di un giorno di terapia parenterale con 30 mg di ketorolac costa 0,75 euro, escludendo i costi per il materiale necessario all’iniezione, che non consideriamo in quanto necessario anche per la somministrazione del parecoxib. Il prezzo al pubblico proposto dall’azienda per il parecoxib è di 0,325 euro/ mg, per cui il costo di un giorno di trattamento (40 mg/die, considerato equivalente a 30 mg/die di ketorolac) sarebbe di 13 euro prezzo al pubbli- co, che scontato per l’ospedale corrisponde- rebbe a una spesa giornaliera di 5,5 euro. Un giorno di terapia con parecoxib, dun- que, costa all’ospedale 4,75 euro in più di un giorno di terapia con ketorolac. In caso di prosecuzione della terapia antalgica al domicilio del paziente, opportuni- tà resa possibile dalla maneggevolezza (possi- bilità di somministrazione intramuscolare) e tollerabilità del parecoxib, i costi di acquisto (13 euro/die) graverebbero sul paziente, in quanto il farmaco è attualmente collocato in fascia C, a totale carico dell’assistito. I costi per la gestione degli effetti indesiderati Per stimare i costi associati agli effetti av- versi del ketorolac sono stati utilizzati i dati di costo ottenuti in una survey [30] effettuata su un database della Regione Friuli-Venezia-Giulia, in cui sono stati raccolti i dati relativi alle pre- scrizioni, alle ospedalizzazioni, agli esami diagnostici e ai morti di una popolazione for- mata da 1,2 milioni di residenti. Dal database è stata estratta una coorte di pazienti che avessero ricevuto almeno una pre- scrizione di FANS. Gli outcomes considerati per questo studio consistevano nel numero di interventi medici per disturbi del tratto gastrointestinale superiore conseguenti a te- rapia con FANS e i relativi costi, attribuiti sulla base della loro sovrapposizione temporale con l’esposizione al FANS. Il costo medio giornaliero, limitatamente agli eventi gastrointestinali, per paziente trattato con ketorolac è stato di 1,73 euro, mentre per i pazienti che hanno ricevuto altri FANS iniettivi è stato di 0,91 euro. Il risparmio giornaliero sugli eventi avver- si, conseguente alla miglior tollerabilitá del parecoxib, potrebbe quindi oscillare da un mi- nimo di 0,82 (1,73 - 0,91) euro, se assumiamo che il costo delle reazioni avverse al parecoxib sia sovrapponibile a quello della media dei FANS tradizionali, a un massimo di 1,73 euro, Tabella 8 Numerosità, tipologia di ricovero e costi totali di DRG “a rischio di inappropriatezza GRD iranidroirevocir.N )elatotlus%( HDniirevocir.N )elatotlus%( )orue(elatototsoC iranidroirevocir )elatotlus%( )orue(elatototsoC HDniirevocir )elatotlus%( 061 ottecce,einrerepotnevretnI( ,elaromefeelaniugni )etacilpmocnon 141.12 )7,09( 361.2 )3,9( 563.145.05 )3,69( 805.149.1 )7,3( 781 )ilatnedinoizarapireinoizartsE( 950.61 )3,75( 189.11 )7,24( 002.895.62 )7,58( 409.844.4 )3,41( 222 nioihcconiglusotnevretnI( )otacilpmocnon,aipocsortra 015.801 )5,78( 665.51 )5,21( 222.146.892 )8,29( 010.000.32 )2,7( 232 )aipocsortrA( 024.92 )4,68( 646.4 )6,31( 347.231.85 )1,29( 162.710.5 )9,7( 463 ,otnemaihcsareenoizataliD( )engilameisalpoenon 761.07 )4,26( 033.24 )6,73( 362.431.301 )5,67( 236.336.13 )5,32( Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 49Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati se assumiamo invece che il nuovo farmaco sia privo di reazioni avverse gravi, capaci di in- durre significativi aumenti dei costi sanitari. Il tipo di dati analizzati nello studio in que- stione non permette di stimare il costo degli effetti avversi per paziente, o per operazione chirurgica, ma è ragionevole presupporre che la durata dell’ospedalizzazione, e quindi del numero di giorni in cui questi costi gravano sul SSN, sia mediamente superiore ad uno, per cui tale risparmio va moltiplicato per la durata, presumibilmente variabile a seconda del tipo di intervento per cui è richiesta l’analgesia. Stima dei risparmi potenziali conseguenti alla miglior gestione del dolore post-operatorio Per quanto riguarda i potenziali risparmi dovuti ad una possibile gestione di alcuni pa- zienti in day hospital, invece che in regime di ricovero ordinario, attraverso l’adeguato trat- tamento del dolore post-operatorio con parecoxib, da iniziare in ospedale e da conti- nuare a domicilio, sono stati presi in conside- razione i dati del Ministero della Sanità riguar- danti le ospedalizzazioni del 1999. In tabella 8 sono riportati i dati di numerosità, tipologia di ricovero e costi totali associati a cinque DRG, facenti parte dell’elen- co del ministero di DRG “a rischio di inappropriatezza”, per i quali è stato stimato essere possibile lo spostamento di alcuni pa- zienti dal regime di degenza ordinaria al day hospital, grazie all’efficacia e alla tollerabilità di parecoxib. L’eventuale risparmio per il SSN derivante dallo switch dalla degenza ordinaria al day hospital è stata valutata, per ogni DRG consi- derato, come nel seguente esempio: Esempio: DRG 187 – Estrazioni e riparazio- ni dentali Il rimborso per la degenza ordinaria è di 1656,28 euro, contro 371,33 euro per il DH, la differenza risulta quindi di 1284,95 euro. Considerando che nel 1999 16.058 pazienti sono stati sottoposti ad intervento in regime di ricovero ordinario, se anche solo l’1% (161) di essi venisse trattato in regime di DH e pro- seguisse la terapia a domicilio grazie alla tera- pia con parecoxib, il potenziale risparmio per il SSN sarebbe di 161*1.284,95 = 206.343 euro/ anno. Adottando la metodologia di calcolo so- pra esemplificata per la stima del risparmio le- gato alla razionalizzazione dei ricoveri relativi al DRG 187 per 7 DRG dalle caratteristiche com- patibili con l’approccio in day hospital (estr. e rip. dentale, interventi sul ginocchio, artroscopia, affezioni mediche del dorso, dila- tazione e raschiamenti, conizzazione) è stato stimato che lo switch dal regime di ricovero ordinario alla gestione in DH di solo l’1% (n. = 715) dei pazienti trattati con parecoxib porte- rebbe ad un risparmio totale per il SSN di 723.320 euro nel primo anno, che suddiviso sul totale della popolazione da trattare, corri- spondente a 71.500 pazienti, comporterebbe un risparmio di 10,12 euro per paziente tratta- to. CONCLUSIONI Parecoxib sodico è un farmaco dotato di azione analgesica, indicato nel trattamento del dolore acuto post-operatorio. Studi clinici han- no dimostrato che una dose di 40 mg, sommi- nistrata per via intramuscolare o endovenosa, è efficace e ben tollerata. Parecoxib è il primo inibitore selettivo della COX-2 che sia dispo- nibile per la somministrazione parenterale. Al momento attuale, i farmaci più utilizzati per la gestione di questo tipo di dolore sono i FANS tradizionali, in particolar modo il ketorolac, il cui beneficio terapeutico è ridotto dalla frequente induzione di effetti collaterali sfavorevoli a carico del tratto gastroenterico. Negli studi clinici registrativi parecoxib (20-40 mg/die) ha dimostrato un’efficacia almeno paragonabile a ketorolac (30-60 mg/die), senza evidenza di eventi avversi a carico della muco- sa del tratto gastroenterico superiore o delle piastrine. Si tratta pertanto di un farmaco maneggevole, efficace e sicuro, il che consen- te di immaginare un suo utilizzo anche per in- terventi ambulatoriali. Sulla base di questi dati clinici, abbiamo sviluppato alcune considerazioni di ordine farmacoeconomico. L’utilizzo del parecoxib potrebbe risultare conveniente per l’ospedale, nonostante il maggior prezzo di acquisizione (ancora da stabilire in maniera definitiva), so- prattutto perché permetterebbe di ridurre la durata media delle degenze nei reparti di chi- rurgia grazie alla mancanza di effetti collaterali gastrointestinali, che impongono un prolun- gamento dell’ospedalizzazione per molti pa- zienti trattati con i FANS. Inoltre, l’introduzione del parecoxib porte- rebbe un vantaggio economico anche per il SSN, in quanto le sue caratteristiche di sicu- rezza permetterebbero di spostare una parte dei pazienti chirurgici, oggi prevalentemente trattati in regime di ricovero ordinario anche per interventi di modesta gravità, ad un regime di day hospital, con il doppio vantaggio della riduzione del rimborso e dell’aumento dell’ef- ficienza ospedaliera. L. Pradelli, M. 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Searle & Co., Data on file. 7 Revised final report for a double-blind,randomized, placebo- and active controlled single dose study of the analgesic activity of intravenously administered SC-69124A 20 mg, SC-69124A 40 mg, ketorolac 30 mg and morphine 4 mg in post general surgery patients. G.D. Searle & Co., Data on file. 8 Bikhazi GB et al. Parecoxib sodium effectively treats post-laparotomy pain Fertil Steril 2001; 76(3, Suppl 3): S272-3. 9 Wender RH et al. Parecoxib sodium demonstrates opioid sparing effects in post-laparotomy surgical patients. Fertil Steril 2001; 76(3, Suppl 3): S218-9. 10 Final report for a double-blind, placebo controlled evaluation of the analgesic activity of parecoxib sodium 20 mg IV and parecoxib sodium 40 mg IV administered pre-operatively in a postsurgical orthopedic pain model. G.D. Searle & Co., Data on file 11 Desjardins PJ et al. The injectable cyclooxygenase-2-specific inhibitor parecoxib sodium has analgesic efficacy when administered preoperatively. 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