33Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE L’artrite reumatoide (AR) è una malattia in- fiammatoria cronica caratterizzata da dolore, disabilità funzionale e distruzione delle strut- ture articolari. A 10 anni dalla diagnosi quasi il 50% dei pazienti risulta inabile al lavoro [1]. La mortali- tà dei soggetti affetti da AR è significativa- mente più elevata di quella della popolazione generale [2, 3]. In Italia si stima che la preva- lenza dell’AR sia lo 0.5% (circa 300.000 malati). Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide nelle sue diverse componenti di flogosi, proliferazione sinoviale e distruzione articolare hanno permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti mediante biotecnologie, selettivamente mirati ai meccanismi patogenetici della malattia. Svariati farmaci bio- logici potenzialmente attivi nell’AR sono at- tualmente in fase di studio. Tra questi, gli agenti in grado di bloccare il TNF-α (etanercept e infliximab) sono quelli maggiormente speri- mentati e autorizzati per uso clinico in Italia. Risulta pertanto interessante valutare il profilo farmacoeconomico degli anti-TNF-α, con particolare riferimento ad etanercept. LETTERATURA ECONOMICA DELL’USO DI ETANERCEPT Esistono diversi lavori pubblicati circa gli aspetti economici della terapia con anti-TNF-α. Uno studio farmacoeconomico olandese [4] ha confrontato i costi annuali totali attribuibili a etanercept e infliximab in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I risultati del lavoro (espressi nel lavoro originale in fiorini olandesi) riportano un minore consumo di ri- sorse economiche in seguito alla somministra- zione di etanercept in monoterapia rispetto a Trattamento con etanercept dei soggetti con artrite reumatoide in Italia: considerazioni economiche Lorenzo G. Mantovani* * EconD, MSc, DSc Centro di Farmaco- economia Università degli Studi di Milano ABSTRACT Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease affecting the joints and leading to work disability in half of the patients; its prevalence in Italy is estimated to be around 0,5%. The understanding of the pathophysiology of the disease has lead to the development of biotechnologically-derived drugs, among which anti-TNF-α agents. At the present moment, two of these drugs are available in Italy: etanercept and infliximab. The aim of the present work was to furnish a pharmaco-economical comparison among the two anti- TNF-α agents in Italy. The efficacy of antirheumatic therapies is usually measured in terms of percentage of responders, defined as those patients whose symptoms improve of at least 20, 50 or 70% (ACR20, ACR50, ACR70). A review of the published literature revealed that, according to these accepted parameters, etanercept results superior when infliximab is administered at standard doses, while it is at least as effective as infliximab when the latter is at the highest doses. Although drug acquisition costs are comparable for the two drugs at the suggested regimens, economical evaluations performed in several countries indicate that total treatment costs are lower with etanercept as compared to infliximab, mainly because of differences in the route of administration (subcutaneous vs. slow IV infusion), need for patient monitoring and co-administration of methotrexate with infliximab and days at work gained. Thus, from this preliminary analysis it appears that etanercept dominates infliximab, i.e. it provides better results at a lower cost, but this result needs to be tested and confirmed by prospective economical evaluations. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1): 33-38 ANALISI ECONOMICA 34 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati infliximab (in combinazione con methotrexate). L’evidenza proposta da Nujiten e colleghi mo- stra come a fronte di costi della terapia farmacologica sovrapponibili (14.200-14.300 euro circa), la terapia con infliximab risulta più costosa a motivo del maggior consumo di altre risorse sanitarie (visite, diagnostica, terapie concomitanti, day-hospital etc.) necessarie per la somminstrazione endovenosa di infliximab, la quale richiede l’accesso ospedaliero del pa- ziente. I costi aggiuntivi annui della terapia con infliximab rispetto a etanercept sono quantificabili in circa 5.500 euro, a carico del terzo pagante. Tali stime risultano conservative, in quanto Nujiten e colleghi non considerano l’escalation nel dosaggio di infliximab. Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) britannico, in “Guidance on the use of Etanercept and Infliximab for the treatment of Rheumatoid Arthritis” [5], raccomandando l’uso dei nuovi farmaci in Europa per la terapia dell’artrite reumatoide nei bambini e negli adul- ti, pubblica i risultati di una valutazione eco- nomica sull’impatto dei farmaci anti-TNF (infliximab, etanercept) nel trattamento dell’ar- trite reumatoide. L’analisi di costo-utilità incrementale, ef- fettuata mediante un modello preliminare che considerava i costi derivanti dal farmaco, ma non i risparmi in termini di ospedalizzazione, di trasporto, di produttività e di morte, mostrava un costo pari a 63,974£ per QALY (Quality- Adjusted life-year) guadagnato per etanercept e pari a 99,373£ per infliximab. Un’analisi costo-utilità, elaborata con un modello più ampio proposto da Wyeth, ha for- nito per etanercept un valore di costo-efficacia incrementale di 16,330£ per QALY. Un’analisi simile, con un modello proposto da Schering- Plough, ha fornito perinfliximab un valore co- sto-efficacia incrementale di 23,936£ per QALY. Queste discrepanze hanno portato il NICE a rivedere le proprie analisi. È stata pertanto effettuata a cura del NICE una rivalutazione dell’analisi costo-utilità fornita dalle Case Pro- duttrici, considerando valori più conservativi e restrittivi per le variabili. I risultati hanno mostrato un valore di costo-utilità incrementa- le di 27,000£ per QALY per etanercept e di 35,000£ per QALY per infliximab. Questi ultimi valori sono quelli utilizzati dal NICE nel pren- dere la propria decisione (positiva) riguardo alla terapia con anti-TNF-α. Diverse valutazioni economiche dell’utiliz- zo di anti-TNF-α sono state presentate duran- te il Congresso dell’EULAR nel 2002. I punti che da esse emergono sono i seguenti. Innanzitutto la terapia con anti-TNF-α è in as- soluto in grado di generare un minor consumo di risorse sanitarie [6], particolarmente nei sog- getti sottoposti a terapia con etanercept vs infliximab, a motivo della necessità della somministrazione di quest’ultimo in regime di day-hospital [7]. In secondo luogo, la terapia con anti-TNF-α genera un miglioramento mar- cato dello status lavorativo dei soggetti che la ricevono in termini sia di giornate lavorate, sia di partecipazione alla forza lavoro [6, 8-9]. Tale miglioramento è comunque più marcato per etanercept, vista la possibilità di effettuare la terapia a domicilio, evitando di perdere giorna- te lavorative a motivo della somministrazione, come invece accade per infliximab. Infine la terapia con anti-TNF-α mostra valori di costo efficacia e di costo utilità che rientrano nei pa- rametri giudicati accettabili dalla comunità scientifica, particolarmente quando vengono presi in considerazioni i costi indiretti (status lavorativo). In tale ambito, etanercept mostra un miglior profilo di costo-efficacia e costo- utilità sia in assoluto sia in comparazione ad infliximab [10-13]. Un lavoro pubblicato sul numero del feb- braio 2002 di Arthritis & Rheumatism, “Guidelines for the management of Rheumatoid Arthritis: 2002 Update” [14], ri- porta il confronto tra i costi annuali della tera- pia effettuata con infliximab ed etanercept, con l’esame di diversi dosaggi di infliximab. Questi dati non tengono conto del costo ag- giuntivo del metotressato. I risultati, in dollari, sono visualizzati nella figura 1. EFFICACIA DELL’USO DI ETANERCEPT I risultati dei trials clinici fino ad ora ripor- tati hanno dimostrato l’efficacia del trattamen- to con anti-TNF-a. Esiste, di fatto, una tenden- za ad una efficacia inferiore del dosaggio più basso di infliximab (3 mg/kg ogni 8 settimane) sia rispetto all’alto dosaggio dello stesso far- Figura 1 Costo annuo della terapia con anti-TNF-a negli Stati Uniti (US$) Trattamento con etanercept dei soggetti con artrite reumatoide in Italia: considerazioni economiche 35Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati maco (10 mg/kg) sia, indirettamente, rispetto ad etanercept [15-19]. Le tabelle 1 e 2 mostrano l’efficacia di etanercept e infliximab nel gene- rare una risposta secondo i criteri ACR 20, 50, 70 a 6 mesi e un anno, in diverse tipologie di pazienti con AR (precoce, attiva) con e senza (per etanercept) la terapia concomitante con metotressato. COSTO DELLA TERAPIA CON ANTI-TNF-ααααα Infliximab si somministra per infusione len- ta (circa tre ore). Questo comporta l’ospe- dalizzazione del paziente (anche in day hospital) con relativi costi diretti di screening (radiografia, tine-test, ECG) e somministrazione. Ciò si traduce, nell’ottica dell’ospedale, in un impegno aggiuntivo del personale medico/pa- ramedico specializzato, del farmacista che pre- para il farmaco prima della somministrazione, del reumatologo, dell’anestesista. Nella pro- spettiva del Servizio Sanitario Nazionale, la necessità della somministrazione in regime ospedaliero si traduce nel costo di un DRG, o di DH o di regime ordinario. Al contrario, etanercept si somministra per via sottocutanea anche a domicilio del pazien- te, in modo più semplice, economico e, prevedilmente, meglio accettato dal paziente. Il costo totale della terapia dipende, oltre che dal costo diretto del farmaco, anche da altri costi, quali l’eventuale associazione con altri farmaci, il monitoraggio della tollerabilità, la somministrazione. Etanercept è indicato ad una dose fissa di 25 mg due volte alla settimana (Riassunto del- le caratteristiche del prodotto). Il costo di una fiala è 127,56 euro, mentre il costo annuale del farmaco risulta essere di 13.260 euro circa. Etanercept può essere usato in mo- noterapia e non si hanno perciò i costi di una terapia aggiuntiva. Inoltre non sono previsti controlli strumentali (radiografia, ECG) o anali- si di laboratorio “extra routine” per valutarne la tollerabilità. Infine la somministrazione di etanercept, per via sottocutanea, può essere effettuata a domicilio del paziente. Non richie- de, perciò, il ricovero ospedaliero, con conse- guente impegno di personale specializzato. La tabella 3 riassume il costo della terapia con etanercept, facendo riferimento al proto- collo dello studio ANTARES. Infliximab è stato utilizzato negli studi sull’artrite reumatoide ad una dose variabile dai 3 ai 10 mg per kg di peso (tempo 0, 2, 6 settimane, quindi ogni 4-8 settimane). Alcuni studi esteri hanno registrato la ne- cessità di un’escalation nel dosaggio di infliximab nei pazienti non responders. Tabella 1 Frequenza di responders ad un anno secondo i criteri ACR20, ACR50, ACR70 Tabella 2 Frequenza di responders a sei mesi secondo i criteri ACR20, ACR50, ACR70 L. G. Mantovani oiretirC tpecrenatE etnoF bamixilfnI etnoF gm52 repetlov2 anamittes gk/gm3 8ingo enamittes gk/gm3 4ingo enamittes gk/gm01 8ingo enamittes gk/gm01 4ingo enamittes 02RCA )onna1( %26 ]51[ %24 %84 %95 %95 ]61[ 05RCA )onna1( %54 ]51[ %12 %43 %93 %83 ]61[ 07RCA )onna1( %52 ]51[ %01 %71 %52 %91 ]61[ oiretirC tpecrenatE etnoF bamixilfnI etnoF 2gm52 repetlov anamittes gk/gm3 8ingo enamittes gk/gm3 4ingo enamittes gk/gm01 8ingo enamittes gk/gm01 4ingo enamittes 02RCA )isem6( %95 %17 ]71[ ]81[ %05 %35 %25 %85 ]91[ 05RCA )isem6( %04 %93 ]71[ ]81[ %72 %92 %13 %62 ]91[ 07RCA )isem6( %51 %51 ]71[ ]81[ %8 %11 %81 %11 ]91[ 36 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Durez e colleghi hanno aumentato, a parti- re dalla ventiduesima settimana e in ¼ dei pa- zienti, la dose in misura pari ad una fiala per paziente per somministrazione, mantenendo la frequenza di somministrazione [20]. Nello stes- so studio, dei pazienti ancora in trattamento originario un ulteriore 24,2% e 9,2% di pazienti alla quarantaseiesima e sessantaduesima han- no aumentato la dose. Dati simili sono stati riportati dallo studio STURE: le dosi iniziali di 3 mg/kg sono state aumentate a 5-7 mg/kg in circa il 45% dei pa- zienti complessivamente [21]. Va segnalato che le dosi accresciute vengono mantenute anche durante i periodi successivi, aumentando, prevedibilmente, i costi negli anni successivi al primo. L’esperienza derivante dalla pratica clinica in Italia, e riportata in alcuni abstract del 38° Congresso SIR 2001 [22-24], conferma la ne- cessità dell’aumento del dosaggio pro chilo e/ o della riduzione della frequenza delle som- ministrazioni e della riduzione dell’effetto cli- nico nel lungo periodo di terapia con infliximab. Nello specifico, Fantini e colleghi hanno som- ministrato infliximab ogni 6 settimane dopo il periodo di induzione, vale a dire a partire dalla dalla 14esima settimana. Sulla base di questi dati è stata effettuata una valutazione dei costi annui della terapia con infliximab. Il protocollo di Fantini e colle- ghi corrisponde ad un numero di 10 som- ministrazioni per paziente. In questo protocol- lo non è stata riportata alcuna escalation nel dosaggio di Infliximab. Per calcolare il numero di fiale utilizzate si suppone che il 75% dei pa- zienti abbia un peso corporeo inferiore ai 70 kg richiedendo 2 fiale per somministrazione e che il restante 25% richieda 3 fiale a som- ministrazione. A tali costi sono stati aggunti i costi dei DRG relativi ai day hospital necessari per la somminstrazione di infliximab ed i costi della terapia con metotressato (formulazione orale, ipotesi conservativa). È stata inoltre effettuata un’analisi per ve- rificare quali siano/sarebbero i costi della somministrazione di infliximab come riportato nello studio STURE [21], vale a dire ipotizzando un dosaggio iniziale di 3mg/kg con escalation terapeutica fino a 5-7 mg/kg, mantenendo la frequenza ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. Anche in questo caso, al fine di calcolare il numero di fiale utilizzate si sup- pone che il 75% dei pazienti abbia un peso corporeo inferiore ai 70 kg richiedendo 2 fiale per somministrazione e che il restante 25% ri- chieda 3 fiale a somministrazione. La tabella 3 riporta i risultati relativi ad una coorte ipotetica di 100 pazienti per gruppo. CONCLUSIONI In virtù delle analisi presentate, non è pos- sibile calcolare un rapporto di costo-efficacia incrementale di etanercept vs infliximab, in quanto la terapia con etanercept risulta con- temporaneamente sia meno costosa sia più ef- ficace. Essa appare, in altri termini, dominante. La terapia con etanercept appare ugualmen- te o più efficace rispetto a quella con infliximab Tabella 3 Costi (in euro) del pri- mo anno di terapia con anti-TNF-α in 100 pazienti italiani § § Si suppone che il 75% dei pazienti abbia un peso corporeo inferiore ai 70 Kg richiedendo 2 fiale per somministrazione e che il restante 25% richieda 3 fiale a somministrazione * Si suppone che la somministrazione avvenga al dosaggio di 3 mg/Kg durante tutto il periodo e che a partire dal termine del periodo di induzione (45-esimo giorno) la terapia di mantenimento venga somministrata ogni 45 giorni. # Si suppone che Infliximab venga somministrato ogni 8 settimane durante tutto il periodo di mante- nimento, aumentando il dosaggio nei non responders a 5-7 mg/Kg (6 mg/Kg in media). @ Quantificato utilizzando la tariffa nazionale per il day hospital reumatologico. Trattamento con etanercept dei soggetti con artrite reumatoide in Italia: considerazioni economiche tpecrenatE *]22[bamixilfnI #ERUTSbamixilfnI elaiForemuN alaifrepotsoC elaizrapotsoC latipsoHyaD @latipsoHyaDotsoC elaizrapotsoC otassertoteM aiparetotsoC elaizrapotsoC elatototsoC 004.01 5,721 000.623.1 002 142 002.44 ---- ---- ---- 000.473.1 002.2 075 000.452.1 000.1 142 000.142 001 45 004.5 066.664.1 402.2 075 082.652.1 008 142 008.291 001 45 004.5 084.454.1 37Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati quando questa è prescritta ai dosaggi minimi, mentre risulta simile ai dosaggi più elevati di infliximab. Il costo della terapia con etanercept è supe- riore al costo di quella con infliximab solo quan- do questo è somministrato ai dosaggi minimi (3 mg/kg, ogni 8 settimane in mantenimento), caso che appare irrealistico nella pratica per: 1) minor incidenza di responders ACR20 a tali dosaggi/frequenza di somministrazione; 2) difficoltà nella divisione delle unità posologiche di infliximab. Nelle condizioni reali di utilizzo (3 mg/kg ogni 6 settimane, escalation del dosaggio a 5-7 mg/ kg nei non responders), il costo della terapia con infliximab è superiore a quello di etanercept (dose fissa di 25 mg 2 volte la settimana). In tali condizioni di utilizzo, la terapia con etanercept appare dominante rispetto a quella con infliximab, in quanto meno costosa e mag- giormente o ugualmente efficace. Questi risultati preliminari andranno co- munque verificati e confermati da studi econo- mici prospettici. BIBLIOGRAFIA 1. Wolfe F et al. The long term outcomes of rheumatoid arthritis. 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