87Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati PREMESSE Moxifloxacina è un nuovo fluorochinolone di recente introduzione nell’armamentario terapeutico per il trattamento antibiotico delle infezioni delle basse ed alte vie respiratorie [1-7]. Moxifloxacina è un 8-metossichinolone dotato di un ampio spettro d’azione antibatterico nei confronti dei batteri Gram- positivi e Gram-negativi, aerobi ed anaerobi e dei patogeni atipici quali micoplasmi, legionelle e clamidie [3, 7, 8]. Questo nuovo antibiotico è tra i farmaci più potenti attualmente disponibili nei confronti dei batteri Gram-positivi, com- presi lo Staphylococcus aureus meticillino-re- sistente e i pneumococchi, sia sensibili che resistenti alla penicillina. La moxifloxacina è attiva quanto la ciprofloxacina verso Legionella spp., ma più attiva verso Chlamydia spp. e Mycoplasma pneumoniae. Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico Mario Eandi * Moxifloxacina manifesta minore efficacia rispet- to a ciprofloxacina verso le Entero- batteriaceae e verso Pseudomonas aeruginosa. Dotata di una potente e rapida azione battericida concentrazione-dipenden- te verso i batteri Gram-positivi e di un marca- to effetto post-antibiotico, la moxifloxacina si accumula rapidamente nei ceppi sensibili, agi- sce inibendo in ugual misura sia la DNA girasi sia la topoisomerasi IV e manifesta una ridot- ta tendenza a selezionare ceppi mutanti resi- stenti [1, 7]. La farmacocinetica della moxifloxacina si caratterizza per la lunga emivita, circa 12 ore, per un’elevata biodisponibilità orale, un’eccel- lente diffusibilità tissutale extravascolare e per la scarsità di interazioni con altri farmaci [1, 7]. Il profilo di tollerabilità, simile a quello dei fluorochinoloni, si differenzia, tuttavia, per l’as- senza di fototossicità [2]. ABSTRACT Moxifloxacin is a new fluorquinolone antibiotic, recently introduced among the treatment options for upper and lower airways infections. It possesses a wide antibiotic spectrum, covering the major pathogens involved in the genesis of community acquired pneumonia (CAP), acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB) and acute bacterial sinusitis (ABS). It acts in a concentration-dependent manner by inhibition of bacterial DNA- girase and topoisomerase IV, has a long biological half-life (about 12 hours), good oral bioavailability, excellent tissue diffusion and a better safety profile than other quinolones, because of the lack of phototoxicity and the scarsity of clinically significant drug interactions. The clinical results of moxifloxacin in CAP, AECB and ABS have been compared with those of available alterna- tive antibiotics in several multicentric, double-blind studies, and the new fluorquinolone resulted at least as ef- fective as the comparators, with similar tolerability profiles. These studies demonstrated a high correlation among the eradication of the pathogen and the clinical recovery of the patients. The pharmacodynamics, pharmacokinetics and clinical results of moxifloxacin render it one of the most attrac- tive options for the empirical treatment of upper and lower airways infections, more so since its pharmacoeconomic profile appears to be very convenient. In fact, the low dosing frequency (once daily), the possibility of oral administration, the quick onset of the therapeutic action, the high clinical and microbiological success rate even with low duration cycles (5 days) and the good safety profile make the cost/efficacy ratio of moxifloxacin in the treatment of common airways infections very advantageous in comparison to those of all available treatment alternatives. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2): 87-108 PROFILO * Farmacologia Clinica Università di Torino 88 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Le proprietà microbiologiche della moxifloxacina hanno indirizzato il suo svilup- po clinico verso le infezioni delle vie respirato- rie. Le sue caratteristiche microbiologiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche e la di- mostrata efficacia e tollerabilità clinica collo- cano la moxifloxacina tra i più interessanti anti- biotici oggi disponibili per la terapia delle pol- moniti acquisite in comunità (CAP), delle bronchiti croniche riacutizzate (AECB) e delle sinusiti batteriche acute (ABS) [2, 4-7]. In questo lavoro presentiamo un sintetico profilo farmacologico, clinico e terapeutico della moxifloxacina, avendo come obiettivo prima- rio quello di evidenziare le relazioni tra le spe- cifiche caratteristiche microbiologiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche della molecola e le conseguenze sui costi sanitari e sociali dei pazienti affetti da infezioni delle vie respiratorie. CLASSIFICAZIONE DEI FLUOROCHINOLONI Storicamente i fluorochinoloni, analoga- mente ad altri farmaci, venivano classificati in generazioni, per indicare la successione con cui sono avvenute le varie modificazioni chi- miche della molecola che hanno portato a nuo- vi prodotti farmaceutici. Questa classificazio- ne, però, riveste unicamente un valore stori- co e non fornisce alcuna indicazione di utilità clinica. Recentemente la Società Tedesca di Chemioterapia (PEG) ha proposto di classifi- care i fluorochinoloni attualmente in uso in quattro gruppi, utilizzando criteri microbiologici e terapeutici (Tabella 1) [6]. Nel gruppo I° rientrano la norfloxacina e la pefloxacina, fluorochinoloni indicati soltanto per il trattamento delle infezioni del tratto urinario e per la profilassi e cura della diarrea del viaggiatore. Nel gruppo II° sono compresi i classici fluorochinoloni ad ampio spettro ma con insufficiente attività nei confronti del pneumococco: la ciprofloxacina, leader di que- sto gruppo, e le altre tre molecole sono indica- te soprattutto per le infezioni sostenute da batteri Gram-negativi, compresi i patogeni dif- ficili come lo Pseudomonas aeruginosa, e sono quindi di notevole efficacia e utilità nel tratta- mento di molte infezioni sia comunitarie (dopo identificazione del germe responsabile) sia nosocomiali, comprese le polmoniti sostenute da Gram-negativi sensibili; non sono più indi- cate, invece, nella terapia empirica della classi- ca polmonite acquisita in comunità, sostenuta prevalentemente, ancora oggi, dal pneumo- cocco. Nelle infezioni delle vie respiratorie acqui- site in comunità sono oggi indicati i fluorochinoloni appartenenti al gruppo III° o IV°. Nel gruppo III° sono incluse la levo- floxacina e la sparfloxacina, dotate di un ampio spettro antibatterico con aumentata potenza verso i Gram-positivi ed i patogeni atipici: que- ste molecole sono oggi indicate in modo spe- cifico per il trattamento delle polmoniti acqui- site in comunità e per le polmoniti atipiche. La sparfloxacina, tuttavia, presenta un alto grado di fototossicità. Recentemente sono state sviluppate nuo- ve molecole (moxifloxacina, gatifloxacina e gemifloxacina) ancora più attive verso alcuni Gram-positivi, pneumococco in particolare, e verso i patogeni atipici, e dotate anche di una buona attività nei confronti degli anaerobi, batteri notoriamente poco sensibili agli altri fluorochinoloni. Per tali caratteristiche microbiologiche questi nuovi fluorochinoloni sono stati classificati in un gruppo a parte, il gruppo IV°. Attualmente, solo la moxifloxacina è entra- ta nell’uso clinico; inoltre, in Italia, la moxi- floxacina è oggi disponibile solo nella forma Tabella 1 Classificazione dei fluorochinoloni (PEG 1998) [6] iretirC icitoibitnA °IoppurG inoizacidnietatimilnocinolonihcoroulF ).U.V.I.se( anicaxolfroN anicaxolfeP °IIoppurG oipmanoc"icissalc"inolonihcoroulF etneiciffusniam,inoizacidni'dortteps aciccocomuenp-itnaàtivitta anicaxolforpiC anicaxonE ).c.i.n(anicaxorelF anicaxolfO °IIIoppurG àtivittaatavelenocinolonihcoroulF icipitainegotapeivitisop-marGosrev anicaxolfoveL ).c.i.n(anicaxolfrapS °VIoppurG otlomàtivittanocinolonihcoroulF inegotap,ivitisop-marGosrevatavele iboreanadeicipita anicaxolfixoM anicaxolfitaG anicaxolfimeG ailatInioicremmocnielibinopsidnoN=.c.i.n Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 89Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati orale, mentre in USA, Germania e altri paesi europei è disponibile anche nella forma parenterale. PROFILO MICROBIOLOGICO La microbiologia clinica della moxifloxacina è stata documentata da numerose ricerche pub- blicate negli ultimi anni e riassunte in diverse rassegne esaustive [7-10]. Gli studi mi- crobiologici sono stati condotti su raccolte di ceppi d’isolamento clinico comprendenti bat- teri Gram-positivi, Gram-negativi, anaerobi, patogeni atipici [11-47]. La maggior parte delle ricerche microbiologiche ha focalizzato l’atten- zione sui patogeni respiratori, nei confronti dei quali la moxifloxacina ha dimostrato di avere un’elevata attività battericida [31-38]. Infine, diverse ricerche hanno evidenziato l’attività antibatterica della moxifloxacina ver- so ceppi resistenti a penicillina, eritromicina, ciprofloxacina e vancomicina [39-47]. Un profilo comparativo dell’attività antibatterica in vitro della moxifloxacina verso i batteri Gram-negativi, Gram-positivi e verso i patogeni atipici è stato tracciato in una recente rassegna di Blondeau, che ha confrontato i dati microbiologici disponibili in letteratura per i prin- cipali fluorochinoloni e per alcuni altri antibioti- ci frequentemente utilizzati per via orale nelle infezioni delle vie respiratorie [8]. Le Tabelle 2-4 riassumono le attività in vitro (MIC 90 ) di tre fluorochinoloni (ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina), due macrolidi (claritromicina e azitromicina), due betalattamine (amoxicillina/clavulanato e cefuroxim) e un sulfamidico (cotrimossazolo), nei confronti rispettivamente dei batteri Gram- negativi, Gram-positivi e dei patogeni atipici. La Tabella 2 indica che la ciprofloxacina, tra i fluorochinoloni considerati, è l’antibiotico più attivo verso le Enterobatteriaceae. I macrolidi e gli altri antibiotici considerati hanno invece MIC troppo elevate e non sono considerati atti- vi nei confronti delle Enterobatteriaceae. Ciprofloxacina, levofloxacina e moxi- floxacina sono molto attivi nei confronti di H. influenzae, M. catarrhalis e Neisseria spp., Tabella 2 Confronto dell’attività in vitro di 8 antibiotici nei confronti di batteri Gram-negativi (modificata da: Blondeau JM, 1999) [8] CIM 09 )L/gm( xomirtoC xomA-oC rufeC ralC tizA orpiC oveL ixoM ilocaihcirehcsE 61> 61-4 61-4 DN 61-4 5,0-521,0 5,0<-60,0 1-60,0 .ppsretcaboretnE 2 8 61> DN 23 30,0 5,0<-60,0 60,0 eazneulfni.H +esamatcal- -esamatcal- 50,0< 50,0< 2-1 2-1 4-2 8-2 61- 42-8 2-1 2-1 30,0-510,0 30,0-510,0 74,0-30,0 23,0-30,0 60,0-30,0 60,0-30,0 eainomuenp.belK 4> 8 61-8 DN 46 52,0 52,0-21,0 52,0-21,0 .ppsalleisbelK 46>-8 8 46-4 DN 46 52,0-30,0 52,0-510,0< 5,0 silahrratacallexaroM +esamatcal- -esamatcal- 5,0-52,0 5,0-52,0 83,0 83,0 3 2 83,0-60,0< 4-60,0 60,0< 60,0< 60,0-510,0 60,0-510,0 490,0-60,0 60,0 60,0-210,0 60,0-210,0 iinagromallenagroM 61> 215-23 821-46 DN 821> 2 2 52,0 .ppsairessieN DN 1-21,0 52,0-60,0< 1-5,0 5,0-21,0 40,0 800,0 510,0 .ppssuetorP 61 8-5,0< 23>-1 DN 46> 30,0-510,0< 5,0<-30,0 520,0 asonigurea.duesP 61> 821> 821> DN DN 4-52,0 4>-5,0 8 sanomohportonetS ailihpotlam DN 821> DN DN DN 8 4 2-1 .ppsaitarreS 8 652-23 652>-821 DN 46 1 2 4 .ppsretcabortiC 61> 61 23>-2 DN DN 510,0< 510,0< 21,0 ;anicimortiza:tizA;anicimortiralc:ralC;mixorufec:rufeC;otanaluvalc/anillicixoma:xomA-oC;olozassomirtoc:xomirtoC .anicaxolfixom:ixoM;anicaxolfovel:oveL;anicaxolforpic:orpiC β β β β M. Eandi 90 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati batteri problematici perché responsabili di fre- quenti infezioni difficili da trattare con le betalattamine per le frequenti resistenze, me- diate soprattutto dalla forte produzione di b- lattamasi. L’attività antibatterica dei fluorochinoloni non viene intaccata dalla pro- duzione di b-lattamasi. I dati riportati nella Tabella 3 evidenziano che la ciprofloxacina è meno attiva della levofloxacina e della moxifloxacina verso i bat- teri Gram-positivi. I ceppi di S. aureus meticillino-sensibili (MSSA) sono molto sensibili a tutti i fluorochinoloni. La moxifloxacina, tuttavia, è otto volte più attiva della levofloxacina e fino a 64 volte più attiva della ciprofloxacina nei con- fronti dei ceppi di S. aureus meticillino-resi- stenti (MRSA). L’attività della moxifloxacina verso i ceppi di S. pneumoniae è significativamente supe- riore a quella della levofloxacina e della ciprofloxacina. Complessivamente le MIC dei fluorochinoloni, a differenza degli altri antibio- tici considerati in Tabella 3, non sono condi- zionate dalla ridotta sensibilità alla penicillina presente in molti ceppi d’isolamento di S. pneumoniae. La moxifloxacina ha una buona attività an- che verso alcune specie di enterococchi (E. fecalis e E. faecium) che rappresentano, oggi, uno dei principali problemi terapeutici a causa della crescente frequenza di ceppi vancomicina-resistenti rilevata in alcuni paesi (non ancora in Italia). L’attività della moxifloxacina verso gli enterocchi, nettamente superiore a quella della ciprofloxacina e di altri fluorochinoloni, non sembra tuttavia essere tale da poter contribuire in modo significativo a risolvere questo problema. La Tabella 4 evidenzia l’elevata attività nei confronti dei patogeni atipici dimostrata me- diamente dai fluorochinoloni e dai macrolidi e l’assenza di tale attività negli altri antibiotici considerati, betalattamine e cotrimossazolo. Ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina sono molto attive verso i ceppi di Legionella pneumophila. Moxifloxacina, azitromicina e claritromicina sono gli antibiotici più attivi ver- so i ceppi di Chlamydia spp. e di M. pneumoniae. Su questi due patogeni atipici la moxifloxacina è sensibilmente più attiva della levofloxacina e, in ordine successivo, della ciprofloxacina. Ulteriori conferme dell’elevata attività del- la moxifloxacina verso i patogeni atipici sono state ottenute con ricerche più recenti [18-23]. L’elevata attività della moxifloxacina nei confronti dei patogeni anaerobi è stata docu- mentata da diversi studi microbiologici, utiliz- zando raccolte di ceppi di isolamento clinico [24-30]. In un recente studio condotto in Germania l’attività in vitro della moxifloxacina è stata te- stata, in confronto con numerosi altri antibio- tici, misurando la MIC su 292 ceppi di batteri anaerobi obbligati, isolati da casi clinici in Eu- ropa e negli Stati Uniti [27]. Il campione di microrganismi anaerobi era costituito in prevalenza da Bacteroides spp. (complessivamente 197 ceppi di 6 specie diffe- Tabella 3 Confronto dell’attività in vitro di 8 antibiotici nei confronti di batteri Gram-positivi (modificata da: Blondeau JM, 1999) [8] CIM 09 )L/gm( xomirtoC xomA-oC rufeC ralC tizA orpiC oveL ixoM succocoretnE silaceaf 2 5,0 652-30,0 46> 46>-8 46-2 2-5,0 8-5,0 succocoretnE muiceaf DN 61 DN DN DN 821>-4 23-2 2 sueruA.hpatS ASSM ASRM 2-1 46>-73,3 1-50,0 821> 4-1 821> 8>-52,0 46> 8>-1 821> 1-5,0 821-23 52,0 61 21,0 2 sidimredipE.hpatS 4 2 2-5,0 46>-8 821>-23 8 1-5,0 2 eainomuenp.tpertS SneP IneP RneP 1 61-8 61-8 30,0 1 4 52,0-60,0 4-2 61-8 52,0-30,0 46-4 652>-23 21,0-60,0 8-4 46> 2-1 2-1 2-1 2-1 2-1 2-1 52,0-60,0 52,0-21,0 52,0-21,0 senegoyp.tpertS 4-1 510,0 21,0< 30,0 52,0-21,0 2-1 1 52,0 ;anicimortiza:tizA;anicimortiralc:ralC;mixorufec:rufeC;otanaluvalc/anillicixoma:xomA-oC;olozassomirtoc:xomirtoC .anicaxolfixom:ixoM;anicaxolfovel:oveL;anicaxolforpic:orpiC Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 91Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati renti), con una buona rappresentanza di Clostridium spp. (29 ceppi) , Fusobacterium spp. (17), Bilaphiola wadsworthia (29 ceppi), Prevotella spp. (11 ceppi) e Peptostrepto- coccus spp. (9 ceppi). La Figura 1 riporta le distribuzioni cumula- tive percentuali delle MIC della moxifloxacina e di altri undici antibiotici misurate sui 292 cep- pi di batteri anaerobi obbligati. La moxifloxacina è risultata essere il fluorochinolone più attivo nei confronti dei batteri anaerobi e uno dei più attivi tra gli antibiotici attualmente in uso, su- perato solo dai carbapenemi, meropenem e imipenem, e dal metronidazolo. Considerando complessivamente tutti i ceppi testati, le MIC 50/90 della moxifloxacina sono state stimate in 0,5/2 mg/L, mentre quelle della levofloxacina e della ciprofloxacina erano rispettivamente di 2/16 e 4/32 mg/L. I risultati di questo studio sono in accordo con quelli ottenuti in diverse altre rassegne microbiologiche precendenti e sono stati con- fermati anche da ricerche condotte in Italia [30]. Si deve, dunque, ritenere che la moxi- floxacina, a differenza della ciprofloxacina e della levofloxacina, possa essere utile nel trat- tamento delle infezioni sostenute da batteri anaerobi. Numerose ricerche di microbiologia clini- ca, condotte in diversi paesi negli ultimi anni, hanno ulteriormente documentato, conferman- do i dati precedenti, che la moxifloxacina man- tiene elevata attività battericida anche nei con- fronti della maggior parte dei ceppi di patogeni d’isolamento clinico risultati resistenti alla pe- nicillina, all’eritromicina, alla vancomicina e alla stessa ciprofloxacina [39-47]. MECCANISMO D’AZIONE E RESISTENZA ACQUISITA I fluorochinoloni esplicano la loro attività battericida inibendo direttamente la sintesi del DNA. Questo risultato è conseguenza dell’interazione del fluorochinolone con due diversi target enzimatici situati all’interno del- la cellula batterica: la DNA girasi (topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV [48]. La DNA girasi è un eterotetramero, costi- tuito da due subunità A (GyrA), codificate dal gene gyrA, e da due subunità B (GyrB), codifi- cate dal gene gyrB. La DNA girasi induce la “superelicazione negativa” del DNA batterico, tappa essenziale per la replicazione e la trascri- zione del codice genetico. La topoisomerasi IV è un eterotetramero costituito da due subunità Figura 1 Distribuzione cumulativa percentuale di 292 ceppi di anaerobi obbligatori rispetto alle MIC di moxifloxacina e di altri antibiotici (da Schaumann et al, 2000) [27] Tabella 4 Confronto dell’attività in vitro di 8 antibiotici nei confronti di patogeni atipici (modificata da: Blondeau JM, 1999) [8] CIM 09 )L/gm( xomirtoC xomA-oC rufeC ralC tizA orpiC oveL ixoM aidymalhC eainomuenp DN DN DN 30,0 52,0 2-1 5,0-52,0 1-30,0 aidymalhC sitamohcart DN DN DN DN 21,0 2 5,0-52,0 521,0-30,0 allenoigeL alihpomuenp DN DN DN 60,0-30,0 52,0 21,0 30,0 510,0 amsalpocyM eainomuenp DN DN DN 30,0-800,0 200,0 8-87,0 DN 21,0-60,0 ;anicimortiza:tizA;anicimortiralc:ralC;mixorufec:rufeC;otanaluvalc/anillicixoma:xomA-oC;olozassomirtoc:xomirtoC .anicaxolfixom:ixoM;anicaxolfovel:oveL;anicaxolforpic:orpiC M. Eandi 92 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati C (ParC), codificate dal gene parC, e da due subunità E (ParE), codificate dal gene parE. La topoisomerasi IV ha la funzione di separare le due catene di DNA figlie, dopo la replicazione, consentendo la segregazione dei cromosomi replicati. Il fluorochinolone, legandosi alla DNA girasi e alla topoisomerasi IV impedisce la nor- male progressione della replicazione del DNA e quindi provoca la morte della cellula batterica. Recenti lavori hanno dimostrato che i fluorochinoloni noti si differenziano per il loro target preferenziale: alcuni inibiscono maggior- mente la topoisomerasi IV (norfloxacina, enoxacina, fleroxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, ofloxacina e levofloxacina), altri la DNA girasi (sparfloxacina, nadifloxacina), mentre moxifloxacina, gatifloxacina e clinafloxacina inibiscono in modo bilanciato i due target enzimatici [49-51]. La resistenza ai fluorochinoloni è mediata principalmente da tre meccanismi: 1) mutazioni dei geni che codificano la sintesi degli enzimi target; 2) mutazioni dei geni che regolano l’espressione delle porine e la permeabilità batterica all’antibiotico; 3) mutazioni dei geni che regolano l’espressione delle pompe efflusso che hanno la funzione di trasportare l’antibioti- co all’esterno del microrganismo [52-58]. Le mutazioni del gene gyrA sono tra le cau- se più frequenti di resistenza ai chinoloni ri- scontrate tra i batteri Gram-negativi, mentre le mutazioni del gene parC sono tra le cause di resistenza più comunemente riscontrate tra i batteri Gram-positivi. Meno frequentemente sono state osservate mutazioni anche dei geni gyrB e parE [54] . Le mutazioni responsabili delle resistenze ai chinoloni avvengono prevalentemente in una regione ristretta dei geni gyrA e parC coin- volgendo nella maggior parte dei casi gli aminoacidi 83 e 87 delle due subunità enzimatiche GyrA e ParC, rispettivamente del- la DNA girasi e della topoisomerasi IV. Altre forme di resistenza a bassa concen- trazione ai chinoloni sono state osservate in batteri Gram-negativi che presentavano una ridotta permeabilità delle porine. Recentemen- te sono state osservate forme più importanti di resistenze ai chinoloni dovute all’aumentata espressione delle pompe efflusso sia in batteri Gram-negativi che Gram-positivi. In particola- re, questa forma di resistenza è stata attribuita all’aumentata espressione della pompa NorA negli stafilococchi e della pompa PmrA nei pneumococchi [52,53]. L’insorgenza di resistenza è un processo a gradini successivi, ognuno dei quali correlato ad una diversa mutazione: ad ogni gradino la sensibilità del microrganismo al chinolone dimi- nuisce di 4-8 volte. Il percorso lungo il quale si sviluppa questo processo a gradini differisce in relazione sia al tipo di patogeno sia al tipo di fluorochinolone che induce resistenza [57]. Antibiotici come la moxifloxacina che inibi- scono contemporaneamente e in ugual misura la DNA girasi e la topoisomerasi IV dimostra- no minor tendenza ad indurre e selezionare ceppi resistenti, rispetto ad analoghi struttu- rali che inibiscono prevalentemente l’uno o l’al- tro target enzimatico [55-56]. L’effetto inibitorio bilanciato della moxifloxacina sulla DNA girasi e sulla topoisomerasi IV è stato posto in relazione con la sua minore perdita di attività nei confronti di ceppi mutanti gyrA e parC, rispetto ad altri fluorochinoloni che inibiscono preferenzial- mente o la DNA girasi o la topoisomerasi IV. In particolare, la MIC della moxifloxacina nei confronti di ceppi di S. pneumoniae con doppie mutazioni geniche gyrA e parC non è mai superiore a 2 mg/L, un valore compatibile con le concentrazioni raggiungibili in vivo uti- lizzando dosi terapeutiche del farmaco [55]. L’elevata attività della moxifloxacina verso S. pneumoniae è garantita anche dal ridotto efflusso dell’antibiotico dalle cellule batteriche [53]. Si ritiene che la probabilità di avere con- temporaneamente due o più mutazioni in un patogeno sia molto bassa. In pratica, quindi, per evitare il rischio di selezionare un ceppo resistente è sufficiente indurre nel sito d’infe- zione concentrazioni di antibiotico capaci di inibire la crescita di cellule batteriche che ab- biano una singola mutazione: la più bassa con- centrazione capace di inibire la crescita di cep- pi resistenti a singola mutazione è stata defini- ta come Mutant Prevention Concentration (MPC), ossia come concentrazione limite al di sopra della quale la proliferazione selettiva di mutanti resistenti dovrebbe essere inibita o poco probabile [58]. La moxifloxacina, tra i fluorochinoloni più recenti, ha dimostrato di possedere una MPC significativamente inferiore e quindi una po- tenza maggiore nel ridurre il rischio di selezio- nare ceppi resistenti. Ancora più significativo è il fatto che i va- lori di MPC 90 della moxifloxacina sono general- mente inferiori alle concentrazioni di picco ottenibili in vivo con dosi terapeutiche di anti- biotico [58]. FARMACODINAMICA La moxifloxacina, come ogni altro fluorochinolone, agisce con una dinamica battericida concentrazione-dipendente [59-62]. Inoltre, manifesta un significativo effetto post- Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 93Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati antibiotico (PAE) sia nei batteri Gram-positivi sia nei batteri Gram-negativi. L’effetto post- antibiotico varia come durata nei vari patogeni da circa 1,5 a 2,5 ore [62, 63]. Una serie di studi, condotti in vitro con mo- delli di simulazione e in vivo con modelli di infe- zione animale e con trial clinici, ha dimostrato che, nel caso di antibiotici a dinamica concen- trazione-dipendente, due sono i parametri che meglio correlano l’esposizione all’antibiotico con l’eradicazione batteriologica e con la pre- venzione dello sviluppo di resistenze: 1. il rapporto tra l’Area sotto la Curva delle Concentrazioni (AUC) dell’antibiotico nel- le 24 ore e la concentrazione minima ini- bente (MIC) del patogeno responsabile del- l’infezione. Questo rapporto viene anche definito come AUIC (Area Under Inhibitory Curve); 2. il rapporto tra concentrazione di picco mas- simo (Cmax) e MIC, ossia Cmax/MIC. Indipendentemente dalla classe di antibio- tico, un valore di AUIC superiore a 125 e un valore di Cmax/MIC superiore a 10 sono rite- nuti ottimali per rendere massima la probabilità di eradicazione del patogeno e rendere minima la probabilità di selezionare ceppi resistenti. D’altra parte, valori di AUIC<100 e di Cmax/ MIC <3 sono stati correlati con l’insorgenza di resistenze [64]. Gli studi effettuati con modelli in vitro han- no dimostrato che la moxifloxacina è dotata di un elevato potere battericida nei confronti dei ceppi sensibili [65-74] . Grazie alle sue caratteristiche farmaco-ci- netiche (vedi oltre) e ai valori di MIC molto bassi per la maggior parte dei patogeni sensi- bili, la moxifloxacina presenta valori di AUIC nettamente superiori a 125 e di Cmax/MIC net- tamente superiori a 10 per la maggior parte dei patogeni responsabili delle infezioni delle vie respiratorie. Nella Tabella 5 riportiamo i valori delle AUIC e delle Cmax/MIC della moxifloxacina, in con- fronto con quelli della ciprofloxacina e della levofloxacina, riferiti alle MIC90 dello S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis, i tre principali patogeni responsabili delle infe- zioni delle vie respiratorie. Moxifloxacina in- duce valori di AUIC e di Cmax/MIC nettamen- te superiori a quelli ottimali e superiori anche a quelli indotti da ciprofloxacina e da levofloxacina. Tutti tre i fluorochinoloni con- siderati presentano AUIC>125 e Cmax/MIC>10 nei confronti di H. influenzae e di M. catarrhalis, ma solo moxifloxacina dimostra un’adeguata attività battericida nei confronti del 90% dei ceppi di S. pneumoniae. FARMACOCINETICA La farmacocinetica clinica della moxifloxacina è stata studiata in gruppi di vo- lontari sani e di pazienti dopo somministrazione di dose singola o ripetuta per via orale e per via endovenosa [75-97]. I principali parametri farmacocinetici della moxifloxacina dopo somministrazione orale sono riassunti e confrontati con quelli della ciprofloxacina e della levofloxacina nelle Ta- belle 6 e 7 [59,81]. La farmacocinetica della moxifloxacina è li- neare nel range di dosi orali testate comprese Tabella 5 Parametri farmacodinamici di ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina nei confronti dei tre principali patogeni polmonari. Valori di MIC 90 assunti dalle Tabelle 2 e 3. Parametri farmacocinetici stimati dopo dose singola orale, come riferiti da Zhanel et al, 2001 [59] anicaxolforpiC anicaxolfoveL anicaxolfixoM esoD dibgm005 dogm005 dogm004 C xam )L/gm( 03,2 80,5 43,3 CUA 42 )hxL/gm( 1,01 0,84 8,33 eainomuenpsuccocotpertS CIM 09 )L/gm( CUA 42 CIM/ 09 )CIUA( C xam CIM/ 09 2 5 51,1 2 42 45,2 52,0 531 63,31 eazneulfnisulihpomeaH CIM 09 )L/gm( CUA 42 CIM/ 09 )CIUA( C xam CIM/ 09 30,0 733 002 74,0 201 11 60,0 365 65 silahrratacallexaroM CIM 09 )L/gm( CUA 42 CIM/ 09 )CIUA( C xam CIM/ 09 60,0 861 83 490,0 015 45 60,0 365 65 M. Eandi 94 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati tra 50mg e 800mg: le concentrazioni di picco massimo (Cmax) e l’AUC aumentano in modo proporzionale alle dosi, mentre l’emivita e la clearance sistemica non si modificano signifi- cativamente [75]. Somministrata per via orale, la moxifloxacina viene quasi completamente assorbita inducen- do concentrazioni di picco entro 1-2 ore dalla somministrazione: la biodisponibilità assoluta orale è stata stimata tra l’86% e il 92% [76,77]. La presenza di cibo non modifica la biodisponibilità della moxifloxacina [78]. La concomitante assunzione di yogurt o altri pro- dotti caseari non altera significativamente la biodisponibilità orale della moxifloxacina [79]. La contemporanea assunzione di integratori o farmaci a base di calcio rallenta l’assorbimento di moxifloxacina senza, tuttavia, ridurre signifi- cativamente i valori di Cmax e di AUC [80]. Pertanto la moxifloxacina può essere sommini- strata con gli alimenti e con integratori di calcio. La moxifloxacina, nel volontario sano, pre- senta un’emivita di eliminazione di 10-14 ore, nettamente più lunga di quella della ciprofloxacina e della levofloxacina [59, 81]. Dopo somministrazioni a dosi ripetute con intervalli di 24 ore l’accumulo del farmaco è sensibile, ma non eccessivo, e risulta ben controllabile, essendo la farmacocinetica linea- re nel range di dosi terapeutiche [82]. Utiliz- zando la dose standard di 400 mg/die le Cmax allo steady-state sono di poco superiori alle Cmax misurate dopo la prima dose, mentre le concentrazioni di valle (Cmin) sono più eleva- te di circa il 50%, passando da 0,40 mg/L a 0,60 mg/L. Questi dati confermano che una singola dose giornaliera di 400mg di moxifloxacina è sufficiente e adeguata per indurre concentra- zioni plasmatiche di antibiotico superiori alle MIC 90 dei comuni patogeni delle vie respirato- rie per tutto l’intervallo fra le dosi [82]. La moxifloxacina viene escreta immodificata nelle urine in una quota inferiore al 20% della dose: il farmaco viene parzialmente riassorbito a livello tubulare. La clearance renale della moxifloxacina è nettamente inferiore a quella della ciprofloxacina e della levofloxacina [75, 81]. La moxifloxacina viene eliminata prevalen- temente per via metabolica mediante due rea- zioni di coniugazione (Fase II°): una solfatazione che produce M1 e una di glucuronazione dalla quale origina M2, entram- be molecole prive di attività antibiotica (metaboliti inattivi). M1 rappresenta circa il 40% della dose, è legato per oltre il 90% alle protei- ne plasmatiche e viene escreto in gran parte per via fecale; M2, invece, è scarsamente lega- Tabella 6 Parametri farmacocinetici stimati in un gruppo di volontari sani dopo singola dose orale di ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina (modificata da: Lubasch et al, 2000) [81] anicaxolforpiC gm052 anicaxolfoveL gm005 anicaxolfixoM gm004 C xam )gk07/lm/g( T xam )h( )h(ativimE )h(emiTecnediseRnaeM )gk07/lm/gxh(CUA airaniruenoizercsE )atacifidommi%( 37,1/nim/lm(elanerecnaraelC m2) )gK07/L(ssVemuloV 34,0±05,1 33,0±87,0 28,0±73,5 49,0±08,5 52,1±57,5 84,7±8,04 6,04±662 8,16±132 43,1±12,6 83,0±08,0 18,0±59,6 08,0±56,8 04,4±8,44 6,11±9,57 1,91±421 9,9±88 16,1±43,4 27,0±20,1 26,1±51,9 30,2±5,21 53,5±3,93 55,4±9,91 81,6±5,03 6,91±221 µ µ Tabella 7 Parametri farmacocinetici clinici dopo singola dose orale di ciprofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina (modificata da: Zhanel et al, 2002) [59] anicaxolforpiC anicaxolfoveL anicaxolfixoM esoD FelaroàtilibinopsidoiB C xam )lm/g( T xam )h( )hxlm/g(CUA )h(ativimE )gk/L(F/emuloV enietorpnocemageL airaniruenoizercsE atacifidommi% esodotnematsuiggA ocitaporfenlen esodotnematsuiggA ocitapotape'llen gm005 %07 03,2 2,1 1,01 5,3 5,3 %03 %43 iS oN gm057 %07 00,3 2,1 0,41 5,3 5,3 %03 %43 iS oN gm005 %99 80,5 7,1 0,84 9,6 1,1 %13 %38 iS .d.n gm057 %99 31,7 7,1 0,28 9,6 1,1 %13 %38 iS .d.n gm002 %68 61,1 7,1 4,51 1,21 3,3 %84 %91 oN oN gm004 %68 43,3 7,1 8,33 1,21 3,3 %84 %91 oN oN µ µ Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 95Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati to alle proteine (5%), rappresenta circa il 14- 15% della dose e si ritrova solo nelle urine. Le concentrazioni plasmatiche dei due metaboliti sono molto inferiori a quelle della moxi- floxacina.[77] La farmacocinetica della moxifloxacina non è influenzata dal sesso e dall’età del soggetto [83]. L’insufficienza renale esplica solo un mo- desto effetto sulla farmacocinetica plasmatica della moxifloxacina e del suo metabolita M1, mentre modifica significativamente la farmacocinetica plasmatica del metabolita M2, prolungandone la permanenza nell’organismo [84]. Tali modificazioni, tuttavia, non sono rite- nute rilevanti sotto il profilo clinico e, in caso di insufficienza renale, non è richiesto di modifica- re la posologia della moxifloxacina, mentre ciò è necessario quando venga usata la ciprofloxacina o la levofloxacina (Tabelle 6, 7) [59]. Il legame con le proteine plasmatiche è in- feriore al 50% e non influenza la distribuzione tissutale e l’escrezione della moxifloxacina. La moxifloxacina diffonde rapidamente nei liquidi extravascolari, dove le sue concentra- zioni (quota libera) si pongono in equilibrio con quelle plasmatiche raggiungendo valori simili e AUC sostanzialmente sovrapponibili [85]. Le concentrazioni della quota libera di moxifloxacina sono in equilibrio in tutti i tessu- ti, nel plasma e nella saliva; la flogosi sembra, tuttavia, favorire la penetrazione dell’antibio- tico, inducendo concentrazioni superiori a quel- le plasmatiche [86]. Le concentrazioni di moxifloxacina sono sta- te misurate dopo singola dose orale di 400mg nei liquidi e tessuti polmonari di soggetti sot- toposti a broncoscopia e nella mucosa dei seni nasali di pazienti trattati con 400mg/die e sotto- posti ad intervento chirurgico [87, 88]. Dopo singola dose orale (400mg) le con- centrazioni di moxifloxacina nel secreto bronchiale, nel tessuto bronchiale e nei macrofagi alveolari raggiungono concentrazio- ni notevolmente più elevate di quelle sieriche anche dopo 24 ore dalla somministrazione (Fi- gura 2). Durante l’intervallo fra le dosi le concen- trazioni nei liquidi e tessuti polmonari sono molte volte superiori alle MIC 90 dei comuni patogeni respiratori quali lo Streptococcus pneumoniae (0,25mg/L), l’Haemophilus influenzae (0,02mg/L), la Moraxella catarrhalis (0,12mg/L), la Clamydia pneumoniae (0,12mg/L) e il Mycoplasma pneumoniae (0,12mg/L) [87] . I valori delle AUIC di questi patogeni ri- spetto alle AUC misurate nei vari distretti polmonari risultano sempre notevolmente su- periori a 125, valore soglia ritenuto ottimale, nel caso di antibiotici ad azione concentrazio- ne-dipendente, per garantire una completa e rapida batteriocidia e ridurre il rischio di insor- genza di resistenze (Tabella 8). Concentrazioni due-tre volte superiori a quelle sieriche sono state misurate nella mu- cosa dei seni mascellari, etmoidali e nei polipi nasali in soggetti trattati con dosi multiple di moxifloxacina 400mg/die e sottoposti ad inter- vento chirurgico [88]. Anche in questo caso le concentrazioni tissutali permanevano per tutto l’intervallo fra le dosi a livelli superiori alla maggior parte dei patogeni responsabili delle infezioni delle mu- cose dei seni nasali. Figura 2 Concentrazioni (medie geometriche) di moxifloxacina misurate nel siero, nel secreto bronchiale (ELF), nei macrofagi alveolari e nel tessuto bronchiale (biopsie) di soggetti sottoposti a broncoscopia, trattati con dosi singole di moxifloxacina (400mg) [87] Tabella 8 Media delle AUC di moxifloxacina nel siero, nei liquidi e tessuti polmonari misurate dopo singola dose orale di 400mg e media delle AUIC relative alle MIC 90 dei tre principali patogeni polmonari [87] CUA )hxL/gm( )CIM/CUA(CIUA eainomuenp.S CIM( 09 )L/gm52,0= eazneulfni.H CIM( 09 )L/gm30,0= silahrratac.M CIM( 09 )L/gm21,0= oreiS elaihcnorbasocuM )FLE(elaihcnorboterceS iraloevlaigaforcaM 5,63 8,35 981 694 541 512 657 489.1 012.1 397.1 003.6 335.61 203 844 575.1 331.4 M. Eandi 96 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati La moxifloxacina, oltre che nei macrofagi alveolari, si accumula anche nei neutrofili, rag- giungendo concentrazioni molto elevate e cir- ca 12 volte superiori a quelle esterne [89]. All’interno dei macrofagi e dei poli- morfonucleati, la moxifloxacina mantiene un’elevata efficacia battericida, senza alterare la funzione fagocitaria. Inoltre, i neutrofili ven- gono attratti e si concentrano nella sede d’in- fezione, dove possono rilasciare l’antibiotico, contribuendo a potenziare l’azione battericida e a ridurre la carica batterica infettante [90]. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Uno dei fattori che può favorire il succes- so di un antibiotico consiste nella mancanza o scarsità di interazioni farmacologiche clinica- mente rilevanti, qualità che ne migliora il profi- lo di sicurezza e la maneggevolezza e contribui- sce a ridurre i costi di terapia. Le interazioni farmacologiche con la moxifloxacina sono state studiate mediante una serie di ricerche appositamente predisposte, selezionando i farmaci noti per le loro interfe- renze farmacocinetiche con altri fluoro- chinoloni, come la teofillina, oppure i farmaci con un ristretto range terapeutico, come la digossina, o quelli più frequentemente asso- ciati, come i contraccettivi orali [91-97]. Nella Tabella 9 è riassunto il profilo delle interazioni farmacologiche studiate [96]. L’assorbimento e la biodisponibilità ora- le di moxifloxacina non vengono influenzate da variazioni del pH prodotte da ranitidina [91], mentre l’assorbimento orale della moxifloxacina è ridotto quando vengano somministrati contemporaneamente antiacidi e preparati contenenti cationi polivalenti, quali ferro o alluminio, capaci di formare com- plessi insolubili con i chinoloni [92,93]. Per evitare questa interazione è sufficiente as- sumere la moxifloxacina 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione dei preparati con- tenenti cationi di alluminio o di ferro. A differenza di altri fluorochinoloni, la moxifloxacina non risente in modo marcato della presenza di ioni calcio [80]. Nessun’altra interazione clinicamente si- gnificativa è stata osservata tra moxi- floxacina e farmaci associati. In particolare, la moxifloxacina non interagisce con la teofillina e si possono escludere interazioni metaboliche a livello del sistema citocromo P-450 [94]. Questo aspetto differenzia netta- m e n t e l a m o x i f l o x a c i n a d a g l i a l t r i fluorochinoloni che vengono metabolizzati da uno o più citocromi P-450. Infine, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata documentata a livello renale tra probenecid e moxifloxacina [95]. Pertanto, sotto il profilo delle interazioni farmacologiche la moxifloxacina evidenzia una notevole maneggevolezza e sicurezza [97]. Tabella 9 Profilo delle interazioni farmacologiche con la moxifloxacina (modificata da Stass & Kubitza, 2001) [96] otaicossaocamraF idopiT enoizaretni oidutsolledelanoizaR idazneserP enoizaretnI aniditinaR lAnocitaraperP +3 )xolaaM( otaflarcuS orrefnocitaraperP aCidirotargetnI +2 anissogiD anillifoeT ilaroivitteccartnoC anirafraW edirubilG diceneborP otnemibrossA otnemibrossA otnemibrossA otnemibrossA otnemibrossA o/eenoizubirtsiD acimanidocamraf omsilobateM acimanidocamraF omsilobatemo/e acimanidocamraF omsilobatemo/e acimanidocamraF omsilobatemo/e enoizercsE Hpledazneulfni'lerazzilanA anicaxolfixomidotnemibrossa'llus otonessalcidotteffE inolonihcoroulfirep otonessalcidotteffE inolonihcoroulfirep otonessalcidotteffE inolonihcoroulfirep otonessalcidotteffE inolonihcoroulfirep ottertsirocitueparetegnaR otteffedeenoizaicossaetneuqerF inolonihcoroulfinuclarepoton icitoibitnainuclarepotatropiR ottertsirocitueparetegnaR enoizaicossaetneuqerF omsinaccemlieraidutS elanerenoizanimileid oN iS iS iS oN oN oN oN oN oN oN Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 97Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati EFFICACIA CLINICA E BATTERIOLOGICA NELLE INFEZIONI ACUTE DELLE VIE RESPIRATORIE Le caratteristiche microbiologiche, farmacocinetiche e farmacodinamiche della moxifloxacina risultano ottimali per un suo uti- lizzo nella terapia delle infezioni acute delle basse e alte vie respiratorie. In particolare, l’ele- vata attività battericida verso i principali patogeni respiratori, compreso i ceppi resistenti alla penicillina e all’eritromicina, la rapidità d’azione e la ridotta tendenza a selezionare ceppi resistenti, l’elevata biodisponibilità orale e la lunga emivita sono i fattori che maggiormente ne orientano l’impiego nelle polmoniti acquisi- te in comunità (CAP), nelle riacutizzazioni del- le bronchiti croniche (AECB) e nelle sinusiti acute batteriche (ABS) [2, 5-7, 98-100]. L’efficacia clinica e la tollerabilità della moxifloxacina nella CAP, nelle AECB e nelle ABS sono state studiate su un numero eleva- to di pazienti, nel corso di diversi trial multi- centrici controllati, nazionali e internazionali, strutturati nella maggior parte come studi in doppio cieco [101-118]. Le Tabelle 10 -12 riassumono i risultati di efficacia dei principali trial clinici controllati ri- guardanti l’impiego della moxifloxacina orale nel trattamento rispettivamente delle CAP, delle AECB e delle ABS. Nelle polmoniti acquisite in comunità (Ta- bella 10), la moxifloxacina somministrata per 10 giorni alla dose orale di 400mg od, ha dimo- strato un livello di efficacia clinica elevato, compreso tra il 90% e il 95% dei casi, del tutto equivalente a quello ottenuto con la somministrazione di claritromicina 500mg bid o di amoxicillina 1grammo tid. In un recente studio multicentrico interna- zionale il trattamento sequenziale iv/os con moxifloxacina, alla dose di 400mg od per un massimo di 15 giorni, è risultato significativa- mente superiore come efficacia (84% vs 74%) rispetto ad un analogo trattamento sequenziale con amoxicillina/clavulanato, somministrata alla dose di 1,2 g tid per via endovenosa e di 625mg tid per via orale, eventualmente asso- ciata a claritromicina. L’elevata efficacia clinica della moxifloxacina nella CAP è stata confermata anche in diverse ricerche cliniche condotte in aperto [105, 106]. L’efficacia clinica della moxifloxacina nel- le AECB è risultata analogamente molto ele- vata, con percentuali di successi alla visita di controllo finale oscillante tra l’80% e il 92%. (Tabella 11) La moxifloxacina, somministrata alla dose orale di 400mg od per 5 giorni, ha dimostrato di essere equivalente, come efficacia clinica, a trat- tamenti orali di 7-10 giorni con claritromicina 500 mg bid, o a trattamenti di 5 giorni con azitromicina somministrata 4 volte al giorno, o a trattamenti di 7 giorni con amoxicillina/ clavulanato alla dose orale di 625mg tid. Un recente studio multicentrico condotto in Italia su circa 500 pazienti affetti da AECB (studio SMART), ha dimostrato che la moxi- Tabella 10 Efficacia della moxifloxacina nei pazienti con polmonite acquisita in comunità (CAP): sommario dei risultati degli studi clinici controllati randomizzati in doppio cieco di confronto tra moxifloxacina e claritromicina o amoxicillina o amoxicillina/clavulanato oidutS itneizap.N italourra eigolosopeitnemattarT isseccuS% ledotatlusiR otnorfnoc enoizacidarE icinilC pu-wolloF 9991.lateytragoF ]101[ 474 gg01xdosogm004XOM gg01xdibsogm005RLC %79 %69 %19 %29 %59 %59 RLC=XOM 1002.latenekffoH ]201[ 876 gg01xdosogm002XOM gg01xdosogm004XOM gg01xdibsogm005RLC %5,27 %7,87 %7,07 %9,39 %4,49 %3,49 %7,09 %8,29 %2,29 =002XOM RLC=004XOM 1002.latezterpiteP ]301[ 114 gg01xdosogm004XOM gg01xditsogm0001XMA %7,98 %4,28 %5,19 %7,98 %4,98 %3,98 XMA=XOM 2002.latehcniF ]401[ 826 gm004XOMelaizneuqeS gg41-7xdoso/vi g2,1XMA-oCelaizneuqeS gg41-7xditsogm526/vi *)so/vigm005RLC( %7,39 %7,18 %4,39 %4,58 %7,38 %3,47 °XMA-oC>XOM otanaluvalc/anillicixomA:XMA-oC;anillicixoma:XMA;anicimortiralc:RLC;anicaxolfixom:XOM ocidemledenoizercsidaelanoizpoanicimortiralcidatnuiggA* eronimanuehcnaatavressoatatsè(icigoloirettabeicinilcisseccusidoremunlirepavitacifingisetnemacitsitatsaznereffiD° )anicaxolfixomnocotattartoppurglenàtilibarelloteroilgimanudeàtilatrom M. Eandi 98 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati floxacina, somministrata alla dose di 400mg od per soli 5 giorni, è efficace quanto un trat- tamento intramuscolare con ceftriaxone som- ministrato alla dose di 1 grammo una volta al giorno [111]. L’efficacia e l’utilità cliniche della moxifloxacina nelle bronchiti croniche riacutizzate sono state confermate da alcuni studi condotti in aperto [112-114]. Eccellente efficacia clinica ha evidenziato la moxifloxacina anche nel trattamento delle sinusiti acute batteriche, con percentuali di successi alla visita di controllo oscillanti tra l’86% e il 97% (Tabella 12). La moxifloxacina, somministrata per via ora- le alla dose di 400mg od per 7 giorni, è risultata significativamente più efficace alla fine del trat- tamento, rispetto ad un trattamento con cefuroxim-axetil somministrato per 10 giorni alla dose orale di 250mg bid. Dieci giorni di terapia con moxifloxacina 400mg od sono risultati equi- valenti, come efficacia, a dieci giorni di terapia con amoxicillina/clavulanato alla dose orale di 875mg bid. La moxifloxacina ha dimostrato un’efficacia clinica equivalente a quella della trovafloxacina, ma con minori effetti collaterali e un minor nu- mero di abbandoni per reazioni avverse [118]. L’insieme degli studi clinici controllati di- sponibili in letteratura documenta un’efficacia clinica elevata della moxifloxacina orale nelle infezioni delle basse ed alte vie respiratorie, con percentuali di successi compresi media- mente tra il 90% e il 95%. Il successo clinico della moxifloxacina è strettamente correlato con il successo batteriologico, come dimostra la Tabella 13 [9]. Infatti, considerando cumulativamente tutti i casi in cui si è potuto isolare un patogeno e valutare l’efficacia batteriologica, è stato pos- sibile evidenziare una stretta correlazione tra percentuali di eradicazione e percentuali di guarigioni cliniche. Dopo un trattamento orale con moxifloxacina alle dosi terapeutiche usua- li, le percentuali di eradicazione dei principali patogeni respiratori oscillavano tra il 90% e il 100% e scendevano al 67% solo nel caso di Pseudomonas aeruginosa, batterio comunque poco rilevante per la patogenesi delle infezioni acquisite in comunità, nei confronti del quale la moxifloxacina anche in vitro dimostra una insufficiente attività battericida. TOLLERABILITÀ E PROFILO DI SICUREZZA La moxifloxacina è un fluorochinolone do- tato di un’eccellente tollerabilità clinica [119- 130]. L’analisi delle reazioni avverse, registrate nel corso degli studi clinici controllati, con- dotti in cieco o in aperto, e nel corso della farmacovigilanza post-marketing, evidenzia un profilo di tollerabilità e di sicurezza della moxifloxacina sovrapponibile a quello dei far- maci coi quali è stato confrontato [98]. Una recente rassegna di 26 studi clinici comparativi, effettuata per valutare la sicurez- oidutS itneizap.N italourra eigolosopeitnemattarT aicacifferepilibatulavisseccuS% otatlusiR itnorfnocied icinilC icigoloirettaB aipareteniF COT aipareteniF COT 9991.latehsodohC ]701[ 639 gg5xdosogm004XOM gg01xdosogm004XOM gg01xdibsogm005RLC %49 %49 %59 %49 %69 %69 %49 %59 %19 %98 %19 %58 =gg5XOM =gg01XOM gg01RLC 9991.latenosliW ]801[ 057 gg5xdosogm004XOM gg7xdibsogm005RLC %1,98 %4,88 %2,98 %9,88 %4,77 %3,26 %8,97 %5,77 =gg5XOM gg7RLC 0002.lateetabAeD ]901[ 765 gg5xdosogm004XOM +g1xdiqsogm005TZA gg4xdiqsogm052TZA %19 %29 %88 %88 %59 %49 %98 %68 =gg5XOM gg5TZA ,lategrebahcS ]011[1002 575 gg5xdosogm004XOM gg7xditsogm526XMAoC --- --- %2,69 %6,19 --- --- %7,78 %6,98 =gg5XOM gg7XMAoC oidutS(.lateissarG ]111[2002)TRAMS 674 gg5xdosogm004XOM gg7xdomig1XTFC %3,59 %9,29 %6,09 %0,98 --- --- %7,19 %3,39 =gg5XOM gg7XTFC enoxairtfec:XTFC;otanaluvalc/anillicixomA:XMAoC;anicimortiza:TZA;anicimortiralc:RLC;anicaxolfixom:XOM Tabella 11 Efficacia della moxifloxacina nei pazienti con episodi di riacutizzazione della bronchite cronica (AECB): sommario dei risultati degli studi clinici controllati randomizzati di confronto tra moxifloxacina e claritromicina o azitromicina o ceftriaxone Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 99Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati za della moxifloxacina, somministrata alla dose di 400mg od per 5 giorni, includeva complessi- vamente 6.178 pazienti trattati con moxifloxacina e 4.809 pazienti trattati con un farmaco di confronto: le percentuali di pazienti con reazioni avverse e con reazioni avverse gravi sono risultate sovrapponibili nel gruppo trattato con moxifloxacina e nel gruppo di con- fronto (Tabella 14). Anche i dati di farmacovigilanza post- marketing condotta in Germania su 5.805 pa- zienti dimostrano un’ottima tollerabilità e sicu- rezza [98]. I dati di farmacovigilanza sui fluoro- chinoloni recentemente pubblicati in Italia con- fermano la buona tollerabilità della moxi- floxacina [130]. La Tabella 15 evidenzia che il tipo e la fre- quenza delle reazioni avverse più comunemen- te osservate nei pazienti trattati con moxi- floxacina non sono differenti da quelli osser- vati nei pazienti trattati con i farmaci di con- fronto [98]. La moxifloxacina non causa danni epatici: alterazioni di qualche test di funzionalità epatica (aumento delle transaminasi e/o della bilirubuna oltre i valori di normalità) sono state osservate nello 0,9% dei soggetti trattati con moxifloxacina contro l’1,1% dei casi trattati con gli altri farmaci. oidutS itneizap.N italourra eigolosopeitnemattarT isseccuS% iedotatlusiR itnorfnoc icinilC icigoloirettaB aipareteniF pu-wolloF aipareteniF 9991,lateekruB ]511[ 245 gg01xdosogm004XOM gg01xdibsogm052XAFC %09 %98 %09 %98 ÑÑ ÑÑ =gg01XOM gg01XAFC 0002,latetregeiS ]611[ 394 gg7xdosogm004XOM gg01xdibsogm052XAFC %7,69 %7,09 %7,09 %2,98 %5,49 %5,38 >gg7XOM gg01XAFC 1002.laterakkaR ]711[ 574 gg01xdosogm004XOM gg01xdibsogm578XMAoC %68 %48 -Ñ -Ñ -Ñ -Ñ =gg01XOM gg01XMAoC 0002,latekessolK ]811[ 254 gg7xdosogm004XOM gg01xdosogm002VORT %9,69 %1,29 %9,49 %6,79 %4,49 %1,09 =gg7XOM gg01VORT anicaxolfavort:VORT,otanaluvalc/anillicixomA:XMAoC;litexa-mixorufec:XAFC;anicaxolfixom:XOM onegotaP eladomCIM L/gm)egnar( nitattarT )%( acigoloirettabatsopsiR acinilcatsopsiR inoizacidarE % aznetsisreP % isseccuS % isseccusnI % succocotpertS etinomuenp sulihpomeaH eazneulfni allexaroM silahrratac succocolyhpatS suerua sulihpomeaH eazneulfniarap alleisbelK eainomuenp aihcirehcsE iloc retcaboretnE eacaolc sanomoduesP asonigurea 62,0 )1-200,0( 460,0 )1-200,0( 521,0 )52,0-800,0( 521,0 )4-230,0( 521,0 )1-200,0( 521,0 )1-230,0( 460,0 )521,0-610,0( 521,0 )5,0-460,0( 0,2 )23-610,0( 123 )%62( 372 )%22( 841 )%21( 58 )%7( 87 )%6( 56 )%5( 71 )%1( 02 )%2( 93 )%3( 29 79 39 99 99 09 49 001 76 5 2 4 1 1 8 6 0 33 39 59 29 79 001 19 49 59 77 7 4 8 3 0 9 6 5 32 Tabella 13 Correlazione tra risultati batteriologici e clinici ottenuti con moxifloxacina (400mg/die) in studi clinici controllati nelle infezioni delle vie respiratorie (modificato da: Kraseman et al, 2001) [9] Tabella 12 Efficacia della moxifloxacina nei pazienti affetti da sinusiti acute batteriche (ABS): sommario dei risultati degli studi clinici control- lati randomizzati di confronto tra moxifloxacina e cefuroxim-axetil o amoxicillina/clavulanato M. Eandi 100 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati La moxifloxacina, come effetto di classe, tende ad allungare il tratto QT, mediante un’in- terferenza con i canali del potassio. Questo effetto, tuttavia, quando si è manifestato nei soggetti trattati con moxifloxacina, non ha mai dato origine a reazioni cardiache avverse clini- camente rilevanti o a casi di morte da torsione di punta [124-129]. In una ricerca su 2.650 pazienti studiati con un tracciato ECGrafico, il prolungamento del tratto QT nei soggetti trattati con moxifloxacina è stato osservato nel 2,8% dei casi con incre- menti considerati entro limiti non pericolosi (media corretta del prolungamento 6 ± 26ms), valori leggermente inferiori a quelli riscontrati nei soggetti trattati con claritromicina, dove il 3,7% dei casi ha manifestato un incremento medio del tratto QT di 2 ± 23ms, e molto simili a quelli osservati nei soggetti trattati con gli altri farmaci di confronto (Tabella 14), dove il 2,2% dei casi ha manifestato un incremento medio di 1 ± 23ms [119]. La moxifloxacina, a differenza di altri fluorochinoloni, non presenta rischi di fototossicità e fotosensibilizzazione [121, 122]. CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE Le caratteristiche microbiologiche, farmacocinetiche, farmacodinamiche della moxifloxacina e il suo profilo clinico di effica- cia, tollerabilità e sicurezza possono influenza- re in modo positivo la formazione dei costi sa- nitari e sociali delle infezioni delle vie respira- torie, producendo un sensibile risparmio di ri- sorse pubbliche e private. La disponibilità di terapie antibiotiche ca- ratterizzate da un migliore rapporto costo/effi- cacia, soprattutto per trattare le patologie più frequenti e con maggior impatto sociale, come CAP e AECB, è una necessità sempre più sen- tita dai decisori che hanno la responsabilità di itatlusiR icinilCidutS62 *irotarapmoCanicaxolfixoM )9084=n()8716=n( aznaligivocamraF )ainamreG(gnitekram-tsoP )5085=n(anicaxolfixoM isrevvAitnevEnocitneizaP )%54(0082 )%34(8802 )%5(162 esrevvAinoizaeRnocitneizaP ocamraFla )%62(9161 )%32(9211 )%2(911 esrevvAinoizaeRnocitneizaP ocamraFlaivarG )%1<(43 )%1<(33 )%1<(41 etasuacerutamerpinoisnepsoS ocamraFlaesrevvAinoizaeRad )%3(681 )%3(751 )%1(86 itroM )%1<(61 )%1<(81 )%1<(3 ,anisselafec,litexamixorufec:itageipmiitatsonosotnorfnocidicamrafemocslairtisrevidieN* .anicaxolfavorteanicaxolfo,otanaluvalc/anillicixoma,anillicixoma,anicimortiza,anicimortiralc asrevvAenoizaeR eid/gm004anicaxolfixoM )8716=n( *irotarapmoC )9084=n( aesuaN aerraiD enigitreV ilanimoddairoloD aelafeC otimoV aispepsiD icuafelledazzehcceS ovittacotsuG ilamronaacitapeàtilanoiznufidtseT )%8(774 )%6(443 )%3(871 )%2(211 )%2(601 )%2(501 )%1(57 )%1(46 )%1<(85 )%1<(45 )%5(552 )%5(122 )%2(021 )%2(47 )%2(201 )%2(08 )%1<(84 )%1<(91 )%2(09 )%1(15 ,anisselafec,litexamixorufec:itageipmiitatsonosotnorfnocidicamrafemocslairtisrevidieN* .anicaxolfavorteanicaxolfo,otanaluvalc/anillicixoma,anillicixoma,anicimortiza,anicimortiralc Tabella 15 Reazioni avverse più frequenti (incidenza >1%) alla moxifloxacina e agli antibiotici di confronto osservate in 26 trial clinici controllati comparativi (modificata da: Talan, 2001) [98] Tabella 14 Sommario delle reazioni avverse registrate nel corso di 26 studi clinici controllati comparativi e della farmacovigilanza post-marketing attuata in Germania sulla moxifloxacina fino al febbraio 2000 (modificata da: Talan, 2001) [98] Moxifloxacina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 101Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati gestire il SSN. La moxifloxacina è un nuovo fluorochinolone orale che si propone come uno strumento altamente conveniente per il SSN e per la società perché dotato di un vantaggioso rapporto costo/efficacia. L’efficacia della moxifloxacina orale nelle infezioni delle basse e alte vie respiratorie è massimale e può essere considerata almeno equivalente a quella ottenibile con i classici protocolli terapeutici che prevedono l’utilizzo di una betalattamina, come l’amoxicillina/ clavulanato, o di una cefalosporina orale, o di un macrolide, come la claritromicina o l’azitromicina, oppure, infine, di ceftriaxone per via intramuscolare. L’equivalente efficacia terapeutica con i farmaci di confronto consente di semplificare l’analisi farmacoeconomica e di riportare l’ana- lisi costo/efficacia alla tecnica della mini- mizzazione dei costi. Possiamo quindi esami- nare quali caratteristiche microbiologiche, farmacologiche e cliniche della moxifloxacina sono teoricamente importanti per ridurre i co- sti sanitari e sociali del trattamento antibiotico delle infezioni delle vie respiratorie. L’elevata sensibilità alla moxifloxacina dei patogeni respiratori, la quasi totale biodisponibilità orale e la lunga emivita di que- sto fluorochinolone sono fattori che, consen- tendo di ottenere ottimi risultati clinici con una sola dose giornaliera di 400mg per via orale, comportano anche un risparmio sui costi di acquisto del farmaco e sui costi di somministrazione. La via orale, infatti, oltre ad essere di facile praticabilità da parte dello stes- so paziente, non richiede i costi aggiuntivi dovuti ai materiali e al lavoro del personale infermieristico necessari per preparare e som- ministrare un prodotto per via parenterale. Caratteristica fondamentale della moxifloxacina è la sua rapidità d’azione che, nel caso della AECB, si traduce nella possibi- lità di ridurre il numero di giorni di terapia dagli usuali 7-10 a 5, con significativi risparmi sulla quantità di antibiotico consumato. La rapidità dell’effetto battericida, la ridotta tendenza a selezionare ceppi resistenti e la stretta correlazione tra eradicazione e successi clinici può comportare altre ricadute sanitarie impor- tanti, come una riduzioni delle morti da CAP o da AECB entro un mese dalla fine del trattamen- to antibiotico o la riduzione del numero di rico- veri come esito di CAP e AECB. Queste ricadu- te positive correlabili all’uso della moxifloxacina nel trattamento delle infezioni delle vie respira- torie sono state documentate in una recente analisi post-hoc effettuata su 8 studi clinici con- trollati comparativi (Tabella 16) [98]. L’elevata probabilità di successo clinico e batteriologico, la rapidità della guarigione, la buo- na tollerabilità consentono di ridurre anche i co- sti delle visite mediche ambulatoriali e domiciliari, i costi degli esami di laboratorio e strumentali, nonché eventuali altri costi diretti sanitari e non sanitari a carico del SSN e del paziente. A margine dello studio SMART è stata effet- tuata un’analisi minimizzazione dei costi nella pro- spettiva del SSN e della società, mettendo a con- fronto un trattamento breve di 5 giorni con moxifloxacina orale 400mg od con un trattamento di 7 giorni con ceftriaxone intramuscolare alla dose di 1 grammo od [111]. I principali risultati di tale analisi sono riassunti nella Tabella 17. Secondo questa analisi, per ogni episodio di AECB il SSN potrebbe risparmiare oltre 262 euro e la società oltre 448 euro qualora venisse usata la moxifloxacina invece del ceftriaxone. I risparmi più consistenti potrebbero essere sul costo di acquisto e somministrazione dell’an- tibiotico, sul costo degli accertamenti diagnostici e soprattutto sul costo ospedaliero. La rapidità d’azione e la possibilità di otte- nere guarigioni durature con un minor numero di giorni di terapia antibiotica può comportare significativi risparmi anche sui costi indiretti dovuti alla perdita di produttività dei pazienti affetti da bronchite cronica in età lavorativa. Nell’analisi condotta in Italia sullo studio SMART la perdita di ore di lavoro del paziente o dei familiari è stata lievemente superiore nei soggetti trattati con ceftriaxone ed è stato sti- mato che l’uso di moxifloxacina potrebbe com- portare un risparmio di circa 30 euro per ogni episodio di AECB trattato. Tabella 16 Confronto post-hoc di morti e ricoveri ospedalieri registrati nel corso di 8 trial clinici controllati come esito di CAP e AECB nei gruppi trattati con moxifloxacina e nei gruppi trattati con antibiotici di confronto (modificata da: Talan, 2001)[98] itatlusiR anicaxolfixoM *irotarapmoC P elatot/n % elatot/n % ortneetunevvaPACidotiseemocitroM otnemattartenifadinroig03 etunevvaBCEAidotiseemocitroM otnemattartenifadinroig03ortne BCEAePACidotiseemocirevociR 107/4 4221/1 5291/81 %75,0 %80,0 %49,0 507/21 429/3 9261/03 %07,1 %23,0 %48,1 540,0 691,0 020,0 .acinorcetihcnorballedenoizazzitucair:BCEA;àtinumocniatisiuqcaetinomlop:PAC BCEAellenemixorufeceemixifec,anicimortiralc;PACellenotanaluvalc/anillicixomaeanillicixomA* M. Eandi 102 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Un recente studio condotto negli Stati Uniti ha dimostrato che la maggiore rapidità di riso- luzione di un episodio di riacutizzazione della bronchite cronica dovuta al trattamento con moxifloxacina, in confronto con levofloxacina, ha comportato un risparmio medio sui costi indiretti per episodio/paziente di circa 242 dol- lari [131]. Tale differenza era dovuta essenzial- mente alla minore perdita di produttività sul lavoro durante la prima fase di ripresa dell’atti- vità lavorativa di un bronchitico cronico dopo un episodio di riacutizzazione. Considerando il numero medio di episodi annuali di riacutizzazione, il risparmio annuale per paziente sui costi indiretti potrebbe essere di oltre 725 dollari, una cifra non trascurabile per la società e per il sistema di sicurezza sociale. CONCLUSIONE I dati disponibili indicano che la moxifloxacina orale alla dose di 400mg od è un ottimo candidato per la monoterapia delle esacerbazioni di bronchite cronica e delle pol- moniti acquisite in comunità, soprattutto nei casi gestibili a domicilio o con ricoveri brevi e successiva terapia domiciliare. La rapidità d’azio- ne, la monosomministrazione orale giornaliera, l’elevata efficacia clinica e batteriologica anche a cicli brevi di 5 giorni e il buon profilo di tollerabilità sono i principali fattori che garanti- scono un vantaggioso rapporto costo/efficacia alla moxifloxacina in confronto con tutte le altre alternative oggi disponibili. BIBLIOGRAFIA 1. Balfour JA, Wiseman LR. Moxifloxacin. Drugs 57:363-73; 1999 2. Balfour JA, Lamb HM. Moxifloxacin: a review of its clinical potential in the management of community-acquired respiratory tract infections. Drugs. 59:115-39, 2000. 3. Ball P. Moxifloxacin (Avelox): an 8-methoxyquinolone antibacterial with enhanced potency. 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