125Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati PREMESSE La fluoxetina è il capostipite dei farmaci inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI). Questa molecola ha rappre- sentato una svolta significativa nella terapia farmacologia della depressione maggiore, gra- zie al migliorato rapporto rischio/beneficio nei confronti dei triciclici, ed ha trovato utile im- piego anche in diverse altre patologie neuropsichiatriche e principalmente nei distur- bi ossessivo-compulsivi, nella bulimia nervo- sa, nel disturbo disforico premestruale. Un esaustivo profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico della fluoxetina è stato pub- blicato nel 1997, in occasione del decimo anni- versario della sua introduzione nell’armamen- tario terapeutico [1]. Da allora lo sviluppo scientifico della fluoxetina è continuato inin- terrottamente fino ai giorni nostri, fornendo ulteriori elementi di valutazione della sua effi- cacia e tollerabilità ed ampliando il numero del- le indicazioni possibili. In uso clinico da oltre 16 anni come pro- dotto di marchio (branded), la fluoxetina è da pochi anni disponibile in Italia anche come pro- dotto generico. In particolare le confezioni di prodotti ge- nerici orali di fluoxetina (12 e 28 capsule da 20 mg, 12 e 28 compresse da 20mg, soluzione 60 ml 20mg/5ml) hanno un prezzo di vendita net- tamente inferiore a quello degli equivalenti pro- dotti branded e sono assunti come “prezzo di riferimento” rimborsabile dal SSN. Inoltre il prezzo dei prodotti generici di fluoxetina è net- tamente inferiore anche a quello degli altri SSRI e di altri antidepressivi recenti, pur risultando terapeuticamente equivalenti nella maggior parte delle indicazioni cliniche. I prodotti “generici” sono copie di un pro- dotto farmaceutico maturo (detto anche “innovatore”) ma ormai fuori brevetto e come questo sono specialità farmaceutiche a tutti gli effetti, che ottengono l’autorizzazione al- l’immissione in commercio (AIC), ossia la regi- strazione, dal Ministero della Salute secondo procedure abbreviate [2]. Il farmaco “generico” ha la stessa compo- sizione in principi attivi, una forma farmaceuti- ca equivalente, le stesse indicazioni, lo stesso dosaggio e la stessa via di somministrazione del prodotto innovatore. Per registrare un “generico” è sufficien- te presentare al Ministero della Salute una domanda di AIC, accompagnata dalla docu- mentazione descrittiva dello sviluppo formulativo, del processo produttivo, della dimostrazione di equivalenza farmaceutica e d i b i o e q u i v a l e n z a c o n i l p r o d o t t o “innovatore”. I prodotti farmaceutici “copia” possono es- sere registrati e commercializzati con un nome di fantasia (“generici branded”, non distinguibili da una qualsiasi altra specialità medicinale) o con la denominazione comune internazionale (DCI) seguita dal nome del produttore (“generi- ci unbranded” o semplicemente “generici”). Al- cune specialità branded di fluoxetina orale regi- strate in Italia sono in realtà copie dell’originatore e possono essere considerati “generici Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico Carlo Della Pepa*, Mario Eandi* ABSTRACT Fluoxetine has been the first antidepressive agent of the class of selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI) to be introduced in therapy, back in 1987. The availability of SSRIs has meant a great advance in the treatment of major depression and other neuro-psychiatric pathologies. In this paper we review the scientific and clinical research on fluoxetine that has been published in the last six years, as the prior work has been extensively examined in a review conducted on the tenth anniversary of its introduction on the market. The review focuses on cost minimization strategies that can be conducted following the introduction of low cost generic fluoxetine. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3): 125-152 REVIEW * Dipartimento di Farmacologia, Università di Torino 126 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati branded”: attualmente questi prodotti hanno un prezzo inferiore a quello dell’originatore, ma su- periore a quello del generico. I cardini della politica dei “generici” in Ita- lia sono essenzialmente tre: 1) il prezzo di un “generico” non può essere superiore all’80% del prezzo del prodotto “innovatore”, mentre un produttore può fissarlo ad un livello anche notevolmente inferiore, innescando in tal modo una dinamica di prezzi al ribasso grazie alla possibilità di entrare in un mercato concorren- ziale; 2) il prezzo del generico, o il prezzo più basso tra quelli dei prodotti generici equiva- lenti, viene assunto come prezzo di riferimento rimborsabile dal SSN per quel farmaco; 3) il farmacista può, anzi deve, dispensare un “ge- nerico” in sostituzione di un equivalente pro- dotto di marchio, salvo il caso in cui il medico specifichi il contrario o il paziente sia disposto a pagare l’eventuale differenza rispetto alla quota rimborsata dal SSN. La disponibilità di prodotti generici orali di fluoxetina, equivalenti agli analoghi prodotti di marchio ma venduti ad un prezzo nettamen- te inferiore, consente di realizzare una strate- gia di minimizzazione dei costi, con risparmi sensibili per il SSN e per il paziente, senza ridu- zione di efficacia clinica. Analogamente, la dimostrazione compara- tiva diretta dell’equivalenza terapeutica tra fluoxetina ed altri farmaci antidepressivi costi- tuisce la base documentale per poter applicare la logica della minimizzazione dei costi e indi- care i prodotti generici di fluoxetina come quelli oggi più convenienti per il SSN e per i pazienti. In questo lavoro presentiamo un aggior- namento del profilo farmacologico clinico e terapeutico della fluoxetina, analizzando i prin- cipali risultati delle ricerche cliniche pubblica- te negli ultimi 6 anni. I risultati più significativi verranno discussi considerando soprattutto sia le conseguenze sanitarie correlabili ad un rinnovato interesse per la fluoxetina sia le rica- dute economiche per il SSN e per i pazienti derivanti dalla disponibilità di prodotti generi- ci di fluoxetina sul mercato italiano. FARMACOLOGIA CLINICA Selettività e meccanismo d’azione I farmaci antidepressivi attualmente in uso inducono un incremento della disponibilità sinaptica di noradrenalina (NA), dopamina (DA) e/o serotonina (5HT), sia bloccando la ricaptazione neuronale di questi trasmettitori, sia riducendone il catabolismo mediante l’ini- bizione delle MAO, sia rimuovendo il tono inibitorio sul rilascio o sull’attività neuronale. La fluoxetina è un farmaco inibitore selettivo della ricaptazione di serotonina (SSRI). La Tabella 1 evidenzia la selettività d’azione della fluoxetina e degli altri SSRI sulla ricaptazione della serotonina, fattore che li dif- ferenzia dai classici triciclici, considerati inibitori non selettivi della ricaptazione di noradrenalina e di serotonina. Il meccanismo d’azione della fluoxetina a livello della sinapsi serotoninergica è multiplo e si differenzia in una fase acuta e in una fase cronica. L’azione acuta della fluoxetina consi- ste nell’aumento delle concentrazioni sinaptiche di serotonina dovuto sia al blocco selettivo della ricaptazione sia alla facilitazione del rilascio di serotonina provocato dall’anta- gonismo degli autorecettori 5HT1 pre-sinaptici. L’azione cronica della fluoxetina consiste principalmente nella down-regulation dei recettori serotoninergici post-sinaptici e dal correlato adattamento della cascata dei secon- di messaggeri, che in ultima analisi possono determinare una modificazione dell’espressio- ne genica dei fattori di crescita neuronali. Tabella 1 Inibizione dei traspor- tatori umani di noradrenalina (NA-T), serotonina (5-HT-T) e dopamina (DA-T) da parte della fluoxetina e di alcuni altri antidepressivi a differente selettività sulla ricaptazione della serotonina o della noradrenalina. (Dati adattati da: Frazer, 1997; Owens et al, 1997; Leonard & Richelson, 2000) [3-5] Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico ocamraF *enimaonomidirotatropsartied)iK(enoizibiniidetnatsoC )Mn(T-AD)Mn(T-TH-5)Mn(T-EN TH-5àtivitteleS )T-TH-5/T-EN( anitexoulF anitexoulfroN animaxovulF anitexoraP anilartreS marpolatiC anixafalneV anitexobeR animarpiseD animarpimI anilitpirtimA animarpimolC noiporpuB 442 014 003.1 04 714 004 060.1 41,7 38,0 73 5,43 73 006.25 18,0 52 22,2 521,0 392,0 61,1 1,9 8,85 5,71 14,1 33,4 82,0 001.9 006.3 001.1 001.9 005 52 000.82 001.9 005.11 002.3 003.8 002.3 002.2 625 103 04,61 685 023 3241 543 711 21,0 50,0 42,62 79,7 231 87,5 enoizitepmocidtsetaesabniatamits,Mnni)iK(enoizibiniidetnatsocemocasserpseaznetoP* otropsartidenietorpehcificepselledinamuineginocetattefsnartiralulleceenilidenarbmemus 127Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati I meccanismi di regolazione e modulazione a lungo termine delle funzioni sinaptiche correlano in modo convincente con l’evolu- zione temporale della risposta terapeutica os- servata nel paziente depresso. La pratica clini- ca, infatti, indica chiaramente che la risposta terapeutica antidepressiva alla fluoxetina e agli altri farmaci antidepressivi si manifesta dopo almeno 2-3 settimane di trattamento, segno evidente che si tratta di un effetto cronico e acuto del farmaco. Il sistema serotoninergico partecipa al controllo di molteplici funzioni regolate dal sistema nervoso centrale (SNC) e la sua disregolazione è stata chiamata in causa in diverse patologie psichiatriche e comportamentali, in particolare, oltre che nei disturbi dell’umore, anche nei disturbi d’an- sia (disturbo ossessivo-compulsivo, distur- bo d’ansia generalizzata, disturbo di panico), nei disturbi del comportamento alimentare e del comportamento sessuale e nel dolore cro- nico. La disponibilità di farmaci inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina, come la fluoxetina, ha contribuito in modo determi- nante a chiarire le basi neurochimiche di que- sti disturbi e, d’altra parte, l’ipotesi serotoninergica ha spinto i ricercatori a do- cumentare l’efficacia della fluoxetina non solo nella depressione maggiore, ma anche in mol- ti altri disturbi, diversi e indipendenti dalla depressione. La maggior differenza clinica tra i vari antidepressivi riguarda il profilo degli effetti collaterali e delle reazioni avverse, profilo correlabile alla specificità dei meccanismi neurochimici di ogni singola molecola, più che alla selettività d’azione. Infatti, ai fini del profilo di tollerabilità risulta essere più importante la specificità delle singole molecole, ossia l’assenza d’interazioni con si- stemi recettoriali o neurochimici non implicati nell’azione antidepressiva ma responsabili di eventuali effetti collaterali o reazioni avverse. La fluoxetina e gli altri farmaci SSRI pre- sentano un’affinità di legame estremamente bassa o nulla per i recettori a-adrenergici, muscarinici e istaminergici, come dimostra la Tabella 2. Farmacocinetica Le principali caratteristiche farma- cocinetiche differenziali della fluoxetina consi- stono nella sua lunga emivita (2-3 giorni), nella formazione di un metabolita attivo, la norfluoxetina, ad emivita protratta di 14-21 gior- ni, e nel coinvolgimento prevalente dei citocromi CYP2C19 e CYP2D6 nel suo metabo- lismo. La lunga emivita della fluoxetina e l’emivita ancora più lunga del suo metabolita attivo giustificano la sua prolungata durata d’azione e la minor frequenza di sintomi d’asti- nenza dopo la sospensione del trattamento, rispetto agli altri SSRI. La fluoxetina è ben assorbita a livello inte- stinale e la sua biodisponibilità orale è presso- ché totale [6]. Dopo singola dose orale il picco di concentrazione plasmatici della fluoxetina avviene entro 4-8 ore dalla somministrazione mentre il picco della norfluoxetina compare dopo circa 76 ore [6-8]. La fluoxetina è legata per oltre il 94% all’al- bumina e all’a1-glicoproteina: tale legame far- maco-proteico non risulta alterato nei pazienti con insufficienza renale [6, 8]. Il volume apparente di distribuzione (Vd) è molto elevato e varia tra 1000 e 7200 L mentre il corrispettivo Vd della norfluoxetina è compre- so tra 700 e 5700 L. Il volume di distribuzione della fluoxetina o della norfluoxetina non è correlato con la funzionalità renale [8]. Dato un volume di distribuzione così elevato, le con- centrazioni plasmatiche del farmaco e del suo metabolita sono molto basse. Dopo somministrazione di 60 mg di fluoxetina per 5 settimane, sono state misurate concentrazioni plasmatiche medie di fluoxetina e di Tabella 2 Affinità recettoriali ed effetti collaterali di alcuni antidepressivi C. Della Pepa, M. Eandi ocamraF ααααα 1 ααααα 2 βββββ D2 TH5 1 TH5 2 H1 hcA ilaretallocitteffE anitexoulF animaxovoulF anilartreS anitexoraP marpolatiC anixafalneV anitexobeR animarpiseD animarpimI anilitpirtimA animarpimolC - - ++ - - - - ++ ++ + ++ - - - - - - - ++ + - + - - - - - - - - - - - - - - ± - - ± + ++ + + - - - - - - ± + + + ± - - - - - - - +++ ++ ++ ++ - - - - - - - +++ ++ + ++ + - + ++ + - - +++ +++ +++ +++ ,otimov,aesuan(IGibrutsiD ,aisnA.)aisserona,aerraid .azzelobed,ainnosni,iromert ilaussesibrutsiD ,enoizades,aisnA aesuan,enoisnetrepi ,ispits,icuafazzehcceS ainnosni,enoizarodus ,eimtira,aidracihcaT ,iromert,enoisnetopi ,enoisufnoc,enoizades azzehcces,osepotnemua ,airaniruenoiznetir,ispits,icuaf 128 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati norfluoxetina allo steady-state rispettivamen- te di 477 ng/mL e di 393 ng/mL. Queste con- centrazioni ematiche sono state correlate con l’azione terapeutica antidepressiva [9]. Il metabolismo è prevalentemente epatico e avviene con il coinvolgimento di alcuni citocromi P450, in particolare il CYP2D6 ed il CYP2C19. Mediante una reazione di N- demetilazione si forma la norfluoxetina, il metabolita attivo che presenta un’attività farmacologica analoga al progenitore, ma un’emivita prolungata. È inoltre possibile la formazione in piccole quantità di glucurono- coniugati [6, 8]. Un recente lavoro ha documentato l’in- fluenza del polimorfismo genetico del citocromo CYP2C19 sul metabolismo della fluoxetina [10]. La presenza della mutazione CYP2C19*2 o CYP2C19*3 comporta un rallentamento del metabolismo nei soggetti portatori (metabolizzatori lenti) rispetto ai normali (metabolizzatori rapidi). Dopo somministrazione di 40 mg di fluoxetina, la clearance sistemica della fluoxetina nei metabolizzatori lenti risulta inferiore del 55% rispetto a quella dei metabolizzatori rapidi. I metabolizzatori rapidi hanno le più basse con- centrazioni di picco di fluoxetina e le più alte concentrazioni di norfluoxetina rispetto ai metabolizzatori lenti. La farmacocinetica della fluoxetina e il suo effetto sul citocromo CYP2C19 sono stati stu- diati comparativamente su un gruppo di vo- lontari adulti giovani (18-40 anni) e su un grup- po di anziani (<65 anni), di sesso maschile [11]. I soggetti sono stati trattati per 6 settimane con fluoxetina alla dose di 20mg/di e per ulte- riori 6 settimane alla dose di 40mg/die. Allo steady-state le concentrazioni di picco (Cmax) e di valle (Cmin) e l’area sotto la curva tra le dosi (AUC0-24) della fluoxetina non sono ri- sultate significativamente differenti negli an- ziani rispetto ai giovani adulti, mentre le Cmax, Cmin e AUC0-24 della norfluoxetina sono ri- sultate inferiori di oltre il 20% (p<0,05) negli anziani. L’emivita di eliminazione della fluoxetina e della norfluoxetina è risultata ten- denzialmente più lunga di circa il 25% negli anziani rispetto ai giovani adulti, sebbene l’ele- vata variabilità interindividuale e la dimensio- ne del campione abbiano impedito di raggiun- gere una significatività statistica. La somministrazione di 20mg/die di fluoxetina ha indotto una significativa inibi- zione del CYP2C19 trasformando il 68% dei metabolizzatori rapidi in metabolizzatori lenti o intermedi. Tale effetto è risultato ulteriormente potenziato alla dose di 40mg/die, con una con- versione a metabolizzatori lenti di ben l’82% dei metabolizzatori rapidi [11]. La fluoxetina viene escreta per il 60% me- diante la via renale, prevalentemente sotto for- ma di metaboliti, e per il 12 % per via fecale. Nelle urine si ritrova dal 2,5% al 5,0% della dose in forma immodificata e circa il 10% come norfluoxetina libera. I metaboliti glucurono- coniugati di fluoxetina e norfluoxetina rappre- sentano rispettivamente il 5,2% e il 9,5% della dose eliminata per via renale [6]. La fluoxetina viene escreta anche nel latte materno e può indurre una significativa espo- sizione dei neonati allattati al seno da madri trattate con il farmaco. In un recente studio condotto su 14 coppie madre-neonato, l’espo- sizione media dei bambini allattati è risultata pari al 6,81% (3,36% di fluoxetina e 3,45% di norfluoxetina) [12]. Altri studi precedenti ave- vano documentato che nel latte materno può essere escreta una percentuale della dose di fluoxetina variabile dal 3,3% al 10% [13, 14]. L’emivita di eliminazione della fluoxetina è di 2-3 giorni dopo brevi somministrazioni men- tre è compresa in un intervallo di 4-6 giorni dopo lunghi periodi di trattamento; l’emivita del metabolita attivo norfluoxetina è di 16-20 giorni [6, 8]. L’emivita media nei soggetti metabolizzatori rapidi è di 28 ore mentre nei metabolizzatori lenti è di 62 ore, una media di 3,6 giorni è stata stimata nei soggetti normali (range 1-13 giorni) [10]. La Tabella 3 riporta le caratteristiche farmacocinetiche essenziali e il range posologico indicato nella scheda tecnica dei principali antidepressivi SSRI disponibili in Italia. Posologia nei pazienti con insufficienza renale Nessun aggiustamento posologico della fluoxetina sembra essere necessario nei pazienti Tabella 3 Caratteristiche farmacocinetiche, posologie giornaliere indicate nella scheda tecnica dei farmaci antidepressivi disponibili in Italia Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico ocamraF ativimE enoizercsE elaner itilobateM ivitta aciteniC eraenil isodegnaR )eid/gm( anitexoulF animaxovulF anitexoraP anilartreS marpolatiC )etatS-ydaetS(.gg6-4 )anitexoulfron(.gg02-61 ero6,51 ero22-71 ero42 ero73-33 %06 %49 %76-56 %54-04 %02 IS ON ON ON ON ON ON ON IS IS 08-02 003-05 06-01 002-52 06-02 129Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati con insufficienza renale, compresi quelli sot- toposti a dialisi, dal momento che solo una quota percentuale minima della dose di fluoxetina viene eliminata nelle urine immodificata o come metabolita attivo. Dopo somministrazione di dosi singole non è stata dimostrata alcuna correlazione tra grado di in- sufficienza renale e velocità di eliminazione renale, volume di distribuzione o legame proteico della fluoxetina [6, 8]. Non risulta, tut- tavia, adeguatamente studiata la relazione tra insufficienza renale e trattamento a dosi ripe- tute e non si può escludere un incremento ano- malo dell’accumulo di fluoxetina e di norfluoxetina nei casi di grave insufficienza renale [8]. La fluoxetina e la norfluoxetina, dato il loro elevato volume di distribuzione e l’elevata quo- ta di legame proteico, hanno scarsa tendenza alla clearance extracorporea mediante dialisi. Durante sedute di dialisi le concentrazioni plasmatiche di fluoxetina e del suo metabolita attivo non subiscono variazioni significative [8]. Pertanto non è necessario aggiustare la posologia durante la dialisi. Posologia nei pazienti con insufficienza epatica L’aggiustamento della posologia può es- sere necessario nei pazienti con insufficienza epatica, poiché la fluoxetina viene estensivamente metabolizzata nel fegato [6]. Nei pazienti con cirrosi alcolica stabilizzata è stata osservata una significativa riduzione della clearance plasmatica e un corrisponden- te aumento dell’emivita della fluoxetina. In que- sti pazienti la formazione del metabolita attivo, norfluoxetina, e la sua clearance sono risultate diminuite [15]. L’aggiustamento della posologia nei pa- zienti affetti da insufficienza epatica può esse- re attuata riducendo la dose o allungando l’in- tervallo tra le dosi. Nei pazienti con cirrosi com- pensata (assenza di ascite) è raccomandata una riduzione approssimativa del 50% della poso- logia, mentre in pazienti cirrotici scompensati possono essere necessarie riduzioni maggiori. Posologia nei soggetti anziani e nei bambini-adolescenti Nei soggetti anziani è stata osservata una tendenza alla riduzione della clearance e all’al- lungamento dell’emivita della fluoxetina e del- la norfluoxetina. Pertanto nei soggetti anziani può essere necessario ridurre la posologia per evitare eccessivi accumuli [11]. Non è stata stabilita una posologia di riferimento per pazienti pediatrici con età inferiore ai 7 anni. In soggetti di età compresa tra 5 e 18 anni è stato utilizzato un dosaggio iniziale di fluoxetina di 5-10 mg/die oppure di 10 mg tre volte alla settimana [16]. La dose massima in questi sog- getti può essere aggiustata fino ad un massi- mo di 20 mg/die. Interazioni farmacologiche In letteratura sono riportate le osservazio- ni cliniche relative alle interazioni della fluoxetina con oltre 100 farmaci. Non tutte le interazioni studiate sono risultate problematiche o rischiose per il paziente. Nella Tabella 4 riportiamo sinteticamente le interazioni che possono dare conseguenze cli- niche importanti e causare reazioni avverse di grado moderato-grave per il paziente e che, a nostro avviso, è necessario conoscere quan- do si utilizza la fluoxetina. Accanto alle conse- guenze note, viene riportata la gravità e ven- gono indicate alcune norme utili per prevenire o gestire gli eventuali danni. La maggior parte delle interazioni tra fluoxetina e altri farmaci riconosce un mecca- nismo farmacocinetico. In particolare, la fluoxetina può interagire a livello degli isoenzimi del citocromo P450 con altri farmaci che utiliz- zano le stesse vie metaboliche. La fluoxetina è in grado di inibire l’attività enzimatica dei citocromi CYP2D6, CYP2C19 e CYP3A4 e può quindi indurre un iperaccumulo dei farmaci che sono inattivati da tali enzimi. È noto che gli antidepressivi SSRI differi- scono tra loro per la capacità di inibire i diversi isoenzimi del citocromo P450 ed in particolare il CYP2D6 [17-19]. Studi in vitro indicano il seguente ordine di potenza nell’inibire l’isoenzima CYP2D6: paroxetina> norfluoxetina>= fluoxetina> sertralina>= desmetilsertralina. La fluvoxamina e il citalopram hanno scarsa attività inibitrice sul CYP2D6. L’importanza clinica dell’azione inibitrice del- la fluoxetina sull’isoenzima CYP2D6 è stata do- cumentata in un recente lavoro condotto su un gruppo di volontari sani con l’obiettivo di analiz- zare l’andamento temporale dell’inibizione enzimatica durante e dopo la sospensione del trattamento con alcuni antidepressivi SSRI [20]. Una quarantina di soggetti sono stati randomizzati in tre gruppi, ognuno dei quali è stato trattato rispettivamente con fluoxetina (20mg/die per 28 giorni), paroxetina (20mg/die per 10 giorni) o sertralina (50mg/die per 3giorni + 100mg/die per 10 giorni). Durante il tratta- mento con i tre SSRI l’inibizione dell’attività enzimatica del CYP2D6 aumentò significativa- mente rispetto ai valori basali: allo steady-sta- te presunto, prima di sospendere il trattamen- to, l’inibizione era aumentata di 55,3 +/- 126,6 C. Della Pepa, M. Eandi 130 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico Tabella 4 Principali interazioni farmacologiche con la fluoxetina di rilevante interesse clinico, descritte in letteratura ocamraF imotniS àtivarG ehcinilcinoizaredisnoC olodirepolA natpirtomlA ,malozarplA ,mapezaid ,malozairt mediploz ,anilitpirtimA ,animarpised ,animarpimi anilitpirtron enoiporpuB sibannaC anipezamabraC anicimortiralC anipazolC anidrivaleD ,animarulfnefxeD animarulfnef onafrotemortseD ,anissotigiD anissogid mezaitliD olodireporD itavireD icinimatogre enodilozaruF okgniG caloroteK oitiL OAMI aniotineF edizomiP rivanotiR animartubiS natpirtamuS anizadiroiT olodamarT enodozarT onafotpirT nirafraW )aissata,omsinosnikrapoduesp(olodirepolaadàticissoT enoizanidroocni,aisselfirrepi,azzelobeD nocenipezaidoznebelledehcitameinoizartnecnocelledotnemercnI ,oirotomocispoiccapmi,aissata,aznelonnos(àticissotetneugesnoc ledanitexoulfalledetrapadenoizibiniallaetuvod)enoisnetopi .4A3PYC anilitpirtimaadàticissoT )enoizades,airaniruenoiznetir,icuafelledazzehcces( anitexoulfidehcitameinoizartnecnocelledotnemuA ainaM ,aelafec,aipolpid,omgatsin,aissata(anipezamabracadàticissoT )amoc,inoisluvnoc,aenpa,otimov isocispeoirileD ,inoisluvnoc,enoizades(anipazolcadàticissotidoihcsirotatnemuA )enoisnetopi anidrivaledidinoizartnecnocelled%05ledotnemuA inoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordniS )ilatnem e)inoizaniculla,otimov,aesuan(onafrotemortsedadàticissoT inoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordnis )ilatnem )aimtiraeotimov,aesuan(elatigidadàticissotidoihcsirotatnemuA ,oenatuchsar,aesuan(mezaitlidadàticissotidoihcsirotatnemuA )aelafec,amede ,TQollavretni'lledotnemagnulla(àticissotoidracidoihcsirotatnemuA )ocaidracotserra,atnupidinoisrot aimehcsiotimov,aesuan(omsitogreidoihcsirotatnemuA )acitsapsosav enoizanidroocni,aisselfirrepi,azzelobeD acininotoresemordniS )ilatneminoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi( inoizanicullA )azzehcnats,enoisufnoc,iromert(oitiladàticissotelibissoP ,enoisnetrepi(acininotoresemordnisoCNSledollevilaàticissoT )ilatneminoizaretla,inolcoim,aimretrepi inoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordniS )ilatnem aznelonnoseaidracidarB ocigolorueneocaidracametsisledinoizaretlA inoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordniS )ilatnem enoizanidroocnieaisselfirepi,azzehcnatS ,TQollavretni'lledotnemagnulla(àticissotoidracidoihcsirotatnemuA )ocaidracotserra,atnupidinoisrot acininotoresemordniseinoisluvnocidoihcsirotatnemuA )ilatneminoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi( enoiznetir,icuafelledazzehcces,enoizades(enodozartadàticissoT ,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordniso)airaniru )ilatneminoizaretla inoizaretla,inolcoim,aimretrepi,enoisnetrepi(acininotoresemordniS )ilatnem otnemaniugnasidoihcsirledotnemuA ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM atavelE ataredoM ataredoM atavelE atavelE ataredoM ataredoM atavelE atavelE ni,atavelE isacinucla elataf ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM ataredoM atavelE ataredoM atavelE atavelE atavelE atavelE atavelE atavelE atavelE oenipezaidoznebidisodelerrudiR ilauqelocelomidosu'leraredisnoc onosehcmapezaxodomapezarol etnaidemetazzilobatemetnemroiggam enoizanoruculg iedesodal%07-%05ledenoizudiR iedocitamsalpollevillierarotinomeicilcicirt icilcicirt enoizaicossa'lledàtinutroppo'leraredisnoC idoiggasodlierrudiretnemlautnevede anitexoulf iedetnatimocnocenoiznussa'lerailgisnocS sibannacalleditavired ocitueparetoiggarotinoM enoizaicossa'lerativE enoizaicossa'llenaznedurP niitasueresseorebbervodnoN anitexoulfnocenoizaicossa etnemlautnevedeenoizaicossa'llenaznedurP onafrotemortsedledenoizudir elatigidalledocitueparetoiggarotinoM enoizaicossa'llenaznedurpamertsE niitasueresseorebbervodnoN anitexoulfnocenoizaicossa enoizaicossa'lerativE ovitanretlaociseglananuidozzilitU ocitueparetoiggarotinoM o/einaiznaitteggosiaenoiznettaeralocitraP ehcaidraceigolotapaditteffa enoizaicossa'lerativE enoizaicossa'lerativE enoizaicossa'lerativE nietnemlaicepsenoizaicossa'lerativE .evisluvnocisircidoihcsirnocitneizap enodozartidoiggasodledenoizudiR oicamrafeudiediggasodierrudiR onafotpirtlierednepsos idicitameirtemarapierarotinoM lietnemacinilcerarotinomeenoizalugaoc etneizap 131Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati volte con la fluoxetina, di 8,6 +/- 5,0 volte con la paroxetina e di 15,6 +/- 22,44 volte con la sertralina. Data l’elevata variabilità interindividuale, le differenze di inibizione tra i tre SSRI non sono risultate significative. Dopo la sospensione del trattamento l’ini- bizione dell’attività enzimatica del CYP2D6 ri- prendeva con velocità significativamente dif- ferenti in relazione al farmaco usato. Il ritorno ai valori basali avveniva dopo 63,2 +/- 5,6 gior- ni dalla sospensione del trattamento con fluoxetina e il processo di ripresa avveniva con una costante di tempo (emivita) di circa 7 gior- ni. Dopo trattamento con paroxetina e con sertralina il ritorno ai valori basali avveniva rispettivamente dopo 20,3 +/- 6,4 e 25,0 +/- 11,0 giorni, con una costante di tempo di circa 3 giorni. Durante questo studio nessun sogget- to si è trasformato da metabolizzatore rapido a metabolizzatore lento [20]. Interazioni con alimenti ed alcolici La presenza di cibo nello stomaco rallenta la velocità di assorbimento della fluoxetina ma non ne riduce la biodisponibilità totale. Per- tanto la fluoxetina può essere somministrata indifferentemente in concomitanza o lontano dai pasti [6]. La concomitante somministrazione di fluoxetina e alcol non causa un potenziamento dell’azione psicomotoria dell’alcol né un’inibi- zione del metabolismo dell’etanolo. PROFILO TERAPEUTICO Efficacia clinica L’efficacia clinica della fluoxetina è stata documentata adeguatamente in vari disturbi dell’umore e dell’ansia e oggi le registrazioni del prodotto in Italia, e nella maggior parte dei paesi industrializzati, riconoscono ufficialmen- te come indicazioni il trattamento della depres- sione, della bulimia nervosa, del disturbo ossessivo-compulsivo. Nel 2000, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha accettato la domanda di registrazione della fluoxetina per il trattamento dei disturbi disforici premestruali e più recentemente ha registrato il farmaco anche per i pazienti in età pediatrica compresa dai 7 ai 17 anni. Diverse altre indicazioni della fluoxetina sono state studiate e documentate, soprattutto negli ultimi anni, senza che tuttavia ottenessero un riconoscimento ufficiale dalle autorità regolatorie; sicché il campo delle applicazioni cliniche della fluoxetina è andato continuamente ampliandosi e parallelamente è aumentato l’uso “off-label” dei prodotti contenenti questo principio attivo. La Figura 1 riporta la distribuzione percen- tuale delle indicazioni per le quali viene impie- gata la fluoxetina dai medici italiani negli ultimi anni. Oltre il 60% delle prescrizioni riguarda il trattamento di un episodio di depressione, cir- ca il 20% i disturbi d’ansia e il 6% i disturbi ossessivi-compulsivi. Oltre il 12% delle pre- scrizioni riguarda una molteplicità di altre indi- cazioni varie, alcune note da tempo, altre do- cumentate più recentemente. Il livello di docu- mentazione dell’efficacia clinica per le indica- zioni secondarie non ufficialmente riconosciu- te dalle registrazioni delle specialità varia mol- to da caso a caso. Nella Tabella 5 riportiamo una sintesi delle attuali conoscenze circa l’efficacia della fluoxetina nelle diverse indicazioni testate, come risulta dalla letteratura disponibile. Depressione maggiore L’effetto antidepressivo della fluoxetina nel trattamento dell’episodio depressivo e nel mantenimento è stato ben documentato in pas- sato da diversi trial clinici controllati, alcuni verso placebo. Negli ultimi anni le proprietà terapeutiche della fluoxetina nella depressione sono state ulteriormente approfondite con ricerche clini- che volte a documentare soprattutto la sua ef- ficacia e tollerabilità comparativamente ad altri SSRI e a nuovi antidepressivi, sia in condizio- ni controllate sia in assetto naturalistico. A. Trattamento a breve termine L’effetto antidepressivo della fluoxetina è sta- to studiato in trial clinici controllati con placebo a dosi variabili da 20 a 80 mg/die [21-25]. C. Della Pepa, M. Eandi Figura 1 Distribuzione percentuale delle prescrizioni di fluoxetina in Italia in funzione della diagnosi (dati SPM 4° QTR anno 2001 dicembre-gennaio) 132 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico Tabella 5 Patologie nelle quali è stata studiata l’attività terapeutica della fluoxetina, situazione regolatoria dell’indicazione testata, livello di efficacia e qualità della documentazione disponibile * Limitatamente a sog- getti di età compresa tra 7 e 17 anni ° L’indicazione regi- strata in Italia indica genericamente “trat- tamento della depres- sione” senza specifi- care l’età e l’eventua- le tipo nosologico di depressione enoizacidnI àtE atavorppA aicaciffE àtilauQ enoizatnemucod .biB.fiR IRALOPINUIMORDNIS eroiggamenoisserpeD acipitaenoisserpeD mutraptsopenoisserpeD elanoigatsovitteffaobrutsiD aimitsiD elaurtsemerpocirofsidobrutsiD ocitamuart-tsopssertsadobrutsiD etnerrocireverbenoisserpeD ailgosottoS ocinorcotnemacitaffa'demordniS dA °znA *deP dA dA dA dA dA dA dA dA dA ASU,TI:IS ASU:IS ASU:IS °ON °ON °ON °ON ASU:°IS °ON °ON °ON °ON atavorP atavorP atavorP atavorP atavorP elibissoP elbissoP atavorP atavorP elibissoP atavorP ecaciffenI etnelleccE anouB anouB atercsiD atercsiD atercsiD atercsiD anouB anouB asracS anouB anouB ]25-12[ ]106-35[ ]66-16[ ]76[ ]86[ ]96[ ]47-07[ ]18-57[ ]78-28[ ]88[ ]98[ ]09[ IRALOPIBIMORDNIS IIeralopibobrutsiD dA °ON atavorP asracS ]29,19[ ETSIMIMORDNIS enoisserped-aisnaatsimemordniS omsiloocladaataicossaenoisserpeD VIHnocitneizapnienoisserpeD icigolocnoitneizapnienoisserpeD etebaidaataicossaenoisserpeD otrafni-tsopenoisserpeD sutci-tsopenoisserpeD remiehzlAidobromnienoisserpeD dA dA dA dA dA dA dA dA °ON °ON °ON °ON °ON °ON °ON °ON atavorP atavorP atavorP elibissoP atavorP atavorP elibissoP ecaciffenI anouB anouB atercsiD atercsiD atercsiD atercsiD atercsiD asracS ]69-39[ ]99-79[ ]201-101[ ]301,001[ ]501,401[ ]801-601[ ]411-901[ ]511[ -IVISSESSOIBRUTSID IVISLUPMOC ovislupmoc-ovissessoobrutsiD ocigolotapgnikcip-nikS ainamollitocirT ainamotpelC *deP dA dA dA dA ASU,TI:IS IS ON ON ON atavorP atavorP atavorP elibissoP elibissoP atercsiD anouB atercsiD atercsiD asracS ]81-611[ ]231-921[ ]331[ ]731-431[ ]831[ AISNA'DIBRUTSID ocinapidihccattaadobrutsiD elaicosaiboF onibmabledaisna'dobrutsiD ticifedadàtivittarepiobrutsiD )DHDA(enoiznetta'd dA dA deP dA ON ON ON ON elibissoP elibissoP elibissoP elibissoP atercsiD atercsiD atercsiD atercsiD ]241-931[ ]441,341[ ]541[ ]641[ EHCIRTAIHCISPEIRAV asovrenaimiluB asovrenaisseronA oeroprococifromsidobrutsiD omsituA )enoizaicossa(ainerfozihS enoizazzilanosrepeD dA dA dA deP dA dA ASU,TI:IS ON ON ON ON ON atavorP ecaciffenI atavorP atavorP elibissoP elibissoP anouB atercsiD anouB atercsiD atercsiD asracS ]65-741[ ]751[ ]851[ ]951[ ]161,061[ ]261[ EHCIDEMEIRAV aiglaimorbiF otinniT aelafeC erolacidetapmaV sutcI duanyaRidonemoneF ocidracoimotrafni'lledissaliforP àtisebO )etnavuida(aisselipE notgnitnuHidaittalaM acitebaidaitaporueN enoizalucaiEelaussesenoiznufsiD arutamerp dA dA dA dA dA dA dA dA dA dA dA dA ON ON ON ON ON ON ON ON ON ON ON ON atavorP atavorP elibissoP elibissoP atavorP atavorP elbissoP elbissoP elibissoP elibissoP elibissoP atavorP anouB asracS anouB atercsiD atercsiD anouB atercsiD atercsiD atercsiD atercsiD asracS anouB ]561-461[ ]661[ ]961-761[ ]071[ ]371-171[ ]471[ ]571[ ]871-671[ ]971[ ]081[ ]181[ ]781-281[ 133Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Il dosaggio iniziale per il trattamento della depressione è di 20 mg/die somministrati al mat- tino. Qualora con questo dosaggio la sinto- matologia depressiva non migliori, a distanza di alcune settimane (2-4), è possibile incrementare il dosaggio sino a raggiungere la dose massima di 80 mg/die da somministrare come singola dose mattutina o in dosi refratte. A causa della lunga emivita del farmaco e del suo metabolita attivo, il miglioramento dell’effetto antidepressivo è osservabile solamente dopo alcune settimane dall’aggiustamento posologico. In un recente lavoro condotto su 182 pa- zienti ambulatoriali affetti da depressione mag- giore e trattati per 8 settimane con fluoxetina alla dose giornaliera di 20mg, la risposta terapeutica positiva (riduzione del 30% della scala Hamilton-D e successiva riduzione fino al 50% entro 8 settimane) valutata dopo 2-4 e 6 settimane di trattamento è stata riscontrata ri- spettivamente nel 55,5%, 80,2% e 89,5% dei pazienti. La mancanza di risposta terapeutica dopo 4-6 settimane di trattamento è stata as- sociata ad una probabilità del 73-88% che il paziente non risponda entro 8 settimane [26]. L’efficacia a breve termine della fluoxetina nella depressione maggiore è ritenuta equiva- lente a quella dei triciclici. Studi meno recenti avevano dimostrato la sostanziale equivalen- za della fluoxetina con l’imipramina e l’amitriptilina [9,27,28]. Una recente meta-analisi, attuata analizzan- do i trial clinici randomizzati disponibili secon- do “intention-to-treat”, ha esaminato l’effica- cia clinica e altri end-point della fluoxetina nel trattamento a breve termine della depressione maggiore, confrontandola con quella del placebo e dei triciclici. L’efficacia della fluoxetina si è confermata significativamente superiore a quella del placebo. Nei trial di con- fronto con i triciclici, l’efficacia della fluoxetina risultava tendenzialmente superiore se nell’ana- lisi venivano incluse tutte le ricerche o solo quelle condotte negli USA, mentre risultava inferiore se venivano incluse solo quelle con- dotte in altri paesi non-USA. Includendo nel- l’analisi tutti i trial, i risultati della meta-analisi hanno dimostrato che una minor percentuale di pazienti trattati con fluoxetina abbandonava il trattamento a causa di eventi avversi [29]. In una diversa meta-analisi, condotta sele- zionando 315 trial pubblicati tra il 1980 e il 1998, gli autori hanno confermato che i nuovi antidepressivi, compresa la fluoxetina, presen- tano un’efficacia clinica significativamente su- periore al placebo nel trattamento della depres- sione maggiore e della distimia. Al contrario non è stato possibile evidenziare alcuna signi- ficativa differenza tra vecchi e nuovi antide- pressivi e tra i diversi nuovi antidepressivi. Questi risultati sono applicabili ad una popo- lazione di pazienti adulti e anziani, mentre al momento della meta-analisi, i dati riguardanti pazienti in età pediatrica erano ancora incon- cludenti [30]. La compliance dei pazienti trattati per 12 settimane con fluoxetina dai medici di base è stata valutata in uno studio randomizzato in aperto, in confronto con un triciclico, la dotiepina. La ricerca ha evidenziato che l’uso di fluoxetina è associato ad una più sostenuta compliance nel tempo (curva di sopravviven- za), sebbene gli indicatori crudi di compliance utilizzati non abbiano raggiunto la significatività statistica [31]. Alcune ricerche cliniche controllate più re- centi, non incluse nelle meta-analisi citate, han- no confermato la sostanziale equivalenza terapeutica tra fluoxetina, sertralina e paroxetina, i tre SSRI più utilizzati, nel trattamento dell’epi- sodio depressivo [32-34]. In tutti tre i lavori sono stati studiati pazienti ambulatoriali. Lo studio più recente di Fava e collaboratori, oltre ad aver confermato l’equivalenza terapeutica dei para- metri di efficacia e tollerabilità di fluoxetina, sertralina e paroxetina nel trattamento acuto della depressione maggiore, ha anche dimostrato un’equivalente attività nel migliorare l’insonnia associata alla depressione, indipendentemente dai livelli basali insonnia [34]. Una forma particolare di equivalenza tra fluoxetina, sertralina e paroxetina è stata evidenziata in uno studio che aveva come obiettivo principale definire la probabilità che un paziente trattato inizialmente con un SSRI termini il trattamento a breve termine con lo stesso antidepressivo e di stimare, quindi, se ad ognuno degli SSRI scelto inizialmente sia associata una differente frequenza di cambio. La ricerca ha dimostrato che circa il 25% dei pazienti trattati inizialmente con fluoxetina, sertralina o paroxetina passavano ad un altro antidepressivo nel corso del loro trattamento. Sotto questo aspetto, dunque, i tre antidepressivi risultavano equivalenti come efficacia media sulla popolazione. Tuttavia, a livello del singolo paziente i tre SSRI testati non erano equivalenti perché sog- getti che sospendevano il farmaco iniziale per mancanza di efficacia o per scarsa tollerabilità generalmente rispondevano in modo adegua- to ad uno degli altri due antidepressivi [35]. D’altra parte, in un precedente trial, la fluoxetina somministrata dosi variabili da 20 a 60mg/die è risultata efficace nel 63% (67/106) dei pazienti che non avevano risposto all’ini- ziale terapia con sertralina [36]. B. Terapia di mantenimento La terapia di mantenimento è necessaria per prevenire nuovi episodi nei casi recidivanti. C. Della Pepa, M. Eandi 134 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Pazienti affetti da disturbo depressivo mag- giore rimangono a rischio di recidive dopo la remissione dei sintomi e spesso continuano a denunciare la presenza di sintomi attenuati o sottosoglia. Uno studio clinico controllato, condotto su oltre 839 pazienti affetti da depressione maggiore che avevano risposto positivamen- te al trattamento iniziale di 12 settimane con fluoxetina 20mg/die, ha dimostrato che sono necessarie almeno altre 26 settimane (sei mesi) di trattamento continuativo per ottenere un buon controllo sulle recidive. Lo studio, tutta- via, non ha chiarito se un trattamento di durata superiore alle 38 settimane possa produrre ul- teriori benefici nel prevenire gli episodi recidivanti di depressione [37]. Uno studio più recente, condotto in Spa- gna, ha verificato l’efficacia della fluoxetina 20mg/die nella terapia di mantenimento pro- tratta per 48 settimane. Pazienti affetti da de- pressione unipolare trattati con successo con fluoxetina 20mg/die nella fase iniziale di 32 set- timane, sono stati randomizzati in due gruppi e trattati in doppio cieco rispettivamente con fluoxetina 20mg/die o con placebo. Nel grup- po trattato con fluoxetina la percentuale di sog- getti che hanno avuto una recidiva era signifi- cativamente inferiore a quella del gruppo placebo (20% vs 40%, p=0,01) e l’intervallo libero da sintomi, stimato con le curve di so- pravvivenza (Kaplan-Meyer) era significativa- mente più lungo (295 giorni vs 192 giorni, p=0,002). Il trattamento a lungo termine con fluoxetina è stato ben tollerato e nessun pa- ziente ha abbandonato la terapia a causa di reazioni avverse; nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un numero signifi- cativamente superiore di reazioni ansiose e due pazienti hanno abbandonato il trattamento a causa di reazioni avverse [38]. Alcuni autori, considerando la notevole lunghezza dell’emivita della fluoxetina e soprat- tutto del suo metabolita attivo, hanno voluto provare l’efficacia di una posologia di mante- nimento basata sulla somministrazione di una dose settimanale di 60 mg. Nella fase iniziale i soggetti, affetti da depressione maggiore, era- no stati trattati in aperto con fluoxetina alla dose abituale di 20mg/die per 7 settimane. Suc- cessivamente, soggetti che avevano raggiun- to uno score della scala di Hamilton-D <= 12 sono stati randomizzati in tre gruppi e trattati in doppio cieco per altre 7 settimane rispetti- vamente con fluoxetina 20mg/die, 60mg/setti- mana o placebo. I gruppi erano formati da po- chi pazienti e durante la fase di mantenimento non è stato possibile rilevare differenze stati- sticamente significative tra gruppi nei valori medi della scala di Hamilton-D e nelle frequen- ze di drop-out dei pazienti. Tuttavia i gruppi trattati con fluoxetina dimostravano una tendenziale riduzione dei sintomi depressivi, rispetto al placebo. L’assenza di differenza tra gruppi trattati e placebo è stata giustificata in- vocando un effetto carry-over dalla preceden- te fase di trattamento, dovuto alla lentezza del- l’eliminazione della norfluoxetina. Le concen- trazioni plasmatiche di norfluoxetina nel grup- po trattato con la dose di 60mg/settimana era- no inferiori di circa il 50% rispetto al gruppo trattato con la dose abituale di 20mg/die [39,40]. Questo studio preliminare indica la possi- bilità di una posologia settimanale nella fase di mantenimento. Tuttavia, è necessario confer- mare l’efficacia di tale schema posologico su una casistica più ampia e analizzando la pre- venzione delle recidive per tempi più lunghi di mantenimento, almeno sei mesi. L’affiancamento di una psicoterapia cognitiva al trattamento farmacologico è rite- nuto generalmente utile. Inoltre, la psicotera- pia sarebbe in grado di prevenire le recidive anche dopo la sospensione del trattamento farmacologico [41-43]. Un recente studio, tut- tavia, non ha rilevato differenze statisticamen- te significative nelle frequenza di recidive e di drop-outs tra un gruppo trattato per 28 setti- mane con fluoxetina alla dose di 40mg/die e un gruppo parallelo trattato con psicoterapia cognitiva in aggiunta alla stessa dose di far- maco [44]. La mancata differenza è probabil- mente dovuta all’incremento della dose che rende inutile o maschera l’effetto additivo del- la psicoterapia. Fattori psicosociali, condizioni di stress, difficoltà di coppia sono tra le principali cause correlabili alle recidive. Lo sviluppo di sintomi subsindromici durante la fase di mantenimen- to è predittivo di una maggior probabilità di recidiva della depressione dopo la sospensio- ne del trattamento [45,46]. La depressione è una patologia molto dif- fusa che spesso viene diagnosticata e trattata direttamente dal medico di medicina generale. La fluoxetina per il suo profilo di efficacia e tollerabilità può essere prescritta con sicurezza anche dal medico di famiglia, oltre che dallo specialista. D’altra parte l’efficacia del farmaco è stata studiata prevalentemente su campioni molto selezionati di pazienti, gestiti da centri ospedalieri o ambulatoriali specialistici. L’effi- cacia e la tollerabilità del farmaco in pazienti trattati dal medico di medicina generale e gesti- ti in condizioni naturalistiche sono state valu- tate solo recentemente dallo studio ARTIST [47]. In questa ampia ricerca multicentrica, con- dotta su 573 pazienti adulti affetti da depres- sione e gestiti direttamente dai medici di medi- cina generale, l’efficacia e la tollerabilità della fluoxetina sono state confrontate con quelle della sertralina e della paroxetina. Il trattamento Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico 135Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati previsto era di nove mesi e come outcomes sono stati valutati, oltre ai sintomi della depressione, diversi parametri correlabili alla qualità di vita: capacità lavorativa, integrazione sociale, fun- zionalità fisica, vitalità, capacità di concentra- zione e di memorizzazione, dolorabilità, sonno, funzionalità sessuale. I pazienti sono stati randomizzati ai tre gruppi di trattamento e i me- dici erano liberi di cambiare l’antidepressivo se quello inizialmente assegnato non risultava ef- ficace o ben tollerato. Fluoxetina, sertralina e paroxetina, utilizzati in condizioni naturali dal medico di medicina generale in trattamenti pro- lungati di 9 mesi, hanno evidenziato equivalen- ti efficacia e tollerabilità cliniche ed equivalenti utilità nel migliorare le diverse dimensioni valu- tate della qualità di vita dei pazienti, ad ognuno di tempi di follow-up previsti dal protocollo (1, 3, 6 e 9 mesi). Questo studio ha definitivamente confer- mato l’efficacia e l’utilità di un trattamento antidepressivo prolungato con un SSRI in una popolazione di pazienti trattati in modo naturalistico ed ha definitivamente evidenziato l’equivalenza della fluoxetina con la sertralina e la paroxetina. C. Terapia di associazione Il trattamento polifarmacologico può esse- re necessario per i pazienti depressi che non hanno una remissione completa della sintomatologia. Alcuni lavori hanno dimostrato un potenziamento dell’efficacia antidepressiva della fluoxetina dovuta all’associazione con altri farmaci. Indagini pilota hanno dimostrato che una certa percentuale di pazienti depressi, che non hanno risposto o che hanno risposto solo par- zialmente al trattamento iniziale con fluoxetina 20mg/die, può avere beneficio da un aumento della dose a 40-60mg/die o dall’associazione con litio (300-600mg/die) o con desipramina (25-50mg/die) [48]. Questo risultato è stato confermato recentemente da uno studio allar- gato, condotto su oltre 100 pazienti affetti da depressione maggiore resistenti o parzialmen- te responders al trattamento con fluoxetina 20mg/die per 8 settimane. Questi pazienti sono stati randomizzati a tre differenti strategie di trattamento in doppio cieco per altre 4 settima- ne, consistenti rispettivamente nella dose di fluoxetina di 40-60mg/die, dell’associazione con litio (300-600mg/die) o nell’associazione con desipramina (25-50mg/die). La percentuale di responders, di responders parziali e di non- responders non è risultata significativamente differente nei tre gruppi di trattamento, così come non è risultata differente la frequenza di drop-outs. Sebbene non statisticamente signi- ficativa, l’efficacia di dosi più elevate di fluoxetina era tendenzialmente superiore a quel- la delle due associazioni [49]. Due diversi lavori, condotti in doppio cie- co versus placebo su piccoli gruppi di pazienti depressi, hanno documentato un incremento di efficacia antidepressiva dell’associazione della fluoxetina con il clonazepam o con pindololo [50,51]. L’associazione fluoxetina 20mg/die + pindololo 7,5mg/die ha prodotto un migliora- mento significativo dell’effetto antidepressivo sia come percentuale di pazienti migliorati dopo 6 settimane di trattamento sia come ridu- zione della scala di Hamilton-D. Il vantaggio di tale associazione può essere attribuito all’azio- ne di contrasto del pindololo sulla riduzione dell’attività neuronale serotoninergica causa- ta dai farmaci SSRI, con conseguente potenziamento del loro effetto terapeutico [51]. Una recente ricerca controllata con placebo ha dimostrato un significativo potenziamento dell’azione antidepressiva della fluoxetina 20mg/die indotta dalla supplementazione gior- naliera di 500 microgrammi di acido folico. La somministrazione di acido folico ha indotto un incremento dei folati e una riduzione dei livelli plasmatici di omocisteina, ma la diminuzione di omocisteina è risultata statisticamente signifi- cativa solo nelle donne. Gli uomini necessita- no di dosi più elevate di acido folico per ridur- re i livelli di omocisteina. Il miglioramento dei punteggi della depressione si è verificato nel 94% delle donne che hanno ricevuto la supplementazione di acido folico contro il 61% che hanno avuto il placebo [52]. D. Depressione nell’anziano Diversi lavori hanno dimostrato l’efficacia e l’elevata sicurezza della fluoxetina nel tratta- mento della depressione maggiore di soggetti anziani [53-59]. La valutazione dell’effetto antidepressivo in una popolazione di anziani è complicata dal fatto che le frequenti malattie organiche croni- co-degenerative che affliggono l’anziano alte- rano la qualità della vita e possono avere un impatto variabile sullo stato funzionale del sog- getto e sugli esiti del trattamento antidepressivo. La presenza e il numero di ma- lattie croniche non influenza il trattamento antidepressivo, ma la presenza nell’anamnesi di una pregressa malattia organica è stata as- sociata ad una maggiore risposta alla fluoxetina e ad una minore risposta placebo [53]. Lo studio condotto in doppio cieco versus placebo su un gruppo di anziani ricoverati e trattati per 8 settimane con placebo ha dimo- strato che la risposta al farmaco era significati- vamente superiore al placebo nei soggetti che C. Della Pepa, M. Eandi 136 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati avevano una grave malattia che metteva in peri- colo la loro vita, o avevano una malattia cerebrovascolare, ma non erano dementi, non assumevano analgesici o erano in trattamento con analgesici più potenti del paracetamolo [54]. A differenza del placebo, la fluoxetina indu- ce una risposta persistente a partire dalla quar- ta settimana di trattamento. La presenza di son- nolenza prima dell’inizio del trattamento è stata associata ad una precoce risposta sia al farma- co sia al placebo e può quindi essere conside- rata un marker dell’effetto placebo. La presen- za di cefalea prima e dopo la randomizzazione è stata associata ad una buona risposta alla fluoxetina, mentre la presenza di ansia è stata associata ad una cattiva risposta [56]. In due differenti trial clinici condotti in dop- pio cieco l’efficacia e la tollerabilità della fluoxetina sono risultate equivalenti rispetti- vamente a quella della sertralina e della paroxetina [58,59]. Il trattamento prolungato fino ad 1 anno non ha comportato deteriora- mento delle funzioni cognitive, anzi le ha mi- gliorate. Rispetto alla sertralina, il trattamento per 12 settimane con fluoxetina ha comportato una maggiore perdita di peso [55]. L’accettazione della terapia antidepressiva è stata molto scarsa tra un gruppo di pazienti anziani depressi affetti da broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO) probabilmente per un’eccessiva apprensione di questa categoria di pazienti. I casi di BPCO depressi non trattati si sono cronicizzati [60]. E. Depressione dell’età pediatrica La fluoxetina è efficace anche nel tratta- mento della depressione maggiore dei bambini e degli adolescenti. Due studi condotti in dop- pio cieco hanno dimostrato che la fluoxetina, alla dose di 20 mg/die (con un’eventuale fase iniziale a 10mg/die), è significativamente supe- riore al placebo nel controllare i sintomi della depressione maggiore durante il trattamento acuto in un gruppo di soggetti di 7-17 anni. Nel gruppo fluoxetina e nel gruppo placebo la percentuale di successi è stata rispettivamen- te del 56% e del 33%. La remissione completa dei sintomi, tuttavia, è stata inferiore (31% vs 23%) [61,62]. Non è stato possibile evidenziare un fattore predittivo della risposta clinica [63]. La fluoxetina è stata ben tollerata.[62] Alcune altre ricerche condotte in aperto e in condizioni naturalistiche hanno confermato l’efficacia e l’utilità della fluoxetina nel tratta- mento della depressione del bambino e del- l’adolescente [64,65]. La fluoxetina sembra essere utile anche negli adolescenti depressi con tendenza al- l’abuso di alcolici [66]. Depressione atipica Una recente ricerca clinica controllata ha dimostrato che la fluoxetina è efficace nel trat- tamento della depressione atipica secondo DSM-IV, un sottogruppo della depressione maggiore. Il trattamento in doppio cieco con fluoxetina per 10 settimane è risultato efficace quanto l’imipramina: entrambi gli antide- pressivi erano significativamente superiori al placebo. La tollerabilità della fluoxetina era mi- gliore di quella del triciclico [67]. Distimia Un numero limitato di studi clinici, la mag- gior parte dei quali condotti in aperto, supporta l’ipotesi che la fluoxetina sia efficace nella distimia primaria dell’adulto e dell’anziano. Tuttavia, ulteriori studi controllati e a lungo termine sono necessari per stabilire con sicu- rezza l’efficacia della fluoxetina nella distimia. In uno studio in aperto, la fluoxetina alla dose variabile di 20-60 mg/die è risultata effi- cace in oltre il 70% dei pazienti, con una mi- gliore risposta nei soggetti che presentavano distimia subaffettiva [70]. In un’altra ricerca l’efficacia della fluoxetina nella distimia dopo 16 settimane di trattamento è stata solo parziale [71]. In uno dei pochi studi controllati, randomizzati, condotti in doppio cieco versus placebo su un numero relativamente elevato (n=140) di pazienti affetti da distimia primaria, la fluoxetina 20mg/die ha indotto un migliora- mento significativo dei parametri clinici e funzionali entro 3 mesi di trattamento. I sog- getti non responders alla dose di 20mg/die hanno avuto qualche miglioramento con un incremento della posologia. Dopo sei mesi di trattamento i soggetti che inizialmente aveva- no risposto positivamente risultarono ulterior- mente migliorati e il 50% dei non-responders è risultato migliorato con l’aumento delle dosi. La qualità e frequenze di reazioni avverse regi- strate nel gruppo trattato con fluoxetina non furono significativamente differenti da quelle del gruppo placebo [72]. Uno studio condotto su un piccolo grup- po di anziani (n=20) affetti da distimia, la somministrazione di fluoxetina alla dose media di 35,5mg/die è risultata efficace nel 60% dei soggetti [73]. Alcuni dati preliminari fanno ipotizzare che la fluoxetina possa essere utile anche nel trat- tamento della distimia dell’età pediatrica. Un piccolo gruppo di bambini o adolescenti, af- fetti da distimia o da depressione doppia, che non avevano risposto positivamente ad una terapia psicosociale sono stati trattati per 8 settimane con fluoxetina 20 mg/die: il 73% di Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico 137Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati questi pazienti ha fatto registrare una normalizzazione dei sintomi al termine della terapia farmacologia [74]. Disturbi depressivi non altrimenti specificati (NAS) Ricerche cliniche controllate indicano che la fluoxetina è efficace anche in alcuni disturbi depressivi che non rientrano nella classifica- zione delle depressioni maggiori o della distimia, come il disturbo disforico premestruale, il disturbo da stress post-trau- matico, la depressione ad episodi brevi ricor- renti e la depressione sottosoglia. A. Disturbo disforico premestruale Alcune ricerche cliniche controllate, attua- te con differenti disegni sperimentali, hanno concordemente evidenziato la buona efficacia della fluoxetina nel controllare i sintomi del di- sturbo disforico premestruale [75-77]. Recenti rassegne hanno sintetizzato i risultati di questi lavori [78,79]. Nelle pazienti con disturbi disforici premestruali la dose di fluoxetina consigliata è di 20 mg/die, somministrata ininterrottamente o in maniera ciclica dal 14° giorno alla fine del ciclo mestruale. Incrementi di dosaggi non sem- brano migliorare il controllo della sintomatologia disforica. La lunga emivita della fluoxetina e la breve durata dei sintomi porta ad ipotizzare l’utilità di trattamenti ciclici di breve durata nella setti- mana precedente le mestruazioni. Sono tutta- via necessari ulteriori trial clinici controllati su ampie casistiche. In uno studio naturalistico di 6 mesi, l’effi- cacia della fluoxetina è stata confrontata con quella della psicoterapia cognitiva e con l’as- sociazione fluoxetina-psicoterapia. Al termine dei sei mesi il miglioramento dei sintomi e la percentuale di successi non era significativa- mente differente nei tre gruppi di trattamento. Il gruppo trattato con fluoxetina, tuttavia, ha fatto registrare una più rapida risoluzione dei sintomi, mentre il gruppo trattato con psicote- rapia ha manifestato una minor tendenza alla recidiva durante la fase di mantenimento. L’as- sociazione tra fluoxetina e psicoterapia non ha comportato un potenziamento dei risultati [80]. Il trattamento con fluoxetina migliora signi- ficativamente la capacità lavorativa delle donne affette da disturbo disforico premestruale [81]. B. Disturbo da stress post-traumatico Alcuni lavori clinici controllati, condotti negli ultimi anni, hanno dimostrato una buona efficacia della fluoxetina, significativamente superiore al placebo, nel trattamento del di- sturbo da stress post-traumatico in gruppi di civili e di militari [82-87]. Per ottenere un effetto clinicamente soddi- sfacente è necessario utilizzare dosi elevate di fluoxetina (60mg/die). Il trattamento acuto con fluoxetina riduce e controlla i sintomi depres- sivi, migliora la qualità di vita dei pazienti, nor- malizzandone i parametri di funzionalità fisica, l’attività sociale, la vitalità e lo stato mentale. Il trattamento prolungato è efficace nel preve- nire le recidive dei sintomi. Uno studio preliminare ha documentato che la fluoxetina normalizza la variabilità della fre- quenza cardiaca, che risulta alterata nel distur- bo da stress post-traumatico [86]. Il trattamento con fluoxetina è ben tollera- to in questa categoria di pazienti [87]. C. Depressione breve ricorrente e depressione sottosoglia Uno studio preliminare condotto in aperto evidenzia l’efficacia della fluoxetina nei pazienti affetti da depressione ad episodi brevi ricor- renti. Questo risultato dovrà essere convali- dato da ulteriori studi controllati in doppio cieco [88]. Una recente rassegna dei lavori clinici di confronto tra fluoxetina e un estratto standar- dizzato di iperico indica una sostanziale equi- valenza terapeutica tra i due trattamenti in pa- zienti affetti da depressione sottosoglia [89]. Disturbo bipolare II Il disturbo bipolare II, presente secondo alcune casistiche in circa il 45% dei pazienti affetti da depressione maggiore, viene di pre- ferenza trattato con stabilizzatori dell’umore. Analizzando retrospettivamente i risultati cli- nici di trial di efficacia della fluoxetina a breve e lungo termine, è stato possibile confrontare l’efficacia della fluoxetina nel sottogruppo di pazienti affetti da disturbo bipolare II con quella dei pazienti affetti da depressione unipolare. Durante la fase acuta iniziale l’efficacia della fluoxetina e la frequenza di drop-outs non sono risultati statisticamente differenti nei due sottogruppi. Durante il trattamento di mante- nimento la frequenza di recidive è risultata si- mile nei pazienti bipolari e nei pazienti unipolari. Durante il trattamento iniziale una percentuale lievemente superiore di pazienti bipolari ha pre- sentato un viraggio alla fase maniacale [91]. Per ridurre il rischio di viraggio alla fase maniacale nei pazienti bipolari, alcuni autori hanno suggerito di utilizzare la fluoxetina alla dose di 10mg due volte alla settimana, come terapia aggiuntiva a stabilizzatori dell’umore [92]. C. Della Pepa, M. Eandi 138 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Depressione e comorbilità psichiatriche A. Disturbo misto ansia-depressione Il disturbo misto ansia-depressione, o de- pressione maggiore con comorbilità del distur- bo d’ansia, è un sottotipo molto comune di depressione associato ad un maggior livello di menomazione psicosociale e ad una minor sen- sibilità al trattamento con farmaci antidepressivi. La fluoxetina e gli altri SSRI sono considerati efficaci anche in questa for- ma di depressione. Alcune recenti ricerche condotte in aperto su gruppi di pazienti ambulatoriali hanno con- fermato l’efficacia della fluoxetina, somministra- ta per 8 settimane alla dose di 20mg/die, nel ridurre sia i sintomi della depressione sia i sin- tomi dell’ansia, comprese eventuali somatizzazioni [93,94]. Uno studio condotto da un gruppo di ri- cercatori italiani per la prima volta ha studiato l’efficacia della fluoxetina 20mg/die, come monoterapia, nel trattamento del primo episo- dio di depressione ansiosa. Lo studio, con- dotto in aperto, ha confrontato i punteggi del- le scale della depressione e dell’ansia misurati prima del trattamento, durante e al termine dei 50 giorni di terapia. I sintomi della depressione e dell’ansia sono significativamente migliorati già dopo 10 giorni e la valutazione soggettiva dell’ansia dopo 20 giorni di trattamento. Al ter- mine del trattamento il miglioramento dei sin- tomi era complessivamente superiore nel sottogruppo di pazienti affetti da disturbo mi- sto rispetto al sottogruppo di depressi puri. Questa ricerca indica, dunque, che la fluoxetina è in grado di controllare rapidamente i sintomi del disturbo misto ansia-depressione che si manifesti per la prima volta [94]. In una ricerca controllata in doppio cieco la fluoxetina 20mg/die per 8 settimane è risulta- ta efficace nella depressione mista ansioso- depressiva quanto l’amitriptilina alla dose di 50-250mg/die. Gli effetti collaterali e le reazioni avverse sono state meno frequenti e meno gra- vi nei soggetti trattati con fluoxetina [95]. Una ricerca clinica condotta in doppio cie- co su tre gruppi paralleli randomizzati ha dimo- strato l’equivalenza terapeutica tra fluoxetina, sertralina e paroxetina nel controllare i sintomi della depressione e dell’ansia di pazienti affet- ti da depressione mista ansioso-depressiva. Tutti i pazienti manifestavano un elevato pun- teggio dei sintomi dell’ansia prima del tratta- mento. I tre SSRI testati hanno evidenziato una sostanziale equivalenza nel migliorare i pun- teggi dei sintomi della depressione e dell’an- sia, ma la fluoxetina e la sertralina hanno con- trollato più rapidamente i sintomi dell’ansia durante la prima settimana di trattamento. Le percentuali di successi, miglioramenti e insuc- cessi e di reazioni avverse non sono risultate significativamente differenti nei tre gruppi di trattamento. Pertanto si può concludere che la fluoxetina presenta un profilo di efficacia e di tollerabilità equivalente a quello della sertralina e della paroxetina nel trattamento acuto dei pa- zienti affetti da depressione maggiore con ele- vati livelli di ansia [96]. B. Depressione in alcolisti Alcuni trial clinici controllati hanno docu- mentato l’efficacia clinica della fluoxetina nei pazienti depressi alcolisti cronici. Il trattamento acuto e a lungo termine con fluoxetina, oltre a controllare i sintomi della depressione, è risulta- to utile anche per ridurre il consumo di alcolici e diminuire il grado di dipendenza [97-99]. Nessuna utilità della fluoxetina è stata os- servata invece in un gruppo di alcolisti che contemporaneamente abusavano anche di co- caina [98]. Depressione e comorbilità organiche Diverse ricerche cliniche hanno documen- tato l’efficacia e la tollerabilità della fluoxetina nel trattamento di pazienti affetti da depressio- ne con comorbilità organiche. Una recente rassegna ha evidenziato che la fluoxetina, studiata in trials clinici controllati in doppio cieco, è significativamente superio- re al placebo nel trattamento della depressione che si manifesta nei pazienti affetti da infezio- ne HIV/AIDS, da diabete mellito o da ictus, mentre non è superiore al placebo nel ridurre i sintomi depressivi dei pazienti oncologici. L’ef- ficacia della fluoxetina è risultata equivalente a quella della desipramina nell’ictus, nel diabete mellito e nell’HIV/AIDS, ed equivalente a quella della sertralina e della paroxetina nell’HIV/ AIDS [100]. Un recente lavoro ha rivalutato l’efficacia della fluoxetina nel controllare i sintomi della depressione dei pazienti oncologici. In un grup- po di 163 pazienti randomizzati a ricevere in doppio cieco un trattamento antidepressivo con fluoxetina 20mg/die o placebo per un peri- odo di 12 settimane, la fluoxetina ha migliorato significativamente i sintomi della depressione e la qualità di vita, risultando al contempo ben tollerata [103]. Nei pazienti diabetici depressi, l’uso di fluoxetina, oltre a ridurre significativamente i sin- tomi della depressione, è stato correlato con un miglior controllo metabolico della glicemia [105]. La fluoxetina è efficace e sicura nei pazienti cardiopatici e nella depressione post-infarto. Le reazioni avverse della fluoxetina a livello del sistema cardiovascolare sono trascurabili, Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico 139Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati per lo più non differenziabili da quelle del placebo e nettamente inferiori a quelle correlate all’uso di triciclici [106-108]. Diversi trial clinici controllati hanno dimo- strato che i trattamenti acuto e prolungato con fluoxetina sono efficaci nel controllare e pre- venire la sintomatologia depressiva nei pazienti che hanno subito un ictus cerebrale. Il tratta- mento è utile anche per facilitare la ripresa fun- zionale e migliorare l’esito della riabilitazione [109-114]. La fluoxetina non è risultata efficace nei pa- zienti depressi affetti da morbo di Alzheimer [115]. Disturbo ossessivo-compulsivo La fluoxetina è considerata un farmaco di prima scelta per la terapia farmacologica del disturbo ossessivo-compulsivo. La sua effi- cacia è sostanzialmente equivalente a quella della clomipramina, sebbene alcune rassegne e una meta-analisi propendano per accreditare una lieve superiorità della clomipramina nel controllare i sintomi ossessivi [120-122]. La fluoxetina è in generale meglio tollerata della clomipramina e questo fattore è l’elemento de- cisivo che tende a condizionare la scelta del trattamento iniziale. Non esiste, tuttavia un consensus su quale debba essere il farmaco di prima scelta nella terapia del disturbo ossessivo-compulsivo. La dose efficace di fluoxetina nel disturbo ossessivo-compulsivo varia da 20 ad 80 mg/ die [123]. La strategia oggi preferita è quella di iniziare il trattamento con dosi di 20mg/die e di incrementare poi gradualmente la dose fino a raggiungere eventualmente la dose massima di 80mg/die: così facendo si ottengono buoni risultati terapeutici riducendo il rischio di rea- zioni avverse [121]. In studi controllati versus placebo la fluoxetina è risultata più efficace del placebo nel migliorare tutti gli indicatori misurati, in particolare i sintomi ossessivi, compulsivi e depressivi. La dose di 60 mg/die è stata asso- ciata ad una maggiore riduzione dei punteggi delle scale ossessive-compulsive, rispetto alla dose iniziale di 20 mg/die. La percentuale di successi e il grado di miglioramento dei sinto- mi sono stati maggiori nei pazienti che aveva- no una storia di remissione dei sintomi, che non avevano ricevuto un precedente tratta- mento farmacologico o che presentavano una maggiore gravità del disturbo, specialmente nella componente ossessiva [124]. La terapia con fluoxetina non modifica il ritmo circadiano dei sintomi, né il ritmo circadiano della temperatura corporea, del cortisolo e della melatonina. L’efficacia della fluoxetina non è pertanto correlabile con que- sti parametri [125]. Non è stato ancora stabilito quale sia la durata ottimale del trattamento, ma per la mag- gior parte dei pazienti è necessario attuare una terapia a lungo termine. Alcuni studi condotti su piccoli gruppi hanno evidenziato un’eleva- ta percentuale di recidive, variabile dal 65% al 90%, dopo la sospensione del trattamento farmacologico [126]. Un più recente lavoro ha studiato l’effica- cia della fluoxetina a tre livelli dose (20, 40 e 60 mg/die) nel prevenire le recidive del disturbo ossessivo-compulsivo. I soggetti che aveva- no risposto al trattamento al termine della fase iniziale di 20 settimane, sono stati randomizzati (in doppio cieco) a proseguire il trattamento con fluoxetina per un altro anno oppure a pas- sare al placebo. Una percentuale significativa- mente inferiore di soggetti trattati a lungo ter- mine con la dose di 60 mg/die è andata incon- tro a recidiva, rispetto al placebo (17,5% vs 38,0%), mentre le dosi di 20 e 40 mg/die hanno fatto registrare una percentuale di recidive non significativamente differente dal placebo [127]. Il trattamento delle recidive può essere fat- to con un altro antidepressivo o con lo stesso farmaco utilizzato nel precedente trattamento. Un recente lavoro ha dimostrato che i soggetti che hanno una recidiva dopo la sospensione del trattamento rispondono ancora allo stesso farmaco e alla stessa dose, ma con una minore intensità rispetto al precedente trattamento acuto [128]. Sono considerati refrattari i soggetti che non rispondono positivamente entro 10-12 settimane di trattamento alla massima dose di fluoxetina e/o alla psicoterapia cognitiva. I sog- getti non-responders alla fluoxetina nel 20% dei casi possono essere sensibili ad un altro SSRI o alla clomipramina; la rimanente quota dell’80% dovrà invece essere trattata con una terapia di associazione, in genere con aloperidolo o con clonazepam [126]. Recenti ricerche cliniche controllate han- no dimostrato che la fluoxetina alle dosi di 20- 60 mg/die è efficace e ben tollerata anche nella popolazione pediatrica (7-17 anni) affetta da disturbo ossessivo-compulsivo [131,132]. Disturbi d’ansia, attacchi di panico e fobia sociale Uno studio controllato, condotto in dop- pio cieco su 243 pazienti affetti da disturbo panico, ha dimostrato che la fluoxetina, som- ministrata per 10 settimane alla dose di 10 o 20 mg/die con eventuale mantenimento per altre 24 settimane, ha un’efficacia significativamen- te superiore al placebo nel ridurre i punteggi delle scale di valutazione delle fobie, dell’evitamento fobico, dell’ansia e dell’ansia C. Della Pepa, M. Eandi 140 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati anticipatoria, della depressione e della funzio- nalità generale. Il numero totale di attacchi di panico è risultato significativamente ridotto solo nel gruppo trattato con la dose di 10 mg/ die. La frequenza e qualità degli eventi avversi e il numero di abbandoni non è stato differente nei tre gruppi. La fluoxetina è, dunque, ben tollerata anche dai pazienti che soffrono di di- sturbo panico [140]. L’efficacia della fluoxetina è stata confer- mata anche nella fase di trattamento prolunga- to di 24 settimane [141]. Uno studio condotto su un piccolo grup- po di pazienti affetti da attacchi di panico ha evidenziato la possibilità di utilizzare una sin- gola dose settimanale di fluoxetina variabile da 10 a 60 mg invece della dose giornaliera. Questo tipo di posologia dovrà essere ulte- riormente studiato [142]. La fluoxetina, alla dose variabile da 10 a 60 mg/die, è risultata efficace nel trattamento del disturbo d’ansia, dell’ansia da separazione e della fobia sociale, in un piccolo gruppo di sog- getti giovani- adolescenti di 11-17 anni [145]. Uno studio pilota condotto in doppio cie- co ha evidenziato un miglioramento della sintomatologia in un gruppo di pazienti adulti affetti da fobia sociale. Tuttavia, non è stato possibile dimostrare una differenza statistica- mente significativa rispetto al placebo. Que- sto risultato può essere dovuto al basso nu- mero di soggetti o alla posologia adottata (20mg/die per le prime 8 settimane con possi- bilità di aumentare fino a 60mg/die nelle ultime 6 settimane) [144]. Bulimia nervosa La fluoxetina è efficace nel trattamento del- la bulimia nervosa alla dose di 60mg/die; dosi inferiori sono risultate inefficaci. Gli effetti terapeutici sono evidenti già dopo una setti- mana di trattamento, ma la terapia deve essere prolungata finché il successo non può essere considerato stabile. Durante la fase di mante- nimento si deve verificare periodicamente la necessità di continuare il trattamento. Un recente studio randomizzato in doppio cieco ha verificato l’efficacia a lungo termine della fluoxetina in un gruppo di pazienti affetti da bulimia nervosa di tipo purgativo, classifi- cati come responders ad una fase iniziale di trattamento (riduzione di almeno il 50% degli episodi di vomito durante almeno una delle ultime due settimane del periodo acuto di 8 settimane). I 150 responders (65% dei 232 trat- tati in fase acuta) sono stati randomizzati un due gruppi, uno trattato con fluoxetina 60mg/ die e l’altro con placebo. Durante i primi 3 mesi di mantenimento la frequenza di recidive è sta- ta significativamente inferiore nel gruppo che ha continuato il trattamento con fluoxetina, nei mesi successivi la differenza di recidive tra fluoxetina e placebo si è stabilizzato attorno ad una differenza del 14-18%. Al termine delle 52 settimane previste dal protocollo la percentuale di recidive era del 33% nel gruppo fluoxetina e del 51% nel gruppo placebo. Nel gruppo trat- tato con fluoxetina la presenza di depressione non influiva sulla frequenza delle recidive. La fluoxetina ha ridotto significativamente il nu- mero di episodi di vomito e di binge-eating e migliorato i punteggi delle scale utilizzate per valutare il disturbo. La percentuale di abbando- ni per reazioni avverse è stata analoga nei due gruppi, mentre il numero di abbandoni durante i primi 3 mesi per efficacia inferiore a quella attesa è stata superiore nel gruppo placebo [149]. L’effetto della fluoxetina sulla bulimia ner- vosa è indipendente dall’effetto antide- pressivo, anche nei pazienti affetti comorbilità depressiva [150]. L’effetto della fluoxetina è selettivo sulla compulsività bulimica, mentre risulta ineffica- ce sull’assunzione compulsiva di acqua [151]. La fluoxetina normalizza il tono vagale car- diaco che risulta elevato nelle donne affette da bulimia [152]. La terapia con fluoxetina aumenta la pro- babilità di successo della psicoterapia cognitiva, potenziando soprattutto il migliora- mento del vomito, del binge-eating e della de- pressione [153,154]. In un piccolo gruppo di pazienti che non avevano risposto adeguata- mente alla psicoterapia cognitiva si è registra- to un miglioramento dopo un trattamento con fluoxetina per 8 settimane [155]. L’effetto della fluoxetina può essere poten- ziato da una strategia cognitiva basta sull’uti- lizzo di un manuale di autoaiuto [156]. Dolore cronico Gli SSRI possono trovare indicazione an- che nel trattamento di alcune forme di dolore cronico, come monoterapia o in associazione con gli analgesici maggiori. La fluoxetina è il farmaco più studiato con questa indicazione (dolore cronico, cefalea, dolore neuropatico, fibromialgia) e studi sperimentali recenti han- no confermato che l’effetto antalgico si espli- ca sia attraverso i circuiti serotoninergici e oppioidi sia probabilmente attraverso una azio- ne periferica con inibizione dose-dipendente della sintesi di nitrossido e PGE2. Recenti ricerche cliniche controllate versus placebo hanno dimostrato che la fluoxetina, a dosi variabili da 10 a 80 mg/die, è in grado di controllare la sintomatologia dolorosa nelle donne che soffrono di fibromialgia [165]. In un piccolo gruppo di pazienti, sofferenti di dolori muscolo-scheletrici (dolori dorsali, Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico 141Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati cervicali), il trattamento con fluoxetina 20mg/ die è stato efficace quanto il trattamento di controllo con amitriptilina 50-75 mg/die, indu- cendo un adeguato effetto analgesico in circa l’80% dei casi [164]. Secondo alcuni autori, l’azione analgesica della fluoxetina nel dolore cronico, pur essen- do equivalente come intensità e percentuale di successi a quella della fluvoxamina, si diffe- renzierebbe da questa per essere strettamente correlata al miglioramento dei sintomi depres- sivi [163]. Controversi sono i risultati che riguardano l’efficacia analgesica della fluoxetina nelle cefalee. I dati disponibili indicano un modera- to livello di efficacia nella cefalea cronica gior- naliera e una mancanza di efficacia nel control- lare i sintomi dell’emicrania [167,168]. Tuttavia, ricerche condotte su piccoli grup- pi di pazienti affetti da emicrania hanno dimo- strato che la fluoxetina, somministrata a lungo termine, è efficace nella profilassi dell’emicra- nia [169]. Quest’attività sembra essere dovuta all’isomero S-fluoxetina.[168] Disfunzione sessuale: eiaculazione prematura La fluoxetina è efficace nel trattamento sin- tomatico della eiaculazione prematura. I risul- tati obiettivi (prolungamento da 1 a 6-10 mi- nuti dell’intervallo pre-eiaculatorio intravaginale) si possono osservare dopo al- meno due settimane di trattamento. Parallela- mente aumenta la soddisfazione sessuale del soggetto e della partner, aumenta il desiderio sessuale e diminuisce l’ansia da prestazione. Tuttavia, il risultato sembra non essere dura- turo e 2-3 settimane dopo la sospensione il disturbo recidiva in oltre il 90% dei soggetti [182-184]. Uno studio condotto in doppio cieco su gruppi di soggetti affetti da ejaculatio praecox isolata (PE) o accompagnata da disfunzione erettile (DE), ha evidenziato un significativo prolungamento della latenza pre-eiaculazione nell’insieme dei soggetti o nei soggetti con associata DE, ma un prolungamento statisti- camente non significativo nei soggetti affetti solo da PE [185]. L’effetto della fluoxetina sulla eiaculazione prematura sarebbe potenziato dall’applicazio- ne di una pomata alla lidocaina; tuttavia que- sto risultato dovrà essere confermato da ulte- riori trial in doppio cieco [186]. L’effetto della fluoxetina sulla eiaculazione prematura sarebbe dovuto all’incremento del- la soglia di sensibilità del pene; l’ampiezza e la latenza della risposta sacrale evocata e dei potenziali evocati somatosensoriali corticali non sono modificati dalla fluoxetina [187]. PROFILO DI TOLLERABILITÀ E SICUREZZA Il profilo di sicurezza della fluoxetina è de- scritto in alcune rassegne, in riferimento sia a trattamenti brevi che prolungati [188,189]. Dall’esame dei dati disponibili emerge che la fluoxetina, per quanto riguarda la sicurezza, può vantare una minore incidenza di eventi avversi e una minore frequenza di drop-outs rispetto ai triciclici e agli altri antidepressivi SSRI; inoltre presenta un buon livello di sicu- rezza anche nei casi di sovradosaggio e il suo uso è sicuro in speciali sottopopolazioni di pazienti, come nelle donne in gravidanza. Studi prospettici controllati, condotti su donne in gravidanza accertata, trattate con SSRI e soprattutto con fluoxetina, hanno evidenziato l’assenza di effetti teratogeni. Un vantaggio peculiare della fluoxetina, correlabile alla sua lunga emivita e alla prolun- gata durata d’azione, è l’assenza di sintomi, o la presenza di sintomi molto sfumati, alla so- spensione del trattamento. Una ricerca condotta in doppio cieco versus placebo ha verificato la sicurezza della sospen- sione improvvisa della fluoxetina in un gruppo di pazienti in fase di mantenimento da 12 setti- mane. Il gruppo di pazienti passati al placebo non hanno manifestato eventi avversi qualitativamente e quantitativamente differenti dal gruppo che ha continuato la terapia con fluoxetina. La sospensione della fluoxetina è stata ben tollerata e non ha provocato l’insor- genza di eventi avversi di rilevanza clinica [190]. Questo risultato differenzia nettamente la fluoxetina rispetto agli altri SSRI e indica che l’uso della fluoxetina è preferibile per quei pa- zienti che hanno una bassa compliance posologica, dimenticano frequentemente di as- sumere la dose giornaliera o hanno difficoltà ad assumerla continuativamente per motivi pratici sociali (es. viaggi, ecc.). Reazioni avverse Il principale evento avverso correlato alla terapia con fluoxetina è la nausea. Altri eventi avversi sono rappresentati da ipotensione, cefalea, insonnia, ansia, secchezza delle fauci, anoressia e perdita di peso, disturbi visivi. Gli SSRI, rispetto ai triciclici, inducono più frequentemente diarrea, cefalea, insonnia e nausea. I triciclici, invece, rispetto agli SSRI, inducono più frequentemente disturbi visivi, stipsi, vertigini, secchezza delle fauci, tremori e disturbi urinari. Anche i disturbi della sfera sessuale sono frequenti, ma una stima realistica dell’inciden- za delle reazioni avverse e un confronto quantitativo tra classi di antidepressivi appare C. Della Pepa, M. Eandi 142 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati impossibile per il basso numero di trial di- sponibili. I nuovi antidepressivi, come i vecchi, pos- sono indurre in rari casi alcune gravi reazioni avverse. Nove sono le reazioni avverse rare (incidenza <1%) ma gravi attribuite con certez- za ai nuovi antidepressivi, e in particolare alla classe degli SSRI. Questo quadro di reazioni avverse rare è emerso progressivamente con la diffusione dei nuovi prodotti nell’uso clini- co naturalistico. La sindrome serotoninica è una condizio- ne potenzialmente fatale caratterizzata da di- sturbi cognitivi, agitazione, miocloni, iperriflessia, diaforesi, brividi, tremori, incoordinazione motoria, febbre e diarrea. Si tratta di una sindrome sintomatologica simile alla ipertermia maligna o alla sindrome neurolettica maligna. Il rischio di sindrome serotoninergica aumenta se ai farmaci SSRI vengono associati IMAO o altri farmaci serotoninergici: la sindrome serotoninica è sta- ta osservata nel 75% dei soggetti che avevano iniziato un trattamento con fluoxetina quando il paziente assumeva ancora un IMAO [191]. Rari casi di anemia aplastica, pancitopenia, neutropenia e disturbi emostatici sono stati segnalati in pazienti trattati con fluoxetina. Una rilevante percentuale di reazioni av- verse segnalate nel corso di un trattamento con fluoxetina sono in realtà da attribuire ad una qualche associazione farmacologica (vedi Tabella 4). Rischio di suicidio Due studi di coorte e sette rassegne di trial hanno evidenziato come nei soggetti trattati con SSRI vi sia una tendenziale riduzione del rischio di suicidio [192]. Questo risultato è sta- to confermato specificamente anche per la fluoxetina [193,194]. Un recente studio prospettico naturalistico di follow-up condot- to su 643 pazienti e durato dal 1987 al 1996 ha evidenziato che il rischio di suicidio tenden- zialmente diminuisce nei soggetti trattati con fluoxetina. Il rischio di suicidio è correlato alla gravità della depressione e ad ogni tentativo di suici- dio il rischio aumenta marginalmente, sia pure di poco [194]. In caso di tentativo di suicidio con over- dose di antidepressivo, si ritiene che gli SSRI siano meno tossici e meno letali. Una casistica di avvelenamenti acuti con fluoxetina ha dimo- strato una mortalità molto bassa [195]. Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico Tabella 6 Reazioni avverse rare ma gravi attribuite con alta probabilità ai nuovi antidepressivi asrevvaenoizaeR icamraF %aznedicnI aznediveidolleviL inoisluvnoC ,IRSS enoiporpub %62,0-%50,0< ottepsirotnemua'llaaznedneT inoizalerroceillortnocia itallortnocidutsniotteffe-esod HDAIS/aimeidosopI IRSS %1< ,ollortnoc-osacoidutsonU isacidacitametsisangessar eegnellahcedlaàtivitisopnoc egnellahcer acininotoresemordniS esodrevo(IRSS enoizaicossanio icamrafirtlanoc )icigreninotores laàtivitisopnocisaC egnellahced iladimaripartxeitteffE IRSS %31-%4,0 idenoiznufni( oihcsiridirottaf )itnatsottos laàtivitisopnocisaC egnellahced eralopinuenoisserpedniainaM IRSS %1< avitacifingisisilana-ateM aidracidarB IRSS atongI nunoc,isacidenoizalangeS laovitisopetneizap egnellahcer otnemaniugnaS IRSS %37,0< nocisac,otallortnocoidutS egnellahcerlaàtivitisop ainepoticolunarG IRSS atongI laàtivitisopnocosaC egnellahcereegnellahced àtcissototapE IRSS atongI laàtivitisopnocisaC egnellahced 143Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Controindicazioni Oltre alla ipersensibilità nei confronti della molecola, la fluoxetina non dovrebbe essere somministrata prima di due settimane dalla so- spensione della terapia con un farmaco inibitore delle monoaminossidasi. Particolare attenzione deve essere posta per i pazienti con patologie epatiche poiché po- trebbe essere richiesto un aggiustamento posologico dovuto alla preponderante quota metabolizzata a livello epatico. La fluoxetina può alterare il controllo glicemico con la possibile comparsa all’inizio della terapia di ipoglicemia. Particolare attenzione deve essere posta inoltre in caso di somministrazione in pazienti con anamnesi positiva per crisi convulsive e in caso di modificazioni del peso e dell’appeti- to e/o di comparsa di sintomi ansiosi, inson- nia, mania o ipomania. PROFILO FARMACOECONOMICO DEI PRODOTTI GENERICI DI FLUOXETINA I disturbi depressivi sono uno dei maggio- ri problemi di sanità pubblica per l’alta preva- lenza, la ubiquitarietà e le fasce d’età coinvol- te, per le gravi sofferenze inflitte ai pazienti e ai loro familiari e per gli oneri economici che la società deve sopportare [196]. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1990 ha classificato la depressione come la quarta malattia più comune al mondo, destinata a passare al secondo posto entro il 2020 [197]. Il rischio di ammalarsi di depressione mag- giore nell’arco della vita è stato stimato tra il 7% e il 12% per gli uomini e tra il 20% e il 25% per le donne [190-200]. I soggetti depressi presentano gradi di ina- bilità e di menomazione delle funzionalità indi- viduali e sociali che sono spesso più gravi di quelle causate da altre malattie come l’iperten- sione, la malattia coronarica, la bronchite cro- nica, il mal di schiena [201]. La depressione, interessando una vasta fascia di popolazione a partire fin dalla giova- ne età, induce sofferenze e costi per un perio- do di tempo più lungo, ma con modalità più sfumate e subdole rispetto ad altre malattie di grande impatto sociale. Un carico economico notevole grava sui soggetti in età lavorativa e, più in generale, sul sistema produttivo a causa dell’inabilità e dei disturbi della funzionalità sociale che la depressione induce [202-205]. La depressione, inoltre, è correlata ad un elevato livello di mortalità, dovuto principal- mente ai casi di suicidio e all’interazione con altre malattie. Oltre il 60% dei casi di suicidio C. Della Pepa, M. Eandi riguarda soggetti affetti da disturbo depressivo maggiore. All’inizio degli anni ’90 il costo di malattia della depressione negli USA è stato stimato in oltre 52 miliardi di dollari/anno, corrispondente a circa 3.000 dollari/anno per ogni paziente [206]. Il costo totale della depressione è costituito per circa un quarto dai costi diretti sanitari e per i rimanenti tre quarti dai costi indiretti. Tra i co- sti diretti sanitari la spesa per terapie farmacologiche rappresenta solo circa il 12%, mentre oltre la metà delle risorse sanitarie sono assorbite dai ricoveri per episodi acuti (53%) e circa il 30% dall’assistenza psichiatrica extra- ospedaliera. I costi indiretti sono costituiti per il 19% dalla perdita di produttività dovuta a morti premature per suicidio, per il 60% da perdita di produttività per assenteismo dal lavoro e per il restante 21% da ridotta produttività sul lavoro. La depressione, oggi, può essere curata in un’elevata percentuale di casi con farmaci effi- caci e ben tollerati anche a lungo termine, come la fluoxetina [30,207,208]. L’uso di farmaci antidepressivi, oltre a ri- durre il carico di sofferenze che grava sui pa- zienti depressi e sulle loro famiglie, può com- portare una significativa riduzione di alcuni costi diretti sanitari, come il costo ospedaliero, e di alcuni costi indiretti. Sicché il maggior co- sto del trattamento farmacologico può essere in tutto o in parte controbilanciato dal maggior risparmio eventualmente inducibile sui costi diretti e indiretti. Nella realtà clinica quotidiana ogni paziente depresso ha problemi e bisogni personali che devono essere affrontati dal medico curante in modo ottimale, sia per aumentare la probabilità di successo sia per ridurre al minimo i costi. Per una esauriente analisi della relazione tra percorsi diagnostici-terapeutici del pazien- te depresso e formazione dei costi di un tratta- mento farmacologico si rimanda ad un recente lavoro [209]. Nella prospettiva generale di un decisore istituzionale, che deve ottimizzare l’utilizzo delle scarse risorse disponibili per ottenere il massi- mo beneficio per la collettività, valutare la con- venienza di un farmaco significa attuare un’analisi costo/efficacia, mettendo a confron- to costi e risultati delle alternative reali dispo- nibili. Quando i trattamenti confrontati hanno efficacia equivalente, l’analisi costo/efficacia si limita alla valutazione e valorizzazione dei costi e all’applicazione dei criteri decisionali della tecnica nota come “minimizzazione dei costi”, un sottotipo semplificato di analisi co- sto/efficacia. Nell’ambito dei trattamenti farmacologici della depressione, l’efficacia dei principali farmaci può essere considerata equi- valente e pertanto più frequentemente viene usata la tecnica “minimizzazione dei costi”. 144 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Sono considerati decisori primari la socie- tà, che rappresenta l’interesse dell’insieme dei pazienti, e il SSN, al quale viene attribuito il compito di provvedere all’assistenza sanitaria dei cittadini di una nazione. Altri decisori tal- volta considerati sono l’ospedale e le assicu- razioni (terzo pagante privato). La tipologia del decisore e i suoi specifici interessi condizionano le voci di costo e i para- metri di efficacia da considerare nell’ambito di un’analisi costo/efficacia. Gli interessi di alcuni decisori possono essere talvolta conflittuali, ma nella prospettiva più generale della società do- vrebbero trovare un’armonica composizione. Volendo esaminare la costo/efficacia di trat- tamenti antidepressivi nella prospettiva più ge- nerale della società, si dovrebbero valutare e valorizzare sia i costi diretti sia i costi indiretti indicati nella Tabella 7. Nel caso l’analisi co- sto/efficacia sia attuata nella prospettiva del SSN, si devono includere solo i costi diretti sanitari che sono a carico del SSN stesso, men- tre si devono escludere tutti gli altri costi diret- ti e indiretti che gravano sul paziente e sui suoi familiari, oltre che sulle strutture produttive della società. La costo/efficacia della fluoxetina nella de- pressione è stata oggetto di alcune valutazio- ni farmacoeconomiche pubblicate negli ultimi anni. Benché i risultati di tali valutazioni non siano stati sempre concordi a causa soprattut- to delle differenti metodologie utilizzate, della differente prospettiva e del diverso arco tem- porale assunti, nonché dei diversi sistemi so- cio-assistenziali nei quali sono state collocate, la fluoxetina appare generalmente più vantag- giosa dei triciclici e altrettanto costo/efficace almeno quanto, se non di più, altri SSRI, in particolare quanto la sertralina e la paroxetina [210-215] . I risultati ottenuti in queste valutazioni farmacoeconomiche, condotte prevalentemen- Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico te negli Stati Uniti, non sono direttamente trasferibili alla situazione italiana, caratterizza- ta dalla presenza di un SSN forte che, a diffe- renza degli USA, garantisce un’ampia coper- tura generale dell’assistenza sanitaria alla po- polazione. La Tabella 7, avendo presente l’attuale assetto del SSN italiano, differenzia le princi- pali voci di costo di un trattamento antidepressivo, ripartendoli sul SSN, sul pa- ziente e sulla società. Il tipo di organizzazione dell’assistenza sanitaria può comportare una diversa ripartizione degli oneri: ad esempio una riclassificazione dei farmaci rispetto alla rimborsabilità da parte del SSN o l’introduzio- ne di ticket può modificare sensibilmente la ripartizione degli oneri tra paziente e SSN. La politica dei generici introdotta di recente in Ita- lia prevede il rimborso da parte del SSN del solo prezzo di riferimento, mentre a carico del paziente pesa l’onere dell’eventuale differen- za di prezzo del prodotto branded e, in alcune regioni, del ticket per confezione. I prodotti generici, se confrontati con gli equivalenti prodotti di marchio, realizzano una strategia di minimizzazione dei costi. La con- venienza ad usare un prodotto generico in so- stituzione di un prodotto “originatore” è in- trinseca al concetto stesso di prodotto generi- co e viene amplificata dall’attuale normativa sui generici adottata in Italia. Quando un generico venga confrontato con il relativo originatore, l’analisi “minimizzazione dei costi” risulta notevolmen- te semplificata e può essere ridotta alla sola analisi comparativa dei costi d’acquisto. I prodotti generici di fluoxetina sono stati i primi a comparire sul mercato italiano nell’am- bito della classe degli SSRI. La recente riclassificazione delle specialità medicinali ai fini del Prontuario Terapeutico Nazionale, en- trata in vigore all’inizio del 2003, ha fissato il Tabella 7 Costi diretti e indiretti incrementali attribuibili, come oneri, al Sistema Sanitario Nazionale, al paziente e alla società nell’ambito di un’analisi “minimizzazione dei costi” [209] Parz: contributo parzia- le da parte del pazien- te (ad esempio, alcuni farmaci non rimbor- sati o rimborsati par- zialmente secondo prezzi di riferimento, come nel caso siano disponibili prodotti generici) Ticket: compartecipa- zione alla spesa sotto forma di ticket ILATNEMERCNIITSOC NSS ZAP COS IRATINASITTERID ocamrafotsiuqcA ittodniicitsongaidimasE ehcidemetisiV ehcirtaihcisPetisiV ireiladepsoirevociR isrevvaitneverepitsoC IS IS IS IS IS IS zraP tekciT zraP IS IS IS IS IS IS IRATINASNONITTERID eratnemelpmocaznetsissA IS IS ITTERIDNI ocigolocamrafotteffeadomsietnessA ocigolocamrafotteffeadotnemidnerottodiR IS IS IS IS 145Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati prezzo dei generici di fluoxetina come valore rimborsabile dal SSN. Nella Tabella 8 sono riportate le confezioni orali solide di fluoxetina disponibili in Italia come prodotti branded e come equivalenti pro- dotti generici, il loro prezzo al pubblico, il co- sto di trattamento (costo d’acquisto) giorna- liero alla dose abituale di 20mg/die e il costo di un ciclo di terapia di 8 settimane, nonché le differenze tra branded e generico. Il prezzo del generico viene rimborsato dal SSN, mentre la differenza è a carico del paziente.Le confezioni dei prodotti generici di fluoxetina attualmente costano da 5,80 euro a 11,90 euro in meno rispetto ai relativi prodotti branded. Questa cifra è il valore che il paziente deve pagare al farmacista se non accetta la sostituzione del prodotto di marchio con il pro- dotto generico. Il costo d’acquisto dell’antidepressivo di- pende, oltre che dal costo della confezione e quindi di una compressa, anche dalla posolo- gia giornaliera e dalla durata del ciclo di tratta- mento. Se il paziente accetta di utilizzare la fluoxetina generico al posto del prodotto di marchio, può ottenere un risparmio giornaliero variabile da 0,45 euro a 1,94 euro; per un ciclo di 8 settimane, necessario mediamente per trat- tare un episodio di depressione, il risparmio del paziente può variare da un minimo di 25,20 euro ad un massimo di 108,48 euro. Il mercato degli antidepressivi e la quota “genericabile” della fluoxetina Il mercato dei farmaci antidepressivi è tut- tora in forte espansione ed è dominato dalla classe degli SSRI, mentre i triciclici mantengo- no le loro posizioni, pur con una lieve flessione. In forte crescita è anche il mercato degli SNRI. La disponibilità di prodotti generici di fluoxetina, acquistabili a basso prezzo, può contribuire a modificare il mercato degli SSRI e marginalmente anche quello degli altri antidepressivi, producendo un sensibile rispar- C. Della Pepa, M. Eandi ortemaraP dednarB °ocireneG *aznereffiD )3002(ocilbbuplaenoizefnocozzerP gm02spc21 gm02spc82 20,31-30,01 27,82-1,32 5,4 28,61 25,8-8,5 09,11-82,6 ocamrafotsiuqcaotsoC )eid/gm02(eid/otsoC enamittes8olcic/otsoC 90,1-38,0 67,06-02,64 83,0 00,12 17,0-54,0 67,93-02,52 ledenoizutitsosalatteccaesetneizaplierenettoòupehcoimrapsirlaednopsirrocaznereffidaL* .ocirenegottodorplinococidemadottircserpdednarbottodorp NSSladotasrobmirotnemirefiridozzerP° Tabella 8 Prezzo delle confezioni orali dei prodotti branded e generici di fluoxetina disponibili in Italia e relativi costi di trattamento (acquisto) giornaleiro o per ciclo breve (PFN 2003) Figura 2 Vendite annuali di fluoxetina in Italia negli anni 1999-2002, espresse come volumi (sopra) e come valori al prezzo industriale (sotto). (Fonte: IMS) mio per il SSN e per i pazienti, senza riduzione dei benefici sanitari. I primi generici di fluoxetina sono stati in- trodotti in Italia nel 2000, conquistando una modesta percentuale del mercato (circa 1,4% in volume e 1,1% in valore). Nei due anni suc- cessivi, tuttavia, i generici di fluoxetina hanno progressivamente guadagnato consistenti 146 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati quote di mercato e nel 2002 rappresentavano circa il 44% del volume totale delle vendite di fluoxetina in Italia (il 27% in valore) (Figura 2). Si noti che la riduzione del numero di confezio- ni di fluoxetina, e la parallela riduzione dei va- lori, registrata nel 2002 è dovuta non alla dimi- nuzione del numero di pazienti ma all’introdu- zione di confezioni da 28 compresse o capsule, che hanno sostituito in gran parte le confezio- ni di 12 unità ancora disponibili. La quota di mercato della fluoxetina teori- camente genericabile è ancora superiore al 50% ed esistono, quindi, ancora margini per ulte- riori significativi risparmi a vantaggio del SSN e dei pazienti, qualora si ampliasse l’uso dei prodotti generici di fluoxetina in sostituzione dei prodotti di marchio più costosi. Inoltre, poiché la fluoxetina è equivalente come efficacia e tollerabilità agli altri SSRI, si può ipotizzare che in futuro un numero crescen- te di medici si convinca dell’opportunità di pre- scrivere i prodotti generici di fluoxetina a basso costo. Questa scelta potrà contribuire a ridurre il valore assoluto della spesa farmaceutica degli antidepressivi a carico del SSN. Questo risultato può essere raggiunto solo con l’attiva collaborazione della classe medica e principalmente degli specialisti psichiatri e neurologi che determinano le linee di tendenza dell’utilizzo degli psicofarmaci. CONCLUSIONI La fluoxetina è stato il primo antidepressivo della classe degli inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) ad essere sviluppato e commercializzato. Nonostante sia entrata nell’uso clinico da oltre quindici anni, la fluoxetina dimostra ancora una notevole vi- talità e giovinezza e continua ad essere studia- ta in numerosi centri clinici in tutto il mondo sia come farmaco antidepressivo, sia come Fluoxetina: profilo terapeutico e farmacoeconomico di un prodotto generico molecola efficace in numerose altre patologie psichiatriche e mediche che possono essere risolte o trovare giovamento dalla modulazio- ne del sistema della serotonina. La presente rassegna ha evidenziato come, negli ultimi 6 anni, attorno alla fluoxetina vi sia stato un no- tevole fermento di nuove ricerche cliniche, che hanno portato ad una più approfondita cono- scenza del suo valore terapeutico nelle depres- sioni, nei disturbi ossessivo-compulsivi e in numerosi disturbi d’ansia. Inoltre, alcune ri- cerche di notevole valore scientifico hanno prospettato la possibilità di impiegare la fluoxetina in nuove indicazioni, e in particolare nel disturbo disforico premestruale, nella bulimia nervosa, in alcune forme di dolore cro- nico e nel frequente disturbo sessuale della eiaculazione prematura. La fluoxetina è una molecola ormai priva di protezione brevettuale per scadenza dei termi- ni di legge e pertanto dal 2000 è disponibile sul mercato italiano anche come prodotto generi- co venduto ad un prezzo nettamente inferiore a quello dell’analogo prodotto di marchio. Il prezzo dei prodotti generici orali di fluoxetina è attualmente il prezzo di riferimento rimborsato dal SSN. Pertanto, l’introduzione sul mercato italiano dei generici di fluoxetina ha consentito un significativo risparmio sulla spesa farmaceutica pubblica a beneficio del SSN e tale risparmio dovrebbe aumentare an- cora nei prossimi anni. I prodotti generici per definizione sono equivalenti per efficacia e tollerabilità agli ana- loghi prodotti di marchio che copiano. Pertan- to il paziente che accetta la sostituzione del prodotto di marchio con il relativo generico è un paziente saggio perché, consapevole di non ricevere in cambio un prodotto di valore terapeutico inferiore, non è disposto a pagare la differenza di prezzo tra generico e branded solo per sentirsi protetto dal marchio. BIBLIOGRAFIA 1. Stokes PE, Holtz A. Fluoxetine tenth anniversary update: the progress continues. Clin Ther 19: 1135-1250, 1997. 2. Eandi M. I farmaci “Generici”. Farmeconomia e Percorsi Terapeutici 2003; 4 (2): 65-76 3. Frazer A. Antidepressants. J Clin Psychiatry 58 (Suppl 6): 9-25, 1997. 4. Owens MJ, Morgan WN, Plott SJ, et al. Neurotransmitter receptor and transporter binding profile of antidepressants and their metabolites. J Pharmacol Exp Ther 283: 1305-1322, 1997. 5. Leonard BE, Richelson E. Synaptic effects of antidepressants. 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