153Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Il carcinoma prostatico (CP) è la neoplasia maligna di più frequente riscontro nella popo- lazione maschile sopra i 65 anni, rappresentan- do comunque il 12% delle neoplasie che colpi- scono la popolazione maschile di ogni età [9]. Agli inizi degli anni novanta le nuove diagnosi di CP sono notevolmente aumentate; in Italia, l’incidenza di questa neoplasia è di 60/100,000/ anno [26], pari a circa 11.000 nuovi casi all’an- no. Questo fenomeno deriva soprattutto del- l’applicazione di metodiche di screening, ma anche dall’allungamento della vita media e dal conseguente aumento della popolazione an- ziana, il 14-48% della quale risulta istologi- camente portatrice di CP [102]. Il CP è una neoplasia a lenta evoluzione, potendosi prevedere in media una durata di ma- lattia di 8-14 anni, in relazione sia allo stadio di malattia alla diagnosi, ma soprattutto alla pre- senza e al tipo delle comorbidità. Infatti, la mor- talità specifica per malattia riguarda solo il 47% della mortalità globale nei pazienti con CP [77]. ABSTRACT Prostate carcinoma (PC) is the most common malign neoplasm found in men over 65 years of age. In Italy, the incidence of this cancer is around 60/100,000/year, corresponding to about 11,000 new cases each year. Patients with PC consume health resources for a cost that is 10-24% higher than that of similar populations without PC. It is estimated that in Italy, each year, there are 19,000 hospitalizations for prostate cancer in patients over 65, a figure that represents 4% of the total hospitalizations for oncological diseases. We conducted a marginal cost/effectiveness analysis of bicalutamide vs. flutamide, both administered in combination with LHRH, in patients with advanced (metastatic) PC, on the basis of a randomized trial comparing 4 strategies of total androgenic blockade (TAB). The analysis was conducted in the perspective of the SSN (National health system). The comparison revealed that drug acquisition costs are not the only determinants of the economical differences between the two therapeutical strategies. Furthermore, we demonstrated that prolonged survival of the patients does not increase the consumption of health resources, since the chronological shift of the terminal phase reduces the value of the resources dedicated to it. When conducing the cost/effectiveness analysis, the survival advantage associated to bicalutamide has been adjusted to balance the low quality of life of PC patients. The pharmacoeconomical benefit of bicalutamide resulted of 12,150 Euro/QALY, while the cost per year of life saved resulted inferior, ranging from 8.327 to 11.440 Euro. This cost/QALY value is nevertheless lower than that associated to several therapeutical strategies that are commonly accepted in developed countries (domiciliar hemodialysis, heart transplantation, breast cancer screening, etc.). Considering that 12.150 Euro/QALY is the highest estimate of the relative cost/effectiveness of bicalutamide, it appears that the combination bicalutamide + LHRH represents an economically acceptable alternative to flutamide + LHRH in advanced PC patients. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3): 153-168 Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata: analisi costo-efficacia di bicalutamide vs flutamide in combinazione con LHRH Monia Marchetti*, Giorgio Lorenzo Colombo§ * Laboratorio di Informatica Medica, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia § S.A.V.E Studi Analisi Valutazioni Economiche, Milano ANALISI ECONOMICA 154 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Data l’elevata prevalenza, il CP è comunque la seconda causa di morte per cancro nella popo- lazione maschile, pari all’11% delle morti per neoplasia, ovvero a 6.300 decessi all’anno nel- la nostra nazione; ogni decesso per CP implica la perdita di oltre 10 anni di vita attesa. Data la bassa mortalità e l’elevata incidenza, in Italia la prevalenza di pazienti con diagnosi di CP risul- ta essere di circa 1/200 nella popolazione ma- schile globale e di 1/78 nei maschi con un’età superiore ai 65 anni [98]. Il 22% dei casi preva- lenti, ovvero viventi e con diagnosi di CP, ha ricevuto la diagnosi da meno di un anno, men- tre il 10% ha una diagnosi che risale a più di 10 anni prima [98]. Le terapie disponibili per il CP includono la prostatectomia, la radioterapia locale e la deprivazione androgenica. Quest’ultima attual- mente viene ottenuta mediante la somministrazione di analoghi dell’LHRH, men- tre viene sempre meno applicata la castrazione chirurgica: solo 209 orchiectomie bilaterali sono state infatti eseguite negli ospedali italiani nel- l’anno 2001 [104]. La deprivazione androgenica viene impie- gata per rallentare la progressione dei carcinomi già metastatizzati o localmente avanzati alla dia- gnosi, ma più recentemente è stata anche pro- posta come terapia adiuvante dopo la prostatectomia nei pazienti con malattia limita- ta. In alternativa o a completamento della deprivazione androgenica, tuttavia, si può im- piegare una terapia che blocca direttamente l’azione degli androgeni direttamente sulle cel- lule neoplastiche. La terapia anti-androgenica viene condotta con farmaci antiandrogeni non steroidei (NSAA) ad uso orale, quali la flutamide e la bicalutamide. L’associazione di un analogo dell’LHRH e di un antiandrogeno viene denominata soppressione androgenica completa o blocco androgenico totale (BAT). Il BAT più comunemente adottato è la doppia terapia farmacologia con goserelina/leuproleina e anti-androgeni. Obiettivo del presente studio è quello di presentare il risultato di una rassegna della let- teratura disponibile circa gli esiti del carcinoma prostatico avanzato, in termini di sopravviven- za, qualità di vita e costi. Sulla base della lette- ratura, si è poi voluto analizzare l’impatto clini- co ed economico della terapia anti-androgenica nei pazienti con CP , confrontando la combina- zione di bicalutamide con LHRH e flutamide con LHRH. CONFRONTO TRA STRATEGIE DI SOPPRESSIONE ANDROGENICA L’impiego di terapia anti-androgenica risul- ta più frequente nei pazienti con sopravviven- za più lunga [95] e allevia i sintomi del CP nel 80-90% dei pazienti, inducendo anche rispo- ste obiettive nei tessuti molli e scheletrici [62]. La soppressione androgenica viene pertanto raccomandata in prima linea (alla diagnosi) in tutti i pazienti con CP ad elevato rischio di ri- correnza (>T3 o score di Gleason 8-10 o PSA > 20 ng/mL) e/o con metastasi linfondali locali o a distanza (NCCN). Per questa ragione la tera- pia di soppressione androgenica è diffusa nel nostro paese: ogni anno vengono effettuate circa 471.056 prescrizioni di anti-androgeni, che vengono utilizzati in terapia combinata (insie- me ad un LHRH analogo) in circa la metà dei casi. Gli analoghi dell’LHRH vengono prescritti in quantità ancora superiore (594.789 prescri- zioni nel 2002) e associati più frequentemente a bicalutamide (49% delle prescrizioni) o a ciproterone acetato (18%) (Ricerche di merca- to, 2002). Infatti, il 70% dei pazienti cui viene offerta la scelta tra orchiectomia e terapia ormonale, optano per la terapia farmacologica [45]. Tuttavia, è aumentato notevolmente an- che l’impiego della terapia ormonale all’aumen- to asintomatico del PSA nei pazienti inizialmen- te diagnosticati con carcinoma localizzato [57]. Tra gli NSAA, la flutamide è da tempo impie- gata nei pazienti con CP [24, 29]. Diarrea e ane- mia sono riconosciuti tra gli effetti collaterali peculiari della flutamide. L’anemizzazione si veri- fica nel 6-8% dei trattati [84,32] ed è dovuta sia alla deprivazione androgenica, che priva il mi- dollo osseo di ormoni stimolanti, ma anche a tossicità diretta del farmaco, in quanto non si verifica con gli altri NSAA. La diarrea (grado >=2) si verifica nel 6,3% dei pazienti trattati con flutamide (e nel 2, 7% dei controlli; p=0.002) [32]: è generalmente lieve e viene raccomandato ai pazienti di assumere fluidi e loperamide ed evita- re i latticini. Un aumento delle transaminasi si verifica nel 2-10% dei pazienti trattati con flutamide in associazione a LHRH [84] ed è la ragione del drop-out nel 14-22% dei pazienti [80,84-86]. L’incidenza di epatotossicità iatrogena è stata riportata, secondo definizioni eteroge- nee, con stime dello 0,36% e del 3,4% [35,78] e si associa ad ittero nel 2% dei trattati [84], ma i casi di epatite tossica ospedalizzati e fatali sono stati stimati dal FDA intorno allo 0, 036% e 0,02% per anno di trattamento [101], rispettivamente. Circa la metà dei casi riportati da un primo studio [80] si erano verificati nei primi 3 mesi di trattamento, pertanto gli autori consigliavano il monitoraggio mensile delle transaminasi all’inizio del tratta- mento. Recentemente un trial randomizzato ha riportato che l’incremento di transaminasi si è avuto nel 2% dei pazienti durante le prime 49 settimane di follow-up, ma questa incidenza è aumentata al 11% dopo 130 settimane di follow- up [87,83], indicando addirittura un aumento del rischio con l’accumularsi della dose. Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata 155Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati La bicalutamide è un NSAA con una mag- giore affinità per i recettori degli androgeni (an- che per quelli alterati da mutazioni acquisite) rispetto alla flutamide e ha una più lunga emivita. È disponibile per via orale nelle formulazioni da 50 mg e da 150 mg: la formula- zione da 50 mg viene usualmente adottata nel- la terapia ormonale combinata con analogo dell’LHRH, mentre la dose da 150 mg viene impiegata nella monoterapia. La bicalutamide viene assunta in una sola dose giornaliera. Al contrario degli agonisti del LHRH, la bicalutamide non riduce il tenore calcico dello scheletro [91,44,1]. L’epatotossicità della bicalutamide è rara e non sono stati riportati casi severi o letali. Il blocco androgenico totale (BAT) è stu- diato ampiamente in numerosi clinical trial. Tre grandi studi randomizzati [24, 29, 47] hanno dimostrato un significativo miglioramento del- la sopravvivenza libera da progressione e del- la sopravvivenza globale con il blocco androgenico completo piuttosto che solo gonadico: il beneficio risultante era di 3-25 mesi e 3-7 mesi, rispettivamente. Tuttavia, studi di minori dimensioni non dimostrarono differen- ze statisticamente significative. Nel tentativo di riconciliare questi dati contrastanti (solo in termini di significatività statistica), sono state condotte 4 meta-analisi. Una prima incluse 1.191 pazienti arruolati in 7 trial randomizzati [8] e venne aggiornata con l’inclusione di ulteriori 2 trial [28]. Successivamente il Prostate Cancer Trialist’s Collaborative Group riunì i dati di 5.710 pazienti arruolati in 22 trial [75] e di 8.275 pa- zienti di 27 trial [76]. La meta-analisi di 9 studi randomizzati pubblicati prima del 1997 [19] ana- lizzò 4.128 pazienti e dimostrò che l’associa- zione con antiandrogeni nonsteroidei (nilutamide, flutamide) risultava migliorare la sopravvivenza del 16-22% (a seconda del me- todo statistico impiegato) rispetto alla soppres- sione androgenica non-combinata (con LHRH o orchiectomia). Anche la sopravvivenza libe- ra da progressione risultava aumentata del 26% e la risposta clinica del 35%. Aronson [3] e Bennett [7] ampliarono lo spettro dei trial ana- lizzati a 20, analizzando i dati relativi a 6.745 e 5.015 pazienti, rispettivamente. La meta-analisi di Aronson incluse il Casodex Combination Study, unico trial pubblicato con bicalutamide, mentre lo studio era stato escluso dalla meta- analisi di Lancet 2000 perché non includeva un braccio di controllo con castrazione tradi- zionale. Una meta-analisi contemporanea [89] permise di confrontare la monoterapia con il BAT: un vantaggio in termini di sopravviven- za a favore della seconda era evidente solo a 5 anni (ma non a 2 anni) e solo nei pazienti con prognosi peggiore, e a fronte di una tollerabilità della terapia combinata inferiore a quella della monoterapia. Altre meta-analisi, precedenti ma anche successive [8,50,82], confermarono il vantaggio di sopravvivenza conferito del BAT, tuttavia questo vantaggio venne calcolato non essere superiore al 5%, ovvero a 7 mesi di vita, se si considerano solo gli NSAA. A parità di indicazione, il BAT con bicalutamide piuttosto che con flutamide dif- feriscono in termini di tollerabilità [83, 87] e di efficacia [83], nonostante questo non risulti evidente nella meta-analisi di Aronson [3]. In particolare, l’associazione con leuprolein si associa a progressione nel 69% e nel 77% dei pazienti trattati contemporaneamente con bicalutamide o flutamide e il decesso nel 49% e 64%, rispettivamente. La curva di sopravvi- venza dei 136 pazienti trattati con leuprolein e bicalutamide differisce significativamente da quella dei pazienti trattati con leuprolein e flutamide (p=0.008). Al contrario, l’associazio- ne di bicalutamide o flutamide con goserelin dà origine a curve di sopravvivenza del tutto sovrapponibili e intermedie rispetto alle due associazioni con leuprolein [83]. È interessan- te osservare come la significatività statistica della differenza di sopravvivenza sia stata rile- vata molti anni dopo l’arruolamento dei pa- zienti nonostante corrisponda ad un prolun- gamento di vita attesa per nulla trascurabile (16 mesi): è ovvio che i numerosi trial con follow-up più breve non hanno potuto osser- vare differenze anche rilevanti. Infatti la diffe- renza di sopravvivenza tra i pazienti global- mente trattati con bicalutamide e quelli trattati con flutamide nello stesso trial è di oltre 6 mesi, ma non risulta statisticamente significativa [87]. Inoltre questa differenza è stata evidenziata solo con una particolare associazione con LHRH: è possibile, quindi, che il vantaggio di sopravvivenza fornito dal BAT con NSAA di prima generazione (nilutamide, flutamide) pos- sa essere molto maggiore con la bicalutamide. IMPATTO DEL CP SULLA QUALITÀ DELLA VITA La percezione e la soddisfazione per la pro- pria salute sono le due dimensioni principali della qualità di vita nei pazienti con CP; en- trambe sono correlate alla soddisfazione per l’assistenza sanitaria, influenzando quindi l’aderenza ai trattamenti prescritti [66,43,68]. La qualità di vita è correlata alla mortalità [43] ma, nella prospettiva dei pazienti (45% degli intervistati), la preservazione della qualità di vita è il principale obiettivo che la terapia deve prefiggersi; la qualità della vita è quindi molto più importante dell’estensione della sopravvi- venza (ritenuta primaria dal 29% degli intervi- stati) e del rallentamento della progressione M. Marchetti, G. L. Colombo 156 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati della malattia (ritenuta l’obiettivo principale della terapia dal 13% degli intervistati) [23,25]. I pazienti ritengono che i domini fisici ed emozionali della qualità della vita siano rile- vanti nelle loro scelte terapeutiche [18]; al con- trario i medici sottostimano il grado di disabilità e morbilità dei pazienti con cancro [99,56] e la qualità di vita non viene ritenuto un fattore condizionante nelle scelte terapeutiche [58]. I medici reputano che la qualità primaria della terapia sia l’efficacia (86%), mentre l’incidenza degli effetti collaterali (43%) e il costo (29%) hanno un ruolo meno rilevante [25]. Anche la stima dell’impatto sulla qualità della vita delle diverse fasi di malattia e degli effetti collaterali è molto diverso tra medici e pazienti. Bennett [6] riporta uno studio condotto con la tecnica del time-trade-off in 44 pazienti con CP e 43 medici: ad ogni intervistato vennero sottopo- sti 3 scenari (uno di malattia stabile, uno di malattia metastatica con progressione preco- ce e uno di malattia avanzata) e venne chiesto, per ogni scenario, quanti anni di vita di salute perfetta sarebbero stati preferiti al trascorrere 10 anni nello scenario indicato. Per lo scenario di malattia stabile i pazienti fornirono una va- lutazione inferiore ai medici (0,78 contro 0,92), ma soprattutto per gli stati di salute peggiori il divario fu più evidente, con un’utilità di 0,05 per la malattia avanzata (contro lo 0,42 stimato dai medici), confermando che la visione dei medici è più ottimistica di quella dei pazienti. Numerosi studi hanno analizzato la qualità di vita correlata al CP somministrando diretta- mente ai pazienti questionari (ad esempio SF- 36, ED-5D) o test di elicitazione delle preferen- ze [94,31,48,21,84,46,64,11,52]. Alla disabilità legata all’età, si aggiungono l’effetto del CP localizzato non operato [55] e gli effetti collaterali delle terapie, quali l’impotenza e l’in- continenza, che colpiscono il 48% e il 18% dei prostatectomizzati, rispettivamente [90,74] e i disturbi intestinali nei pazienti irradiati. La disutilità di questi sintomi è riportata essere di 0,1-0,2, con una variabilità che dipende dal tipo di sintomo e dallo specifico studio. La qualità di vita della malattia stabile risul- ta già di per sé ridotta del 10% [79], ma la progressione della malattia la riduce ulterior- mente del 5% [79,52]: il decremento appare pro- porzionale alla durata della malattia [58]. Nei pazienti con CP metastatico il dolore [79], l’astenia e le disfunzioni urinarie sono respon- sabili di una notevole riduzione della qualità di vita, pari al 20-30% [39]. L’ultimo anno di vita dei pazienti neoplastici, rappresenta poi il cul- mine del declino fisico e della qualità di vita: questo è stato studiato con gli strumenti tradi- zionali della qualità di vita, come l’SF-36 [63], ma per altre neoplasie si è riportata una qualità di vita inferiore a zero (ovvero veniva preferito lo stato di morte allo stato di malattia indicato). La funzione sociale, il benessere emotivo e mentale sono i domini che hanno dimostrato il maggior declino nei pazienti benestanti, men- tre la percezione globale della propria salute e il benessere fisico sono stati rapidamente in- taccati nei pazienti meno abbienti. Studio ana- logo è stato condotto nell’ambito del registro longitudinale CaPSURE (Cancer and Prostate Strategic Urologic Research Endeavour): lo studio condotto su 131 soggetti conferma un declino della qualità di vita (domini fisici e, tra i domini mentali, il ruolo sociale e il benessere emotivo) durante gli ultimi 12 mesi di vita dei pazienti con CP. Gli effetti collaterali delle terapie farmacologiche sono in grado di ridurre note- volmente la qualità della vita: per gli effetti collaterali minori si stima una riduzione del 15% della qualità di vita [40], mentre gli effetti collaterali maggiori sono in grado di ridurla del 90% [5]. Le vampate di calore e la diarrea in- dotte da flutamide riducono parzialmente la qualità di vita dei pazienti [79,6]. I pazienti con carcinoma vescicale, ad esempio, preferisco- no essere trattati per 1,6 settimane con GEMZAR e cisplatino piuttosto che 1 settima- na con MVAC, essendo quest’ultimo associa- to con una frequenza del 5% maggiore di diar- rea [14]. L’impatto degli NSAA impiegati nella tera- pia di combinazione è stato studiato nell’ambi- to di due trial randomizzati [87,93]: non fu ripor- tata una differenza significativa della qualità di vita tra l’associazione di goserelin con bicalutamide piuttosto che con flutamide. En- trambe le associazioni, infatti, erano in grado di ridurre l’esperienza del dolore, aumentare la ca- pacità fisica ed emozionale e la vitalità. Inoltre, Figura 1 Le componenti della qualità di vita (utilità) del paziente con CP in relazione ai vari stati di salute Fonte: Rosendahl 1999 [76], Krahn 1994 [50], Kind 1999 [49], Cowen 1996 [22]. Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata 157Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati quando la bicalutamide in monoterapia fu con- frontata con LHRH o orchiectomia si osservò un significativo miglioramento in numerosi do- mini della qualità della vita nei trattati con bicalutamide [45,48,97,21]; l’orchiectomia, infatti, è in grado di migliorare il dolore nel 70-80% dei pazienti, ma è associata con una riduzione della qualità della vita in un terzo di questi. L’associa- zione di flutamide e orchiectomia, al contrario, risultò ridurre significativamente la qualità di vita dei pazienti con CP metastatico [64]. ASPETTI ECONOMICI DEL CANCRO DELLA PROSTATA I pazienti con CP consumano risorse sani- tarie per un costo che è 10%-24% volte supe- riore a quello di una simile popolazione senza CP [33]. Uno dei primi tentativi di stima del costo diretto sanitario determinato dal CP è stato effettuato da Carlsson nel 1989 [17]. Carlsson calcolò il consumo di risorse sanita- rie dalla diagnosi di CP fino al decesso in 101 pazienti deceduti tra il 1984 e il 1985 in Svezia (54% con carcinoma avanzato già alla diagno- si). Lo studio ha verificato che durante i 4,7 anni di malattia erano stati utilizzati per la cura di ogni singolo paziente circa 90.000 euro, ma con ampie variazioni tra i pazienti. Il breakdown delle componenti del costo della malattia ha evidenziato che gli interventi chirurgici (prostatectomia, orchiectomia) erano respon- sabili solo del 4% dei costi totali, mentre le degenze ospedaliere (correlate o no agli inter- venti chirurgici) sostenevano il 72% dei costi. Nel contesto così analizzato la terapia ormonale contribuiva all’11% dei costi (e i farmaci glo- balmente al 17%). L’impatto del CP sul budget sanitario venne calcolato sia considerando la popolazione prevalente di pazienti con carcinoma della prostata che seguendo una coorte nel tempo; con entrambi i metodi Carlsson stimò che la spesa sanitaria annuale ammontava a circa 300 milioni di euro. Questo equivaleva quindi al 5% dei costi sanitari glo- bali in Svezia e al 12% in Danimarca. Il costo dei pazienti con cancro (analisi ef- fettuata sulle spese Medicaid 1988-1990 per pazienti con diagnosi dopo i 65 anni) ha due picchi durante la storia naturale [77]: uno alla diagnosi (circa 20.000 dollari) e uno prima della morte (10-12.000 dollari). Nel periodo che in- tercorre tra la diagnosi e la morte i costi sanita- ri dei pazienti con CP si aggirano sui 3-5.000 dollari al semestre [77]. Nel semestre in cui si verifica la diagnosi i costi sanitari ammontano a circa 10-14.000 dollari [73,77] in relazione so- prattutto ai ricoveri e pertanto al tipo di tratta- mento (combinazione di chirurgia e terapia medica vs singole strategie), ma anche alla comorbidità, al reddito e all’area geografica. Il periodo che precede strettamente il semestre in cui si verifica il decesso ha anch’esso una maggiore intensità di cure sanitarie, con un costo che si aggira sui 7-8.000 dollari/anno [77], mentre nel semestre terminale i costi variano da 11.000 dollari a 13.000 dollari, in ragione della causa di morte, della comorbidità e dello sta- dio iniziale della malattia [13,17,33,41,72,77,96]. Non ci sono, purtroppo, analisi economiche specifiche per lo scenario sanitario italiano at- tuale. Ogni anno, tuttavia, circa 19.000 ricoveri vengono effettuati in individui ultra 65enni per tumori maligni della prostata (dati SDO 2000), pari al 4% dei ricoveri per patologie oncologiche. I costi per la terapia di soppres- sione androgenica in Italia nel 2003 sono quel- li indicati in Tabella 1. I costi indotti dal CP non sono solo quelli sanitari diretti, ma includono anche i costi in- diretti da produttività persa durante la malattia e per mortalità precoce: i costi sanitari diretti, infatti contribuiscono solo al 34% del costo globale per le patologie neoplastiche negli Stati Uniti. Max [59] ha recentemente stimato che le due componenti economiche (costi diretti e costi indiretti) sono della medesima portata: un individuo di 70 anni ha infatti una produtti- vità attesa valorizzata intorno ai 60.000 dollari e la produttività media persa per ogni paziente deceduto per CP è stata stimata essere di 61.084 dollari. I costi indiretti si esplicano anche come supporto assistenziale ai pazienti terminali (ul- timi 6 mesi di vita): negli Stati Uniti si è stimato che questi ammontano a 14.613 dollari per pa- ziente [4] e in Danimarca la cura per i pazienti neoplastici terminali sostiene l’1% della spesa sanitaria globale [13]. Accertato che il CP ha una rilevanza eco- nomica notevole sia per i sistemi sanitari che Figura 2 Andamento temporale dei costi per il CP Fonte: Riley 1995 [74] M. Marchetti, G. L. Colombo 158 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati per la società, sono state messe a confronto le diverse strategie terapeutiche che negli ultimi 20 anni sono state introdotte nella pratica cli- nica. Nell’arco di pochi anni, tramite un’analisi della letteratura internazionale, abbiamo indi- viduato 13 analisi di costo-minimizzazione e 7 analisi di costo-efficacia [81]: 5 studi di costo- minimizzazione hanno confrontato varie stra- tegie per la terapia iniziale (prostatectomia, ablazione criochirurgia, dissezione linfonodale con impianto di iridio125, radioterapia conformazionale e altre tecnologie), mentre 2 studi [12,37] hanno confrontato l’impatto eco- nomico dell’orchiectomia con quello della sop- pressione androgenica farmacologica. Le 7 analisi di costo-efficacia ad oggi pub- blicate [40,10,5,42,61,69,70] hanno affrontato diverse strategie terapeutiche. La costo-effi- cacia dell’anti-androgeno di più lungo impie- go, la flutamide, è stata valutata da Bennett [7] e Hillner. [40] Gli autori adottarono un modello temporale a 4 stati (malattia stabile, malattia progressiva, malattia metastatica, morte) e as- sunsero che la flutamide riducesse la probabi- lità di progressione del 25% e che la mortalità dopo la progressione fosse indipendente dal- la terapia. Stabilirono inoltre che il 15% dei pa- zienti trattati con flutamide avesse disturbi gastrointestinali da farmaco, con una conse- guente riduzione della qualità di vita durante il trattamento. Oltre alle terapie ormonali, gli au- tori valorizzarono il resto dei costi sanitari dei pazienti con malattia stabile (300 dollari all’an- no) e progressiva (3.600 dollari), ma imputaro- no anche i costi della malattia terminale (10.000 dollari). Il rapporto costo-efficacia incremen- tale per un paziente di 70 anni risultò variare da 24-27.000 dollari/QALY a 17.200-20.000 dollari/ QALY a seconda della scelta di selezionare per la terapia i pazienti con malattia minima o seve- ra/avanzata. Queste stime tuttavia cambiano se i dati clinici utilizzati per l’analisi economica fanno riferimento alla prima meta-analisi del Prostate Cancer Trialist’s Collaborative Group [75]: in tal caso il rapporto costo-efficacia sale rispettivamente a 53.700 dollari/QALY e 41.000 dollari/QALY nei due gruppi sopra citati. A queste analisi si aggiunge un complesso modello di costo-efficacia sviluppato nel 1999 dall’Agency for Healthcare Research and Quality statunitense [105]. L’analisi confron- tava numerose strategie di soppressione androgenica sulla base degli studi clinici di- sponibili e concludeva che solo per un aumen- to di sopravvivenza superiore al 20% il BAT poteva considerarsi costo-efficace nei confron- ti dell’orchiectomia o del dietilsbestrolo. L’ana- lisi, tuttavia, concludeva che i risultati dipen- devano sostanzialmente dalla qualità di vita dopo l’orchiectomia. CONFRONTO BICALUTAMIDE (+LHRH) VS FLUTAMIDE (+LHRH) Materiali e metodi Facendo riferimento al trial randomizzato di confronto tra 4 strategie di BAT [84-87, 83] abbiamo condotto un’analisi di costo-effica- cia incrementale di bicalutamide vs. flutamide somministrate in combinazione con LHRH nei pazienti con CP avanzato (metastatico). Nello studio si è fatto riferimento ad un trial randomizzato di confronto tra 4 strategie di BAT [84-87, 83]. L’analisi è stata effettuata dal punto di vista del SSN. Per i costi si sono considerate le risorse sani- tarie consumate da ciascun gruppo, mentre come indice di efficacia sono stati utilizzati il vantaggio di sopravvivenza e la qualità della vita (gli anni di vita salvati e gli anni di vita salvati corretti per la Tabella 1 Costi della terapia ormonale (in euro) ovittaoipicnirP esoD aiV oiratinuotsoC DDDrepotsoC HRHLleditsinogA otatecanileresoG otatecanileresoG otatecanielorpueL otatecanielorpueL anilerotpirT anilerotpirT otatecaanileresuB gm6,3 gm8,01 gm57,3 gm52,11 gm57,3 gm52,11 topedgm54,9 cs cs mi mi mi mi cs 33,502 35,326 60,791 58,905 85,981 02,255 15,354 33,7 72,22 30,7 12,81 77,6 27,91 §40,5 iediorets-noninegordnaitnA edimatulaciB edimatulaciB edimatulF gm05 gm051 gm052 so so so 4,7 49,12 13,1a69,0ad 4,7 49,12 39,3-88,2 Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata 159Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati qualità di vita-QALY). Il tempo medio di soprav- vivenza è risultato di 1.240 giorni per i pazienti trattati con bicalutamide e di 1.040 giorni per quelli trattati con flutamide. Gli stati di salute che caratterizzano il de- corso della malattia considerati sono tre, ai quali sono stati associati i differenti consumi di ri- sorse: 1. Trattamento combinato con LHRH +NSAA (bicalutamide e flutamide); 2. Fuori trattamento ma non in progressione; 3. In progressione. Durante la terapia sono stati considerati i seguenti effetti collaterali: elevazione delle transaminasi, epatotossicità e diarrea iatrogena. Consumo di risorse 1. Pazienti in trattamento con LHRH+NSAA Per i pazienti in trattamento con LHRH+NSAA abbiamo considerato i consumi delle seguenti risorse sanitarie: • LHRH (si è assunto che bicalutamide e flutamide vengano assunti in terapia com- binata con LHRH) • NSAA • Monitoraggio degli effetti collaterali degli NSAA o controllo delle transaminasi (GOT, GPT, GGT) o emocromo o visita medica • Gestione dei pazienti con diarrea, transaminasi elevata ed epatotossicità o controlli supplementari della transaminasi o visite mediche aggiuntive o controllo della bilirubina o controllo degli elettroliti o ospedalizzazione La durata media della terapia è risultata di 498 giorni per bicalutamide e di 356 giorni per flutamide. Monitoraggio degli effetti collaterali Per gli esami di laboratorio si è ipotizzato che i pazienti trattati con bicalutamide esegua- no una sola volta il controllo delle transaminasi (GOT, GPT, GGT), dopo un mese di terapia, mentre i pazienti trattati con flutamide sono invitati a eseguire un monitoraggio biset- timanale di questi enzimi nei primi 3 mesi, e bimensile successivamente. L’emocromo vie- ne monitorizzato con cadenza bimestrale solo nei pazienti in cura con flutamide. Effetti collaterali I pazienti con elevazione delle transaminasi vengono sottoposti a visita medica e sospen- dono il trattamento. Nel frattempo eseguono 3 determinazioni delle transaminasi, oltre a quel- le previste dal monitoraggio, fino a normalizzazione delle stesse. I casi di epatotossicità, prevedono, analo- gamente al caso di transaminasi elevata, la so- spensione del trattamento e 3 determinazioni della bilirubina. Sono associati a ricovero ospedaliero nello 0,3% dei casi (DRG 449). Le frequenze dei pazienti che presentano elevata transaminasi ed epatotossicità sono rispettivamente 7,5% per bicalutamide e 11% per flutamide [84-87, 83]. Si è assunto che tutti i pazienti che presenta- no diarrea iatrogena richiedano una visita medi- ca alla comparsa del sintomo; i pazienti che non sospendono il trattamento eseguono mensilmen- te una visita medica dedicata alla verifica del sin- tomo e al controllo degli elettroliti. La diarrea col- pisce i pazienti trattati con bicalutamide e flutamide con una frequenza rispettivamente del 10 e del 30%, per una media di 47 e 74 giorni. Lo 0,5% del gruppo a cui viene somministrato bicalutamide e il 10% del gruppo flutamide è co- stretto ad interrompere il trattamento. Nello studio non sono state considerate le ospedalizzazioni indotte da disidratazione e malessere che possono accompagnare le forme severe di diarrea da NSAA, in quanto non è al momento disponibile letteratura in merito. Gli studi relativi alle ospedalizzazioni indotte da ef- fetti collaterali da farmaci, infatti, in genere si concentrano sugli effetti gastrici e raramente si occupano della gestione della diarrea iatrogena. Infine, gli studi epidemiologici sulla diarrea ri- guardano per lo più fenomeni infettivi, che han- no una clinica e una gestione del tutto diversa dagli eventi iatrogeni. La frequenza di ospedalizzazione è dell’8% tra i pazienti che han- no segnalato un evento di diarrea (acuta) al cu- rante [38]. Non è possibile stabilire quanti pa- zienti, intolleranti alla flutamide per la diarrea iatrogena da questa indotta, ricevano successi- vamente una prescrizione di bicalutamide, più tollerabile [51]. Infine, non ci sono noti nemme- no i costi indiretti indotti dalla diarrea cronica che può associarsi all’uso di NSAA: i giorni di restrizione dell’attività per un episodio di diar- rea acuta sono circa 5 [38], in una casistica di diarree soprattutto infettive. M. Marchetti, G. L. Colombo 160 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati 2. Pazienti fuori trattamento ma non in progressione Per i pazienti che hanno interrotto il tratta- mento per intolleranza, ma senza progressio- ne di malattia non sono disponibili dati sulla realtà clinica italiana, in particolare sulla fre- quenza di visite presso il medico di base (3,9/ anno in Inghilterra secondo il Morbidity Statistics in General Practice relativo agli anni 1991-92) e le terapie di seconda linea nei pa- zienti intolleranti al BAT. In media lo stato di non progressione dura 667 giorni per il grup- po in terapia con bicalutamide e 546 per il grup- po di flutamide, quindi il periodo fuori tratta- mento e senza progressione è rispettivamente di 169 e 190 giorni. 3. Pazienti in progressione I malati terminali sono considerati separatamente da quelli in progressione. Sono considerati terminali tutti i pazienti che decedono per CP, circa il 60-65% dei pazienti malati di CP. La durata media della progressio- ne della malattia prima del decesso è di 573 giorni per bicalutamide e di 494 giorni per flutamide. LA QUALITÀ DELLA VITA A ciascuno stato di salute è stata associa- ta una misura della qualità della vita tratta dalla letteratura (Tabella 2). La sopravvivenza aggiustata per la qualità di vita dei pazienti trattati è stata calcolata mol- tiplicando il tempo medio di sopravvivenza per la qualità di vita dei pazienti (Tabella 2). Per il periodo di malattia senza progressione è stato applicato il coefficiente di qualità della malattia stabile. Infine il livello di qualità della vita è sta- to corretto in ragione degli effetti collaterali che derivano ai pazienti. Nel periodo di progressio- ne della malattia la qualità della vita è seriamen- te compromessa, più che dimezzata. LA VALORIZZAZIONE DELLE RISORSE Per valorizzare le risorse impiegate si è fat- to riferimento al tariffario della regione Lom- bardia per quanto riguarda gli esami di labora- torio (bilirubina, elettroliti transaminasi, emocromo). Per le visite mediche e i ricoveri ospedalieri sono stati, invece, utilizzati i dati sui rimborsi delle prestazioni (2003) del Tariffario Sanitario Lombardo. (Tabella 3) Per il secondo e il terzo stato di salute sono stati impiegati dei costi medi giornalieri desunti dalla letteratura, non essendo disponibili dati più precisi: • per i pazienti che hanno interrotto il tratta- mento per intolleranza che non presentano Tabella 3 Costi (in euro) e relative fonti Tabella 4 Risultati: costi delle alternative (in euro) e percentuale sul totale Tabella 2 Qualità della vita per stato della malattia otsoC etnoF aniburiliB )atanoizarfeelatot( isanimasnarT )TGG,TPG,TOG( itilorttelE )oissatop,orolc,oidos( omorcomE ollortnocidacidematisiV orevociR anegortaiàticissototaperep 05,1 04,3 04,8 02,3 19,21 6602 aidrabmoLenoigeRoiraffiraT aidrabmoLenoigeRoiraffiraT aidrabmoLenoigeRoiraffiraT aidrabmoLenoigeRoiraffiraT odrabmoLoiratinaS.tsiS )3002inoizatserpisrobmir( odrabmoLoiratinaS.tsiS )3002inoizatserpisrobmir( edimatulacib % edimatulf % acigolocamraFaipareT oiggarotinoM )aerraid.seda(ilaretallocitteffE àticissototapedeataveleisanimasnarT reht-ffO aittalamenoissergorP elanimretaittalaM elatototsoC 681.7 3 4 2 645.1 867.7 531.4 446.02 %18,43 %20,0 %20,0 %10,0 %94,7 %36,73 %30,02 %00,001 448.2 05 41 3 667.1 878.6 525.4 180.61 %96,71 %13,0 %90,0 %20,0 %89,01 %77,24 %41,82 %00,001 edimatulf-edimatulacib:aznereffiD orue365.4 àtilitU etnoF elibatsaittalaM- oataznavaavissergorpaittalaM- acitatsatem acinorcaerraiD- 19,0 24,0 38,0 ]67[9991lhadnesoR ]22[[6991,newoC ]6[7991,ttenneB Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata 161Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati progressione della malattia, è stato previ- sto solo un consumo di risorse di 10 euro/ die, come indicato nello studio statuniten- se di Riley per i pazienti con malattia stabi- le [77]; • nei pazienti in progressione si è impiegato un costo pari a 16 euro/die, che persiste durante l’intero periodo, ricavato dallo stu- dio di Groot [36]; • il costo sanitario dei malati terminali è pari a 8.000 euro [77]. Il consumo di risorse è stato ritardato nel tempo per i trattati con bicalutamide, dal mo- mento che la loro sopravvivenza è più lunga (>6 mesi); di conseguenza si è proceduto ad attualizzare il consumo futuro di risorse per i costi fuori trattamento e per i malati terminali. Allo stesso modo sono state attualizzate le durate di ogni stato, scegliendo come punto di riferimento il momento più lontano. È stato im- piegato un tasso di sconto del 5%. RISULTATI Il costo complessivo dei pazienti trattati con bicalutamide è risultato di 20.644 euro e per i pazienti trattati con flutamide è di 16.081 euro (Tabella 4). Il costo del LHRH rappresenta rispettiva- mente il 17% e il 16% dei costi globali di bicalutamide e flutamide, mentre il costo degli NSAA rappresenta il 18% e il 2% dei costi glo- bali. I costi per la gestione della malattia termi- nale rappresentano il 20% e il 28% dei costi globali per i pazienti trattati con bicalutamide e flutamide, rispettivamente, con un costo in- crementale della bicalutamide pari a 4.563 euro. È risultato dagli studi considerati [84-87] che la bicalutamide permette di salvare 200 gior- ni di vita (non aggiustati per la qualità) e 148 giorni aggiustati per la qualità (137 gg. se scon- tati). In questo modo è stato possibile calcola- re il rapporto di costo-efficacia incrementale per la bicalutamide, che è risultata di 12.150 euro per QALY, mentre il costo per solo anno di vita salvato è risultato compreso tra 8.327 e 11.440 euro (sottoponendo il risultato a proce- dura di sconto). DISCUSSIONE Il CP è una neoplasia a lenta evoluzione, po- tendosi prevedere in media una durata di malat- tia di 8-14 anni, in relazione allo stadio di malattia alla diagnosi, alla presenza e al tipo di comorbidità. Il CP è la neoplasia maligna di più frequente riscontro nella popolazione maschile sopra i 65 anni, rappresentando il 12% delle neoplasie che colpiscono la popolazione ma- schile di ogni età [9]. I pazienti con CP consuma- no risorse sanitarie per un costo che è 10%-24% volte superiore a quello di una simile popolazio- ne senza CP [33]. Ogni anno, in Italia, si stimano circa 19.000 ricoveri per tumori maligni della prostata in individui ultra 65enni (dati SDO 2000), pari al 4% dei ricoveri per patologie oncologiche. Le terapie disponibili per il CP includono la prostatectomia, la radioterapia locale e la sop- pressione androgenica. Quest’ultima strategia terapeutica viene solitamente impiegata dopo la prostatectomia, per rallentare la progressio- ne di carcinomi metastatizzati o localmente avanzati, ovvero di quelle neoplasie che al- l’esame istologico risultano aver invaso i tes- suti peri-prostatici e/o i linfonodi regionali. La soppressione androgenica viene raccomandata in prima linea (alla diagnosi) in tutti i pazienti con CP ad elevato rischio di ricorrenza e/o con metastasi linfondali locali o a distanza. Per que- sta ragione la terapia di soppressione androgenica è molto diffusa nel nostro paese. Ogni anno vengono effettuate circa 471.056 prescrizioni di anti-androgeni: questi vengo- no utilizzati in terapia combinata in circa la metà dei casi. Gli analoghi dell’LHRH vengono pre- scritti in quantità ancora superiore (594.789 pre- Tabella 5 Risultati: durata trattamento, sopravvivenza, qualità di vita e costo per anno di vita salvato (in euro) edimatulaciB edimatulF aznereffiD )inroig(otnemattartledataruD enoissergorpadarebilaznevivvarpoS )inroig(elabolgaznevivvarpoS atividàtilauqalrepatatsuiggaasettaatiV atatnocseatividàtilauqalrepatatsuiggaasettaatiV AASNnocotnemattartledotsoC otatnocselatototsoC otavlasatividonnarepotsoC )ibmartneitatnocs(otavlasatividonnarepotsoC alrepotatsuiggaotavlasatividonnarepotsoC )ibmartneitatnocs(atividàtilauq 894 766 042.1 448 497 681.7 446.02 653 645 040.1 696 756 448.2 180.61 241 121 002 841 731 243.4 365.4 onna/723.8 onna/044.11 onna/051.21 M. Marchetti, G. L. Colombo 162 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati scrizioni nel 2002) e associati più frequente- mente a bicalutamide a flutamide e a ciproterone acetato. L’analisi delle componenti del costo della malattia ha evidenziato che gli interventi chirur- gici (prostatectomia, orchiectomia) erano re- sponsabili solo del 4% dei costi totali, mentre le degenze ospedaliere (correlate o no agli inter- venti chirurgici) sostenevano il 72% dei costi. Nel contesto così analizzato la terapia ormonale contribuiva all’11% dei costi (e i farmaci global- mente al 17%). Il costo dei pazienti con cancro (analisi effettuata sulle spese Medicaid 1988- 1990 per pazienti con diagnosi dopo i 65 anni) ha due picchi durante la storia naturale [77]: uno alla diagnosi (circa 20.000 dollari) e uno prima della morte (10-12.000 dollari). È stato dimostrato che, a parità di rimborsabilità, una terapia ormonale viene pre- scritta in funzione soprattutto del vantaggio di sopravvivenza che apporta al paziente cui è destinata, e in seconda istanza, degli effetti collaterali che arreca [58]. Per questa ragione abbiamo inteso confrontare l’efficacia e i costi indotti da due terapie ormonali attualmente di- sponibili e totalmente rimborsabili dal Servizio Sanitario Italiano, per i pazienti con CP avan- zato: la bicalutamide e la flutamide, combinate con LHRH. Dal confronto abbiamo appurato che il solo costo di acquisizione dei due NSAA non è l’unico determinante delle differenze economi- che tra le due strategie terapeutiche. Inoltre abbiamo dimostrato che la maggior sopravvi- venza dei pazienti non aumenta il consumo di risorse sanitarie, poiché lo spostamento nel tempo della malattia terminale riduce il valore attuale delle risorse sanitarie a questa dedica- te. Un recente studio di Zocchetti [103] dimo- stra come, in particolare, i costi sanitari pre- sentino un picco elevato nell’ultimo anno di vita; il prolungamento della vita e il conseguen- te ritardo nell’affrontare le spese relative al- l’ultimo anno di vita potrebbero generare sicu- ramente un risparmio indotto di risorse. Inol- tre, prolungandosi la storia naturale della ma- lattia, una quota maggiore di pazienti decede per cause di morte diverse dal CP, evitando quindi la fase di malattia terminale. È inoltre emerso, dalla letteratura scientifi- ca riportata nel presente studio, che il periodo che precede strettamente il semestre in cui si verifica il decesso ha anch’esso una maggiore intensità di cure sanitarie, con un costo che si aggira sui 7-8.000dollari/anno [77], mentre nel semestre terminale i costi variano da 11.000 dollari a 13.000 dollari in ragione della causa di morte, della comorbidità e dello stadio iniziale della malattia. Nell’analisi costo-efficacia condotta, è sta- to aggiustato il vantaggio di sopravvivenza conferito dalla bicalutamide, considerando la Tabella 6 “League table” di alcuni interventi sanitari Fonte: Maynard 1991 [60], attualizzati al 2000 Considerazioni cliniche ed economiche nel trattamento del cancro della prostata )oruE(YLAUQ/otsoC )96-04àte(aciteteidaipareteoloretselocemasE ocinarcamuartrepocigrurihcoruenotnevretnI GMMlederamufiderettemsidoilgisnoC aedioncarabusaigarromerepoigrurihcoruenotnevretnI sutci'lerineverprepavisnetrepitnaaipareT rekamecapenoizacilppA elaromefollocenoizutitsoS acitroaisonetsrepalovlavenoizutitsoS otnemattartovitalereaimeloretselocemasE )evarganigna,ortsiniselapicnirpomarledaigolotap(GBAC enerledotnaiparT oneslaeromutrepgnineercS eroucidotnaiparT )93-52àte(otnemattartovitalereaimeloretselocemasE oilicimodaisilaidomE )ataredomanigna,omaromirpledaigolotap(GBAC DPAC areiladepsoisilaidomE isilaidniitneizapidaniteioportirenocotnemattarT oinarclaongilameromutrepocigrurihcoruenotnevretnI isilaidniitneizapidaimenarepaniteioportirenocotnemattarT 244 384 345 589 098.1 212.2 273.2 292.2 579.2 202.4 964.9 126.11 267.51 844.82 107.43 758.73 849.93 071.44 923.901 986.612 209.352 163Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati scarsa qualità della vita dei pazienti con CP. Il beneficio farmacoeconomico conferito dalla bicalutamide è risultato di 12.150 euro per QALY, mentre il costo per solo anno di vita salvato è risultato inferiore, ovvero compreso tra 8.327 e 11.440 euro. Questa stima tuttavia sottovaluta il vantaggio della bicalutamide in termini di sopravvivenza, in quanto recente- mente Sarosdy [83] ha evidenziato come nei pazienti trattati con l’associazione di NSAA e LHRH, la differenza in termini di sopravviven- za globale sia di 500 giorni a vantaggio della bicalutamide (p=0.008). In mancanza dei dati completi nella pubblicazione specifica, abbia- mo condotto l’analisi utilizzando i dati clinici disponibili: il risultato ottenuto pertanto po- trebbe essere considerato una sottostima del- la costo-efficacia incrementale della bicalutamide in questo contesto. Questo rapporto di costo per QALY gua- dagnato è inoltre inferiore a numerose strate- gie terapeutiche adottate ormai in pratica clini- ca dai paesi industrializzati (emodialisi a domi- cilio, trapianto del cuore, screening per tumore al seno, ecc). Considerando che 12.150 euro/ QALY rappresenta il limite superiore della sti- ma della costo-efficacia relativa della bicalutamide, l’associazione bicalutamide e LHRH, a parità di indicazioni nel CP metastatico, appare un’alternativa economica- mente accettabile all’associazione di flutamide e LHRH. In Tabella 6 vengono mostrati alcuni interventi sanitari e il loro relativo costo per QALY. In letteratura economica, inoltre, si consi- derano accettabili gli interventi sanitari che presentano un rapporto costo per QALY al di sotto dei 20.000 dollari (pari a circa 20.000 euro) per QALY, mentre moderatamente costo-effi- caci quelli compresi tra i 20.000 dollari e i 100.000 dollari (circa tra i 20.000 e i 100.000 euro) per QALY [53,30,34,71]. Alla luce di queste consi- derazioni, il costo per QALY conseguente al- l’impiego di bicalutamide + LHRH ricadrebbe nell’intervallo di accettabilità delle procedure terapeutiche. Bisogna tuttavia tenere presen- te che questo vale per i pazienti con carcinoma CP avanzato (metastatico) e per la specifica realtà sanitaria italiana attuale. Sicuramente la presente analisi vuole es- sere solo uno studio preliminare dell’impatto economico differenziale delle due molecole di NSAA e molti punti di studio restano aperti. Dal momento che ingenti risorse sono devolu- te alla cura dei pazienti con CP, è indispensabi- le ottenere maggiori dati relativamente ai punti cruciali evidenziati dalla valutazione economi- ca da noi condotta. In particolare, vanno de- scritti i percorsi terapeutici dei pazienti nella pratica clinica quotidiana in Italia e verificare, ad esempio, quali pazienti vengono attualmente avviati al BAT (LHRH + NSAA), quanti pa- zienti richiedono una visita medica o un’ospedalizzazione in relazione alla compar- sa di un effetto collaterale o quanti pazienti sostituiscono un NSAA con un altro dopo il verificarsi di un effetto collaterale. In questa analisi abbiamo infatti conside- rato solo i due effetti collaterali che distinguo- no i due NSAA confrontati, anche perché il raffronto includeva due terapie di associazio- ne, in cui gli effetti collaterali sono talora non imputabili al LHRH o al NSAA. Tuttavia, nella maggior parte delle terapie il fattore iatrogenico del costo può risultare una porzione rilevante del costo totale di una terapia, ancora più rile- vante del costo di acquisizione di un farmaco. Pertanto, è importante acquisire dati di farmacovigilanza di buona qualità. In secondo luogo devono essere assolu- tamente chiariti i costi della malattia terminale, che incidono così pesantemente sul costo glo- bale della malattia. In terzo luogo, devono es- sere verificate accuratamente le cause di morte dei pazienti con CP, in quanto buona parte dei pazienti decede per le comorbidità e questo condiziona notevolmente i costi sanitari attribuibili al CP in sé. Infine, deve essere controllata meglio la qualità di vita dei pazienti, sia in relazione alla tossicità e agli effetti collaterali degli anti- androgeni che in relazione alle fasi di malattia. Se da un lato le sperimentazioni cliniche devo- no confermare i risultati del trial di Schellhammer [84, 85, 86], studi di fase IV e cross-sectional devono permettere di comple- tare la base di dati sulla quale il SSN possa basare un’adeguata programmazione econo- mica dell’assistenza sanitaria regionale e/o nazionale ai pazienti con CP. Questo studio è stato reso possibile da un finanziamento messo a disposizione da Astrazeneca S.p.a. BIBLIOGRAFIA 1. Abrahamsson PA. Treatment of locally advanced prostate cancer – a new role for antiandrogen monotherapy? Eur Urol 2001;39(suppl1):22-8. 2. Albertsen PC, Nease RF, Potosky AL. Assessment of patients preferences among men with prostate cancer. J Urol 1998;159:158-63. M. Marchetti, G. L. Colombo 164 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati 3. Aronson N, Seidenfeld J, Samson DE, Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer. 1999. 1-246. Rockville, MD, USA: Agency for Health Care Policy and Research. Blue Cross and Blue Shield Association. 4. Baker MS, et al. Site-specific treatment costs for cancer: an analysis of the Medicare continuous history sample file. In: Sheffler RM, Andrews NC, editors. Cancer care and costs: DRGs and beyond. 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