169Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Nonostante i notevoli progressi che la me- dicina ha compiuto negli ultimi anni in materia di comprensione, diagnosi e cura delle malat- tie cardiovascolari, queste continuano ad es- sere la principale causa di morte nei paesi svi- luppati e mostrano un preoccupante aumento di incidenza anche nei paesi in via di sviluppo. A livello mondiale, le malattie cardiovascolari provocano una morte su tre, con un numero complessivo di decessi stimato intorno ai 17 milioni nel solo 1999, di cui l’80% nei paesi in via di sviluppo [1]. Studi recenti, condotti nel- l’ambito del progetto MONICA, indicano che nel 2000 vi erano oltre 260.000 casi prevalenti di coronaropatia in Italia, con un importante aumento rispetto alla situazione osservata solo 10 anni prima, nel 1990 [2]. I fattori di rischio cardiovascolare ben identificati comprendono l’ipertensione, l’età, il sovrappeso e l’obesità, il fumo di tabacco, uno stile di vita sedentario, alti livelli plasmatici di colesterolo, il diabete e la precedente comparsa di segni di malattia cardiovascolare [3-6]. Il National Cholesterol Education Program, ente americano dedicato alla prevenzione del rischio cardiovascolare, suddivide i determinanti del rischio in varie categorie: malattia aterosclerotica e/o coronarica (in cui viene compreso anche il dia- bete) in atto, fattori di rischio principali definitivamente stabiliti e secondari non definitivamente accertati; i fattori di rischio possono inoltre essere ulteriormente suddivi- Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare Sergio Iannazzo*, Lorenzo Pradelli§, Mario Eandi§ ABSTRACT Cardiovascular disease (CVD) remains one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Since several pharmacological approaches are available for the reduction of incidence and severity of cardiovascular events and health resources in modern managed care systems are limited, the evaluation of the clinical and economical consequences of any treatment is very valuable for decison-makers and physicians. In this article we present a flexible pharmacoeconomic model that permits the calculation of the marginal cost- effectiveness of cardiovascular prevention with ramipril, a drug of the class of ACE-inhibitors. The clinical data used for the modelization are derived from the HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study, a landmark cardiovascular prevention study that showed how the benefits of ACE-inhibition with ramipril go beyond the effects on blood pressure, while Italian epidemiological, demographic and economical data make the results appliable to the Italian population. The model, structured as a decision tree comparing the alternatives “to treat” or “not to treat” with Markow chains at the terminal nodes, calculates the marginal cost-effectiveness of the preventive treatment in terms of cost/year of live saved. The model is characterized by high flexibility, as it allows health decision-makers to set epidemiological and economical data in order to reflect the local population at high risk for developing cardiovascular diseas. The model was tested on a high risk population, formed by all acute myocardial infarction survivors in Italy, and indicated that life-long treatment of this patients would yield significant clinical benefits, with a cost/ effectiveness of 3,932 euro/year of life saved. This value is well below the standards that are considered acceptable, and offsprings from the partial offset of pharmaceutical costs caused by the reduction in the expenses for diagnosis and treatment of the cardiovascular events avoided with the preventive therapy. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3): 169-179 METODI *SEEd srl, Torino § Dipartimento di Farmacologia, Università di Torino 170 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati si in modificabili e non. Un quadro complessi- vo dei determinanti del rischio cardiovascolare è presentato in Tabella 1. La molteplicità dei fattori di rischio viene riflessa nella gran varietà di approcci terapeutici e preventivi oggi disponibili nei confronti del- le malattie cardiovascolari, che comprendono interventi di tipo farmacologico e non farmacologico. Nell’ambito della profilassi farmacologica del rischio cardiovascolare le recenti linee-guida europee e statunitensi ten- dono a superare le differenze tra prevenzione primaria e secondaria e considerano piuttosto di trattare preventivamente tutti i soggetti ad alto rischio, ad esempio tutti coloro per i quali, in base alla presenza di fattori di rischio, sia prospettabile una probabilità superiore al 20% di andare incontro ad un evento cardiovascolare maggiore (morte, infarto, ictus, rivascolarizzazione) entro dieci anni. Tra i farmaci che si sono dimostrati in gra- do di ridurre l’incidenza degli eventi cardiovascolari vi sono l’acido acetilsalicilico [3], gli inibitori della idrossimetil-glutaril coenzima A (HMGCoA) reduttasi (statine) [4- 5], i beta-bloccanti [6] e gli ACE-inibitori [7]. Di fronte a questa varietà di opzioni, talvolta com- plementari ma spesso alternative, e nell’ambi- to della strutturale limitatezza delle risorse di- sponibili nei moderni sistemi sanitari, il decisore sanitario, e più in generale il medico, ha bisogno di strumenti che gli permettano di prendere una decisione razionale. La farmacoeconomia è una disciplina a ca- vallo tra scienze mediche ed economiche che si prefigge come obiettivo l’analisi delle con- seguenze cliniche ed economiche delle scelte mediche, attraverso l’esplicitazione e il con- fronto delle implicazioni che esse comportano. Lo strumento principe per attuare una scelta razionale del trattamento più conveniente tra le alternative disponibili è rappresentato dal- l’analisi costo efficacia (CEA). Mediante questa tecnica vengono compa- rati i costi, valutati in termini monetari, e l’effi- cacia e/o utilità terapeutiche, valutate con di- versi indicatori clinici (anni di vita guadagnati, eventi evitati, anni di vita guadagnati ponde- rati per la qualità - QUALY-, ecc.). Nel caso in cui le alternative considerate possano essere ritenute equivalenti come effi- cacia o utilità, la decisione viene assunta con- frontando unicamente i costi, secondo la tec- nica nota come “minimizzazione dei costi”: l’al- ternativa più conveniente è quella che com- porta minori costi per il decisore. Quando l’ef- ficacia o l’utilità dei trattamenti confrontati sono significativamente differenti, la decisio- ne è più complessa e viene assunta confron- tando sia i costi sia i livelli di efficacia delle alternative. La scelta è semplice quando un nuovo trattamento è più efficace e meno co- stoso di un’alternativa presa come riferimen- to: in questo caso si dice che il nuovo tratta- mento è dominante sull’alternativa, che è do- minata e quindi da scartare. Spesso, tuttavia, un nuovo trattamento farmacologico risulta più efficace ma anche più costoso dell’alternativa di riferimento. In tal caso la decisione è più complessa e deve essere attuata stimando il rapporto costo/efficacia marginale (C/E margi- nale), ossia il rapporto tra costo marginale (o incrementale) ed efficacia marginale. La nuova terapia viene giudicata conveniente se il valo- re del rapporto costo/efficacia marginale non supera un valore soglia, convenzionalmente stabilito dalla società come accettabile (ad esempio non superiore al costo/QALY o al costo/YOL della dialisi). In questo lavoro presentiamo un modello farmacoeconomico di analisi decisionale che permette di calcolare la costo efficacia margi- Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare Tabella 1 Determinanti del rischio cardiovascolare ilibacifidoM ilibacifidomnoN aittalaM acitorelcsoreta aciranoroco/e etnediveetnemacinilcaitaporanoroC- acitamotnisaeditoracenoisulccO- acirefirepaitapoiretrA- elanimoddaatroaamsiruenA- otillemetebaiD- oihcsiridirottaF ilapicnirp ataveleLDLaimeloretseloC- atteragisidomuflaenidutibA- enoisnetrepI- assabLDHaimeloretseloC- aciranorocaittalamrepàtirailimaF- ecocerp )ennod55>,inimou54>(àtE- oihcsiridirottaF iradnoces àtisebO- acisifàtivittanI- acinegoretaateiD- )a(anietorpopiL- anietsicomO- irotammaifniorpeicitobmortorpirottaF- acidiculgaznarellotnI- acinilcbusisorelcsoretA- 171Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati nale di un trattamento di prevenzione del ri- schio cardiovascolare con ramipril, un farma- co della classe degli ACE-inibitori, utilizzando i dati specifici di singole popolazioni. Il model- lo può quindi rappresentare un utile supporto al decisore istituzionale che desideri verificare la compatibilità economica e la convenienza di specifici programmi di prevenzione farmacologica del rischio cardiovascolare calibrati sui dati epidemiologici dell’area o si- stema assistenziale in cui opera. MATERIALI E METODI Studio HOPE Gli ACE-inibitori sono farmaci introdotti verso la fine degli anni ’80 che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, im- plicato nella regolazione del tono vasale e di altre funzioni fisiologiche, utilizzati principal- mente per la terapia dell’ipertensione e dello scompenso cardiaco. In seguito a osservazio- ni che indicavano come gli ACE-inibitori fos- sero in grado di sortire effetti clinici favorevoli anche indipendentemente dalla riduzione del- la pressione arteriosa [8-10], è stato condotto uno studio clinico molto ben progettato, de- nominato Heart Outcomes Prevention Evaluation [7], per la valutazione degli esiti cardiovascolari di un trattamento di preven- zione secondaria con ramipril, un ACE-inibitore dalla lunga durata d’azione. Lo studio, multicentrico, randomizzato in doppio cieco e controllato versus placebo, ha arruolato un totale di 9.297 pazienti ad alto rischio cardiovascolare (soggetti che avessero alme- no 55 anni di età e una storia di coronaropatia, ictus, vasculopatia periferica oppure fossero affetti da diabete e presentassero un altro fat- tore di rischio cardiovascolare), di cui circa la metà è stata assegnata al trattamento con ramipril (10 mg/die per la maggioranza dei pa- zienti, dopo un breve periodo di run-in) e l’al- tra ha ricevuto placebo. Come end-point pri- mario è stato adottato un parametro combina- to, costituito da infarto miocardico, ictus o morte per cause cardiovascolari, mentre tra gli end-point secondari sono state valutate separatamente le incidenze di insufficienza car- diaca, arresto cardiaco e stenosi coronarica con necessità di rivascolarizzazione. Il disegno del- lo studio prevedeva la prosecuzione del tratta- mento per 5 anni, ma gli evidenti vantaggi del ramipril, osservati con analisi ad interim previ- ste dal protocollo sperimentale, hanno indotto il comitato indipendente di monitoraggio dello studio a raccomandare l’interruzione precoce (dopo 4,5 anni) della sperimentazione, per la chiara evidenza dell’efficacia del farmaco stu- diato. L’analisi statistica ha evidenziato una significativa riduzione dell’end-point primario (14% vs 17,8%, rischio relativo 0,78, intervallo di confidenza al 95%: 0,70-0,86, p< 0,001) e de- gli altri esiti clinici valutati (vedi Tabella 2), as- sociata ad un ottima tollerabilità del farmaco. I risultati dello studio HOPE hanno grande rilevanza per svariate ragioni. Innanzitutto, il disegno sperimentale, la durata del periodo di osservazione e la numerosità del campione re- clutato conferiscono grande potenza statisti- ca ai risultati. In secondo luogo, i soggetti ar- ruolati erano piuttosto eterogenei per condi- zione clinica, età, sesso e altri fattori, ma le analisi condotte hanno rivelato che il tratta- mento con l’ACE-inibitore è in grado di appor- tare un beneficio in tutta la gamma dei pazienti studiati, con riduzioni relative del rischio sovrapponili nei vari sottogruppi analizzati. Inoltre, il beneficio associato al trattamento è apparso essere precoce e duraturo e la diffe- renza di incidenza degli eventi cardiovascolari tra il gruppo trattato e il gruppo che ha ricevu- to placebo è risultata persistente, indicando che l’effetto preventivo non si esaurisce con il passare del tempo. Infine, ma forse questo è il dato più interessante e sorprendente, i benefi- Tabella 2 Risultati dello studio HOPE S. Iannazzo, L. Pradelli, M. Eandi cc lirpimaRoppurG )5464=n( obecalPoppurG )2564=n( ovitaleRoihcsiR )%59CI( piderolaV oiramirptniop-dnE )%0,41(156 )%6,71(628 )68,0-07,0(87,0 100,0< vcesuacadetroM )%1,6(282 )%1,8(773 )78,0-46,0(47,0 100,0< ocidracoimotrafnI )%9,9(954 )%3,21(075 )09,0-07,0(08,0 100,0< sutcI )%4,3(651 )%9,4(622 )48,0-65,0(86,0 100,0< enoizazziralocsaviR )%0,61(247 )%3,81(258 )49,0-77,0(58,0 200,0 acaidracazneiciffusnI )%0,9(714 )%5,11(535 )78,0-76,0(77,0 100,0< ocaidracotserrA )%8,0(73 )%3,1(95 )49,0-14,0(26,0 20,0 172 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati ci indotti dal trattamento con ramipril sono stati apparentemente indipendenti dalla riduzione della pressione arteriosa, che mediamente è stata di 3/2 mm Hg, e sono occorsi anche nei pazienti che già stavano assumendo diversi farmaci per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare, ipertensione compresa. Le ragioni sopraelencate sono alla base della nostra scelta di utilizzare i dati HOPE per la costruzione della parte clinica del modello farmacoeconomico, che è poi stato alimentato con dati demografici ed epidemiologici nazio- nali per potenziarne l’applicabilità alla popola- zione italiana. Modello farmacoeconomico: note introduttive Il modello farmacoeconomico calcola la costo efficacia marginale di un trattamento di prevenzione secondaria con ramipril su un gruppo ad alto rischio cardiovascolare, simu- lando l’evoluzione temporale del gruppo con e senza il trattamento (per semplicità gruppo trat- tato e gruppo non trattato) e mettendo a con- fronto le due situazioni. In particolare: - la simulazione è condotta fino alla morte del totale degli individui dei due gruppi; - l’efficacia è calcolata confrontando la so- pravvivenza totale in anni del gruppo trat- tato con quella del gruppo non trattato. L’efficacia del trattamento è dunque cal- colata in termini di anni di sopravvivenza guadagnati dal gruppo trattato in virtù del farmaco; - il costo del trattamento, utilizzato per il cal- colo di costo efficacia, è calcolato median- te la differenza di costo totale dei due gruppi; - per effettuare la simulazione abbiamo co- struito un semplice modello decisionale (con alternativa trattamento / non tratta- mento) con catene di Markow nei rami ter- minali. Il valore dei nodi terminali, dato dal calcolo della catena di Markow, rappresen- ta la sopravvivenza in anni e/o il costo to- tale del gruppo considerato. Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare Figura 1 Catena di Markow Tabella 3 Mortalità della popolazione generale italiana suddivisa in classi omogenee per sesso ed età (fonte: dati ISTAT 2002, la probabilità di morte per altre cause è calcolata per differenza dalla probabilità di morte totale) àte'decsaF IHCSAM àtilatroM VC àtilatroM elatot àtilatroM esuacertla 0 4-1 41-5 42-51 43-52 44-53 45-54 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 21000,0 30000,0 20000,0 40000,0 01000,0 23000,0 50100,0 52200,0 80400,0 73700,0 61310,0 31320,0 00540,0 23390,0 88500,0 62000,0 91000,0 18000,0 90100,0 76100,0 68300,0 00800,0 46310,0 95220,0 74630,0 37650,0 96690,0 91571,0 67500,0 32000,0 71000,0 77000,0 99000,0 53100,0 18200,0 57500,0 65900,0 22510,0 13320,0 06330,0 96150,0 78180,0 àte'decsaF ENIMMEF àtilatroM VC àtilatroM elatot àtilatroM esuacertla 0 4-1 41-5 42-51 43-52 44-53 45-54 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 90000,0 01000,0 20000,0 20000,0 40000,0 21000,0 53000,0 67000,0 74100,0 11300,0 78600,0 84410,0 75430,0 40290,0 60500,0 23000,0 31000,0 52000,0 24000,0 38000,0 40200,0 18300,0 11600,0 01010,0 88710,0 01230,0 52460,0 96051,0 79400,0 22000,0 11000,0 32000,0 83000,0 17000,0 96100,0 50300,0 46400,0 99600,0 10110,0 26710,0 86920,0 56850,0 173Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Catena di Markow Nella modellizzazione, i soggetti vengono suddivisi in classi di età, ognuna composta da raggruppamenti di 5 anni. La catena di Markow da applicare ai rami terminali dell’albero deci- sionale è formata da 10 stati che corrispondo- no alla sopravvivenza in ciascuna delle 9 clas- si di età considerate (da 45 a più di 85 anni) e da uno stato assorbente corrispondente alla morte per tutte le cause (cardiovascolari + morte per altre cause). Ogni ciclo del modello viene fatto corri- spondere a 5 anni di vita, per cui ad ogni iterazione tutta la popolazione di uno stato muore (di cause cardiovascolari o di altre cau- se) o passa allo stato di età successivo. Per lo stato i-esimo, dunque, esistono le seguenti probabilità di transizione: piM probabilità di morte per tutte le cau- se nei prossimi 5 anni; 1 - piM probabilità di sopravvivere nei pros- simi 5 anni (di passare allo stato d’età successivo). Probabilità iniziali La probabilità iniziale di ritrovarsi in cia- scuno stato (escluso quello assorbente, per definizione vuoto all’inizio della simulazione) corrisponde alla proporzione di soggetti facenti parte del gruppo a rischio (per la definizione del gruppo a rischio si veda più avanti) che hanno un’età compresa nei limiti della classe in questione. Calcolo delle probabilità di transizione Il calcolo delle probabilità di transizione del modello è basato sui dati della Tabella 3, con- tenenti le probabilità di morte cardiovascolare e morte per altre cause, divise per fasce d’età della popolazione italiana, come fornite dall’ISTAT [11]. Per il calcolo esplicito della mortalità dei sog- getti a rischio, in ciascun gruppo omogeneo per età e sesso, si è proceduto come segue: 1 si è considerato il rischio di morte per cau- se cardiovascolari in un campione italiano dalle stesse caratteristiche demografiche di quello dello studio HOPE (età media +/- DS = 66 +/- 7 anni, 72,5% uomini e 27,5% don- ne). Da Tab. 3 il rischio di morte CV per uomini e donne in una fascia di età com- presa tra i 65 e i 69 anni è: - 0,737% per gli uomini - 0,311% per le donne Il rischio medio di un campione italiano con le stesse caratteristiche demografiche del campione HOPE è dunque: 0,275*0,311%+0,725*0,737% = 0,620% 2 si è calcolato il rischio annuale di morte CV del gruppo HOPE non trattato per estrapolazione dai dati dello studio HOPE stesso (numero di morti cardiovascolari nel gruppo non trattato in 4,5 anni di studio = 377/4652) = 1,80% annuoi 3 dal rapporto tra i due tassi emerge che il rischio medio di mortalità cardiovascolare di un soggetto che soddisfa i criteri di ri- schio di HOPE è 1,80/0,62 = 2,9 volte quello della popolazione generale italiana 4 assumendo che il rapporto calcolato al punto precedente rimanga costante per i due sessi e le varie fasce d’età (assunzione supportata dalle analisi statistiche per sottogruppi condotte nell’ambito del HOPE stesso), si ottengono le probabilità di mor- te cardiovascolare per un gruppo italiano a S. Iannazzo, L. Pradelli, M. Eandi Tabella 4 Probabilità di morte per un gruppo italiano a rischio (la prob. di morte CV è ricavata da Tab. 2 moltiplicando per un fattore 2,9; la prob. di morte per altre cause è invariata) àte'decsaF IHCSAM VCàtilatroM esuacertlaàtilatroM 45-54 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 50300,0 35600,0 38110,0 73120,0 61830,0 80760,0 05031,0 36072,0 18200,0 57500,0 65900,0 22510,0 13320,0 06330,0 96150,0 78180,0 àte'decsaF ENIMMEF VCàtilatroM esuacertlaàtilatroM 45-54 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 20100,0 02200,0 62400,0 20900,0 29910,0 99140,0 52001,0 29662,0 96100,0 50300,0 46400,0 99600,0 10110,0 26710,0 86920,0 56850,0 Nota i In questo caso, e in al- tre situazioni analoghe nel processo di modellizzazione che richiedevano l’estrapolazione dei tassi annuali da quelli quinquennali, o vice- versa, abbiamo utiliz- zato un approccio a capitalizzazione sem- plice, anziché compo- sta, per ragioni di sem- plicità di calcolo e previo accertamento della sostanziale sovrapponibilità dei risultati 174 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati rischio. Nel gruppo trattato con ramipril, si molti- plicano i tassi di mortalità CV di Tab. 4 per il tasso di riduzione di morte cardiovascolare osservato nella popolazione trattata dello stu- dio HOPE, lasciando sempre immutati i tassi di mortalità per cause non cardiovascolari. Calcolo della sopravvivenza totale L’efficacia della prevenzione è misurata in termini di anni di sopravvivenza totale guada- gnati dal gruppo a rischio, attualizzati al tasso di sconto (5%). L’attesa di vita di ciascun gruppo è calco- lata risolvendo le quattro catene di Markow, corrispondenti al gruppo trattato (maschi e fem- mine) e al gruppo non trattato (maschi e fem- mine), attribuendo ad ogni ciclo (istante t) un guadagno (per lo stato i-esimo, escluso lo sta- to di morte). In pratica, per ogni stato, ad ogni ciclo, la popolazione che sopravvive (e passa allo sta- to successivo) guadagna 5 anni, mentre quelli che muoiono ne guadagnano 2,5. Il calcolo della singola catena termina quan- do il totale della popolazione si ritrova nello stato assorbente, ossia è deceduto. Per il calcolo dell’attualizzazione si suppo- ne che gli anni di vita siano guadagnati a metà del ciclo. Struttura dei costi Il costo attribuito dal modello ad ogni grup- po è un costo complessivo, ovvero il costo del trattamento con ramipril (nel solo gruppo trat- tato), sommato al costo degli interventi neces- sari alla diagnosi e alla terapia degli eventi cardiovascolari incidenti nel corso della simu- lazione ed eventualmente, in base alle scelte dell’utente, ad altre tipologie di costi, quali quelli indiretti e quelli necessari al monitoraggio dello stato di salute dei soggetti. La valutazione del costo della prevenzione è fatta per differenza tra il costo totale per il gruppo trattato e il gruppo non trattato. Gli interventi considerati sono quelli mirati alla cura di eventi cardiovascolari la cui inci- denza può essere significativamente ridotta dal trattamento con ramipril, come dimostrato dal- lo studio HOPE: - infarto miocardico acuto (IMA); - ictus; - arresto cardiaco; - insufficienza cardiaca; - stenosi coronarica che necessita di rivascolarizzazione. Per la valorizzazione in termini monetari di questi eventi si è deciso di applicare le tariffe nazionali di rimborso dell’ospedale in base ai DRG (Diagnosis Related Groups); queste ta- riffe si riferiscono ad un ricovero ordinario e sono onnicomprensive, coprono cioè i costi di tutte le procedure diagnostiche e terapeutiche effettuate sul paziente, nonché il costo alber- ghiero del ricovero. Il costo totale è calcolato risolvendo le quattro catene di Markow, corrispondenti al gruppo trattato (maschi e femmine) e al grup- po non trattato (maschi e femmine), attribuen- do ad ogni ciclo (istante t) un guadagno (per lo stato i-esimo, escluso lo stato di morte) che sia rappresentativo del costo complessivo. Nel passaggio allo stato di morte si attribuisce un guadagno pari alla metà del costo totale, per- ché si suppone che la morte avvenga media- mente dopo 2,5 anni. Il costo totale viene attualizzato al tasso di sconto (5%), supponendo che il guadagno sia attribuito a metà ciclo. Costo farmaceutico del trattamento In default, il costo unitario del ramipril con- siderato dal modello corrisponde al prezzo al SSN, cioè il prezzo al pubblico scontato del 3%. Una confezione di 14 compresse da 5 mg viene venduta al pubblico a 9,90 euro, che scontato ammonta a 9, 60 euro. Alla dose di 10 mg/die (dose HOPE), tale confezione è suffi- ciente per sette giorni di trattamento. Incidenza e costo degli eventi cardiovascolari In assenza di dati affidabili sull’incidenza, suddivisa per sesso e fasce d’età, degli eventi cardiovascolari valutati in una popolazione ita- liana ad alto rischio cardiovascolare, abbiamo optato per l’adozione delle incidenze del grup- Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare Tabella 5 DRG e relativi rimborsi degli eventi cardiovascolari considerati otnevretni/otnevE GRD osrobmiR otucaoidracoimotrafnI 121 221 )£000,135,7(oruE988,3 )£000,654,9(oruE488,4 sutcI 41 )£000,306,7(oruE729,3 ocaidracotserrA 921 )£000,428,7(oruE140,4 acaidracazneiciffusnI 721 )£000,689,5(oruE290,3 enoizazziralocsaviR aciranoroc 601 701 )£000,000,52(oruE119,21 )£000,502,03(oruE006,51 175Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati po placebo rilevate nel corso dello studio HOPE, mantenute costanti all’interno delle clas- si (Tab. 1). Per quanto riguarda i costi, come già accennato, sono state utilizzate le tariffe nazionali di rimborso basate sui DRG, stabilite da decreto ministeriale [12]. La Tab. 5 riassume i costi dei cinque eventi inseriti nel modello decisionale. Altri costi Il modello permette di considerare ulteriori voci di costo per la formazione della spesa com- plessiva, a seconda dell'ottica che l’utilizzatore decide di adottare. È possibile, innanzitutto, attribuire un costo annuale per paziente che copra la spesa sostenuta dal sistema sanitario, o dall’ospedale, per effettuare visite speciali- stiche di controllo dei soggetti, come suggeri- scono le norme di buona pratica clinica nel caso di pazienti ad alto rischio (default: 200 euro/paziente/anno). Affrontando il problema della prevenzione cardiovascolare dal punto di vista della socie- tà, è inoltre opportuno valorizzare anche i co- sti indiretti degli eventi patologici e della premorienza, uno dei compiti più complicati e controversi nelle analisi farmacoeconomiche. Qualsiasi valutazione del valore economico dello stato di malattia e della morte rischia di essere riduttiva e di apparire gretta o brutale, ma uno degli approcci più seguiti in ambito farmacoeconomico prevede la valorizzazione della perdita di produttività, per cui è stato deciso di adottare questo tipo di impostazione. Il modello consente pertanto di attribuire un valore monetario alla perdita di produttività conseguente al periodo di convalescenza da- gli eventi patologici e alla morte precoce in età produttiva (prima dei 65 anni di età). Flessibilità del modello Il modello di valutazione farmacoeconomico è stato progettato per permettere ai decisori sanitari, siano essi locali, regionali o nazionali, di soppesare le conseguenze cliniche ed eco- nomiche della prevenzione cardiovascolare con ramipril. Per fare ciò, è necessario prevedere la possibilità di impostazioni personalizzate, che consentano di adattare il modello alla popola- zione in studio, alla dose del farmaco, alla du- rata del trattamento, ai costi locali, al tipo di costi che si desidera prendere in considerazio- ne, e così via. Tenendo in mente tutto ciò, abbiamo cer- cato di costruire un modello dal minor grado di rigidità possibile, mantenendo fissa e immodificabile solamente la struttura dell’al- bero decisionale, le probabilità di transizione delle catene di Markow del gruppo non tratta- to (da cui dipendono quelle del gruppo tratta- to, con una relazione determinata dall’efficacia del trattamento) e i dati di efficacia tratti dallo studio HOPE. Tutti i parametri di costo e le opzioni terapeutiche possono essere modifi- cati dall’utilizzatore, in modo da riflettere la re- altà studiata e permettere la simulazione di va- rie strategie di prevenzione. Definizione del gruppo a rischio Il gruppo considerato deve essere rappre- sentativo della popolazione locale ad alto ri- schio cardiovascolare, secondo l’ottica che il decisore segue. Per la definizione del gruppo a rischio al- l’interno del modello si deve: - definire il totale della popolazione presa in considerazione; - definire la distribuzione della popolazione per fascia d’età e sesso; - definire per ogni fascia d’età e sesso la percentuale delle persone ad alto rischio cardiovascolare. La personalizzazione del gruppo a rischio con conseguente modifica dei dati di default (casi prevalenti di sopravvissuti ad infarto in Italia, secondo dati ISTAT) [13] è possibile in modo da permettere al decisore di adattare l’analisi alle caratteristiche della popolazione locale e alla specifica definizione di “alto ri- schio cardiovascolare” che intende utilizzare. Trattabilità e compliance In condizioni realistiche, è difficile immagi- nare che tutti i soggetti ad alto rischio cardiovascolare possano essere identificati e raggiunti da una campagna di prevenzione. Per questo motivo il modello da noi sviluppato consente di impostare una percentuale di trattabilità del gruppo a rischio definito dal- l’utente (impostazione di default: 80%). Per quanto riguarda la compliance, non ab- biamo invece inserito alcuna correzione, poi- ché le analisi dello studio HOPE sono state condotte con un approccio intention-to-treat e il valore di compliance (78,8%) registrato al termine della sperimentazione nel gruppo trat- tato con ramipril appare ragionevolmente vici- no a quelli ottenibili in condizioni reali. Durata del trattamento e fasce d’età da trattare Il decisore ha la possibilità di definire l’oriz- zonte temporale stabilendo: S. Iannazzo, L. Pradelli, M. Eandi 176 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati - per quanti anni eseguire la prevenzione su tutto il gruppo, e/o - a quale età i pazienti iniziano e/o terminano il trattamento preventivo. L’impostazione di default del sistema è per una prevenzione prolungata per tutta la vita di tutti i pazienti del gruppo a rischio. È bene precisare che la modifica della dura- ta del trattamento non altera l’orizzonte tem- porale del calcolo della catena di Markow che continua in ogni caso fino alla morte del totale dei soggetti, ma produce la modifica delle pro- babilità di transizione del gruppo trattato che diventano uguali a quelle del gruppo non trat- tato nel momento in cui la condizione imposta- ta viene raggiunta. Un’assunzione sottintesa dal modello è che l’efficacia del ramipril, in termini di riduzione del rischio, sia precoce, duratura e costante nel tempo; assunzione che appare ragionevo- le alla luce della linearità dei risultati dello stu- dio HOPE. Costi e tassi di sconto Tutte le voci di costo e i tassi di sconto, per Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare Tabella 6 Sopravvissuti ad infarto in Italia (Fonte: ISTAT) [13] l’attualizzazione di anni e costi, inseriti nel mo- dello sono modificabili dall’utente, che può im- postare i propri dati sia per quanto riguarda la valorizzazione, sia per la scelta delle singole voci da prendere in considerazione o da trascurare. Analisi di sensibilità Per verificare la coerenza e la consistenza dei risultati ottenuti, il modello consente di eseguire una serie di analisi di sensibilità a variabile singola, mediante le quali è possibile verificare gli effetti che le oscillazioni dei prin- cipali parametri di efficacia e di costo esercita- no sul risultato finale. RISULTATI OTTENUTI CON I DATI DI DEFAULT Una volta sviluppato il modello, abbiamo implementato una simulazione di un trattamen- to preventivo con ramipril, alla dose di 10mg/ die, su tutta la popolazione dei sopravvissuti italiani ad infarto miocardico. I dati necessari a definire tale popolazione sono stati ottenuti dall’ISTAT, sia per quanto riguarda la struttu- ra e la numerosità della popolazione nazionale àte'dessalC elatotus% enoizalopop N oihcsira% oihcsiraN 94-54 45-05 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 724660,0 900860,0 495950,0 155850,0 665050,0 627240,0 62230,0 105410,0 766900,0 960,0586481 119,7480981 185,5686561 913,7687261 456,4885041 308,2097811 6926,729698 9485,761304 2364,777862 %46,1 %46,1 %32,3 %32,3 %06,5 %82,5 %05,6 %87,5 %87,5 43,88203 19,90013 67,61535 11,08525 45,92787 72,12726 3,00385 90,30332 43,53551 àte'dessalC elatotus% enoizalopop N oihcsira% oihcsiraN 94-54 45-05 95-55 46-06 96-56 47-07 97-57 48-08 58=> 346360,0 481760,0 764850,0 80950,0 420850,0 134050,0 973640,0 853820,0 609810,0 846,4419681 339,2513791 413,2317171 137,2315371 445,0314071 690,5111841 599,4012631 7021,568238 8314,342555 %04,0 %04,0 %31,1 %31,1 %07,1 %96,2 %09,2 %50,4 %50,4 975,6747 216,2987 6,30491 70691 22,07982 24893 40,10593 40,13733 63,78422 177Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati [14], sia per la prevalenza dei sopravvissuti ad infarto miocardico acuto [13]. Questi dati sono presentati in Tabella 6. Per questa simulazione abbiamo mantenu- to tutte le impostazioni di default del modello, valorizzando anche i costi indiretti dovuti alla perdita di produttività, assegnando un valore di 10.000 euro a ogni anno di premorienza in età produttiva e un valore di 45 euro per ogni giorno di convalescenza, considerata di 10 gior- ni per evento cardiovascolare. La simulazione ha fornito i seguenti risulta- ti: il trattamento con ramipril dell’80% della po- polazione degli infartuati italiani (499.917 sog- getti) ha determinato una significativa riduzio- ne della morbilità e della mortalità cardiovascolare, con una costo efficacia di 3.932 euro per anno di vita guadagnato. La pre- venzione si è rivelata in grado di far guadagna- re un totale di 493.753 anni di vita e di evitare: S. Iannazzo, L. Pradelli, M. Eandi - 24.058 infarti miocardici acuti; - 28.118 nuovi casi di insufficienza cardiaca; - 22.536 interventi di rivascolarizzazione coronarica; - 6.620 arresti cardiaci; - 19.658 ictus. La simulazione ha messo in evidenza come, per ottenere questi risultati, sia necessario un investimento di circa 2.400 milioni di euro per l’acquisto del farmacoii. È da notare che tale valore non rappresenta il vero costo della pre- venzione, in quanto la spesa farmaceutica è in parte compensata dalla riduzione della spesa sostenuta per la diagnosi e la cura degli eventi cardiovascolari evitati. Il costo netto che ne risulta è di circa 1.900 milioni di euro. Per valutare le conseguenze di strategie preventive alternative, abbiamo condotto due Figura 2 Curve di mortalità per il gruppo trattato con ramipril e il gruppo non trattato Tabella 7 Risultati comparati 1OIRANECS 2OIRANECS )otnemattartinna5( 3OIRANECS )inna08-06otnemattart( aicaciffeotsoC onna/orue239.3 onna/orue563.4 onna/orue633.4 itangadauginnA 357.394 791.261 302.213 itativeAMI 850.42 366.31 773.51 itativesutcI 856.91 117.8 394.21 itativeisnepmocS 811.82 596.41 990.81 etative.zziralocsaviR 635.22 942.51 311.41 itativeitserrA 026.6 547.2 291.4 ocituecamrafotsoC oruenlm424.2 oruenlm789 oruenlm706.1 ottenotsoC oruenlm149.1 oruenlm807 oruenlm453.1 Nota ii Per il calcolo del costo farmaceutico puro è stata ripetuta la simulazione escludendo tutte le altre voci di costo 178 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Sviluppo e implementazione di un modello farmacoeconomico per valutare la costo efficacia di un ACE-inibitore nella prevenzione del rischio cardiovascolare ulteriori simulazioni sulla medesima popolazio- ne: nel primo caso sono stati trattati tutti gli appartenenti al gruppo, ma per soli 5 anni, nel secondo caso invece il trattamento è stato somministrato solamente nell’arco di tempo compreso tra il 60esimo e l’80esimo anno di vita di ciascun paziente. I risultati comparativi delle tre simulazioni sono mostrati in Tabella 7. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Abbiamo sviluppato un modello farmacoeconomico per la valutazione delle conseguenze cliniche ed economiche di un trat- tamento di prevenzione secondaria con ramipril su soggetti italiani ad alto rischio cardiovascolare, utilizzando i dati clinici forniti dallo studio HOPE e rafforzandone l’applicabilità alla popolazione nazionale me- diante l’utilizzo di dati epidemiologici, demografici ed economici nazionali. Il modello presenta alcuni limiti e numerosi vantaggi. I limiti principali consistono nell’uti- lizzo di dati provenienti da popolazioni non necessariamente sovrapponibili a quella italia- na per struttura e profilo di rischio (lo studio HOPE è stato condotto in gran parte su pa- zienti provenienti dal Nord e Sud America e solo in parte dall’Europa Occidentale) e nel- l’assunzione della costanza e della precocità dell’effetto preventivo del ramipril. Per quanto riguarda il primo punto, numerosi lavori inter- nazionali hanno dimostrato che i dati ottenuti dal più importante studio prospettico in cam- po cardiovascolare (Framingham Heart Study), condotto negli Stati Uniti, sono in gran parte applicabili anche ad altre popolazioni; inoltre, le differenze strutturali ed epidemiologiche sono state corrette grazie al- l’introduzione di parametri ottenuti da dati demografici ed epidemiologici nazionali. L’as- sunzione della linearità dell’efficacia del ramipril nel corso del tempo e dell’uniforme riduzione relativa del rischio nei vari sottogruppi è supportata dalle analisi delle tendenze tempo- rali e dalle statistiche per sottogruppi condot- te dai ricercatori dello studio HOPE. I principali vantaggi del modello, invece, consistono nell’utilizzo di dati italiani e nella considerevole flessibilità, che permette ad ogni decisore sanitario di impostare i dati demografici, clinici ed economici della simula- zione in maniera da rispecchiare la struttura, il profilo di rischio e l’ambito economico del pro- prio bacino d’utenza. La simulazione condotta, prendendo come esempio di soggetto ad alto rischio cardiovascolare il sopravvissuto ad infarto miocardico acuto, ha fornito la dimostrazione che mediante la somministrazione di ramipril per tutta la durata della vita residua è possibile ottenere benefici clinici ad un costo ragione- vole, con un valore di costo efficacia incre- mentale di 3.932 euro per anno di vita guada- gnata. Tale valore è inferiore ai limiti conside- rati come accettabili per gli interventi sanitari (emodialisi nei soggetti con insufficienza renale cronica) ed è comparabile con quello (1.900 sterline inglesi) ottenuto da Malik et al. [15] utilizzando un approccio diverso e conside- rando la popolazione inglese, con relativi va- lori economici. È da sottolineare, inoltre, che si tratta di una stima conservativa, in quanto non sono stati presi in considerazione altri benefici as- sociati al trattamento con ramipril, quali la ri- duzione del tasso di nuovi casi di diabete e la riduzione della progressione del danno renale nei diabetici con microalbinuria, entrambi os- servati nello studio HOPE e nel sottostudio micro-HOPE. Il maggior valore di costo effica- cia ottenuto con i trattamenti di durata ridotta (scenario 2 e 3) dimostra che la prevenzione prolungata per tutta la vita massimizza i bene- fici clinici e permette di ottimizzare la conve- nienza economica. In conclusione, il modello da noi sviluppa- to permette di valutare le implicazioni farmacoeconomiche di un trattamento di pre- venzione cardiovascolare secondaria con ramipril e dimostra che in quest’ambito il costo farmaceutico della prevenzione è in parte com- pensato dalla riduzione dei costi sostenuti per la cura degli eventi cardiovascolari evitati, per cui gli indubbi benefici clinici della terapia sono ottenibili con un investimento di risorse sani- tarie accettabile. BIBLIOGRAFIA 1. WHO World Health Report 2000 CVD infobase. 2. Giampaoli S, Palmieri L, Pilotto L, Vannuzzo D. Incidence and prevalence of ischemic heart disease in Italy: estimates from the MIAMOD method Ital Heart J 2001; 2 (5):349-55. 3. Antiplatelet trialists’ collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy – 1: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. 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