185Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE In Italia il trattamento della tossicodipen- denza, a causa soprattutto della scarsa effica- cia delle alternative di trattamento proposte, è stato contraddistinto a partire dagli ultimi de- cenni dall'impiego di metadone (Met) quale principale, se non unico, presidio disponibile [1]. Infatti sia le tecniche UROD (detossi- ficazione ultrarapida da oppiacei) sia quelle rapide (day hospital o degenza ospedaliera per 5-7 giorni) sono state caratterizzate da un’ele- vata percentuale di recidive, mentre l’introdu- zione di farmaci alternativi come il naltrexone si è rilevata più utile verso quei pazienti che avevano già raggiunto uno stato di drug free che per la detossificazione [2]. È in questo con- testo che il metadone si è affermato come tera- pia di prima scelta nel trattamento dell’eroinodipendenza. Il metadone è un agonista completo dei recettori cerebrali per gli oppioidi. A dosaggi adeguati al livello di dipendenza è in grado di soddisfare la richiesta compulsiva della sostan- za di abuso interrompendo così l’uso di oppioidi. La buprenorfina, introdotta nei primi mesi del 2000 nel mercato italiano, è un agonista parziale dei recettori mu, che è in grado di co- prire il bisogno compulsivo di sostanze fino ad annullare l’uso, ma senza raggiungere gli effetti collaterali caratteristici degli agonisti completi, quali depressione respiratoria signifi- Analisi dei costi di buprenorfina vs metadone nella terapia dei soggetti con dipendenza da oppiacei Giorgio L. Colombo, Guido Faillace, Michele Ferdico S.A.V.E. Studi Analisi Valutazioni Economiche, Milano ANALISI ECONOMICA ABSTRACT In the last decades, methadone has virtually represented the only available option for the treatment of opioid addicts in Italy. Early in the year 2000 buprenorphine has been introduced on the market as a possible alterna- tive to methadone. While most of the research conducted so far in our country has focused on possible differ- ences in clinical outcomes, depending on the pharmacological differences among the two molecules, the eco- nomical aspects of the choice between the two drugs have barely been addressed. In this paper we present a pharmacoeconomical comparison between buprenorphine and methadone in the treatment of heroin depen- dence by the Italian health service, adopting the perspective of the Society. For this purpose, we constructed a decision analysis model comprising the possible clinical pathways a patient can go through following the inclusion in the therapeutic programs of the SerT. Two types of incremental costs have been considered in the model: direct health costs, i.e. drug acquisition and medical staff costs, and indi- rect cost, due to loss of working hours for the administration of the drug. The analysis was conducted with a cost-minimization approach, mandatory in the absence of reliable data on clinical differences, and with a time perspective of 12 months. Our results indicate that buprenorphine, despite its higher pharmaceutical cost, is the more convenient option for the treatment of opioid dependence in Italy, as it permits a significant saving of productivity losses. The difference in indirect costs relies on the shorter mean treatment time with buprenorphine and on the possibility of reducing dosing frequency, which allows many patients to attend health services only thrice in week, in- stead of the daily visits to the SerT necessary for most methadone-treated patients. The results were chal- lenged in a series of sensibility analysis conducted on all relevant and uncertain paramenters, and in no case the option methadone resulted more convenient than buprenorphine, confirming the reliability of the results obtained in the base case scenario. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4): 185-192 186 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati cativa e alterazione delle risposte e dell’espres- sione recettoriale. Tutto ciò si traduce in un’ele- vata sicurezza e un basso livello di dipendenza. L’altra peculiarità della buprenorfina è la sua elevata affinità recettoriale verso i sistemi mu e kappa. Nei confronti del primo si ha il blocco dei recettori sottraendoli all’azione eu- forizzante dell’eroina assunta nelle ricadute. Nel sistema kappa invece, verso il quale si ha il solo blocco del recettore senza stimolarlo (an- tagonismo), la buprenorfina esercita un’azio- ne anti-disforizzante e anti-depressiva in ra- gione di una sovra espressione dell’agonista endogeno dinorfina, tipica di chi fa un uso cro- nico di sostanze in grado di dare reward [6,7]. Attualmente, a distanza di tre anni dall’in- troduzione di buprenorfina (Bpn), si è afferma- to un nuovo scenario con il quale gli operatori dei Servizi per le Tossicodipendenze (Ser.T.) si possono confrontare: la possibilità di valutare l'utilizzo di due terapie valide e confrontabili nel trattamento dell’eroinodipendenza: buprenorfina e metadone. La relativa letteratura scientifica italiana si è per ora soffermata in prevalenza sugli aspetti clinici, indagando le differenze tra i due farma- ci in termini di effectiveness, di adverse drug reaction e di interazione con altre terapie farmacologiche (anti-Hiv, anti-HCV) spesso prescritte ai soggetti tossicodipendenti [1]. L’obiettivo di questo studio è quello di con- frontare i costi sanitari (diretti) e le perdite di produzione (costi indiretti) delle due terapie farmacologiche, buprenorfina e metadone, im- piegate nel trattamento della dipendenza da oppiacei, al fine di valutare il loro impatto eco- nomico sul sistema sanitario e sulla società. METODI E STRUMENTI Premessa La presente valutazione economica ha come oggetto di studio la comparazione dei costi di due terapie farmacologiche, buprenorfina e metadone, impiegate nel tratta- mento della tossicodipendenza. La valutazione dei costi, assumendo come prospettiva di riferimento quella propria della Società, si è sviluppata lungo la logica di minimizzazione dei costi (cost-minimization) [8]. Nel modello di valutazione sono stati in- clusi sia i costi diretti, cioè quelli legati al costo di acquisto e alla somministrazione delle tera- pie, sia quelli indiretti (o costi sociali) connes- si alle eventuali perdite di giornate (o ore) di lavoro. L’orizzonte temporale di riferimento del- l’analisi dei costi è di 12 mesi. L’anno di riferi- mento per la stima dei costi per il trattamento dell’eroinodipendenza è il 2003. Vale a dire che i consumi sono stati valorizzati con il medesi- mo parametro monetario. In questo modo, i costi per il trattamento della tossicodipendenza si differenziano in base al numero e alla tipologia di prestazioni erogate. Modello L’analisi di minimizzazione dei costi è stata effettuata mediante la predisposizione ad hoc di un modello decisionale con struttura ad al- bero [10]. Tale modello è rappresentato nella Figura 1. I soggetti tossicodipendenti entrano alla radice dell’albero decisionale e seguono uno dei possibili scenari (da sinistra verso destra). Figura 1 Albero decisionale: buprenorfina (Bpn) vs metadone (Met) Analisi dei costi di buprenorfina vs metadone nella terapia dei soggetti con dipendenza da oppiacei 187Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Il primo passo del modello è quello di assegna- re i soggetti ad uno dei due trattamenti, metadone o buprenorfina. Braccio metadone. Entro l’arco temporale considerato nella valutazione economica, cioè quello di un anno, i soggetti hanno una speci- fica probabilità di terminare il trattamento en- tro tre definiti periodi: i) breve termine (t =< 30gg), ii) medio termine (30gg < t =< 180gg), iii) lungo termine (t < 360gg). Sia per il breve che per il medio termine è prevista una somministrazione giornaliera del farmaco da effettuarsi presso i Ser.T. Nel lungo termine (12 mesi), è stata considerata la possi- bilità di passare nella seconda metà dell’anno ad un regime di parziale affido (fino ad un mas- simo di 7 giorni) del farmaco per migliorare la compliance del paziente. Braccio buprenorfina. Anche per i sog- getti trattati con buprenorfina si presenta la possibilità di terminare il trattamento entro gli stessi definiti periodi, ma con probabilità di accadimento differenti. In questo braccio in- fatti sono state previste delle varianti che dif- ferenziano i possibili percorsi dei soggetti trat- tati rispetto al metadone. Dato che una delle principali caratteristiche di buprenorfina è la possibilità di essere somministrata in una uni- ca soluzione a dosaggi multiplii rispetto a quello giornaliero (permettendo così ai soggetti di presentarsi in media 3 volte alla settimana nei Ser.T. per ricevere la terapia), nel modello è sta- ta considerata la possibilità che parte dei sog- getti trattati con buprenorfina, sia nel medio che nel lungo termine, passi a questa modalità di dosaggio multiplo [11]. I primi 30 giorni di terapia presentano delle caratteristiche comuni per entrambi i trattamen- ti. L’impiego del personale medico è più con- centrato nei primi giorni essenzialmente per il monitoraggio della terapia e dei suoi esiti in- termedi, mentre quello del personale infermieristico diventa maggiormente rilevan- te solo dopo la stabilizzazione del paziente ad un dosaggio del trattamento giudicato effica- ce. Sia per buprenorfina che per metadone in questi primi 30 giorni le somministrazioni sono a dosi singole ed effettuate giornalmente nei Ser.T. Dato che per i soggetti che assumono sia Bpn sia Met, una certa quantità del proprio tempo deve essere spesa per recarsi giornal- mente ai Ser.T. per ricevere le terapia, nel mo- dello adottato per entrambi i trattamenti (buprenorfina e metadone) è stato considera- to il costo indiretto associato alla perdita di possibili ore lavorative. Il modello è stato infine completato con ap- propriati valori di probabilità per definire i nodi probabilistici, e con valori puntuali di costo per espletare il confronto di cost-minimization. Probabilità degli eventi Le probabilità di durata del trattamento (bre- ve, medio e lungo termine) esposte in Tabella 1 e riportate nel modello ad albero fanno riferi- mento a dati rilevati sull’intero territorio nazio- nale e pubblicati dal Ministero della Salute del 2002 [12]. In base a quanto suggerito sia dalla pratica clinica sia da numerose pubblicazioni nazio- nali e internazionali , dopo i primi sei mesi di somministrazione, come già ricordato, per metadone può essere prevista la possibilità che il farmaco venga affidato. In Tabella 2 viene presentata una suddivisione percentuale realistica dei soggetti trattati con metadone secondo il numero di somministrazioni setti- manali. La stima di queste percentuali è stata calcolata sulla base di dati pubblicati in Con- vegni nazionali da diversi Ser.T. lombardi. Infine in Tabella 3 vengono presentate le percentuali di soggetti trattati con buprenorfina che, dopo i primi trenta giorni di terapia a singole somministrazioni giornaliere effettuate nei Ser.T., passano, sia nel medio che nel lungo termine, ad una modalità tri-set- timanale di assunzione del farmaco. Queste stime sono state calcolate sulla base di dati e di esperienze maturate in diversi Ser.T. lombardi. Tali percentuali sono state successivamente sottoposte all’analisi di sensibilità. Tabella 1 Probabilità dei soggetti trattati in funzione della durata della terapia Tabella 2 Probabilità secondo il numero di somministrazioni settimanali (181- 360 gg) ocamraF enimreTeverB )gg03<=t( enimreToideM )gg081<=t