2003 4 (4)_1copia.p65 201Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico Mario Eandi#, Laura Ferrero° INTRODUZIONE La malattia di Crohn e la colite ulcerosa, chiamate anche malattie infiammatorie croni- che dell’intestino (IBD, da Inflammatory Bowel Disease), sono caratterizzate da disordini inte- stinali cronici di origine sconosciuta. Negli USA e in Europa l’incidenza della colite ulcerosa e del morbo di Crohn è stimata rispettivamente in circa 7 e 5 casi su 100.000 abitanti [1-2]. Questi valori, tuttavia, variano in relazione a fattori geografici ed ambientali, nonché in relazione a gruppi socioeconomici e alle origine etniche [3]. È stato dimostrato un chiaro tratto geneti- co associato a queste malattie, tuttavia non sono stati chiariti i legami con numerosi fattori ambientali [4]. Entrambe le malattie possono presentarsi ad ogni età, ma più frequentemen- te nella terza decade di vita. Sebbene siano relativamente rare e rara- mente fatali, le IBD si presentano tipicamente nel periodo di vita economicamente produtti- va dell’uomo, richiedono importanti e lunghe PROFILO ABSTRACT The term inflammatory bowel diseases (IBD) refers to two distinct clinical entities: Crohn’s disease and ulcerative cholitis, two chronic and non-specific disorders of unknown origin. Although quite uncommon and usually not life-threatening, IBDs have a strong economical impact, as they tend to affect patients in high productivity ages and require long and demanding therapies, medical and sometimes surgical. The pharmacological approaches to IBD treatment include aminosalicylates, corticosteroids and immunosuppressive agents. Aminosalicylic acids are the most widely used agents for maintaining remission and for the cure of mild-to- moderate forms of IBDs. This paper outlines the main pharmacological and clinical properties of one of these drugs, mesalamine (mesalazine). Mesalamine is the active moiety of sulfasalazine, an effective but not always tolerated agent. Mesalamine is available in several pharmaceutical forms, to be administered either by the oral or by the rectal route. As the therapeutic action of aminosalicylates is ascribed to their topical action on the inflamed intestine, while the adverse effects are believed to be caused by the systemically adsorbed (mainly in the first tract of the small bowel) fraction, slow-release formulations are usually preferred. From an economical point of view, mesalamine appears to have a moderate acquisition cost, widely offset by the savings induced on direct sanitary and, most importantly, indirect costs of IBDs. In particular, the availability of a generic drug with advanced colon-delivery technology provides the physician with the opportunity to treat patients with the best available technology at a reasonable price. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4): 201-216 cure mediche, e in alcuni casi chirurgiche, e sono complessivamente un rilevante onere economico per il Sistema Sanitario Nazionale (SSN) e per la società [5]. Gli approcci terapeutici alle IBD dipendo- no dall’estensione, dalle localizzazioni e dalla gravità della malattia, essi includono il tratta- mento con aminosalicilati, corticosteroidi, agenti immunosoppressivi e, talvolta, la chi- rurgia [6]. Gli aminosalicilati sono i farmaci più usati nel mantenimento della remissione e nel tratta- mento della malattia in forma lieve-moderata. La sulfasalazina, l’olsalazina, la mesalazina e la balsalazide sono efficaci nelle localizzazioni coliche. Le localizzazioni al piccolo intestino della malattia di Crohn rispondono meglio alla sola mesalazina. Esaustive rassegne delle caratteristiche farmacologiche e terapeutiche degli amino- salicilati, e in particolare della mesalazina, nel trattamento delle IBD sono state pubblicate alcuni anni or sono e costituiscono ancora un valido punto di riferimento [7-12]. #Farmacologia clinica, Università di Torino ° Medico Chirurgo, Torino 202 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati metacina e il flurbiprofene, non esplicano ef- fetti terapeutici significati nella colite ulcerosa [8, 17]. Pertanto si ritiene che l’azione antiflogistica della mesalazina nelle IBD possa correlarsi meglio all’interferenza sulla cascata delle lipossigenasi, con la conseguente modi- ficazione del metabolismo di alcuni leucotrieni, o ad altre azioni citoprotettive sulla mucosa intestinale [18, 19]. FARMACOCINETICA CLINICA Forme farmaceutiche, vie di somministrazione e biodisponibilità La mesalazina è disponibile in commercio in numerose forme farmaceutiche per via orale (compresse rivestite, compresse a lento rila- scio) o per via rettale (supposte, clismi pronti, clismi schiuma, clismi monodose, clismi a len- to rilascio). Le tecnologie a lento rilascio per via orale o rettale sono generalmente protette da brevetto e sono state messe a punto per prolungare l’effetto del farmaco e consentire un minor numero di somministrazioni giorna- liere di compresse o di clismi. Una forma farmaceutica ideale dovrebbe rilasciare la mesalazina a contatto della muco- sa intestinale infiammata e limitare la sua biodisponibilità sistemica. In realtà la mesalazina è ben assorbita dalla mucosa inte- stinale, soprattutto nel primo tratto del tenue. Principalmente per questo motivo le compres- se orali vengono rivestite in modo che rilasci- no la mesalazina nell’ultimo tratto del tenue e nel colon. Questo risultato può essere ottenu- to con diverse tecnologie farmaceutiche, alcu- ne delle quali consistono in matrici polimeriche sensibili al pH e capaci di liberare il principio attivo solo in prossimità del colon (colon- delivery). In particolare alcuni dei più recenti polimeri denominati Eudragit, utilizzati come rivestimento in moderni preparati per via orale, rilasciano il farmaco quando il pH dell’ambien- te esterno è 7,2-7,5, valori di pH misurati nel lume intestinale a livello del tratto di colon in- teressato da colite ulcerosa. Alcuni preparati orali di mesalazina, tra cui le compresse del prodotto generico Mesalazina Dorom 400mg e 800mg, sono rivestite di Eudragit che confe- risce loro una elevata selettività di rilascio a livello del colon, ottimizzando l’efficacia clini- ca e riducendo il rischio di assorbimento e di effetti collaterali. Le diverse formulazioni orali di mesalazina comportano una biodisponibilità sistemica media variabile dal 20% al 30%, con un elevato grado di variabilità interindividuale [20, 21]. Qualora la mesalazina venga rilasciata preco- cemente nel primo tratto dell’intestino, la biodisponibilità può aumentare sensibilmente In questo lavoro, dopo aver tracciato in sintetico profilo farmacologico clinico e terapeutico della mesalazina, esamineremo an- che la sua rilevanza da un punto di vista farmacoeconomico nel trattamento delle IBD. FARMACOLOGIA CLINICA DELLA MESALAZINA La mesalazina (mesalamina per gli anglo- sassoni), o acido 5-aminosalicilico (5-ASA), è il metabolita attivo della sulfasalazina consi- derato responsabile dei suoi effetti terapeutici nel trattamento delle IBD. La sulfasalazina quando raggiunge il colon viene idrolizzata dagli enzimi della flora batterica in mesalazina e sulfapiridina (Figura 1). Il 5-ASA è stato in- trodotto nell’armamentario terapeutico delle IBD dopo che alcuni autori dimostrarono che la sulfapiridina liberata nel colon non riveste un particolare interesse terapeutico nelle IBD, mentre è responsabile delle numerose e fre- quenti reazioni avverse della sulfasalazina (nausea, vomito, emicrania, anoressia) [13]. Per questo motivo la mesalazina, dotata di miglio- re profilo di tollerabilità, ha praticamente soppiantato la sulfasalazina nella terapia delle IBD ed è tuttora un farmaco ritenuto fonda- mentale e irrinunciabile nel trattamento acuto e cronico delle IBD. Meccanismo d’azione Si ritiene che l’azione terapeutica della mesalazina sia topica piuttosto che sistemica e sia correlabile alla modulazione di mediatori della risposta infiammatoria, come le prostaglandine e i leucotrieni. Il meccanismo preciso, tuttavia, non è ancora del tutto chiari- to [14]. Alcuni studi hanno potuto dimostrare che la somministrazione di mesalazina inibisce la sintesi di prostaglandine nel tessuto intesti- nale infiammato; potrebbe, quindi, contrastare l’incremento di PGE2 evidenziato nelle muco- sa di pazienti affetti da colite ulcerosa [15-17] Tuttavia FANS più potenti della mesalazina nell’inibire le ciclossigenasi, come l’indo- Figura 1 Formula di struttura della mesalazina e della sulfasalazina Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 203Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati e produrre esposizioni sistemiche che aumen- tano il rischio di reazioni avverse. La biodisponibilità dei prodotti di mesalazina per via rettale varia sensibilmente dal 15% ad oltre il 40%, in funzione del tipo di preparazione (soluzione, sospensione o sup- posta) e del pH del contenuto intestinale [8, 22]. L’entità dell’assorbimento per via rettale dipende anche dalla corretta tecnica di somministrazione e dalla capacità del paziente di trattenere la supposta o il clisma per un tem- po sufficientemente lungo. Dopo somministrazione orale o rettale le con- centrazioni plasmatiche di mesalazina e del suo principale metabolita acetilato sono misurabili e raggiungono picchi di concentrazione a tempi variabili da 1,5 a 3-4 ore in funzione della formu- lazione, della via e della dose [23, 24]. Dopo somministrazione orale di compres- se rivestite, le concentrazioni plasmatiche di mesalazina e del suo metabolita sono 1,5-2 volte superiori a quelle misurate dopo equiva- lente dose di sulfasalzina. Distribuzione La mesalazina si lega alle proteine plasmatiche in quote variabili dal 44 al 55% [25, 26]. Il volume apparente di distribuzione è stato stimato in circa 0,2 L/Kg [26]. Un recente studio ha dimostrato che dopo somministrazione per infusione venosa si ha una distribuzione rapida, seppur limitata, di mesalazina e del suo metabolita acetilato nella mucosa dell’ileo e del colon: entro la prima ora le concentrazioni di mesalazina variavano da 0,7 a 11,7 mcg/kg di tessuto [23]. Questo dato fa presupporre che la maggior parte dell’azione terapeutica della mesalazina avvenga per contatto diretto e solo in minima parte per distribuzione sistemica ai tessuti. Metabolismo La mesalazina viene rapidamente acetilata ad acido N-acetil-5-aminosalicilico sia dalla mucosa del colon sia dal fegato. Il processo metabolico è saturabile e irreversibile, ma non risente del polimorfismo genetico dell’enzima [25, 27-29]. Escrezione I reni rappresentano la principale via di escrezione della mesalazina, come ha dimostra- to definitivamente un recente studio condotto dopo somministrazione parenterale [23]. Dopo somministrazione orale, una quota variabile dal 30% ad oltre il 90% della dose è eliminata nelle urine entro 5 ore. Nelle urine la mesalazina si trova prevalentemente (2/3 cir- ca) sotto forma di metabolita acetilato. Notevoli variazioni della percentuale di escrezione renale possono verificarsi in rela- zione alle caratteristiche di rilascio delle formulazioni orali o rettali. Le formulazioni ora- li rivestite ed a rilascio ritardato riducono l’escrezione renale a valori inferiori al 30% e contemporaneamente aumentano ad oltre il 70% la quota escreta nelle feci [23]. Emivita e clearance L’emivita di eliminazione della mesalazina è breve ed è di circa 1 ora (0,6-1,4 ore). L’emivita di eliminazione del metabolita N- acetil-5-ASA è invece di circa 6 ore. Tali valo- ri sono simili dopo somministrazione orale o rettale [25, 27]. La clearance sistemica allo steady-state è stata recentemente stimata in 3,4 L/h kg [30]. Nei casi di insufficienza renale la clearance sistemica potrebbe ridursi significativamente. Effetto del cibo L’azione del cibo sulla farmacocinetica e sulla biodisponibilità della mesalazina è con- troversa. Secondo uno studio recente l’assun- zione orale di mesalazina a stomaco pieno ral- lenta l’assorbimento del farmaco, ma non ne riduce la quantità resa biodisponibile [31]. Un altro studio, invece, aveva evidenziato una riduzione significativa della biodi- sponibilità sistemica e un aumento della quota non assorbita recuperata nelle feci [32]. Il tamarindo, poiché tende a ridurre il pH gastrointestinale, può favorire l’assorbimen- to gastroenterico e aumentare la biodi- sponibilità dei salicilati, aumentando così il rischio di effetti tossici da salicilati come tinnito, nausea, vomito, anoressia e sanguinamenti. Interazioni farmacologiche Sono poche le interazioni farmacologiche con la mesalazina documentate in letteratura o nei data-base specifici. Un quadro riassuntivo è riportato nella Tabella 1. PROFILO TERAPEUTICO Le indicazioni attualmente riconosciute in Italia nella scheda tecnica di registrazione dei prodotti a base di mesalazina sono la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sia per il tratta- mento delle fasi attive della malattia sia per la prevenzione delle recidive. In letteratura sono riportati studi che riguar- dano altre indicazioni della mesalazina: in par- ticolare è stata esplorata la possibilità di utiliz- zare la mesalazina nella terapia della sindrome di Reiter, nella profilassi del tumore del colon- retto in pazienti affetti da rettocolite ulcerosa, nel trattamento delle ulcere aftose e dell’artrite reumatoide. M. Eandi, L. Ferrero 204 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Colite ulcerosa Terapia in fase attiva Formulazioni per uso orale La mesalazina per via orale è risultata signi- ficativamente superiore al placebo nel tratta- mento della colite ulcerosa in fase attiva. La percentuale di successi e la rapidità di remissio- ne dei sintomi sono correlati ai livelli dose nel range di dosi giornaliere testate comprese tra 1 e 4 grammi, somministrati in quote frazionate 3- 4 volte al giorno per 6-8 settimane [33, 34]. ocamraF enoizaretnI otanordnelA airoirepusisodaotartsinimmos,otanordnelaeitalicilasartenoizaicossa'L ibrutsididoihcsirotatnemuanueratropmocòup,eid/gm01 ,aerraid,ispits,aispepsid,ilanitsetniirolod,aesuanilauq,ilanitsetniortsag ènonomsinaccemiucli,aigolotamotniselaT.ocamotsollairoicurb ataredomoeveilidèetnemlarenegeetnemecocerpegrosni,otatnemucod .isodelenrudiroanizalasemalerednepsosoirassecenèatlovlaT.àtisnetni ossabaenirapE eralocelomosep atropmoceralocelomosepossabaenirapenocitalicilasidenoizaicossa'L etsisnocelibaborpomsinaccemlI.otnemaniugnasidoihcsirotatnemuanu alnocacinirtsaipenoizagergga'lledenoizibini'lledenoizanibmocallen èàtivargaleadiparèaznegrosni'L.enoizalugaocalledenoizudir .otnemaniugnaslededesalladednepidam,ataredometnemlareneg alledoizini'lledamirposepsoseresseebbervodanizalasemalledozzilitu'L ledenoisnepsosaleS.eralocelomosepossabaenirapenocaiparet itneizapietnematnettaotlomerarotinomangosib,elibissopènonocamraf otseuqnocotnemaniugnasidoihcsirlI.enoizalugaocalledirtemarapirep .TTPalledirolaviaotalerrocetnematelpmocènonenoizaicossaidopit anirupotpacreM idoihcsirledotnemuanuatropmocanirupotpacremalnocenoizaicossa'L amizne'llusetnebinienoiza'nuahanizalasemaL.erallodimenoisserped aanirupotpacrem-6alazzilobatemehc)TMPT(isarefsnartlitem-anirupoit nuatropmocacitamizneenoizibinielaT.anirupotpacrem-litem-6 itaveleillevilerrudnidaonifanirupotpacremidolumucca'lledotnemercni ,otaredomodargidèetnemlarenegeotadratirèotteffe'L.àticissotoleimid onadnerpisnonarolauq,ativaloihcsiraerettemeevargeresseòupam .itnemidevvorpitaugedaetnemavitsepmet è,enoizaicossaelaterautteffeoirassecenaisosacni,otnatreP imaseitneuqerfnocetneizaplietnematnettaerarotinomelibadnamoccar .itelpmocicirtemoticomorcome aninaugoiT idoihcsirledotnemuanuatropmocaninaugoitalnocenoizaicossa'L amizne'llusetnebinienoiza'nuahanizalasemaL.erallodimenoisserped .aninaugoitalazzilobatemehc)TMPT(isarefsnartlitem-anirupoit idolumucca'lledotnemercninuatropmocTMPTalledenoizibini'L iditaveleillevilerrudnidaonifaninaugoitalledivittaitilobatem ,otaredomodargidèetnemlarenegeotadratirèotteffe'L.àticissotoleim onadnerpisnonarolauq,ativaloihcsiraerettemeevargeresseòupam .itnemidevvorpitaugedaetnemavitsepmet è,enoizaicossaelaterautteffeoirassecenaisosacni,otnatreP imaseitneuqerfnocetneizaplietnematnettaerarotinomelibadnamoccar .itelpmocicirtemoticomorcome alreponiccaV allecirav nudaotaicossaotatsèalleciravidenoizefni'letnaruditalicilasidosu'L ,asrevvaenoizaeraL.eyeRidemordnisalerappulivsidoihcsirotatnemua .odratirotrecnunocerapmoceevargè,acifirevisodnauq alopodenamittesiesrepitalicilaserartsinimmosnonidadnamoccariS .oihcsirelaterativerepalleciravalrepenoizaniccav nirafraW èasrevvaenoizaerelaT.nirafrawledaicaciffe'lerrudiròupanizalasemaL odargidèdeodratirnoceneivva,etnemacidaropsatalangesatats nuadnamoccariS.otonènonenoizaretni'lledomsinaccemlI.otaredom .RNI'lledoiggarotinomotnetta Tabella 1 Sintesi delle interazioni farmacologiche con la mesalazina di interesse clinico Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 205Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati La dose raccomandata è di 800mg 3 volte al giorno per un totale di 2,4 grammi/die per 6-8 settimane, ma può essere aumentata fino a 4 grammi/die. In uno studio condotto in aperto, la dose di 800mg 4 volte al giorno (3,2 grammi/die) di mesalazina è risultata efficace nel trattamento dei pazienti affetti da colite ulcerosa di grado lieve-moderato, ma non nei pazienti più gravi. I soggetti trattati con mesalazina erano intolle- ranti o allergici alla sulfasalazina [35] . Un recente studio, condotto in doppio cie- co, ha dimostrato l’equivalenza terapeutica di 4 grammi/die di mesalazina per via orale in con- fronto con una terapia combinata di 2 grammi/ die per via orale e 2 grammi/die per via rettale: la percentuale di remissioni dei sintomi della fase attiva è stata del 82% nel caso del solo trattamento orale contro l’87% con la terapia combinata [36]. La mesalazina orale non è più efficace della sulfasalazina nel trattamento della fase attiva della colite ulcerosa, ma risulta essere meglio tollerata. Formulazioni per uso rettale La somministrazione rettale di mesalazina, sotto forma di clisma o di supposte, ha dimo- strato un’efficacia superiore al placebo nel trat- tamento delle coliti ulcerose del tratto distale (lato sinistro) di grado lieve-moderato, ed an- che nel trattamento delle proctosigmoiditi e delle proctiti, con significativo miglioramento fino alla remissione dei sintomi clinici e delle alterazioni istologiche [37]. La somministrazione rettale di mesalazina è stata efficace nella maggioranza dei pazienti affetti da colite ulcerosa di grado lieve-mode- rato, compreso quelli che non avevano rispo- sto alla terapia convenzionale con sulfasalazina orale e cortisonici per via topica o sistemica [38-43]. Rispondono meglio al trattamento rettale con mesalazina i soggetti che hanno una loca- lizzazione della colite confinata ad una distan- za compresa tra 20 e 40 cm dall’ano [44]. È stata, inoltre, rilevata una correlazione tra ridotta efficacia della mesalazina rettale e ne- cessità di usare cortisonici orale per controlla- re la colite [40]. Uno studio condotto in doppio cieco ha dimostrato che la somministrazione di 4 gram- mi di mesalazina sotto forma di clisma alla sera per 15 giorni produce risultati clinici, endoscopici ed istologici significativamente superiori a 100mg di idrocortisone, con quote di successo rispettivamente del 93%, 93% e 77% in confronto al 57%, 54% e 33% del cortisonico [45]. L’uso di clismi di mesalazina, 4 grammi ogni sera, è risultato efficace anche nella gestione a lungo termine di pazienti con colite ulcerosa distale, precedentemente risultati refrattari. Una volta ottenuto il successo, è stato possibile mantenere la remissione clinica con somministrazioni a giorni alterni oppure ogni tre giorni [39]. La somministrazione di mesalazina in sup- poste alla dose di 1-1,5 grammi/die in tre volte è risultata più efficace del placebo nella colite ulcerosa distale di grado lieve-moderato [46]. Terapia di mantenimento in fase di remissione Formulazioni per uso orale Alcuni studi hanno dimostrato che l’uso continuo di mesalazina per via orale a diversi livelli dose è significativamente superiore al placebo nel mantenere la remissione della colite ulcerosa. In uno studio controllato condotto su 264 pazienti affetti da colite ulcerosa in fase di re- missione da un mese e randomizzati in tre gruppi a ricevere rispettivamente placebo oppure 800mg/die o 1600mg/die di mesalazina in for- mulazione pH-sensibile, la frequenza di suc- cessi a 6 mesi (mantenimento della remissione) risultò essere rispettivamente del 39,7%, 58,8% e 65,5% (p=0,036). La frequenza di reazioni av- verse, consistenti in cefalea, diarrea, rinite, dolori addominali e sindrome similinfluenzale, variava dal 32,2% al 41,4% nei tre gruppi, sen- za differenze statisticamente significative [47]. In un altro studio controllato, condotto su 205 pazienti in remissione e randomizzati a ri- cevere per 12 mesi placebo oppure 4 grammi/ die di una formulazione a lento rilascio di mesalazina, la percentuale di pazienti ancora in remissione dopo un anno fu del 64% nel grup- po trattato con il farmaco contro il 38% nel gruppo trattato con placebo (p=0,0004). Reazioni avverse, consistenti in nausea, dispepsia e dolori addominali, sono state regi- strate nel 6,8% dei pazienti trattati con mesalazina e nel 10,8% dei pazienti trattati con placebo: tutte le reazioni avverse si verificaro- no nel corso delle prime nove settimane di trat- tamento [48]. I risultati complessivi di 4 studi clinici com- parativi di mantenimento hanno dimostrato l’equivalenza terapeutica della mesalazina som- ministrata a dosi variabili da 0,8 a 2,8 grammi/ die con la sulfasalazina somministrata a dosi di 2-4 grammi/die, con percentuali di successo rispettivamente del 59% versus 69% [49]. Un altro studio condotto su 67 pazienti af- fetti da colite o proctite ulcerosa in remissione ha dimostrato l’equivalenza terapeutica di alte dosi di mesalazina o di sulfasalazina nel preve- nire le recidive verificatesi rispettivamente nel 22% e nel 20% dei casi trattati. La dose media M. Eandi, L. Ferrero 206 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati di mesalazina somministrata era di 2,7 grammi/ die (range 2,4-4,4 grammi/die) contro i 2,3 gram- mi/die di sulfasalazina (range 2-4 grammi/die). Tuttavia le alte dosi di mesalazina utilizzate in questo studio non hanno comportato un au- mento sensibile dell’effetto preventivo rispet- to a quanto ottenuto in altre ricerche con dosi inferiori (1,2 grammi/die) [50, 51]. Formulazioni per uso rettale Alcuni studi, condotti su piccoli gruppi di pazienti affetti da colite ulcerosa, hanno dimo- strato che l’uso di mesalazina per via rettale mediante clismi è efficace nel mantenere lo sta- to di remissione della malattia e in alcuni casi anche più efficace della via orale. In uno studio in doppio cieco, condotto su 25 pazienti affetti da colite ulcerosa del lato sinistro che non avevano risposto al tratta- mento con sulfasalazina orale o rettale o ai cortisonici orali o ad entrambi, la sommi- nistrazione di un clisma giornaliero di 1 gram- mo di mesalazina ha comportato il mantenimen- to dello stato di remissione ad 1 anno in 9 pa- zienti su 12, mentre 11 pazienti su 13 trattati con placebo sono andati incontro a recidiva mediamente entro 16 settimane [52]. In un altro gruppo di 38 pazienti in remis- sione il trattamento con un clisma di 4 grammi di mesalazina ogni tre giorni ha comportato la prevenzione delle recidive nel 74% dei casi contro il 32% dei casi trattati giornalmente per via orale con la dose di 500mg tre volte al giorno [53]. La somministrazione di mesalazina sotto forma di supposte è efficace nel trattamento e nella prevenzione delle recidive in caso di proctite ulcerosa. Un recente studio in doppio cieco ha di- mostrato che una singola somministrazione notturna di una supposta di mesalazina da 500 mg ha un’efficacia significativamente su- periore al placebo nel mantenimento in remis- sione a 24 mesi dei pazienti affetti da proctite ulcerosa. Inoltre, dopo 48 mesi solo il 46% dei pazienti trattati con mesalazina manifestava evidenze cliniche di riacutizzazione della ma- lattia contro l’86% dei pazienti trattati con placebo [54]. Morbo di Crohn Gli studi clinici hanno dimostrato che la mesalazina risulta efficace nel trattamento del- la malattia di Crohn di grado lieve o moderato e nel mantenimento della remissione. Uno studio condotto su 310 pazienti affetti da morbo di Crohn in fase attiva ha dimostrato che la dose orale di 4 grammi/die di mesalazina è più efficace sia del placebo sia di una dose inferiore nell’indurre la remissione dei sintomi. L’effetto terapeutico è risultato significativa- mente più rapido e la riduzione del Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) più marcata nel gruppo trattato con 4 grammi/die di mesalazina che nel gruppo trattato con una dose più bas- sa di farmaco o con placebo. La frequenza di dropout è stata elevata, soprattutto nel grup- po trattato con placebo e nel gruppo a basso dosaggio, in funzione della scarsa efficacia [55]. In un secondo studio la dose di 3,2 gram- mi/die di mesalazina è risultata significativa- mente più efficace del placebo nel produrre una remissione parziale o completa dei sintomi in pazienti con colite o ileocolite da Crohn. La frequenza di dropout è stata elevata [56]. Un recente studio multicentrico randomiz- zato condotto in Italia ha dimostrato l’equiva- lenza terapeutica, con successi attorno al 60- 80%, di un trattamento di 12 settimane con mesalazina orale 4g/die sotto forma di com- presse o di granuli rivestiti o con metil- prednisolone 40mg/die nelle ileiti attive del morbo di Crohn.[57] Il trattamento preventivo con mesalazina alla dose orale di 1,5 grammi/die ha prodotto una riduzione del 10%, rispetto al placebo, dei casi di recidive nei soggetti con morbo di Crohn trattati chirurgicamente. La tollerabilità è stata buona sia nel gruppo placebo che nel gruppo trattato con mesalazina [58]. In un altro studio la dose di 3 grammi/die somministrata per un anno è risultata efficace nel ridurre la gravità delle recidive, valutate endoscopicamente, dopo chirurgia terapeutica del morbo di Crohn ileale: la frequenza delle recidive non era significativamente differente, ma i casi gravi furono riscontrati in una per- centuale minore [59]. Uno studio recente condotto su 203 pa- zienti ha dimostrato che la dose di 4 grammi/ die di mesalazina è solo lievemente più effica- ce della dose di 2,4 grammi/die nel ridurre le recidive cliniche o endoscopiche ad un anno nei soggetti precedentemente sottoposti a resezione della porzione terminale dell’ileo: il 54% dei pazienti trattati con 4 grammi/die con- tro il 38% dei pazienti trattati con la dose più bassa risultarono liberi da ogni lesione (p=0,04); la frequenza delle recidive fu rispettivamente del 12% e del 14% (p=0,18) [60] . L’associazione di 1 grammo/die di Saccharomyces boulardii con 2 grammi/die di mesalazina per 6 mesi è risultata più efficace della sola mesolazina nel mantenere la remis- sione in pazienti con morbo di Crohn [61]. Profilassi del tumore del colon nei pazienti con rettocolite ulcerosa Un recente studio retrospettivo, caso-con- trollo, ha dimostrato che la terapia con mesalazina 1,2 g/die comporta una riduzione Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 207Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati del 91% del rischio di insorgenza di tumore del colon retto. Tale effetto preventivo è superio- re a quello evidenziato con la sulfasalazina (59%) alla dose di 2 g/die [62]. Danno seminale da sulfasalazina Uno studio osservazionale, condotto su 11 soggetti affetti da IBD che avevano manife- stato segni di anomalie seminali e infertilità in seguito al trattamento con sulfasalazina, ha dimostrato che la sostituzione di questo far- maco con la mesalazina può comportare un si- gnificativo miglioramento della conta spermatica, della morfologia e motilità spermatica e della fertilità. Le mogli di tre degli 11 pazienti trattati con mesalazina sono riusci- te a rimanere incinte [63]. Questi dati prelimi- nari richiedono comunque ulteriori conferme. Sindrome di Reiter Uno studio, condotto in aperto su un pic- colo gruppo di pazienti (n=29) affetti da spondiloartropatia in fase flogistica attiva, ha evidenziato l’efficacia della mesalazina orale Tabella 2 Sintesi delle reazioni avverse alla mesalazina classificate per organo o sistema ametsisoonagrO asrevvaenoizaeR eugnaS ,ainepocuel,ailifonisoe,ainepoticobmortetavressoetatsonosanizalasemidozzilitu'llaotiugesnI ,ainepoticnapeaineportuenisoticolunargaatavressoatatsèisacirarnI.aitaponedaofnil,aimena .inna56aeroirepusàteiditteggosnietnemetneuqerfùip ametsiS eralocsavoidrac eitidracoim,itidracireporuelp,itidracirepetnemlanoisaccoerasuacòupanizalasemaL idasrapmocnoceranomlopàticissotiditalosiisacehcnaitalangesitatsonoS.enoizatalidosav .ilaizitsretniitartlifnieaenpsid ametsiS elartnecosovren ,aisna,ainnosni,aelafecetalangesetatsonosanizalasemidelaroenoizartsinimmosallaotiugesnI ,aisetserepi,eisetserap,otnematneirosid,àtilibatirri,ainarcime,inigitrev,aznelonnos,enoisserped idatlovlateatalerroc-esoderesseòup,isacied%7-6liacricniatatropir,aelafecaL.iromert .otaveleodarg .èrraB-nialliuGidemordniseehcirefirepeitaporuenetalangesetatsonosisacirarnI ametsiS ocilobatem/onircodne .enoizaroduseidivirb,erbbefidisacitalangesitatsonoselaroenoizartsinimmosopoD ametsiS elanitsetniortsag erasuacòupelaroenoizartsinimmosausal,aivattuT.atarellotnebetnemlarenegèanizalasemaL eetilocalledimotnisierabrecase,ertloni,òuP.aispepsideispits,aerraid,otimov,aesuan ,etitsiceloc,etitaercnap,itiretneortsag,etirtsag,aisserona,aznelutalf,enoizattureeranimreted .atarofrepacitpeparecluetnemarareilaroereclu,aimotsorex .erapmocsotnemattartledenoisnepsosalnoc:itneizapied%9-5lenatavressoatatsèaerraidaL otarappaeineR oiraniruotineg azneiciffusni,ilaizitsretniitirfenidisacicidaropsitalangesitatsonosanizalasemidelaroosu'lnoC .aigarronemeaerronemsid,etimididipe,airutame,airusid,atucaelaner otageF etitape,ocitatselocorettiidisaciraritalangesitatsonoS.anizalasemadetitapeidisacionosiraR .acitapeazneiciffusni'llaonisacitapeisorcen,eralullecotapeonnadnoc aenatnopsenoizulosirnocisanimasnartelledotnemercninuotavressootatsèetnemetneuqerfùiP .otnemattartledenoisnepsosaotiugesniàtilamronallaonrotiro oihccO elaroosu'llaenoizalerniitalangesitatsonosataibbennaatsiveiralucoirolod,etivitnuignocidisaC .anizalasemid otarappA oirotaripser amsa'lledenoizabrecasedeetiruelp,elaizitsretnietinomlop,essot,etigniraf,etinir,etisunisidisaC .anizalasemidelaroosu'llaotiugesniitavressoitatsonos .enoizazzilibisnesadenoizaeremocetaterpretnietatsonosinoizaeretseuqidenuclA etuC ,osodonametire,ienatuchsar,otirurp,ellepalledazzehcces,airacitroidisacitavressoitatsonoS .aicepolaidesunalpnehcilidisacirareasonergnagetimredoip,isairosp,enca otarappA ocirtelehcs-olocsum italangesitatsonosiralocsumipmarceainotrepi,itirtra,eiglaim,eiglartra,attogidicidaropsisaC .anizalasemidosu'llaenoizalerni oihccerO .anizalasemidelaroosu'llaenoizalerrocniitalangesitatsonosotinniteiroloD M. Eandi, L. Ferrero 208 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati nel migliorare i parametri clinici e di laborato- rio (Proteina C, VES,) e nel ridurre l’uso di FANS. Il dosaggio utilizzato aumentava dagli iniziali 500mg/die fino a 1,5-2 g/die nel corso di 8 settimane di trattamento [64, 65]. La scarsità dei dati e la mancanza di studi controllati in cieco non consente al momento di concludere sulla efficacia della mesalazina nel trattamento della sindrome di Reiter. Artrite reumatoide Diversi studi hanno evidenziato che la mesalazina non è efficace nei pazienti affetti da artrite reumatoide [66-68]. Poiché, al contrario, numerosi studi controllati hanno documenta- to l’efficacia della sulfasalazina nell’artrite reumatoide, alcuni autori ritengono che respon- sabile di tale effetto clinico sia la sulfapiridina e non la mesalazina [67]. PROFILO DI TOLLERABILITÀ La mesalazina è generalmente ben tollerata dopo somministrazione per via orale o per via rettale. Le reazioni avverse più frequenti con- sistono in cefalea, nausea, dolori addominali. In diversi studi clinici controllati verso placebo il profilo quali-quantitativo delle reazioni av- verse non è significativamente differente. Negli studi controllati verso sulfasalazina la frequenza e l’intensità delle reazioni avverse alla mesalazina sono sensibilmente inferiori. È opi- nione diffusa che le reazioni avverse e la scarsa tollerabilità alla sulfasalazina siano correlabili principalmente alla liberazione di sulfapiridina. La mesalazina a dose elevate, come ogni derivato salicilico, può indurre effetti tossici tipici di questa classe di farmaci. I sintomi dell’intossicazione da salicilati comprendono vertigine, emicrania, tinnito, vomito, diarrea, confusione mentale, iperventilazione. In caso di grave tossicità si possono osservare alterazioni idroelet- trolitiche, alterazioni del pH, ipertermia e disidratazione. La mesalazina può indurre sensibilizzazione e manifestazioni allergiche quali rash maculopapulari, orticaria, angioedema. In al- cuni casi pazienti sensibilizzati al 5-ASA sono stati trattati con successo con protocolli di desensibilizzazione [69]. Nella Tabella 2 sono riassunte le principali reazioni avverse alla mesalazina segnalate in letteratura. Teratogenesi e tossicità fetale L’esposizione a mesalazina nel primo tri- mestre di gravidanza non aumenta l’incidenza di malformazioni fetali [70]. Si è registrato un aumentato rischio di parto pretermine, ma non aumentato rischio di basso peso del feto alla nascita. Controindicazioni e avvertenze Le principali controindicazioni e avverten- ze all’utilizzo della mesalazina derivano dalle caratteristiche farmacocinetiche e tossi- cologiche della mesalazina e sono riassunte nella Tabella 3. PROFILO FARMACOECONOMICO La colite ulcerosa e il morbo di Crohn com- plessivamente coinvolgono ogni anno 12 nuovi pazienti ogni 100.000 abitanti e, sebbene rara- mente mortali, comportano un pesante onere economico per la società e per i sistemi sanitari nazionali a causa dell’insorgenza prevalente nella terza decade di vita, del perdurare per diversi decenni nella fascia di età produttiva e Tabella 3 Avvertenze e controindicazioni all’uso della mesalazina anizalasemalledocinilcosu'llaeznetrevvA - - - - - - - - - - elanerazneiciffusnI airunietorpeaimetozaidetnatropmienoizavelE enoizalugaocalledinoizaretlA anizalasaflusallaesrevvainoizaeR acirolipisonetS ociteiopomeametsislirepicissoticamrafirtladaenoizaicossA elanitsetniHplierassabbaidicapaceznatsosertladaooisoluttalaeraicossanoN eenatucehcigrellainoizatsefinamidosacniaiparetalerepmorretnI )aenpsidaleocicaroterolodlieragadni(etidracirepidisaciraritalangeS otalicilasadàticissotadimotniS anizalasemidosu'llainoizacidniortnoC - - - rpcelleditnenopmocirtladaoitalicilasiaàtilibisnesrepI avittaesafniacitpepareclU orevesodargidelanerazneiciffusnI Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 209Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati del rilevante consumo indotto di risorse sani- tarie, mediche e chirurgiche [1, 2, 5]. Il costo di malattia delle IBD Il costo di malattia delle IBD non è facile da stimare. La maggior parte degli studi disponi- bili sono focalizzati sulla stima dei costi diretti sanitari [71-75]. Uno studio condotto recentemente in Germania ha stimato in circa 20.000 euro/ paziente/anno il costo totale di malattia del- la IBD: il 69% era costituito dai costi indi- retti dovuti all’assenteismo per malattia e al prepensionamento. I costi diretti sanitari e non sanitari della IBD rappresentavano rispettivamente il 27% e il 4% del costo to- tale [71, 72]. Costi indiretti I costi indiretti dovuti a perdita di produtti- vità possono essere elevati nel morbo di Crohn a causa di lunghi periodi di assenteismo e pre- coce inabilità lavorativa. Tuttavia la maggior parte dei pazienti affetti da IBD, circa il 90%, rimane inserito nella forza lavoro e l’aspettati- va di vita è pressoché normale [75]. Uno studio condotto negli Stati Uniti nel 1998-1999 mediante inchieste su campioni di pazienti affetti da IBD e di soggetti sani, ha portato a stimare in 3,6 miliardi di dollari il co- sto indiretto di malattia, corrispondenti a 5.228 dollari/paziente/anno. Il 31,5% dei pazienti IBD che avevano manifestato sintomi durante gli ultimi 12 mesi risultarono fuori dal mondo del lavoro. Tale percentuale era più di due volte superiore a quella riscontrata nei soggetti sani (OR = 2,14) e la quota di incremento di assenteismo attribuibile specificamente alla IBD in fase attiva negli ultimi 12 mesi è stata stima- ta nel 12,5% [73]. Stime analoghe sono state attuate dallo stesso gruppo di ricercatori relativamente al Canada [74]. Costi diretti La stima dei costi diretti indotti dalle IBD è stato attuato con due metodologie differenti: 1) la costruzione di un modello teorico dei co- sti in base ai percorsi diagnostico-terapeutici di questa classe di pazienti; 2) l’analisi dei co- sti realmente sostenuti dal sistema sanitario o dal terzo pagante (sistema assicurativo) nel fornire l’assistenza sanitaria ad un campione rappresentativo di pazienti [76, 77] . In entrambi i casi la stima finale dei costi diretti di malattia dipende da un insieme di fat- tori che variano da nazione a nazione, quali struttura ed efficienza del sistema assistenzia- le considerato e costi specifici delle singole risorse sanitarie consumate. I risultati della stima dei costi diretti della IBD attuata con i due approcci metodologici e tarata sulla realtà assistenziale degli Stati Uniti agli inizi degli anni ’90 sono riportati nella Fi- gura 2. Nel modello teorico gli autori hanno dap- prima definito diversi stadi della malattia relati- vamente alla colite ulcerosa e al morbo di Crohn, e in particolare hanno isolato il momento della diagnosi iniziale e del trattamento iniziale, la fase della terapia di mantenimento a lungo ter- mine, i ricoveri ospedalieri e gli interventi chi- rurgici, le possibili complicazioni tra cui le ma- nifestazioni extraintestinali ed il cancro. In base ai dati di letteratura, gli autori hanno stimato la percentuale di pazienti potenzialmente presenti in ciascuno di questi stadi della malattia e quindi i relativi consumi di risorse. I risultati di questo approccio sono rappresentati nella Figura 2A, rispettivamente per la colite ulcerosa e per il morbo di Crohn. Figura 2 (A-B) Costi diretti sanitari stimati per il morbo di Crohn e per la colite ulcerosa negli Stati Uniti nel 1990 mediante due metodi differenti: a) modello teorico dei costi; b) costi realmente sostenuti dalle assicurazioni per assistere un campione rappresentativo di pazienti. I diagrammi rappresentano la ripartizione percentuale delle voci di costo considerate (modificate da: Hay Ar & Hay JW, 1992) [76, 77] A B M. Eandi, L. Ferrero 210 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Negli Stati Uniti, in base a tale stima, i costi diretti sanitari annuali medi per paziente affetto da morbo di Crohn o da colite ulcerosa sono stati rispettivamente 6.561 dollari e 1.488 dolla- ri, riferiti ai valori del 1990. Essendo rispettiva- mente circa 380.000 e 480.000 i pazienti affetti da queste due malattie negli Stati Uniti, il costo diretto totale annuale delle IBD in questo paese è stato stimato in circa 1,4-1,8 miliardi di dollari. Gli stessi autori hanno stimato che i costi indi- retti annuali delle IBD dovrebbero aggirarsi sui 0,4-0,8 miliardi di dollari, portando il costi di malattia ad oltre 2 miliardi di dollari [76]. La stima ottenuta con un modello teorico dei costi è stata confrontata con la stima otte- nuta mediante l’analisi dei costi effettivamen- te sostenuti dal sistema assicurativo privato (terzo pagante) nell’assistere un campione rap- presentativo di soggetti affetti da morbo di Crohn e da colite ulcerosa. I risultati sono rap- presentati nella Figura 2B. Con tale approccio la stima dei costi diretti sanitari medi indotti dal morbo di Crohn e dalla colite ulcerosa ammonterebbero rispettivamen- te a 8.727 dollari e 5.863 dollari per paziente. Tali stime sono sensibilmente superiori a quel- le ottenute con il modello teorico [77]. L’analisi dei costi realmente sostenuti, ma anche l’approccio modellistico teorico, hanno evidenziato un’elevata asimmetria della distri- buzione dei costi tra i vari pazienti: in particolare i casi più gravi assorbono in proporzione la maggiore quantità di risorse. Infatti, è stato sti- mato che il 2% dei malati di Crohn e il 2% dei malati di colite ulcerosa, che rappresentano quelli più gravi, consumano rispettivamente oltre il 28% e oltre il 36% di tutte le risorse sanitarie incluse nei costi diretti sanitari della malattia. Tra le voci di costo diretto quello relativo all’ospedalizzazione rappresenta oltre il 50% del totale. La spesa per farmaci si aggira solo attorno al 9-10%. L’uso corretto dei farmaci, oltre a migliorare la qualità di vita del paziente, può contribuire a ridurre alcuni dei costi sanitari economicamente più pesanti, come il costo delle ospedalizzazioni. Inoltre, il miglioramento o la risoluzione dei sin- tomi riduce anche i costi indiretti. Tabella 4 Specialità medicinali e prodotti generici a base di mesalazina per uso orale disponibili in Italia, prezzi di confezione (in euro), costo di acquisto (in euro) per unità farmaceutica e per grammo di mesalazina (novembre 2003) Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico ottodorpemoN enoizefnoC ozzerP enoizefnoc otsoC esod otsoC ommarg gm004adilaroemroF moroDanizalaseM avilPanizalaseM noinUanizalaseM locasA xamasA asartxeL nisaretnE xelasA locatneP locasA gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004spc05 gm004MRrpc06 gm004MRrpc06 gm004MRspc05 00,61 00,61 00,61 00,61 00,61 04,71 00,61 71,52 71,52 00,61 23,0 23,0 23,0 23,0 23,0 53,0 23,0 24,0 24,0 23,0 08,0 08,0 08,0 08,0 08,0 78,0 08,0 50,1 50,1 08,0 gm005adilaroemroF RNGanizalaseM lasrevalC rolfaseM klafolaS asatneP gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005MRrpc05 25,22 25,22 25,22 87,92 48,42 54,0 54,0 54,0 06,0 05,0 09,0 09,0 09,0 91,1 99,0 gm008adilaroemroF moroDanizalaseM avilPanizalaseM noinUanizalaseM locasA xamasA nisaretnE asartxeL nizalaX xelasA locatneP gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008MRrpc06 gm008MRrpc06 05,41 05,41 05,41 05,41 05,41 05,41 49,41 88,41 66,94 66,94 06,0 06,0 06,0 06,0 06,0 06,0 26,0 26,0 38,0 38,0 67,0 67,0 67,0 67,0 67,0 67,0 87,0 87,0 30,1 30,1 211Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 5 Specialità medicinali e prodotti generici a base di mesalazina per uso rettale disponibili in Italia, prezzi di confezione (in euro), costo di acquisto (in euro) per unità farmaceutica e per grammo di mesalazina (novembre 2003) M. Eandi, L. Ferrero ottodorpemoN enoizefnoC ozzerP enoizefnoc otsoC esod otsoC ommarg g2isodrepilatteremroF moroDanizalaseM RNGanizalaseM avilPanizalaseM locasA xelasA xamasA lasrevalC rolfaseM asatneP locasA locatneP locatneP nisaretnE atouQ lm05tterpsosimsilc7 g2tterpsosimsilc7 lm05tterpsosimsilc7 lm05g2tterpsosimsilc7 g2tterpsosimsilc7 lm05tterpsosimsilc7 lm03g2tterpsosimsilc7 g2tterpsosimsilc7 g2tterpsosimsilc7 g2tteramuihcsimsilc7 dnomg2tteramuihcsimsilc7 ditlumg41tteramuihcsimsilC g2tterlegdonom7 g2tterlegdonom7 00,82 00,82 00,92 54,03 00,82 00,82 00,92 00,92 79,43 54,03 00,92 23,93 00,82 54,03 00,4 00,4 41,4 53,4 00,4 00,4 41,4 41,4 00,5 53,4 41,4 26,5 00,4 53,4 00,2 00,2 70,2 81,2 00,2 00,2 70,2 70,2 05,2 81,2 70,2 18,2 00,2 81,2 g4isodrepilatteremroF moroDanizalaseM RNGanizalaseM avilPanizalaseM anizalaseM mrahpoitaR locasA xelasA xamasA lasrevalC asartxeL rolfaseM asatneP klafolaS locasA locatneP locatneP nisaretnE atouQ lm001tterpsosimsilc7 g4tterpsosimsilc7 lm001tterpsosimsilc7 g4tterpsosimsilc7 lm001g4tterpsosimsilc7 g4tterpsosimsilc7 lm001tterpsosimsilc7 lm06g4tterpsosimsilc7 lm001g4tterpsosimsilc7 g4tterpsosimsilc7 g4tterpsosimsilc7 lm06g4tterpsosimsilc7 g4tteramuihcsimsilc7 donomg4tteramuihcsimsilc7 ditlumg82tteramuihcsimsilC g4tterlegdonom7 g4tterlegdonom7 00,34 00,34 00,44 00,44 50,54 00,34 00,34 00,44 43,65 00,44 86,05 43,65 50,54 00,44 97,75 00,34 50,54 41,6 41,6 92,6 92,6 44,6 41,6 41,6 92,6 50,8 92,6 42,7 50,8 44,6 92,6 62,8 41,6 44,6 45,1 45,1 75,1 75,1 16,1 45,1 45,1 75,1 10,2 75,1 18,1 10,2 16,1 75,1 60,2 45,1 16,1 eiravisodrepilatteremrofertlaeetsoppuS xelasA moroDanizalaseM avilPanizalaseM anizalaseM mrahpoitaR locasA xamasA lasrevalC nisaretnE asartxeL klafolaS nizalaX locasA rolfaseM locatneP xelasA locatneP gm004ppus03 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus02 gm005ppus01 gm005ppus02 g1ppus82 gm005tterleg02 gm005tterleg02 g5,1tterpsosnargtsub02 g5,1tterpsosnargtsub02 41,62 00,91 00,91 00,91 00,91 00,91 00,91 00,91 18,22 52,21 00,91 97,36 00,91 00,91 10,37 10,37 78,0 59,0 59,0 59,0 59,0 59,0 59,0 59,0 41,1 32,1 59,0 82,2 59,0 59,0 56,3 56,3 81,2 09,1 09,1 09,1 09,1 09,1 09,1 09,1 82,2 54,2 09,1 82,2 09,1 09,1 34,2 34,2 212 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati La mesalazina è solo uno dei farmaci utilizzabili nel trattamento delle coliti ulcerose e del morbo di Crohn. Essa è indicata nel trat- tamento delle fasi attive delle forme lievi e mo- derate della colite ulcerosa e del morbo di Crohn e nel mantenimento delle remissioni. Accanto alla mesalazina, talvolta anche in associazione con questa, si devono usare far- maci più impegnativi e anche più costosi come i cortisonici e gli immunodepressivi. La mesalazina è oggi disponibile sia sotto forma di specialità medicinali di marchio sia di prodotti generici equivalenti. Le Tabelle 4-5 riportano i prodotti farma- ceutici attualmente disponibili in Italia, rispet- tivamente per uso orale e per uso rettale, le loro confezioni, i prezzi di confezione, nonché i prezzi per unità farmaceutica e per grammo di sostanza. Si può facilmente osservare come il costo di un giorno di terapia con le formulazioni orali sia nettamente inferiore a quello delle terapie per via rettale. D’altra parte la somministrazione di clismi si pratica generalmente solo per brevi cicli in pazienti selezionati e nelle fasi attive della malattia, mentre la somministrazione ora- le viene utilizzata nella maggior parte dei pa- zienti affetti da IBD, sia in fase attiva che du- rante i periodi di remissione. L’introduzione dei prodotti generici negli ultimi anni ha comportato una discreta riduzio- ne dei prezzi di tutte le specialità a base di mesalazina disponibili in Italia. Oggi, in Italia, i prezzi dei vari prodotti a base di mesalazina, confrontabili come dose e via di sommi- nistrazione, sono pressoché allineati, salvo al- cune eccezioni che il medico dovrebbe cono- scere per evitare inutili incrementi di spesa far- maceutica. Tra le formulazioni orali le differenze di prez- zo per dose sono più sensibili per i prodotti da 800 mg. Il prezzo dei prodotti generici di Tabella 6 Costo d’acquisto della mesalazina per un ciclo standard di terapia orale di 8 settimane attuato alle più comuni posologie con una delle specialità medicinali o dei prodotti generici disponibili in Italia (valori in euro stimati al prezzo di listino non scontato, novembre 2003) Mesalazina: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico ottodorpemoN enoizefnoC anizalasemotsoC enamittes8idelaroaiparetidolcicrep gm004adilaroemroF eid/g6,1 rpc4 eid/g2 rpc5 eid/g4,2 rpc6 eid/g2,3 rpc8 eid/g4 rpc01 moroDanizalaseM avilPanizalaseM noinUanizalaseM locasA xamasA asartxeL nisaretnE locatneP xelasA locasA gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004virrpc05 gm004spc05 gm004MRrpc06 gm004MRrpc05 gm004MRspc05 86,17 86,17 86,17 86,17 86,17 59,77 86,17 79,39 79,39 86,17 06,98 06,98 06,98 06,98 06,98 44,79 06,98 64,711 64,711 06,98 25,701 25,701 25,701 25,701 25,701 39,611 25,701 59,041 59,041 25,701 63,341 63,341 63,341 63,341 63,341 09,551 63,341 49,781 49,781 63,341 02,971 02,971 02,971 02,971 02,971 88,491 02,971 29,432 29,432 02,971 gm008adelaroemroF rpc2 rpc3 rpc4 rpc5 moroDanizalaseM avilPanizalaseM noinUanizalaseM locasA xamasA nisaretnE asartxeL nizalaX xelasA locatneP gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008virrpc42 gm008MRrpc06 gm008MRrpc06 76,76 76,76 76,76 76,76 76,76 76,76 27,96 44,96 07,29 07,29 05,101 05,101 05,101 05,101 05,101 05,101 85,401 61,401 50,931 50,931 33,531 33,531 33,531 33,531 33,531 33,531 44,931 88,831 04,581 04,581 71,961 71,961 71,961 71,961 71,961 71,961 03,471 06,371 57,132 57,132 gm005adilaroemroF eid/g5,1 rpc3 eid/g2 rpc4 eid/g4,2 eid/g3 rpc6 eid/g4 rpc8 RNGanizalaseM lasrevalC rolfaseM klafolaS asatneP gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005virrpc05 gm005MRrpc05 76,57 76,57 76,57 60,001 64,38 98,001 98,001 98,001 14,331 82,111 33,151 33,151 33,151 21,002 29,661 87,102 87,102 87,102 38,662 75,222 213Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati mesalazina, sia orali sia rettali, e in particolare i prezzi dei prodotti Mesalazina Dorom, sono attualmente i più bassi sul mercato e quindi fanno da riferimento per il sistema di rimborso del SSN e per il criterio della sostituibilità prescrittiva. Nella Tabella 6, a scopo puramente esem- plificativo, sono riportati i costi d’acquisto, al prezzo intero, dei prodotti orali di mesalazina per un ciclo standard di 8 settimane ai princi- pali livelli dose raccomandati o talvolta utiliz- zati. La tabella non intende proporre un con- fronto sulla base di una presunta equivalenza terapeutica tra i vari prodotti, ma semplicemente evidenzia quali siano i costi del farmaco per un ciclo di terapia di ugual durata e come questa voce di costo possa variare sensibilmente da paziente a paziente in funzione delle sue speci- fiche esigenze terapeutiche. L’attenta valutazione e follow-up del pazien- te affetto da colite ulcerosa o da morbo di Crohn e l’individualizzazione della posologia e della via di somministrazione della mesalazina sono fattori essenziali per ridurre al minimo il costo di terapia con questo importante farmaco. CONCLUSIONI La mesalazina è un farmaco fondamentale per il trattamento dei pazienti affetti da forme lievi- moderate di colite ulcerosa o di morbo di Crohn. Sono disponibili sul mercato italiano diversi pro- dotti a base di mesalazina sia per via orale sia per via rettale, basati su tecnologie farmaceutiche che ne ottimizzano l’efficacia e la tollerabilità. Al- cuni di questi prodotti sono farmaci generici orali che utilizzano tecnologie di colon-delivery del tutto sovrapponibili a quelle di specialità medici- nali di marchio. I costi di acquisto dei prodotti di mesalazina per un ciclo standard di terapia o per cicli di man- tenimento sono relativamente bassi, soprattutto se confrontati con i benefici sanitari attesi e i risparmi inducibili sulle assai più pesanti voci di costo delle ospedalizzazioni. Il medico, pur adattando la terapia alle esi- genze del singolo paziente, ha la possibilità di scegliere, tra i diversi prodotti analoghi disponi- bili, quelli a minor costo, contribuendo ad indur- re qualche risparmio marginale sulla spesa far- maceutica pubblica, comunque utile per il SSN. BIBLIOGRAFIA 1. Calkins B, Mendeloff A. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Epidemiol Rev 8: 60-91, 1986. 2. Stowe S, Redmond S, Stormont J, et al. An epidemiologic study of inflammatory bowel disease in Rochester, New York. Gastroenterology 98: 104-116, 1990. 3. Langman MJS. Epidemiological overview of inflammatory bowel disease. In: “Inflammatory bowel disease”, Eds. Allen RN, et al, 3rd edn. New York: Churchill Livingstone, 1997. 4. Forbes A. Epidemiology, aetiology and pathogenesis. In: “Clinician’s Guide to Inflammatory Bowel Disease”, Chapman & Hall Medical, 1997. 5. Ward FM, Bodger K, Daly MJ, et al. Clinical economic review: medical management of inflammatory bowel disease. 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