2003 4 (4)_1copia.p65 217Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati ABSTRACT Oxatomide is an antiallergic drug with a double mechanism of action: it possesses antagonistic activity on the H 1 histaminergic receptor and it inhibits the production and release of flogistic and allergic mediators by effec- tor cells, presumably acting as a selective calcium channel blocker on these cellular types. The efficacy and safety of oxatomide have been evaluated in many studies conducted on patients affected by different clinical conditions, demonstrating remarkable flexibility. It proved to be safe and effective also in ex- treme ages, i.e. children under 3 months of age and elderly over 80 years. Approved indications include rhinitis, asthma, conjunctivitis, urticaria, atopic and allergic dermatitis and food allergy and intolerance. In direct comparisons, oxatomide consistently proved superior than placebo and equally or more effective than other consolidated antiallergics. The drug tolerability is good, its main side effects are drowsiness and weight gain, usually transient. Cardiac and hepatic safety data are very reassuring, as is the case for drug interaction potential. Form an economical point of view, the drug acquisition cost is acceptable, being among the lowest in its class, at equally effective doses. Overall, the efficacy in several clinical conditions, the good tolerability in most patients and the reasonable purchase cost suggest that oxatomide is characterized by excellent risk-to-benefit and cost-to-benefit ratios in the treatment of allergic pathologies. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4): 217-230 Profilo clinico ed economico di oxatomide Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* INTRODUZIONE Le malattie allergiche sono tra le patologie più diffuse nei paesi occidentali, dove la loro prevalenza e gravità è in costante aumento. Per quanto nella maggioranza dei casi le patologie ad eziologia allergica non costituiscano una minaccia per la sopravvivenza, esse sono tutta- via in grado di peggiorare gravemente la qualità di vita dei pazienti e del loro nucleo familiare, esordendo spesso in età infantile. La migliorata conoscenza della fisiopatologia della malattia allergica, con il ri- conoscimento del ruolo fondamentale del pro- cesso flogistico nella patogenesi e nella pro- gressione dei fenomeni allergici, ha accresciu- to l’interesse per i farmaci antiallergici cosid- detti “dual action”, che all’efficacia antistaminica H 1 uniscono un’azione inibente sui mediatori cellulari dell’infiammazione. Scopo del presente lavoro è delineare un profilo farmacologico clinico e farmacoecono- mico dell’oxatomide, un farmaco appartenente alla classe degli antiallergici “dual action”. La revisione dei principali lavori scientifici pubblicati sull’oxatomide verrà utilizzata come base per condurre un’analisi dei valori clinici ed economici del suo utilizzo, condotta dal punto di vista di tutti i soggetti coinvolti nella pratica clinica. Farmacodinamica Oxatomide è un farmaco in grado di contra- stare la reazione allergica agendo in diverse fasi del suo sviluppo. Il primo meccanismo d’azione studiato consiste nell’antagonismo selettivo dei recettori H 1 -istaminergici [1], che inibisce le azioni dell’istamina, il principale mediatore preformato. L’attività antistaminica dell’oxatomide non si esplica solo a livello recettoriale: il farmaco, infatti, riduce anche il rilascio dell’istamina da parte di mastociti e basofili dopo stimolo, sia immunologo che non [2]. L’attività antiallergica di oxatomide è più completa di quella di un antistaminico puro, comprendendo anche un’azione antinfiam- matoria [3]. La reazione infiammatoria-allergica è soste- nuta da una serie di cellule effettrici, che ven- gono suddivise, in base alla sequenza cronologica con cui intervengono nell’evoca- * Farmacologia Clinica, Università di Torino PROFILO 218 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati re la risposta, in primarie (basofili, mastociti ed eosinofili) e secondarie (neutrofili, macrofagi e piastrine). [4-6] Tali cellule, in seguito a stimolazione immunologica, innescano la rispo- sta allergica rilasciando mediatori chimici preformati (come l’istamina) e neoformati (leucotrieni, PAF). L’oxatomide, mediante un’azione sui flussi di calcio, inibisce sia la degranulazione delle cellule effettrici sia la sintesi de novo dei me- diatori lipidici della flogosi allergica [7], con conseguente inibizione sia della risposta im- mediata, sia di quella tardiva. L’inibizione della degranulazione non si esercita solamente sulle cellule che presenta- no il recettore delle IgE (basofili e mastociti), ma è evidente anche in altre cellule infiamma- torie, come i granulociti neutrofili. In queste cellule, oxatomide inibisce l’af- flusso di calcio extracellulare attraverso i ca- nali della membrana cellulare e interferisce con il rilascio di calcio dai depositi intracellulari. L’incremento delle concentrazioni di calcio intracellulare appare responsabile dell’esocitosi dei mediatori preformati e del- l’attivazione della fosfolipasi A 2 , l’enzima che mobilizza l’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana, rendendolo disponibile per la sintesi dei nuovi mediatori lipidici, quali i leucotrieni e il PAF. Oxatomide dunque possiede un’attività antiallergica complessa, che all’azione antistaminica unisce l’inibizione della flogosi che si innesca nel corso delle reazioni allergiche. L’azione antinfiammatoria è di grande im- portanza, in quanto è stato documentato che i soggetti allergici presentano uno stato di flogosi minima persistente anche quando l’esposizione agli allergeni è di intensità insuf- ficiente a provocare manifestazioni sintomati- che. Questa infiammazione costante svolge un importante ruolo nell’evoluzione della patolo- gia allergica, che può passare da una fase in cui le crisi si alternano a periodi di ritorno alla norma a malattia cronica, senza più possibilità di restitutio ad integrum per il carattere perma- nente del danno tissutale. Inibendo la reazio- ne infiammatoria allergica nelle sue fasi iniziali, oxatomide limita tale rischio. Farmacocinetica Dopo somministrazione orale di una com- pressa di 60 mg di oxatomide a volontari sani, il farmaco è ben assorbito, raggiungendo il pic- co di concentrazione plasmatica, compreso tra 18 e 40 ng/ml, entro 1 - 4 ore dall’ingestione [2,8]. Oxatomide ha un elevato legame con le proteine plasmatiche (91%) e un’emivita di di- stribuzione di circa 4 ore; i tessuti in cui si raggiungono le concentrazioni maggiori sono fegato, pancreas, polmoni e, in misura minore, reni e cuore. Il metabolismo è epatico e consi- ste principalmente di due vie metaboliche: l’idrossilazione aromatica, che porta alla for- mazione del principale metabolita eliminato con le feci (circa 20-30% della dose somministrata), e la N-dealchilazione, con formazione del prin- cipale metabolita eliminato con le urine, che costituisce circa il 13% della dose [2]. Una per- centuale trascurabile del farmaco è eliminato in forma immodificata con le urine. Dato il me- tabolismo prevalentemente epatico, in caso di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti posologici. L’emivita plasmatica di oxatomide è compresa tra le 14 e le 30 ore [9], con una durata d’azione sufficientemente lun- ga da permetterne la somministrazione in una o due dosi giornaliere. Sono stati condotti studi di farmacocinetica anche in bambini e in neonati pre-termine [10,11], con risultati sostanzialmente sovrapponibili a quelli ottenuti negli adulti, dato importante vista la rilevanza della patolo- gia allergica nella popolazione pediatrica. L’assorbimento percutaneo di oxatomide è piuttosto scarso, con concentrazioni plasmatiche che non superano i 5 ng/ml dopo una settimana di applicazioni quotidiane di un gel al 5% [12], per cui l’uso topico risulta vir- tualmente privo di effetti sistemici. Farmacologia clinica Per definire con precisione l’attività antiallergica e il potenziale di impiego clinico di oxatomide sull’uomo sono stati condotti numerosi studi mediante test di provocazione, sia specifici che aspecifici. L’effetto inibitorio di oxatomide sulle reazioni da ipersensibilità è stato studiato a livello bronchiale, congiuntivale, nasale e cutaneo. I risultati dei test di provocazione condotti per la valutazione dell’effetto protettivo di oxatomide sul broncospasmo indotto da eser- cizio, da metacolina o allergeni specifici sono stati analizzati da Oggiano e Nicora nel 1997 [13]. In totale, il farmaco è stato valutato su 161 soggetti, di cui 105 bambini al di sotto dei 13 anni. In generale, il farmaco è apparso in grado di esercitare un discreto effetto protetti- vo, non sempre significativo da un punto di vista statistico per le limitate dimensioni dei campioni esaminati. Nel più ampio di questi studi, condotto in aperto su 60 bambini atopici, dopo 3 settimane di trattamento con 1 mg/kg/ die di oxatomide ben il 60% dei pazienti è risul- tato protetto da provocazione aspecifica con metacolina. Al controllo successivo, effettua- to dopo altre 3 settimane di terapia, l’effetto protettivo è stato osservato in un ulteriore 30% del campione. Profilo clinico ed economico di oxatomide 219Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati .fiR .lbiB itneizaP oidutsongesiD )eid/gm(OesoD ataruD )gg( edimotaxonocitatlusiR 42 b23 A 06oosepidgk/1 03 ovitacifingisotnemaroilgiM enoizeccenoc,imotnisied elasanenoizurtso'lled 22 a03 obecalpsvCD 06 03 ovitacifingisotnemaroilgiM ,zpied%77lenimotnisied )50,0O 52 a02 TsvC 06 03 ovitacifingisotnemaroilgiM T=O,imotnisied 32 b82 dibsvdiu osepidgk/1 03 ovitacifingisotnemaroilgiM dib=diu,imotnisied 62 a02 TsvOC-CD 06 41 ovitacifingisotnemaroilgiM T=O,imotnisied 72 a09 DsvCD osepidgk/2-1 021 ovitacifingisotnemaroilgiM D>O,imotnisied 82 a65 obecalpsvCD 06 03 ovitacifingisotnemaroilgiM obecalp>O,imotnisied 92 a36 obecalpsvCD 06 enoizanilloP ovitacifingisotnemaroilgiM obecalp>O,imotnisied :adnegeL EC,edimotaxoO,revo-ssorcOC,oceicoippodCD,otallortnocC,otrepaA,inibmabb,itludaa euddib,onroiglaenoizartsinimmos1diu,animanefrolcLC,animardinefidD,anidanefretT,aniziritec onroiglainoizartsinimmos Tabella 1 Studi clinici con oxatomide: trattamento delle rinocongiutiviti Ciprandi et al. [14] hanno indagato l’effet- to protettivo di oxatomide a livello congiuntivale, dimostrando che dopo una set- timana di trattamento con 60 mg/die di oxatomide, la reazione congiuntivale alla pro- vocazione con allergene (Parietaria judaica) è significativamente ridotta, sia come valuta- zione dell’intensità della sintomatologia (iperemia, lacrimazione, prurito-bruciore), sia come misurazione delle cellule infiammatorie e dell’espressione delle molecole di adesio- ne, con inibizione della risposta immediata e di quella ritardata. La capacità di oxatomide di inibire la rispo- sta cutanea e nasale a istamina e allergeni spe- cifici è stata saggiata in due studi [15,16]. I risultati indicano che oxatomide esercita un effetto protettivo statisticamente superiore a placebo, sia negli adulti che nei bambini, evidenziato come riduzione della dimensione dei pomfi e della reattività nasale dopo provo- cazione. Anche l’applicazione topica di oxatomide è risultata in grado di ridurre le di- mensioni del pomfo da istamina e da allergene specifico nello studio di Sacerdoti e coll. [17]. EFFICACIA CLINICA L’efficacia di oxatomide come farmaco antiallergico è stata studiata nelle diverse patologie da ipersensibilità. Per quanto riguar- da le manifestazioni respiratorie, sono stati condotti studi clinici su pazienti affetti da’asma bronchiale e da rinite allergica, sia perenne che stagionale. In ambito dermatologico, le ricer- che effettuate hanno riguardato varie patologie, tra cui dermatite atopica, orticaria acuta e cronica e altre dermopatie pruriginose. Sono state condotte ricerche d’efficacia e tollerabilità anche nella popolazione pediatrica, dato molto importante, vista l’elevata frequen- za con cui le patologie allergiche si manifesta- no in questa fascia d’età. Allergie respiratorie Nel corso degli ultimi decenni due concetti hanno favorito un corretto approccio terapeutico al paziente con allergia respirato- ria. In primo luogo, si è riconosciuta la conti- nuità morfo-funzionale dell’apparato respira- torio, e conseguentemente la connessione esi- stente fra rinite ed asma. L’allergia respiratoria è dunque una patologia che interessa l’intero apparato respiratorio e può manifestarsi clini- camente come rinite, asma od entrambi, in suc- cessione o in associazione [18]. E’ infatti noto che la rinite è spesso associata a iperreattività bronchiale e costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di asma e che rinite ed asma condividono lo stesso meccanismo patogenetico [19,20]. Da un punto di vista terapeutico ciò significa che l’adeguato tratta- L. Pradelli, M. Eandi 220 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati mento della rinite può influenzare positivamen- te anche l’asma. Il secondo concetto chiave è quello già esposto della flogosi minima persistente, cioè di un processo infiammatorio che perdura an- che quando la carica allergenica è modesta ed il paziente è oligosintomatico [21]. La flogosi a livello tessutale, innescata e mantenuta dal si- stema immunitario, è responsabile dello svi- luppo di danni anatomo-funzionali persistenti ed irreversibili. Da un punto di vista terapeutico ciò significa che la terapia deve controllare anche la flogosi minima persistente e ciò si ottiene grazie a farmaci antiallergici del tipo “dual action”, somministrati in modo continua- tivo per tutta la durata dell’esposizione allergenica, anche quando questa è modesta ed incapace di causare i sintomi tipici. L’efficacia di oxatomide nel trattamento della rinite allergica, sia stagionale che peren- ne, è stata documentata in numerosi studi cli- nici (Tabella 1) Oxatomide, alla dose di 60 mg/die in somministrazione unica giornaliera, è stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio cieco su 30 soggetti affetti da rino-congiuntivite stagionale [22]. Dopo 4 settimane di trattamento, il migliora- mento sintomatologico è risultato evidente sia rispetto al gruppo di controllo che rispetto al placebo, con risultati soddisfacenti in 10 sog- getti su 13 inclusi nel gruppo sottoposto a trat- tamento farmacologico attivo. Un altro studio ha confrontato l’efficacia di due schemi posologici di oxatomide in bam- bini affetti da rino-congiuntivite allergica pe- renne [23]. I ventotto bambini arruolati, di età compresa tra 1 e 12 anni, sono stati suddivisi in due gruppi di trattamento, di cui il primo ha ricevuto per un mese oxatomide alla dose di 1mg/kg/die in un'unica somministrazione, men- tre ai soggetti del secondo gruppo è stata som- ministrata la medesima dose, ma frazionata in due somministrazioni giornaliere. Al termine dei 30 giorni di trattamento, il quadro clinico e rinoscopico dei bambini allergici è risultato decisamente migliorato, in maniera equivalen- te nei due gruppi, con differenze tra valori ba- sali e finali che sono risultate statisticamente significative per quanto riguarda l’ostruzione nasale, la rinorrea, gli starnuti e il prurito nasa- le; il numero di eosinofili nel secreto nasale, inoltre, si è ridotta di circa il 50% in entrambi i gruppi. I risultati dello studio confermano l’ef- ficacia di oxatomide nella terapia della rino-con- giuntivite allergica e indicano che i due schemi posologici esaminati producono risultati confrontabili. In uno studio analogo [24] sono stati valu- tati soggetti erano di età compresa tra i 5 e i 18 anni, affetti da forme stagionali e perenni di rinocongiuntivite allergica. Anche questo la- voro sperimentale ha confermato l’equivalen- za terapeutica delle due modalità di somministrazione, che hanno prodotto un mi- glioramento dell’intensità di starnuti, prurito nasale e occhiaie, mentre è lievemente peggio- rata l’ostruzione nasale. Al termine del tratta- mento, i pazienti erano esenti da rinorrea, lacrimazione, prurito e iperemia congiuntivale. L’efficacia di oxatomide nella gestione del- la sintomatologia rinitica è stata anche con- frontata con altri farmaci antistaminici di uso consolidato, quali terfenadina e cetirizina. Oxatomide è stato confrontato con terfenadina in due studi controllati condotti in doppio cieco. Nel primo sono stati arruolati 20 adulti affetti da rinite perenne, con allergia do- cumentata agli antigeni degli acari. Il primo grup- po ha ricevuto oxatomide, alla dose di 60 mg/die in unica somministrazione giornaliera, mentre il secondo terfenadina 120 mg/die in due somministrazioni giornaliere. I risultati hanno dimostrato la pari efficacia e tollerabilità dei trat- tamenti farmacologici, con riduzione della gra- vità dei sintomi oscillante tra il 70% e il 98%. [25] Il secondo degli studi di confronto tra oxatomide e terfenadina è stato condotto su soggetti affetti da allergia professionale, trat- tandosi di panettieri e pasticcieri allergici alla farina di frumento. Questo studio è stato con- dotto con un disegno in doppio cieco a cross- over; i due trattamenti, della durata di 14 giorni e separati da una settimana di wash-out, con- sistevano nella somministrazione di oxatomide 60 mg/die in due somministrazioni, o di terfenadina 120 mg/die, sempre in due somministrazioni giornaliere. Al termine dello studio è stato evidenziato un significativo mi- glioramento della gravità della sintomatologia con entrambi i trattamenti. I test di provocazio- ne nasale specifica hanno comunque messo in evidenza un maggiore effetto protettivo di oxatomide. Inoltre, al termine dello studio, la maggioranza dei pazienti (75%) ha preferito continuare il trattamento con oxatomide, piut- tosto che con terfenadina. [26] In uno studio condotto da Van der Bijl et al [27] su 90 pazienti, oxatomide (1-2 mg/kg/die) è risultato superiore a difenidramina (0,8-1,6 mg/ die) nel ridurre la sintomatologia della rinite stagionale. Nel complesso, il corpo delle evidenze scientifiche indica che oxatomide è un farmaco efficace nella terapia delle rino-congiuntiviti allergiche, sia stagionali che perenni, alla dose di 60-120 mg/die negli adulti e di 1-2 mg/kg/die nei bambini, e risulta efficace almeno quanto altri antistaminici di uso consolidato. Per quanto riguarda gli studi clinici con- dotti utilizzando oxatomide per il trattamento sintomatico dell’asma bronchiale, la review di Profilo clinico ed economico di oxatomide 221Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 2 Studi clinici con oxatomide: trattamento dell’asma Oggiano e Nicora ha individuato un totale di 964 pazienti (Tab. 2), di età compresa tra gli 8 mesi e i 90 anni. Le dosi più comunemente uti- lizzate in questi studi sono state 60 mg/die, in una o due somministrazioni, negli adulti e 1 mg/kg/die nei pazienti pediatrici [13]. L’efficacia di oxatomide è risultata migliore nei casi di asma allergico di intensità lieve- moderata. Dall’analisi dei risultati di questi stu- di appare che l’efficacia di oxatomide sia ten- denzialmente migliore nei bambini e negli ado- lescenti. Negli studi controllati, che hanno confron- tato oxatomide con placebo o con ketotifene, l’efficacia del farmaco è sempre risultata supe- riore al placebo e al farmaco di confronto. Quando confrontato con sodio cromoglicato, oxatomide ha mostrato un profilo di efficacia molto simile, per quanto sia risultato in grado di esercitare un buon effetto terapeutico in pa- zienti che in precedenza non avevano risposto a tale farmaco. Diversi studi hanno valutato l’associazio- ne di oxatomide e salbutamolo: i risultati evidenziano la capacità dell’associazione di indurre un risparmio di farmaci antiasmatici, in particolare di cortisonici topici e di broncodilatatori [30,31]. itneizaP ongesiD oiduts ollortnoC OesoD )eid/gm( ataruD ).ttes( edimotaxonocitatlusiR a51 OC-CD obecalP 09 4 FEP a04 A ---- S+021-06 3-2 imotnisidovitacifingisotnemaroilgiM irtlaomusnocenoizudir;FEPe icitamsaitna a621 A ---- 021-06 6 niotaredom-eveilotnemaroilgiM GCSDaivisnopsernonitneizap a01 A ---- 06-03 77-22 itneizapied%07lenecaciffE a04 C S+O 09-06 3 animretedenoizaicossa'L airotaripserenoiznufotnemaroilgim b76 A ---- osepidgk/1 4 oonoub,%08lenotnemaroilgiM itneizapied%65lenotacram a682 CD ,GCSD obecalp 06 6 itneizapied%06lenotnemaroilgiM eGCSDnoc%86len,Onocitattart obecalpnoc%74len b41 A ---- gk/59,1-67,0 osepid 81 %46lenonoub-oidemotnemaroilgiM itneizapied%97leneveil-oideme b04 A ---- S+06-02 3 isacied%08'lleninoubitatlusiR a04 C S+O 021-03 2 OidecaciffeùipS+O b06 C K 05-52 21 ùipeeroilgimocitamotnisollortnoC Onocodipar a04 C S+O 06 22-21 lenS+O,zpied%55lenecaciffeO %09 a02 C dib03O diu06 8 dibamehcsaeroirepusdiuamehcS a04 C S S+06 01 S,zpied%59lenecaciffeS+O %08'llen a03 C K 06 21 lenK,zpied%07lenecaciffeO %04 b04 C S S+06 12-01 ,%59lenamittoaicaciffe:S+O %001lenamittoàtilibarellot b61 CD obecalP osepidgk/1 8 OnocimotnisiedotelpmocollortnoC :adnegeL S,edimotaxoO,revo-ssorcOC,oceicoippodCD,otallortnocC,otrepaA,inibmabb,itludaa 1diu,oirotaripseossulfidoccipFEP,ocidosidotacilgomorcGCSD,enefitotekK,olomatublas onroiglainoizartsinimmoseuddib,onroiglaenoizartsinimmos ↑ L. Pradelli, M. Eandi 222 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Oxatomide non è propriamente un farmaco antiasmatico, come messo anche in evidenza da una recente review pubblicata da esperti del Cochrane Database [32]. Il ruolo dell’oxatomide nell’asma è piuttosto preventi- vo, nell’ambito di una terapia di fondo, e “coadiuvante”, in considerazione del forte le- game tra alte e basse vie respiratorie. La review di Oggiano e Nicora[13] dimostra che il farma- co, grazie alla sua duttilità e maneggevolezza può risultare utile nei pazienti asmatici. Infatti la duplice azione antiallergica, che unisce l’at- tività antistaminica a quella di inibizione del- l’infiammazione allergica, coniugata all’ottima tollerabilità, rende oxatomide un candidato molto interessante per la gestione di questo tipo di pazienti. Oltre a migliorare il controllo della sintomatologia respiratoria, oxatomide può ridurre il consumo degli altri farmaci antiasmatici e abolire la necessità di trattamen- ti specifici per le altre manifestazioni allergi- che, semplificando notevolmente lo schema terapeutico. Più in generale, oxatomide, grazie alle sue caratteristiche farmacologiche, può essere con- siderato un farmaco di prima linea nel paziente affetto da allergia respiratoria, in cui è in grado di prevenire la progressione da rinite ad asma e controllare i sintomi delle alte e delle basse vie respiratorie, che si trovano spesso abbinati. Manifestazioni cutanee Oxatomide è stato valutato nella terapia di molteplici patologie di interesse dermatologico e allergologico, dall’orticaria cronica alla dermatite atopica; in questo ambito è stato uti- lizzato sia per via sistemica che per via topica. Formulazione orale Gli studi clinici condotti per la valutazione di oxatomide nel trattamento delle dermopatie sono stati passati in rassegna in un lavoro di Stingeni et al. del 1998 [33]. Gli autori di questa review hanno individuato circa 30 studi con- dotti con l’utilizzo di oxatomide per via orale (Tab. 3) in un totale di oltre 1970 dermopazienti, di età compresa tra 6 mesi e 90 anni. Le patologie più studiate in questo ambito sono l’orticaria cronica negli adulti e la dermatite atopica nei bambini. Per quanto riguarda l’orticaria cronica, il trattamento con oxatomide, solitamente alla dose di 60 mg/die e talvolta a dosaggio dop- pio, è generalmente risultato in grado di indur- re la risoluzione o un significativo migliora- mento dei sintomi nel 65-85% dei pazienti trat- tati. L’azione del farmaco è sempre risultata superiore al placebo e, quando confrontata con altri farmaci, è risultata almeno altrettanto effi- cace. In particolare, negli studi di confronto con altri farmaci dalle indicazioni simili, oxatomide è risultato costantemente superiore a ketotifene, mequitazina e terfenadina e paragonabile a clemastina e clorfeniramina. La spiccata attività di oxatomide nell’orticaria cro- nica è da imputarsi alla sua caratteristica dop- pia azione antiallergica: se infatti l’attività antistaminica produce un rapido sollievo della sintomatologia, l’azione sui mediatori cellulari dell’infiammazione è in grado di modificare l’evoluzione temporale della dermopatia, ridu- cendo la flogosi sottostante e consentendo la riduzione delle terapie topiche spesso neces- sarie al controllo dell’eritema e dei pomfi. Oxatomide è in grado di controllare efficace- mente il prurito, anche quando si manifesta in condizioni non mediate dal sistema immunitario. L’attività antipruriginosa è di notevole impor- tanza, in quanto al sollievo del paziente si ag- giunge la prevenzione o la remissione delle le- sioni secondarie a grattamento, quali escoria- zione e lichenificazione. Il trattamento della dermatite atopica con oxatomide è stato valutato in numerosi studi clinici controllati. Il trattamento, alla dose di 1 mg/kg/die, talvolta alla dose doppia, è risulta- to in grado di determinare un miglioramento della sintomatologia nella maggior parte dei pazienti, in genere dopo 15-30 giorni di terapia. È da sottolineare che gli studi sono stati con- dotti anche su casistiche particolari, compren- denti anche lattanti, per cui i buoni risultati ottenuti, associati alla buona tolerabilità, de- pongono per un rapporto rischio/beneficio molto favorevole. Ciò è importante anche per la natura della dermatite atopica, patologia in sé benigna e a risoluzione spontanea, ma dal decorso cronico-recidivante e dalla sintomatologia spesso intensa. La disponibili- tà di un farmaco come oxatomide, efficace e ben tollerato anche per periodi prolungati di tempo, ha quindi la potenzialità di migliorare profondamente la qualità di vita del bambino e dei suoi familiari. Due studi condotti su particolari gruppi di pazienti, il primo composto da bambini talassemici con ipersensibilità alla deferossamina e l’altro da pazienti in tratta- mento dialitico, mettono in luce l’elevata effi- cacia antipruriginosa e sicurezza terapeutica di oxatomide orale nella terapia delle dermopatie pruriginose. Nel primo di questi studi [34], venti pazien- ti talassemici di giovane età (5-16 anni) che presentavano sintomi cutanei di ipersensibilità alla deferossamina sono stati trattati per 2 mesi con oxatomide per os, alla dose di 1 mg/kg/die in due prese giornaliere. Il trattamento ha in- dotto un marcato miglioramento della sintomatologia (prurito, eritema, pomfi, infiltrato Profilo clinico ed economico di oxatomide 223Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 3 Studi clinici con oxatomide: trattamento delle dermopatie Modificata da Stingeni et al, 1998 [33] eitneizaP isongaid ongesiD oiduts ollortnoC OesoD )eid/gm( ataruD ).ttes( edimotaxonocitatlusiR àtilibarelloTaicaciffE a32 ,CAD,AD EA,caTRO A ---- 063-03 46-2 -tto/etnecafsiddoS ied%6,28lenami itneizap idisac3 1aznelonnos osepidotnemua a23 rcecaTRO OC obecalP 081-021 8-6 otnemaroilgim:O :P,%57liertloni otnemaroiggep idisac4 1aznelonnos osepidotnemua a38 rcTRO A ---- 021-48 26-21 )%07(amittO nocitneizap91 ,itaredisedniitteffe lionodnepsos5 otnemattart a53 rcTRO CD obecalP 06 5 amitto/anoub:O %27len )100,0O idisac3MeO aznelonnos )bea(0511 ,caTRO CAD,AD A ---- 06-51 4 amitto/anouB %37len ,%3,22lenCE enoisnepsosnoc %7,4lenOid bea67 rcTRO A ---- 06-03 4 %38lenanouB ---- :adnegeL ,edimotaxoO,revo-ssorcOC,oceicoippodCD,otallortnocC,otrepaA,inibmabb,itludaa ,atucaca,airacitroTRO,ottatnocadacigrellaetitamredCADacipotaetitamredADanizatiuqemM ilaretallocitteffeCE,amedeoignaEA,acinorcrc :atoN allebatniisulcniitatsonos.lateinegnitSaditanoisiveridutsilgedinuclaoloS e dolore localizzati nella sede di inoculo della deferossamina) in tutti i pazienti, con risolu- zione completa nel 80% del campione. Manescalchi e coll. [35] hanno invece di- mostrato l’utilità dell’oxatomide in una parti- colare forma di prurito, quello da uremia croni- ca, che non si ritiene essere mediato dal siste- ma immunologico. In questo studio, dosi gior- naliere di oxatomide oscillanti tra i 15 e i 60 mg sono risultate efficaci nel ridurre l’intensità del prurito del 70-93% dopo un mese di terapia. È anche interessante notare che alcuni dei pa- zienti arruolati in questo studio clinico non avevano precedentemente risposto ad altri antistaminici e che la sospensione del tratta- mento ha portato alla ricomparsa del sintomo, risolto però agevolmente con la ripresa della terapia. Un’ulteriore conferma dell’efficacia antipruriginosa di oxatomide viene da uno stu- dio di Dupont del 1984 [36] condotto su 35 pazienti anziani (età > 65 anni) affetti da prurito senile, una condizione secondaria alla dege- nerazione atrofica della cute dovuta all’età, spesso di intensità tale da interferire con il son- no e capace di causare disturbi psicologici. La somministrazione di oxatomide 30 mg BID è risultata in grado di sopprimere completamen- te o di ridurre in maniera marcata il prurito nel 79% dei pazienti, rispetto al 31% dei pazienti L. Pradelli, M. Eandi 224 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati del gruppo di controllo, trattati con placebo. L’efficacia di oxatomide è risultata evidente nel ridurre l’intensità e la durata del prurito, come dimostrato anche dal fatto che i pazienti del gruppo di controllo hanno dovuto ricorrere maggiormente a medicazioni topiche per otte- nere sollievo. Formulazione topica La valutazione dell’oxatomide per via topica (gel al 5%) è stata condotta prevalentemente su pazienti affetti da dermopatie pruriginose localizzate, di diversa patogenesi. Il trattamento topico è risultato in grado di controllare adeguatamente il prurito nella mag- gioranza dei pazienti, con regressione delle le- sioni secondarie quali escoriazioni e lichenificazione, dopo 10-30 giorni di applica- zioni del gel [33]. Gli studi che hanno confrontato il farmaco con un placebo hanno costantemente dimo- strato la superiorità di oxatomide e anche lo studio di Locci e Del Giacco [37], che ha con- frontato il gel di oxatomide con una prepara- zione analoga a base di desclorfeniramina in pazienti affetti da orticaria cronica, ha riscon- trato una maggior efficacia di oxatomide per quanto riguarda il prurito e il numero e la di- mensione dei pomfi, mentre il gel di desclorfeniramina è risultato più efficace nel ridurre l’intensità dell’eritema. L’efficacia di oxatomide gel nel trattamen- to del prurito vulvare, causato da lichen sclerosus e da altre patologie genitali, è sta- ta valutata in due studi di Origoni et al [38,39]. In entrambi gli studi, oxatomide è risultato superiore al placebo nel controlla- re il prurito, mentre non sono state registra- te differenze significative per quanto riguar- da i sintomi associati, ossia bruciore, disuria e dispareunia. Intolleranze e allergie alimentari In uno studio in doppio cieco condotto su 32 bambini di età compresa tra i 6 e i 35 mesi, Capristo e coll. [40] hanno valutato la capacità di oxatomide di controllare i sintomi dovuti a allergia o intolleranza alimentare. Dopo essere stati trattati per un mese con una terapia basa- ta sull’esclusione dietetica dei prodotti a cui erano allergici o intolleranti, i pazienti hanno ricevuto oxatomide (1 mg/kg/die, in due prese giornaliere) o placebo per 42 giorni, mantenen- do la terapia dietetica. In entrambi i gruppi il miglioramento è risultato evidente già nel peri- odo di trattamento dietetico, con riduzione della sintomatologia cutanea, respiratoria e gastrointestinale, ma il gruppo trattato con oxatomide ha poi mostrato un miglioramento più marcato, in particolare per quanto riguarda i sintomi cutanei e rinitici, che avevano scarsa- mente risposto alla terapia di esclusione ali- mentare. L’utilità di oxatomide nel controllare i sin- tomi delle allergie e delle intolleranze è stata anche dimostrata da Pacor et al. [41], in uno studio di confronto vs. sodio cromoglicato. Lo studio, condotto in doppio cieco con di- segno a cross-over, ha coinvolto 20 sog- getti affetti da orticaria o eczema di origine alimentare, con diagnosi di allergia alimen- tare nella metà dei casi e di intolleranza ali- mentare nei restanti dieci pazienti. I sogget- ti hanno ricevuto per 6 settimane oxatomide 60 mg/die o sodio cromoglicato 2g/die, se- guite da tre settimane di wash-out prima di assumere il trattamento di confronto, con s e q u e n z a d e t e r m i n a t a i n m a n i e r a randomizzata e in doppio cieco. Entrambi i farmaci si sono dimostrati efficaci nel con- trollare la sintomatologia cutanea durante i p e r i o d i d i t r a t t a m e n t o , m a i r i s u l t a t i e v i d e n z i a n o u n a c e r t a s u p e r i o r i t à d i oxatomide, in grado di indurre la completa scomparsa dei pomfi nel 75% dei soggetti, delle lesioni eczematose nel 64% e del pruri- to nel 70%, rispetto a 33%, 50% e 50%, ri- s p e t t i v a m e n t e , o t t e n u t i c o n s o d i o cromoglicato. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ La tollerabilità di oxatomide è risultata ge- neralmente molto buona. Gli effetti collaterali più frequentemente segnalati sono stati quelli caratteristici degli antistaminici, cioè sonno- lenza e aumento di peso, normalmente transi- tori. La review di Richards et al. del 1984 [2] riporta che la sonnolenza, effetto collaterale talora gradito, specie nei bambini con forte intensità del prurito, aveva interessato cir- ca il 10% di 1107 pazienti arruolati in studi clinici, pubblicati e non, senza di norma com- portare l’interruzione del trattamento. In uno studio policentrico di confronto tra due schemi posologici di oxatomide, Benvenuti e Cavalli [42] hanno raccolto i dati di tollerabilità su 920 pazienti asmatici. Il pro- filo di sicurezza nella casistica adulta è ri- sultato analogo con i due schemi posologici, con un’incidenza di eventi collaterali intor- no al 15%. Tre pazienti hanno sospeso il trattamento, due a causa di sonnolenza di media entità e 1 paziente per crisi d’asma. Nei soggetti pediatrici, la somministrazione di oxatomide in due prese giornaliere è stata meglio tollerata della monosomministra- zione, con incidenza di eventi collaterali del Profilo clinico ed economico di oxatomide 225Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati 9% e del 15%, rispettivamente. L’accettabilità del trattamento è stata valutata positivamen- te dalla maggior parte dei pazienti, sia adulti che bambini. Lo studio di Stingeni [34] indi- ca che la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento con oxatomide a causa della sonnolenza è stata del 3,6%. Gli effetti sedativi possono comunque essere controllati sia mediante adeguamento della posologia alla sensibilità individuale, sia uti- lizzando la monosomministrazione serale [13]. Il secondo effetto collaterale di oxatomide in ordine di frequenza, l’aumento di peso, se- condario ad aumento dell’appetito, ha un’inci- denza del 2,5%, secondo la review di Richards e inferiore all’1% nello studio di farmacovigilanza di Benvenuti e Cavalli. Tutti gli altri effetti collaterali sono stati segnalati in una percentuale inferiore all’1% dei soggetti trattati. La sicurezza cardiovascolare degli antistaminici, soprattutto di quelli di seconda generazione, è di particolare interesse, dati i problemi che hanno portato al ritiro dal com- mercio della terfenadina. I dati di farmacovigilanza di oxatomide sono molto ras- sicuranti da questo punto di vista: nel triennio 1994-1996 si sono registrati solo 16 casi di tossicità cardiovascolare e 18 casi di disturbo del ritmo o della frequenza cardiaca su un tota- le di oltre 21 milioni di pazienti trattati. In quel- lo stesso periodo, in Italia, l’unico evento av- verso cardiaco segnalato, su circa 2.900.000 pazienti esposti, è un caso di tachicardia [43]. L’assenza di effetti collaterali potenzialmente letali è importante per qualsiasi terapia, ma di- viene fondamentale quando la cura è diretta al controllo della sintomatologia di patologie re- lativamente benigne, che non mettono in peri- colo la vita del paziente: in questa situazione, il rischio di eventi fatali o gravemente disabilitanti, per quanto rari, è inaccettabile, riducendo in maniera sostanziale il rapporto rischio/benefi- cio, parametro fondamentale per la scelta ra- zionale di qualsiasi terapia. Anche a livello epatico oxatomide è ben tollerato, con solamente qualche caso segna- lato di elevazione delle transaminasi sieriche. Oxatomide inoltre non interferisce con le fun- zioni immunitarie, a differenza di altre molecole che ne condividono le indicazioni. Oxatomide risulta tollerato bene anche nel- le età limite, essendo stato studiato su pazienti molto giovani (lattanti e pre-termine) e su ultraottantenni. Anche la formulazione topica risulta ben tollerata e non sono stati segnalati casi di foto- tossicità. Il gel provoca bruciore o irritazione locale in una bassa percentuale di pazienti, valutata intorno all’1-2%. CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE La valutazione dei costi di una terapia farmacologica diviene sempre più necessaria, man mano che si riducono le risorse disponibi- li e aumenta, sia nel mondo sanitario che pub- blico, la consapevolezza della necessità di razionalizzare la spesa. Ciò è particolarmente vero per patologie a grande impatto sociale, com’è il caso delle malattie allergiche, che han- no profondi effetti sulla qualità della vita. Inol- tre i farmaci antistaminici per via orale sono collocati in fascia C, cioè a totale carico del- l’assistito; la loro scelta è però, ovviamente, guidata dal medico, che deve dunque avere a disposizione validi strumenti che gli permetta- no di decidere razionalmente tra le varie opzio- ni disponibili. La farmacoeconomia è la scien- za che si prefigge di fornire tali strumenti, at- traverso l’esplicitazione, la valorizzazione e l’analisi delle implicazioni cliniche ed econo- miche di una o più terapie farmacologiche. Non sono disponibili valutazioni farmacoeconomiche dell’oxatomide nella lette- ratura scientifica internazionale, per cui in que- sto lavoro, dopo una breve analisi dei costi farmacologici puri della terapia con oxatomide, confrontati con alcune delle alternative dispo- nibili sul mercato, si cercherà di evidenziare van- taggi e limiti del prodotto attraverso la costru- zione di una “matrice dei valori”, mediante la quale verranno esposti gli aspetti negativi e positivi, sia dal punto di vista clinico che eco- nomico, dell’oxatomide rispetto ai farmaci di con- fronto, secondo il punto di vista di tutti gli attori coinvolti nel processo decisionale. Costi di acquisto Una confezione di 30 compresse di 30 mg di oxatomide (Tinset® - Formenti) è venduta al pubblico a 8 euro. Il costo/settimana di terapia risulta, considerando una DDD di 60 mg die, pari a 3,73 euro. Se invece consideriamo la po- sologia media giornaliera prescritta, rilevata dal- lo Studio Prescrizioni Mediche (SPM), notia- mo un dosaggio pari a 1,6 unità posologiche per un totale di 48 mg/die, con un costo /setti- mana di terapia di 2,87 euro. La Tabella 5 pre- senta i costi/settimana comparati di alcuni tra i farmaci antiallergici più comunemente utilizza- ti nel nostro paese, ai dosaggi giornalieri defi- niti DDD (Defined Daily Dose) dal WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [44] per le molecole classificate nella classe R06A (antistaminici per via sistemica) dell’ATC e al dosaggio medio pre- scritto PDD (Prescribed Daily Dose) , secondo quanto rilevato da SPM ( Servizio Prescrizioni Mediche) a settembre del 2003 [45]. L. Pradelli, M. Eandi 226 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 4 Costo farmaceutico al pubblico di oxatomide e altri antiallergici (costi e prezzi sono indicati in euro) Tabella 5a Analisi dei valori: prospettiva del paziente etneizapledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC idoihcsirledeimotnisiedenoizudiR alledenoizazzicinorceenoissergorp acigrellaaigolotap atavele'nuniàtilibarellotanouB itneizapidelautnecrep ivargilaretallocitteffeidoihcsirominiM ilateletnemlaiznetope ertlaidàtissecenalledenoizudiR imotnisisrevidiusecaciffe;eiparet )ienatuceirotaripser(icigrella oDIU(aigolosopalledàtilibisselF enoizalumrofallede)DIB itneizapinuclaniecaciffenI ienicamrafirtlaeraicossaidàtisseceN icitamsailgeneivargisac aznelonnosidasrapmocelibissoP ocimonocE eàtivittudorpidatidrepalledenoizudiR ledatividàtilauqalledotnemua erailimafoelcunledeetneizap id"erirpocadocituecamrafotsoC "airporpacsat Tinset®, indipendentemente dalla fonte utilizzata, risulta essere il farmaco più van- taggioso in termini di costo beneficio se pa- ragonato tra quelli più utilizzati nella sua classe. Infatti il prezzo di acquisto di oxatomide, come risulta evidente dalla tabella, è tra i più bassi nella sua categoria, considerando che solo terfenadina, farmaco efficace ma grava- to da tossicità cardiovascolare e alto poten- ziale di interazioni farmacologiche, e ketotifene, che condivide solo in parte le in- dicazioni di oxatomide, essendo indicato so- prattutto in profilassi, si collocano a un livel- lo di prezzo inferiore. Profilo clinico ed economico di oxatomide àtinueocamraF acigolosop ozzerP .U°N .sop .U/otsoC .sop DDD ].sop.U[ DDP ).sop.U( eid/otsoC DDPDDD .ttes/otsoC DDPDDD EDIMOTAXO gm03 ANIDATAROL )ominimotsoC(gm01 ANIDATAROL )omissamotsoC(gm01 ANIDATAROLSED gm5 ANIDATAROLSED gm5 ANITSABE gm01 ANITSABE gm02 ANIZIRITEC gm01 ANIZIRITEC gm01 ANIMANEFROLC gm4 AIDANEFRET gm06 ANIDANEFOXEF gm021 ANIDANEFOXEF gm081 ENEFITOTEK gm2 00,8 06,11 09,21 09,31 06,5 21,61 08,71 05,4 05,11 03,8 98,5 09,01 79,11 05,7 03 02 02 02 7 03 02 7 02 02 03 02 02 51 62,0 85,0 56,0 07,0 08,0 45,0 98,0 46,0 85,0 24,0 02,0 55,0 06,0 05,0 2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,3 0,2 0,1 0,1 0,1 6,1 0,1 0,1 0,1 1,1 0,1 0,1 1,1 1,1 9,1 0,1 0,1 1,1 2,1 25,0 85,0 56,0 07,0 08,0 45,0 98,0 46,0 85,0 52,1 93,0 55,0 06,0 05,0 14,0 85,0 56,0 07,0 88,0 45,0 98,0 17,0 36,0 97,0 02,0 55,0 66,0 06,0 46,3 60,4 25,4 78,4 06,5 67,3 32,6 05,4 30,4 27,8 57,2 28,3 91,4 05,3 78,2 60,4 25,4 78,4 61,6 67,3 32,6 59,4 34,4 25,5 73,1 28,3 16,4 02,4 227Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati ocidemledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC noc,etneizapledenoizafsiddoS imotnisiedoveillos acitamotnisehcavitneverpaisenoizA àteelettutrepocamraF allaeizargenoizircserpecilpmeS eeznetrevvaidazzesracs inoizacidniortnoc ideilatnemurtsillortnocirassecennoN àticissoterarotinomrepoirotarobal idisacienetneizapledenoizafsiddosnI àtilibarellotasracsoaicaciffeni ocimonocE oihcsiraznes,etneiciffeenoizircserP eralocitrapelanoisseforp ienelpitluminoizircserpidàtisseceN aiparetonomniitallortnocnonisac Tabella 5b Analisi dei valori: prospettiva del medico Tabella 5c Analisi dei valori: prospettiva del SSN Tabella 5d Analisi dei valori: prospettiva della società Costo di malattia Il costo complessivo delle patologie aller- giche, asma compreso, in Italia non è stato compiutamente stimato, ma bastano alcune ci- fre per evidenziare come il loro impatto, econo- mico ma non solo, sia sostanziale. Recenti stu- di epidemiologici condotti per ottenere una stima della prevalenza della rinite allergica in Italia hanno fornito risultati compresi tra il 15 e il 18% [46,47] della popolazione generale, con picchi più alti in particolari gruppi di soggetti. Il costo totale annuale di un paziente affetto da rinite allergica è stato stimato in un recen- te lavoro tedesco, condotto dal punto di vi- sta del terzo pagante (assicurazione sanita- ria): le stime ottenute variano da 1,089 euro per un bambino con rinite non complicata fino a 9,287 euro per paziente adulto con rinite e asma bronchiale [48]. Una consistente quota del valore stimato totale (40-80%) è dovuto a costi indiretti, cioè prevalentemente alla per- dita di ore e di produttività nel lavoro e nella scuola, costi che possono essere ridotti con una terapia appropriata che ottenga un buon controllo sintomatologico. Le stime econo- miche ottenute in paesi stranieri non posso- no essere automaticamente trasferite alla re- NSSledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC nocitneizapiedocitamotnisollortnoC atavele'nuniàtilibarellotanoub isaciedelautnecrep idisacienetneizapledenoizafsiddosnI noc,àtilibarellotasracsidoaicaciffeni aiparetalledenoisiveridàtissecen ocimonocE otsiuqca'lrepatteridasepsanusseN irtlaidongosibbafledenoizudiR itasrobmiricamraf laeizargeiratinasesrosiridenoizarebiL ocitamotnisollortnoc àticissotenoitsegrepasepsanusseN itneveilgedenoitsegalrepitsoC .irarortlarep,isrevva àteicosalledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC alledeetulasalledotnemaroilgiM inidatticiedatividàtilauq aicaciffeniidisaceesrevvainoizaeR ocimonocE avitarovalàtivittudorpalledotnemuA oroliedeicigrellailgedacitsalocso irailimaf airtsudni'llenorovaliditsoP acituecamraf )etneizapidev(ocamrafledotsoC etnemlibaborpèotsocelaT imrapsiriadotasnepmocetnemaipma otnatrepeaittalamidotsoclusittodni nuahosselpmoclenàteicosal ottenocimonoceoicifeneb L. Pradelli, M. Eandi 228 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati altà italiana, in quanto nei diversi ambiti i co- sti e le strategie sanitarie possono variare in maniera anche importante, ma ci pare che pos- sano essere utili a delineare l’ordine di gran- dezza del problema. Se si considera inoltre che la rinite è solo una delle numerose patologie ad eziologia allergica e che la sua prevalenza risulta in ulteriore aumento, appa- re evidente che il complesso delle malattie da ipersensibilità ha costi clinici, sociali ed eco- nomici molto elevati. Analisi dei valori Si tratta di una tecnica di valutazione eco- nomica che consiste nell’assegnare un insie- me di valori ad una determinata scelta in am- bito sanitario, i cui outcomes, in questo caso costi e benefici, possono variare a seconda della prospettiva adottata. Il presupposto te- orico su cui si basa tale tecnica risiede nella constatazione che un outcome che appare po- sitivo dal punto di vista del paziente, ad esem- pio, possa rivestire un significato differente per gli altri attori coinvolti nella decisione, come il medico, il SSN o la società nel com- plesso [49,50]. Il fine di questa analisi è quel- lo di fornire un quadro completo delle ricadu- te di un trattamento nelle diverse prospettive adottate: a tal scopo è utile costruire una ma- trice in cui, per ogni decisore considerato, si hanno quattro caselle, corrispondenti agli in- croci tra tipo di outcome, clinico e sanitario, e segno positivo e negativo del valore. La matrice dei valori relativa all’utilizzo dell’oxatomide in Italia, secondo le prospetti- ve del paziente, del medico, del SSN e della società è presentata in Tabella 5; i giudizi espressi derivano dall’attento esame della let- teratura disponibile, descritta nella prima par- te del lavoro. CONCLUSIONI Oxatomide è un farmaco con un meccani- smo di azione completo che lo rende utile nel- la prevenzione e nel trattamento delle manife- stazioni allergiche: da un lato antagonizza l’istamina a livello recettoriale e, dall’altro, ini- bisce l’immunoflogosi conseguente alla libe- razione e produzione dei mediatori dell’infiam- mazione da parte delle cellule effettrici, pro- babilmente comportandosi da calcio-antago- nista specifico per queste popolazioni cellulari. L’efficacia e la tollerabilità di oxatomide sono state valutate in numerosi studi clinici condotti su pazienti affetti dalle diverse patologie allergiche, dimostrando la sua effi- cacia e sicurezza terapeutica anche in pazienti ultraottantenni, in lattanti e in neonati pretermine. Lo spettro delle indicazioni appro- vate per oxatomide è molto ampio, compren- dendo rinite, asma, congiuntivite, orticaria, dermatite atopica e allergie alimentari. Negli studi di confronto, oxatomide è sem- pre risultato superiore a placebo e di efficacia paragonabile o superiore a quella di altri far- maci antiallergici di uso consolidato. La tollerabilità del farmaco è buona, i principali effetti collaterali sono la sonnolenza e l’aumen- to di peso, generalmente transitori. I dati di farmacovigilanza sono molto rassicuranti, so- prattutto per quanto riguarda la tossicità car- diaca. Dal punto di vista economico, il prezzo di acquisto di oxatomide è competitivo, essen- do tra i più bassi nella sua classe, a parità di indicazioni, efficacia e sicurezza. Nel complesso si può dire che oxatomide gode di un ottimo rapporto rischio/beneficio e costo/benefico nella prevenzione e nel trat- tamento delle patologie allergiche. BIBLIOGRAFIA 1 Borgers M et al. Morphologic evaluation of R 35443, a new antiallergicum, in guinea pig anaphylaxis. Janssen Pharmaceutica, Preclinical Res Rep 1976; 10. 2 Richards DM et al. Oxatomide. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1984 Mar;27(3):210-31. 3 Marone G et al. Antiinflammatory effects of oxatomide. J Investig Allergol Clin Immunol. 1999 Jul-Aug;9(4):207-14. 4 Marone G, ed. Human Basophils and Mast Cells: Biological Aspects. Basel, Karger AG 1995. 5 Marone G ed. Human Basophils and Mast Cells: Clinical Aspects. Basel, Karger AG 1995. 6 Marone G ed. Human Eosinophils: Biological and Clinical Aspects. Basel, Karger AG 2000 7 Triggiani M et al. Inhibition of Cytosolic Phospholipase A2 in Human Neutrophils by Oxatomide Int Arch Allergy Immunol 2001;124:367-70. 8 Meuldermans W et al. Plasma levels, biotransformation and excretion of oxatomide (R 35 443) in rats, dogs and man Xenobiotica. 1984 Jun;14(6):445-62. Profilo clinico ed economico di oxatomide 229Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati 9 Davies BH, Rocchiccioli K. Oxatomide plasma levels in man during chronic dosing. Pharmatherapeutica. 1983;3(6):365-9. 10 Dani C et al. Pharmacokinetics of oxatomide in preterm infants. Drugs Exp Clin Res. 2002;28(5):207-10. 11 Cavagni G et al. Pharmacokinetics of two oral liquid formulations of oxatomide in children. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992 Aug;30(8):275-6. 12 Benvenuti C et al. Pharmacokinetics of oxatomide given percutaneously to healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos. 1992 Oct;13(7):495-502. 13 Oggiano N, Nicora M. L’oxatomide nell’asma bronchiale. Rassegna dei principali dati farmacologici e clinici. Pediatria Oggi Medica e Chirurgica. 1997 17(2):35-48. 14 Ciprandi G et al. Oxatomide reduces inflammatory events induced by allergen-specific conjunctival challenge. Ann Allergy Asthma Immunol. 1995 Nov;75(5):446-52. 15 Piacentini GL et al. Inhibition of different dosages of oxatomide or placebo on skin prick test and nasal allergen provocation J Allergy Clin Immunol 1991 Aug;88(2):218-25 16 Canessa A, Pallestrini E. Inibizione della reattività cutanea e nasale da parte dell’oxatomide. Studio in doppio cieco versus placebo. Otorinolaringol 1993;43:57-62 17 Sacerdoti G et al. Valutazione dell’inibizione delle risposte cutanee allergene-specifiche e non da parte dell’oxatomide per uso topico. G Ital Dermatol Venereol 1990;125:LV. 18 WHO Position Paper. ARIA: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. Bousquet J, Kalthaev N and van Cauwenberge P. edts. JACI 2001 19 Leynaert B et al. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects. J Alllergy Clin Immunol 104: 301-304, 1999 20 Passalacqua G et al. The nose-lung interaction: united airways disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 1: 7-13, 2001 21 Ciprandi G et al. Minimal persistent inflammation is present at mucosal level in symptomatic rhinitic patients with allergy due to mites. J Allergy Clin Immunol 96: 971-979, 1995 22 D’amato G et al. Studio doppio cieco oxatomide vs. placebo nelle rinocongiuntiviti allergiche stagionali Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 1992;2:151-6. 23 Ragno V et al. Oxatomide in the treatment of allergic rhinoconjunctivitis in childern: comparison of two dosage schemes Giorn. It. Allergol. Immunol. Clin. 1998;8:617-22. 24 Pozzan M. L’oxatomide nella terapia dell’oculorinite allergica in età pediatrica. Riv Pediatr Prev Soc 1996;46:13-20 25 Rossi O et al. Terapia della rinite allergica studio di confronto: oxatomide versus terfenadina. Otorinolarigol 1993;43:249-54. 26 Cirla AM et al. Oxatomide nel trattamento della rinite allergica da farina di frumento. Studio controllato verso terfenadina. Rivista di Patologia e Clinica 1998;53(2):30-41. 27 van der Bijl WJ et al. A double-blind comparison of oxatomide (R 35 443) and diphenhydramine in the treatment of hay fever. Laryngoscope. 1980 Jan;90(1):145-51. 28 Vannieuwenhuyse E et al. Oxatomide in the treatment of chronic allergic rhinitis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1982 Mar-Apr;91(2 Pt 1):175-8 29 Wood SF, Barber JH. Oxatomide in the management of hay fever – a placebo-controlled double-blind study in general practice. Clin Allergy 1981; 11:491-7. 30 Speranza D, Puppo N. Combined bronchodilator plus antihistamine treatment of asthma. Curr Ther Res 1984;36:1165- 71. 31 Ghiringhelli G, Schiavi M. Controlled trial to evaluate the therapeutic properties of an extempore combination of a bronchodilator (salbutamol) and an antihistamine agent (oxatomide) in the treatment of intrinsic asthma. Curr Ther Res 1984;36:1158-64. 32 Hayashi K et al. Oxatomide for stable asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD002179. 33 Stingeni L et al. Oxatomide in dermatologia: revisione dei principali effetti farmacodinamici e clinici. Ann It Dermatol Clin Sper 1998;52:9-21. 34 Mora P, Boccaccini R. L’oxatomide nel trattamento dei sintomi da ipersensibilità alla deferossamina in bambini talassemici. Rivista di Patologia e Clinica 1998, 53(2):45-53. 35 Manescalchi F et al. L’oxatomide nel trattamento del prurito del paziente uremico cronico in trattamento emodialitico. Basi Raz Ter 1989; 19:339-45. 36 Dupont C et al. Oxatomide in the treatment of pruritus senilis. A double-blind placebo-controlled trial. Dermatologica. 1984;169(6):348-53. 37 Locci F, Del Giacco GS Treatment of chronic idiopathic urticaria with topical preparations: controlled study of oxatomide gel versus dechlorpheniramine cream. Drugs Exp Clin Res. 1991;17(8):399-403. L. Pradelli, M. Eandi 230 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2003; 4 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati 38 Origoni M et al. Topical oxatomide: an alternative approach for the treatment of vulvar lichen sclerosus. Int J Gynaecol Obstet. 1996 Dec;55(3):259-64. 39 Origoni M et al. Efficacy of topical oxatomide in women with pruritus vulvae. Drugs Exp Clin Res. 1990;16(11):591-6. 40 Capristo AF et al. Double blind study oxatomide versus placebo in the treatment of food allergy in paediatrics. Archivio di Medicina Interna 1997;49:49-61 41 Pacor ML et al. Controlled study of oxatomide vs disodium chromoglycate for treating adverse reactions to food. Drugs Exp Clin Res. 1992;18(3):119-23. 42 Benvenuti C, Cavalli E. Farmacovigilanza su oxatomide nel trattamento dell’asma bronchiale allergico. Studio policentrico di confronto tra due schemi posologici su 920 casi. Rivista di Patologia e Clinica 1995; 50(3):167-86. 43 Fossati A et al. Sicurezza cardiovascolare di oxatomide. XXII Congresso Nazionale della Società Italiana di Allergologia e Immunologia Clinica 4-8 Maggio 1998, Cagliari. 44 WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology – The ATC/DDD index – disponibile all’indirizzo web http://www.whocc.no/atcddd/ 45 IMS 46 Verlato G et al. Is the prevalence of adult asthma and allergic rhinitis still increasing? Results of an Italian study. J Allergy Clin Immunol. 2003 Jun;111(6):1232-8 47 Olivieri M et al; Italian European Community Respiratory Health Survey group. Prevalence and features of allergic rhinitis in Italy. Allergy. 2002 Jul;57(7):600-6 48 Weinmann S et al. The costs of atopy and asthma in children: assessment of direct costs and their determinants in a birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2003 Feb;14(1):18-26. 49 Kahneman D, Twersky A. Choices, values, and frames. Am Psychologist 1984;39:341-450. 50 McGlynn EA et al. Quality-of-care research in mental health: responding to the challenge. Inquiry. 1988 Spring;25(1):157-70. Profilo clinico ed economico di oxatomide