2004 5 (1).p65 5Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Costi ed effetti di Risperidone Long Acting (RLA) rispetto ad antipsicotici atipici nel trattamento dei soggetti schizofrenici in Italia Lorenzo G. Mantovani*, Patrizia Berto§, Anna D’Ausilio§, Bart Heeg# *Centro di Farmacoeconomia, Università degli Studi di Milano, Milano §PBE Consulting, Verona #Pharmerit BV, Capelle a/d IJssel, NL INTRODUZIONE La schizofrenia presenta un’incidenza an- nuale che oscilla, negli studi dell’Organizza- zione Mondiale della Sanità, tra 16 e 42 casi per 100.000 abitanti in età compresa tra 18 e 54 anni. La prevalenza della schizofrenia è stima- ta intorno allo 0,5% della popolazione, con una frequenza simile tra i due sessi. Nello studio di Sesto Fiorentino, lo 0,3% della popolazione analizzata aveva sofferto di schizofrenia nel corso della propria vita. Si può stimare, quindi, che in Italia circa 245.000 persone siano affette da un disturbo di tipo schizofrenico; di essi, la ABSTRACT Objective: to estimate the costs and effects of long-acting risperidone (LAR) in the treatment of schizophrenic patients in Italy, as compared to conventional and oral atypical antipsychotics. Methods: a discrete event model was used. The model simulates patients’ history for every single therapeutic alternative and selects incident events, on the basis of pre-defined probability distribution-powered, random- ized repetitions. The model operates on two types of parameters: patient characteristics and time-dependent variables. Patient characteristics (age, sex, illness profile and severity, probability of incurring in an adverse event and potential dangerousness) remain fixed during the 5 simulated years. Time-dependent variables are subject to changes and include outpatient visits, severity of psychotic episodes, symptom-scores, compliance, incidence of adverse effects, site of treatment and dangerousness. Three treatments have been selected: scenario 1 begins with LAR, switches to olanzapine and then to clozapine; scenario 2 starts with olanzapine, switches to oral risperidone and ends with clozapine. Direct medical costs have been computed on the basis of psychiatric visits, drug costs and costs of the institution in which the patient is treated (hospital, rehabilitation clinic, etc.) Outcome measures were number of psychotic episodes in 5 years, total time spent during these episodes and cumulative score of positive and negative symptoms at 5 years. Information on alternatives, transition probabilities, model structure and health resources utilization were derived from the literature and from a panel of experts. Results: it has been estimated that LAR is economically dominant (more effective at lower cost) respect to oral atypical antipsychotics, being able to prevent 0.87 psychotic episodes per patient, with a net cost saving of 4,773 euro per patient. Sub-group analysis indicate that LAR is always more effective than the considered alternatives and, in general, also less costly than oral atypical antipsychotics. Sensitivity analyses confirmed the robustness of the model to several variations of key parameters. Conclusions: LAR therapy dominates oral atypical antipsychotics Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1): 5-11 maggior parte sono, o sono stati, in trattamen- to presso un servizio psichiatrico [1]. La malattia è caratterizzata dall’insorgenza di sintomi positivi e/o negativi, entrambi contraddistinti da effetti potenzialmente deva- stanti sulle attività del paziente. I sintomi si possono concentrare durante gli episodi psicotici. Il numero di episodi psicotici cui un paziente va incontro è notevolmente variabile. Circa il 12% dei pazienti è destinato a soffrire di un solo episodio; un ulteriore 15% avrà più episodi, rimanendo libero da sintomi tra un episodio e l’altro. La maggior parte dei pazienti (48%) mostrerà un continuo deterioramento REVIEW 6 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati della condizione di salute fra un episodio e un altro, mentre ¼ dei pazienti è destinato a svi- luppare uno stato psicotico permanente [2]. I trattamenti disponibili hanno l’effetto di ridurre i sintomi e ritardare gli episodi. Essi pos- sono essere suddivisi in convenzionali (aloperidolo) o atipici (risperidone, olanzapina e clozapina). I farmaci convenzionali sono effi- caci nella riduzione dei sintomi positivi, ma pos- sono avere effetti collaterali importanti quali sintomi extra-piramidali (EPS) e discinesia tar- diva. Gli antipsicotici atipici producono EPS in misura decisamente inferiore e sono efficaci anche sui sintomi negativi. Inoltre, risperidone è efficace nel ritardare l’insorgenza degli epi- sodi psicotici rispetto ad aloperidolo [3]. Gli antipsicotici atipici hanno lo svantaggio di avere un prezzo di acquisto superiore ai con- venzionali, sebbene vi siano evidenze di una riduzione dei costi con l’uso di atipici [4-6]. La frequenza degli episodi psicotici, la cui gestione è spesso estremamente costosa, è le- gata alla compliance al trattamento da parte del paziente. Al fine di assicurare una maggior compliance al trattamento sono stati sviluppa- ti farmaci ad azione prolungata, somministrati attraverso iniezioni da parte del medico una o due volte al mese. Recentemente è stata sviluppata la prima formulazione ad azione prolungata di un antipsicotico atipico: Risperidone Long Acting (RLA). RLA può giovare innanzitutto a coloro che mostrano scarsa compliance al trattamen- to e a coloro che, a causa degli effetti collaterali, mal sopportano il trattamento con convenzio- nali depot. Il prezzo per fiala da 25mg proposto per RLA è pari a 125 euro e risulta superiore rispetto a quello degli atipici in formulazione orale. Diven- ta pertanto necessario verificare se il profilo farmacoeconomico di RLA sia favorevole rispet- to al trattamento attualmente in uso. METODI La valutazione del profilo farmacoecono- mico di RLA è stata condotta utilizzando un modello di analisi sviluppato da Pharmerit BV. Il modello è stato adattato alla situazione ita- liana mediante un panel di espertii. Tale metodologia è largamente utilizzata quando sia necessario valutare costi ed effetti di un tratta- mento prima che esso venga introdotto effetti- vamente in commercio, prima cioè che un con- fronto empirico diretto possa essere realmente condotto. Descrizione del modello Il modello utilizzato è un modello ad eventi discreti, il quale è in grado di predire, su di un orizzonte temporale di 5 anni, i costi e gli effetti associati a diversi trattamenti dei soggetti schi- zofrenici al termine del primo episodio psicotico. In particolare, il modello è in grado di predire i costi sanitari diretti, il numero di ricadute (nuo- vi episodi psicotici), il punteggio PANSS (Po- sitive And Negative Symptoms Scale) e il tem- po trascorso in stato psicotico. A tal fine, il modello utilizza le caratteristiche dei soggetti schizofrenici (aspettativa di vita, età, sesso, profilo psicotico e gravità della malattia, su- scettibilità agli effetti collaterali, pericolosità sociale) e dei trattamenti (efficacia clinica, in- sorgenza di effetti collaterali). Coniugando tali variabili, il modello è in gra- do di descrivere e analizzare prognosi ed evo- luzione della malattia sulla base di una serie di variabili: i diversi stati di salute in cui il pazien- te si può trovare, il numero di visite mediche, il trattamento cui verrà sottoposto, la compliance, il luogo in cui verrà gestito il pa- ziente, l’indice di disorganizzazione, il PANSS e la pericolosità sociale. Tali parametri, neces- sari alla descrizione e all’analisi della prognosi del paziente, sono legati fra loro da relazioni funzionali complesse. Nello specifico: - lo stato di salute del paziente dipende dal trattamento a cui è sottoposto, dalla compliance, dal profilo psichico del pazien- te e dalla gravità della malattia; - il numero di visite dipende dai cambi di te- rapia, dall’ospedalizzazione e dal numero di episodi psicotici; - il trattamento dipende dal numero di episo- di psicotici, dall’insorgenza di effetti collaterali e dall’efficacia del trattamento stesso; - la compliance è influenzata dal tipo di trat- tamento e dal luogo in cui il paziente viene curato; - il luogo in cui il paziente viene curato di- pende dall’indice di disorganizzazione e dalla potenziale pericolosità sociale; - l’indice di disorganizzazione dipende dal numero di ospedalizzazioni e dalla poten- ziale pericolosità sociale; - il PANSS dipende dallo stato in cui si trova il paziente, dalla durata dell’episodio psicotico, dal trattamento e dalla compliance; - la pericolosità dipende dalle caratteristiche del soggetto (età, sesso, gravità etc.) e dal punteggio PANSS. L’analisi condotta con tale modello nei Pae- si Bassi è stata utilizzata dal Ministero della Salute olandese per autorizzare il rimborso del- la terapia con RLA nei soggetti schizofrenici Nota i Eugenio Aguglia (Trieste e Catania), Francesco Amaddeo (Verona), Andrea Fiorillo (Napoli), Claudio Mencacci (Milano), Alessandro Rossi (Ancona) Costi ed effetti di RLA rispetto ad antipsicotici atipici nel trattamento dei soggetti schizofrenici in Italia 7Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati (disponibile su Internet all’indirizzo http:// www.cvz.nl/1024/cijfers_en_publicaties/ p u b l i c a t i e s / c f h _ r a p p o r t e n / c f h 0 3 - 03risperdalconsta.asp). Una overview delle stime utilizzate nel mo- dello viene fornita nelle Tabelle 1 e 2. Il modello è stato adattato alla realtà italia- na tramite un panel di esperti, utilizzando una metodologia Delphi. Cinque esperti sono stati contattati da uno degli autori (LGM o AD’A), richiedendo loro la disponibilità a partecipare allo studio, di cui è stata fornita una breve de- scrizione. Agli esperti è stata fornita una de- scrizione del modello, comprendente un que- stionario semistrutturato teso ad indagare se e in che punti il modello richiedeva degli aggiustamenti per adattarsi alla realtà italiana. Durante la compilazione del questionario gli esperti potevano contattare uno degli autori (LGM) per eventuali chiarimenti. I questionari sono stati compilati dagli esperti ed elaborati, calcolando valori medi e mediani a cura di uno degli autori (AD’A). Successivamente è stato organizzato un incontro tra gli esperti per rag- giungere il consenso sui parametri richiesti dal modello. La discussione è stata gestita da un facilitatore (LGM). Il consenso è stato raggiun- to su tutti i parametri richiesti o come valore puntuale o come range da sottoporre ad anali- si di sensibilità. Prospettiva È stata adottata la prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Alternative Sono state considerate le seguenti alter- native: 1) RLA → Olanzapina → Clozapina 2) Olanzapina → Risperidone → Clozapina Tali alternative sono state scelte in quanto presenti all’interno del modello originario e ri- tenute rilevanti dal panel di esperti. Soggetti La valutazione ha preso in considerazione una coorte di soggetti con diagnosi di schizo- frenia al termine del primo episodio psicotico. Tecnica Sono state condotte due valutazioni: una valutazione comparativa dei costi dei tratta- menti e una valutazione comparativa di costo efficacia. Costi Sono stati presi in considerazione i soli costi diretti sanitari, vale a dire i costi dei far- maci, delle ospedalizzazioni (ordinarie e in day- hospital), delle visite mediche, degli accessi presso Dipartimento di Salute Mentale (DSM). I costi sono stati individuati e validati dal panel di esperti. Per la quantificazione economica sono sta- te utilizzate le tariffe del SSN e i dati di uno studio di costo delle prestazioni sulla base di rilevazioni empiriche recentemente pubblicato [26-28]. Il prezzo proposto di RLA è di 125 euro per fiala. Tutti i costi sono espressi in euro del 2003. Effetti Gli effetti dei trattamenti sono stati espres- si in termini di episodi psicotici prevenuti e punteggio PANSS cumulativo. Tempo Costi ed effetti sono stati riferiti ad un pro- Tabella 1 Overview delle caratteristiche dei pazienti elibairaV etnoF osseS 7 àtE 8 àtisolocirepelaiznetoP lenaP ilaretallocitteffeidaznedicnI 31-9,3 etneizapledoliforP lenaP àtivargidecidnI lenaP atividavitattepsA 41 elibairaV etnoF icitocispidosipeilgedataruD lenaP icitocispidosipeilgartopmeT 71-51,3,lenaP ocidempu-wollofidamehcS lenaP aiparetidoibmaC lenaP ecnailpmoc-noN lenaP enoizazzilacolidoibmaC lenaP enoizazziladepso'lledataruD lenaP SSNAP lenaP SSNAPlusotnemattartledotteffE 32-81 enoizazzinagrosididecidnI 42,lenaP elaicosàtisolocireP 52,lenaP oidiciuS 2 itsoC 82-62 Tabella 2 Overview delle variabili dipendenti dal tempo L. G. Mantovani, P. Berto, A. D’Ausilio, B. Heeg 8 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati filo temporale di 5 anni. Sia i costi sia gli effetti sono stati scontati, nell’analisi principale, ad un tasso pari al 4%. Sensibilità Sono state condotte diverse analisi di sen- sibilità. Sono state effettuate, inoltre, analisi per sottogruppi di pazienti definiti in funzione della capacità di recupero (totale o parziale), della gravità della malattia (lieve, media, grave) e del rischio a priori di non compliance. RISULTATI Efficacia La Tabella 3 presenta il punteggio PANSS medio durante e fra gli episodi psicotici. È pos- sibile notare come il punteggio medio PANSS sia inferiore per RLA rispetto alle altre terapie. La Tabella 4 presenta il tempo che ci si at- tende che i pazienti trascorrano istituzionaliz- zati (ospedale o residenza protetta/riabilitativa) o non istituzionalizzati (domicilio o day care). Inoltre, la Tabella 4 presenta il tempo che ci si attende che il paziente trascorra in trattamento di prima linea. Si può notare come sia il tempo trascorso in prima linea, sia la quota di pazienti che rimangono in trattamento di prima linea siano superiori con Risperidone Long Acting rispetto alle alternative considerate. La Tabella 5 mostra le probabilità che un paziente venga trattato in una delle possibili localizzazioni durante il periodo di follow-up. Inoltre, va sottolineato come il 92% e l’87% dei pazienti con RLA e atipici orali, rispettivamen- te, non vengano mai trattati in istituzione. In aggiunta, il 70% e il 63% dei pazienti trattati con RLA e atipici orali, rispettivamente, non vengono mai ospedalizzati. In modo analogo, le Figure 1 e 2 mostrano le probabilità (percentuali) che i pazienti siano trattati nelle differenti localizzazioni ad ogni momento del follow-up, suddivise per alterna- tiva terapeutica. Costi La Tabella 6 mostra la stratificazione dei costi secondo la tipologia e il tipo di tratta- mento iniziale. Costi ed effetti La Tabella 7 presenta costi ed effetti per paziente attesi a 5 anni. Ci si attende che la terapia iniziale con RLA sia dominante rispet- to agli atipici orali in quanto meno costosa (ri- sparmio medio di 7-8.000 euro) e maggiormen- te efficace. Analisi di sensibilità RLA è dominante rispetto agli atipici orali Tabella 3 Punteggio PANSS medio durante e fra le recidive Tabella 4 - Tempo di trattamento stratificato per tipologia Tabella 5 - Distribuzione media del tempo trascorso dai pazienti fra le diverse localizzazioni Figura 1 - Distribuzione della localizzazione: RLA Figura 2 - Distribuzione della localizzazione: atipici orali ALR ilarOicipitA etudacirelarF 38 29 etudacireletnaruD 811 721 ALR ilarOicipitA eracyadniooilicimodlaisrocsartiseM 6.25 9.05 enoizutitsiniisrocsartiseM 0.6 8.7 aenilamirpidotnemattartniisrocsartiseM 0.04 7.52 nionognamirehcitneizapidatouQ aenilamirpidotnemattart %0.21 %8.7 ALR ilarOicipitA oilicimoD %37.87 %73.37 enoizatilibaiR/attetorpaznediseR %16.2 %77.3 eracyaD %59.8 %34.11 eladepsO %43.7 %12.9 etroM %73.2 %22.2 Costi ed effetti di RLA rispetto ad antipsicotici atipici nel trattamento dei soggetti schizofrenici in Italia 9Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati in tutte le situazioni considerate, in quanto pro- duce sempre effetti superiori a costi inferiori (Tabella 8). Analisi per sottogruppi Rispetto agli atipici orali, RLA risulta sem- pre più efficace e meno costoso, tranne che nei soggetti non gravi che recuperano com- pletamente in seguito agli episodi psicotici (Tabella 9). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Lo scopo di questo studio è stato la stima di costi ed effetti dell’utilizzo di RLA nel tratta- mento dei soggetti schizofrenici in Italia rispet- to agli atipici orali. La mancanza di informazioni comparative a lungo periodo ha reso necessario l’utilizzo di un modello di analisi che permettesse di pre- vedere costi ed effetti. Nonostante la struttura del modello possa apparire complicata, il mec- canismo sul quale esso è basato risulta piutto- sto semplice. I risultati ottenuti mostrano come RLA sia risultato praticamente sempre superiore in effi- cacia rispetto agli atipici orali, in termini di ge- stione dei sintomi e di prevenzione degli episo- di psicotici. È, inoltre, emerso che la compara- zione dei costi nei confronti degli atipici orali è risultata a favore di RLA in quasi tutte le analisi. L’esito favorevole della comparazione tra atipici orali e RLA è attribuibile quasi per inte- Tabella 6 Costi medici diretti in 5 anni (espressi in euro) Tabella 7 Costi (in euro) ed effetti cumulativi Tabella 8 Analisi di sensibilità itsoC ALR ilarOicipitA icamraF 473,51 442,11 oilicimoD 914,2 686,2 enoizatilibair/ettetorpeznediseR 158,9 682,41 eracyaD 879,1 755,2 eladepsO 092,81 964,32 elatoT 319,74 242,45 ALR ilarOicipitA itsoC 319,74 242,45 )itatnocs(itsoC 223,44 650,94 icitocispidosipeidoremuN 19.3 38.4 SSNAP 705 475 itatnocsicitocispidosipeidoremuN 95.3 54.4 otatnocsSSNAP 164 225 irtemaraP *egnaR oimrapsiR )orueni( ilgenaznereffiD icitocispidosipe aznereffiD SSNAPlen esabosaC 337,4 78.0 16 ecnailpmoC %05+ %05- 138,9 505 51.1 84.0 58 82 enoizudiR icipitASSNAP 98.0 77.0 987,4 065,4 78.0 48.0 35 16 ID 72=ß5.1= 73=ß5.3= 166,5 154,5 88.0 61.1 55 07 elaiznetopàtisolocireP %0 %4 119,3 850,5 58.0 68.0 75 95 etisivitsoC acilbbuPaffiraT 181,4 - - ALRozzerP )orueni( 001 051 018,6 756,2 - - - - SSNAPoihcsirailgoS 011 031 370,4 154,5 78.0 48.0 06 95 SSNAPledoloclaC %01+ %01- 752,5 970,2 09.0 78.0 16 15 L. G. Mantovani, P. Berto, A. D’Ausilio, B. Heeg 10 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati ro alla migliore compliance che la formulazione a rilascio prolungato di quest’ultimo è in gra- do di garantire. I pazienti che non aderiscono al trattamento, infatti, si caratterizzano per una probabilità superiore che i sintomi si manife- stino nuovamente, facendo emergere la neces- sità di cure costose. La differenza nel prezzo è più che compensata dai risparmi generati dalla prevenzione delle ricadute. I risultati delle analisi di sensibilità e delle analisi per sottogruppi riflettono i meccanismi appena illustrati e mostrano la generale supe- riorità di RLA rispetto agli atipici orali. Sono emersi alcuni parametri in grado di incidere sui potenziali risparmi: la compliance e il prezzo di RLA. Il presente studio ha il limite di essere una simulazione basata su un modello che mette in- sieme dati e informazioni provenienti da fonti diverse, la cui validità non è spesso supportata da osservazioni empiriche dirette. Ciò, purtrop- po, è praticamente inevitabile nel momento in cui viene studiato un farmaco non ancora di- sponibile sul mercato, tale cioè da non poter essere studiato direttamente. Il modello, peral- tro, risulta abbastanza complesso, ma certamente non più complesso dell’evoluzione della realtà che esso si prefigge di indagare e prevedere. È comunque da notare che la spiegazione del modello agli psichiatri che hanno partecipato al panel è stata estremamente semplice, che le loro risposte sono state quasi sempre concordi e che l’accordo è stato raggiunto facilmente in sede di discussione plenaria. Il presente studio è stato reso possibile gra- zie ad un contributo di Janssen Cilag Spa. Ferma restando la loro piena responsabilità per quanto scritto, gli autori desiderano rin- graziare i cinque esperti per il tempo dedica- to allo studio. Tabella 9 RLA versus atipici orali: analisi per sottogruppi ippurgottoS oimrapsiR )orueni( lenaznereffiD idosipeidoremun aznereffiD SSNAPlen esabosaC 337,4 78.0 16 oliforP itneizapied onarepucerehcitteggoS etnemlatot 517- 73.1 52 ivargnoN 235,3- 10.2 6 ivargetnemaideM 885- 92.1 42 ivarG 206,1 30.1 04 onarepucerehcitteggoS etnemlaizrap 060,7 96.0 86 ivargnoN 596,2 28.0 84 ivargetnemaideM 010,8 66.0 57 ivarG 955,11 95.0 37 ecnailpmoc-nonidoihcsirotladaitteggoS 046,7 54.0 16 BIBLIOGRAFIA 1. Tansella M, De Girolamo G. La diffusione dei disturbi mentali nella comunità. Disponibile su Internet all’undirizzo http://www.salutementale-oms.it/Diffusione_disturbi.htm. 2. 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