2004 5 (1).p65 13Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Losartan: il valore clinico ed economico Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* INTRODUZIONE Le conseguenze economiche della scelta di un trattamento farmacologico non dipendo- no solamente dai costi farmaceutici del pro- dotto scelto, ma ancor più dalle implicazioni cliniche che il suo uso comporta. Questo con- cetto base della farmacoeconomia, apparente- mente banale, non è invece ancora entrato com- pletamente nel patrimonio culturale della clas- se medica, che spesso, di fronte ad un tratta- mento di costo più elevato delle alternative disponibili ma di efficacia differente, non ap- prezza appieno i potenziali risparmi economici associati ai vantaggi clinici, più prontamente individuati e riconosciuti. L’introduzione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARB o sartani) rappresenta un ulteriore opzione a disposizio- ne del medico nella cura e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, prima causa di mortalità e invalidità nei paesi sviluppati, e in tal senso rappresenta sicuramente un progres- so medico. La disponibilità di un farmaco pre- ventivo efficace e ben tollerato, in particolare se applicato a soggetti portatori di alto rischio di incorrere in eventi patologici ad alto costo clinico e sociale, ha inoltre la potenzialità di ridurre le conseguenze economiche della pa- tologia cardiovascolare. Obiettivo del presente lavoro è delineare un profilo farmacologico clinico del losartan, per poi evidenziare le ricadute economiche delle caratteristiche farmacologiche e cliniche della molecola, attraverso una revisione di let- teratura selezionata e in considerazione delle particolarità della malattia ipertensiva. FARMACOLOGIA Losartan è il primo inibitore dei recettori dell’angiotensina II (ATII) introdotto sul mer- cato. È stato sviluppato in considerazione del ABSTRACT Losartan is an angiotensin II receptor antagonist (ARB) that has been proven effective and well tolerated in the treatment of hypertension and in the reduction of global cardiovascular risk, but is more expensive than many alternatives. The present paper resumes its main pharmacological and clinical features, as a basis for ana- lyzing its economical value. Despite the universally accepted relevance of good blood pressure control, hypertension is still undertreated and poorly controlled. Among the main reasons for this, poor adherence to therapeutic regimens plays a rel- evant role. Losartan and ARBs have been shown to be associated with compliance rates superior to those observed with any other antihypertensive drug class, due to an adverse events incidence similar to placebo and scarcity of relevant pharmacological interactions, and can therefor improve the cost-effectiveness of hypertension treat- ment. Several trials have indicated that losartan determines clinical benefits that go beyond its haemodynamic effect, such as renal protection, reduced incidence of stroke and cognitive improvement. The addition of losartan to conventional hypertensive therapy in diabetic patients with nephropathy has been estimated to induce net health cost savings in different settings, a relevant result, as very few medical interventions have demon- strated such a potential. To understand the real economical value of losartan, its drug acquisition costs have to be balanced against the benefits deriving from antihypertensive effectiveness, high compliance and non-haemodynamic target organ protection. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1): 13-23 REVIEW *Farmacologia Clinica, Università di Torino 14 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati ruolo chiave che il sistema renina- angiotensina-aldosterone esercita nel controllo pressorio e nello sviluppo del danno d’organo associato, come alternativa all’inibizione della formazione dell’angiotensina II determinata dagli ACE-inibitori. I dati sperimentali indica- no la presenza di almeno due tipi di recettori, denominati di tipo 1 e 2 (AT1 e AT2), ampia- mente distribuiti nei tessuti umani, in cui espli- cano azioni funzionalmente antagonistiche tra loro. I recettori AT1 sono quelli maggiormente rappresentati nei tessuti adulti e mediano la maggior parte delle azioni conosciute dell’angiotensina II, nonostante questa abbia affinità paragonabile per i due tipi recettoriali. Losartan, come gli altri ARB sviluppati suc- cessivamente, agisce selettivamente sui recettori del sottotipo 1, sui quali esercita an- tagonismo competitivo senza effetti agonisti, influenzando in maniera minore o trascurabile (> 10,000 meno affine) gli altri. Le differenze farmacologiche rispetto agli ACE-inibitori sono legate proprio al blocco selettivo di questi recettori, responsabili degli effetti emodinamici e locali dell’ATII, con mantenimento delle fun- zioni svolte dai recettori AT2, normalmente di tipo antagonistico rispetto agli AT1, almeno per quanto è stato chiarito finora. Questo sche- ma è evidentemente troppo semplicistico e generale per poter spiegare in maniera soddi- sfacente l’insieme delle funzioni regolatorie del sistema renina-angiotensina-aldosterone (tono vascolare, bilancio elettrolitico, rimodellamento del miocardio, trofismo vascolare, funzione endoteliale ecc.), ma può servire in prima ap- prossimazione per rendere conto delle diffe- renze osservabili tra le due classi farmacologiche, riassunte in Tabella 1. Dopo somministrazione per via orale, il 25% circa della dose di losartan viene assorbito a livello sistemico, producendo le concentrazio- ni di picco plasmatico all’incirca dopo un’ora. Una consistente quota del farmaco assorbito viene trasformata nel metabolita E-3174, che possiede attività di antagonismo AT1 più spic- cata del losartan stesso, e viene considerato responsabile della lunga durata dell’azione antipertensiva (fino a 24 ore) che si osserva nella pratica clinica. L’emivita di eliminazione di losartan è di circa 2 ore, quella del metabolita di 4-5; E-3174 ha una cinetica di dissociazione dal recettore molto lenta [1]. EFFICACIA CLINICA L’efficacia clinica di losartan è stata appro- fonditamente esplorata in molteplici studi cli- nici, condotti sia in fase di registrazione che successivamente, di cui riassumiamo i dati più rilevanti. Da un punto di vista teorico, le azioni terapeutiche di losartan possono essere sud- divise in due grandi categorie: quelle diretta- mente dipendenti dalla modulazione dell’emodinamica, come nel trattamento del- l’ipertensione e dello scompenso cardiaco, e quelle legate ad altri effetti, consistenti preva- lentemente nella protezione del danno d’orga- no, superiore a quella attesa in base alla mera riduzione della pressione sanguigna. L’efficacia di losartan nel ridurre la pres- sione arteriosa è ben documentata, sia quan- do impiegato come unico agente nei casi di ipertensione lieve e moderata, sia in combina- zione ad altri farmaci nei casi insufficientemen- te controllati in monoterapia. Nel 1992 Weber [2] ha condotto uno stu- dio controllato vs. placebo su 440 pazienti ambulatoriali con ipertensione di grado lieve o moderato. Le riduzioni pressorie medie regi- strate dopo 8 settimane di terapia con 50 mg di losartan in monosomministrazione giornaliera sono state di 15/12 mmHg. Owens ha trattato soggetti con ipertensio- ne moderata per 6 settimane con il medesimo dosaggio, ottenendo riduzioni medie della pressione diurna di 16,0/9,9 mmHg. Tali ridu- zioni sono risultate insufficienti a raggiungere l’obiettivo pressorio prefissato (diastolica < 95 mmHg) in un buon numero di pazienti, suc- cessivamente randomizzati in due gruppi di trat- tamento: in uno di essi il protocollo sperimen- tale prevedeva l’aumento di dosaggio di losartan a 100 mg/die, nell’altro i soggetti han- no ricevuto losartan 50 mg associato a idroclorotiazide 12,5 mg. Quest’ultima opzione è risultata significativamente più efficace del raddoppio del dosaggio di losartan e ha con- Tabella 1 Principali differenze farmacodinamiche tra ARB e ACE-inibitori Losartan: il valore clinico ed economico irotibini-ECAeBRAartehcimanidocamrafeznereffidilapicnirP - - - - 1TAirotteceriedenoizavitta'lledenoizudirroiggam )arebilIIanisnetoignaotnemuarep(2TAirotteceriedatteridnienoizavitta 7-1anisnetoignaidotnemercnironim PKDS-cAeaninihcidarbiucart,ECA'lleditartsbusirtlaidilleviliedotnemuanussen 15Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati sentito ulteriori riduzioni della pressione, in media di 10,7/8,4 mmHg [3]. Questi risultati sono in accordo con i dati sperimentali e con l’esperienza clinica della te- rapia antipertensiva, che generalmente indica- no che nella maggioranza dei pazienti, soprat- tutto in quelli affetti dalle forme più gravi, il controllo pressorio risulta efficace e tollerato più facilmente con regimi polifarmacologici che con l’utilizzo di un singolo principio attivo. Losartan è efficace anche nella terapia del- l’ipertensione diabetica, come dimostrato in vari studi clinici. Lozano ha arruolato 442 pazienti diabetici con ipertensione (PAS > 140 mmHg e/o PAD > 90 mmHg) e microalbuminuria (30- 300 mg/die) in uno studio multicentrico e open- label [4]. I pazienti hanno iniziato la terapia con losartan 50 mg/die per 4 settimane; i pazienti in cui la pressione non era sufficientemente con- trollata con questo regime sono passati a 100 mg/die. Se anche questo dosaggio non risul- tava in grado di portare la pressione al di sotto dell’obiettivo prefissato (< 140/90 mmHg), il trattamento veniva sostituito con losartan 50 mg più idroclorotiazide 12,5 mg, in unica somministrazione giornaliera. Dopo 6 mesi di studio, la PAS media è scesa da 167 a 137 mmHg, la PAD da 96 a 82 mmHg (p<0,001 per entrambe le variazioni), permettendo il raggiungimento dell’obiettivo pressorio sistolico nel 70% della coorte (23% dei quali con il diuretico) e di quello diastolico nel 82% dei pazienti (20% con diuretico). Oltre al controllo dell’ipertensione, i dati di questo studio rivelano che il tratta- mento con losartan ha migliorato il controllo glicemico (riduzioni statisticamente significa- tive della glicemia a digiuno e della percentua- le di emoglobina glicata) e ridotto l’entità della microalbuminuria (da 115 a 66 mg/24 ore, p < 0,0001), conseguendo la normalizzazione di questo parametro nel 25% del campione. L’ana- lisi di regressione multipla condotta sui dati ha indicato che solamente il 4% della variazione dell’escrezione di albumina era attribuibile alle riduzioni di pressione ed emoglobina glicata, suggerendo la presenza di altri meccanismi di protezione renale. Lo studio ELITE è stato disegnato per con- frontare efficacia e sicurezza di losartan e captopril nel trattamento a lungo termine dello scompenso cardiaco congestizio [5]. Sono stati arruolati 350 pazienti ultrasessantacinquenni con disfunzione sistolica (frazione di eiezione < 40%) e scompenso di classe II-IV secondo la classificazione NYHA, cui è stata mantenuta la terapia in corso, basata su digitalici e vasodilatatori. Dopo 48 settimane di terapia, il gruppo assegnato all’ARB ha mostrato una riduzione inaspettata ma significativa della mortalità totale. I pazienti trattati con losartan hanno mostrato ridotta mortalità sia cardiovascolare sia da altre cause, risultanti complessivamente in tassi di 4,8%, paragona- to a 8,7% nel gruppo captopril; la differenza deriva in maniera preponderante dalla diversa frequenza di morte improvvisa (1,4% vs. 3,8%). Lo studio non era stato disegnato per indivi- duare differenze in termini di mortalità, ma per paragonare gli effetti dei trattamenti sull’evo- luzione della disfunzione renale, risultata sovrapponibile nei pazienti dei due gruppi: per questi motivi, gli stessi ricercatori hanno pro- gettato un nuovo lavoro, ELITE II, per verifi- care specificamente l’ipotesi che losartan fos- se associato a minore mortalità totale e minor tasso di morte improvvisa [6]. I risultati di que- sto studio non hanno evidenziato differenze significative dei parametri di valutazione tra gruppi. Il complesso dei dati ottenuti nella po- polazione dei pazienti con scompenso congestizio ha comunque confermato che losartan possiede efficacia equivalente agli ACE-inibitori, considerati la terapia standard in questi pazienti, e migliore tollerabilità, con- fermata dal minor numero di abbandoni per eventi avversi nei pazienti losartan, significa- tivo in entrambi gli studi. Alcuni risultati degli studi ELITE con losartan erano inaspettati, in quanto evidenziavano vantaggi clinici superiori a quelli attesi. In particolare, la protezione degli organi bersaglio – principalmente rene e cuore – non poteva essere ricondotta interamente agli ef- fetti emodinamici del blocco selettivo dei recettori AT1, per cui sono stati ipotizzati mec- canismi locali aggiuntivi, come la riduzione del rilascio di catecolamine vasoattive o lo stimo- lo della circolazione collaterale dovuta all’atti- vità del recettore AT2, ma tali supposizioni ne- cessitano di conferme sperimentali. Per verificare l’ipotesi che i benefici clinici di losartan nella prevenzione del rischio cardiovascolare superino quelli legati alla ri- duzione della pressione arteriosa, all’inizio de- gli anni Novanta è stato progettato lo studio LIFE, in cui sono stati confrontati gli esiti del trattamento con losartan o atenololo in oltre 9000 pazienti ipertesi con evidenza elettrocardiografica di insufficienza ventricolare sinistra (IVS) [7]. I partecipanti, di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, sono stati autorizzati a continuare la loro terapia antipertensiva (con eccezione di ACE-inibitori e ARB), cui è stato aggiunto il trattamento spe- rimentale, titolato per raggiungere l’obiettivo pressorio, prefissato in valori inferiori a 140/90 mmHg. Come end-point primario è stato adot- tato un parametro composito, costituito dal- l’incidenza complessiva di decesso, infarto miocardico e ictus cerebrale. A fronte di un L. Pradelli, M. Eandi 16 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati controllo pressorio pressoché sovrapponibile, per quanto leggermente migliore con losartan (144,1/81,3 vs. 145,4/80,9 mmHg), l’end-point primario si è verificato in maniera significativa- mente più frequente (RR -13%; p = 0,02) nei pazienti trattati con il beta-bloccante. Questa differenza è quasi totalmente riconducibile al vantaggio di losartan in termini di prevenzione dell’ictus (5% vs. 7%, RR -25%; p < 0,001 – vedi Figura 1), poiché le altre due componenti del parametro di valutazione adottato (morte cardiovascolare e infarto) non hanno mostra- to differenze di incidenza statisticamente si- gnificative tra i gruppi di trattamento. Lo studio ha inoltre rivelato due ulteriori vantaggi del trattamento con losartan: una ri- duzione significativamente superiore (p < 0,0001) dell’IVS al termine del periodo di valu- tazione e la minore comparsa di nuovi casi di diabete nel corso dei 4-5 anni di osservazione (RR 0,75, p < 0,001). Ciò conferisce maggiore robustezza all’azione preventiva di losartan, essendo IVS e diabete due tra i maggiori fattori di rischio cardiovascolare attualmente ricono- sciuti. La tollerabilità del trattamento è risulta- ta generalmente superiore con losartan, le so- spensioni della terapia a causa di effetti inde- siderati correlati al farmaco più frequenti con atenololo (p < 0,0001). L’insieme dei risultati conseguiti su questo campione di ipertesi è particolarmente importante, in considerazione del fatto che nessun altro trattamento si era dimostrato superiore ai beta-bloccanti o ai diuretici nel controllo di morbilità e mortalità cardiovascolari associate a pressione arteriosa elevata. Nell’ambito dello studio LIFE sono state condotte analisi statistiche anche su sottogruppi prespecificati di pazienti, i cui dati sono stati pubblicati a parte in lavori collegati, che nel complesso hanno fornito risultati ana- loghi allo studio principale, confermando la superiore efficacia preventiva di losartan ri- spetto ad atenololo nei pazienti diabetici, con riduzione del 26% (p < 0,05) della frequenza end-point primario [8], e nei pazienti senza evi- denza di malattia cardiovascolare all’arruola- mento [9], in cui la riduzione relativa del ri- schio è risultata del 19% (p < 0,001). In partico- lare il rischio relativo di ictus si è ridotto del 18% nei pazienti diabetici e del 34% in quelli senza malattie cardiovascolari all’aruolamento, in confronto ai pazienti trattati con atenololo. Lavori preliminari ed esperimenti condotti con gli ACE-inibitori indicano la possibilità che il blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone sia in grado di rallentare la pro- gressione del danno renale dovuta a diabete e/o ipertensione al di là degli effetti sulla pres- sione arteriosa. RENAAL, un ampio studio multicentrico controllato versus placebo, è sta- to disegnato specificatamente per testare que- st’ipotesi. 1513 pazienti affetti da diabete di tipo II e nefropatia sono stati arruolati e asse- gnati al trattamento con losartan o placebo, associato a terapia antipertensiva convenzio- nale (con esclusione di ACE-inibitori e ARB) nei soggetti che la richiedessero per raggiun- gere valori pressori inferiori a 140/90 mmHg [10]. La durata media del follow-up è stata di 3,4 anni; l’end-point di valutazione primario era costituito da un parametro combinato, com- posto da raddoppio dei valori di creatininemia, insufficienza renale allo stadio terminale o morte per qualsiasi causa. I pazienti assegnati al losartan (100 mg/die per il 71% del campione) Losartan: il valore clinico ed economico Figura 1 Curve di Kaplan-Meier per ictus fatale e non fatale nello studio LIFE [7] Figura 2 Curve di Kaplan-Meier per insufficienza renale cronica nello studio RENAAL [10] 17Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati hanno mostrato un rischio di occorrenza dell’end-point primario ridotto del 16%, dimi- nuzione sostanzialmente data dalle componenti renali del parametro composito. Il risultato più significativo riguarda infatti la differenza os- servata tra gruppi in merito al rischio di svilup- pare nefropatia terminale, inferiore del 28% in 3,4 anni di trattamento (Figura 2). Gli autori del lavoro, estrapolando da tale valore, hanno stimato che la protezione renale osservata corrisponderebbe a un rinvio medio di due anni della necessità di ricorrere alla dia- lisi o al trapianto renale. Per quanto la pressio- ne media sia risultata leggermente inferiore nel gruppo losartan, la riduzione della progressio- ne del danno d’organo è stata ampiamente su- periore a quella attribuibile a tale differenza, dimostrando l’ipotesi che costituiva il raziona- le dello studio. I pazienti nei due gruppi hanno avuto valori non significativamente diversi di mortalità e morbilità cardiovascolare e di mor- talità per qualsiasi causa; la comparsa di even- ti avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento è occorsa nel 17,2% dei pa- zienti assegnati al farmaco attivo e nel 21,7% dei controlli. TOLLERABILITÀ I dati sulla sicurezza raccolti nel corso dei grandi trial clinici descritti sopra indicano che l’assunzione di losartan è associata a una fre- quenza complessiva di effetti indesiderati si- mile a quella osservata con il placebo, tanto che la sospensione della terapia è risultata più frequente nei controlli (3,7%) che nei soggetti esposti al farmaco attivo (2,3%) [11]. L’incidenza degli effetti avversi correlati al losartan non sembra essere dose-dipendente ed è simile nei vari gruppi di età e sesso. Negli oltre 3300 pazienti ipertesi che costituiscono la casistica esaminata per la definizione della tollerabilità del losartan a fini registrativi, gli eventi avversi registrati con maggiore frequen- za sono stati la cefalea (14%), l’infezione delle vie aeree superiori (7,9%), il senso di stordi- mento (3,5%) e la tosse (3,4%). La bassa fre- quenza e la modesta gravità degli effetti collaterali sono alla base della buona compliance che caratterizza l’assunzione di losartan. Un altro aspetto correlato, in quanto in gra- do di facilitare l’aderenza al trattamento, è la maneggevolezza di losartan e degli ARB in ge- nerale. In questo senso, maneggevolezza è da intendersi come assenza di interazioni farmacologiche importanti, in particolare con farmaci frequentemente prescritti nei pazienti ipertesi. La Tabella 2 confronta il profilo delle interazioni degli ACE-inibitori con quella degli ARB. ANALISI FARMACOECONOMICHE Gli studi farmacoeconomici si prefiggono di rendere manifeste le conseguenze comples- sive delle scelte in campo sanitario, evidenziandone i risvolti economici e clinici e mettendoli in relazione tra loro. L. Pradelli, M. Eandi Tabella 2 Interazioni farmacologiche di ACE-I e ARB Legenda: 1 Interazione minore; 2 Interazione moderata; 3 Interazione Maggiore I-ECA BRA SNAF olonirupollA anirpoitazA aniropsolciC iciteruiD OPE 2-aflaNFI animrofteM oitiL oissatoP anicipmafiR rivanotiR anilcicarteT )2(aicaciffeenoizudiR )3(àtilibisnesrepiidinoizaeR )3(enoisserpposoleimidoihcsiR )2(àticissotorfenidoihcsiR )2(acitatsotroenoisnetopI )2(OPEaicaciffeenoizudiR )3(acigolotameàticissoT )2(acigolotameàticissoT )2(oitiladàticissoT )3(aimeilakrepI )1(aicaciffeenoizudiR )1(aicaciffeenoizudiR )1(aicaciffeenoizudiR )3(oitiladàticissoT )1(aimeilakrepI )2(aicaciffeenoizudiR 18 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Losartan, come gli altri ARB e in generale i farmaci innovativi, ha un costo di acquisto superiore a quello della maggioranza degli altri antipertensivi. D’altro canto, possiede alcune caratteristiche farmacologiche e cliniche po- tenzialmente in grado di compensare l’ecces- so di spesa legato al costo farmaceutico: l’effi- cacia antipertensiva, la protezione degli orga- ni bersaglio, la buona compliance. I lavori pub- blicati nella letteratura specializzata si sono concentrati su questi ultimi due aspetti. L’obiettivo primario del trattamento del- l’ipertensione non è tanto la diminuzione del- la pressione sanguigna in sé quanto la ridu- zione del rischio cardiovascolare, associato in maniera diretta e lineare ai valori pressori: gli studi condotti negli ultimi trent’anni han- no dimostrato un netto calo degli eventi cardiovascolari e delle loro complicazioni in caso di buon controllo pressorio. Coerente- mente con tali evidenze, i farmaci antipertensivi sono rimborsati dai sistemi sa- nitari pubblici, che hanno riconosciuto come la riduzione a lungo termine dei costi clinici, sociali ed economici dell’ipertensione giusti- fichi ampiamente l’investimento. Sfortunata- mente, i dati indicano che il controllo della pressione arteriosa nella popolazione è tut- t’altro che ottimale: la prevalenza di iperten- sione oscilla tra il 30 e il 75%, a seconda della fascia di età presa in considerazione, di cui quasi la metà non è consapevole della sua condizione e non segue una terapia; tra i pa- zienti trattati, non più del 30-40% raggiunge i valori auspicabili per ottenere la massima ri- duzione del rischio globale [12]. Le molteplici ragioni di tale scarso control- lo sono state recentemente analizzate in ma- niera dettagliata da Mancia e coll. [13], che hanno individuato ragioni economiche, prati- che e cliniche. La scarsa consapevolezza dei rischi legati all’elevata pressione e dei benefici del trattamento, dovuta a insufficiente comu- nicazione da parte del medico o incomprensio- ne da parte del paziente è risultata uno dei prin- cipali fattori. Un ulteriore ruolo viene ricoperto dalla complessità dello schema posologico, con dimostrazioni del progressivo miglioramento dell’aderenza al trattamento in corrispondenza della riduzione di compresse da assumere nel- l’arco della giornata. Le ragioni preminenti dell’abbandono del regime terapeutico in vari studi esaminati da Mancia e coll. [13] sono comunque state l’ina- deguatezza del controllo pressorio raggiunto e la presenza di effetti indesiderati. Ciò, conti- nuano gli autori, mette in luce il fatto che la tollerabilità di un farmaco antipertensivo è ca- ratteristica almeno altrettanto importante della sua efficacia, anche in virtù del fatto che la malattia ipertensiva è abitualmente asintomatica fino alla comparsa delle compli- cazioni cardiovascolari: la compromissione del- la qualità di vita in occorrenza di eventi indesi- derati è considerata più rilevante dei rischi fu- turi, in particolare nell’evenienza, frequente, che non sia ben compreso il pericolo associa- to all’ipertensione, ancorché silente. L’interru- zione del trattamento antipertensivo rappre- senta un doppio fallimento, clinico ed econo- mico. Dal punto di vista economico è una per- dita perché i soldi spesi per l’acquisto del far- maco costituiscono un investimento a perde- re, perché aumenta la necessità di ulteriori vi- site e prescrizioni, e perché si perdono i bene- fici futuri, intesi come eventi cardiovascolari e premorienza (e relativi costi) evitati. La compliance alla terapia con losartan non è risultata migliore dei farmaci concorrenti solo in condizioni sperimentali (studio LIFE), ma è dimostrata anche nella pratica quotidiana. Dati raccolti dal servizio di farmacovigilanza britan- nico, ad esempio, hanno indicato che l’82,5% di oltre 14.000 pazienti in cura presso medici di medicina generale tolleravano bene la terapia cronica con losartan [14]. In uno studio prospettico condotto da Bloom [15], la persistenza in terapia a 12 mesi dei pazienti cui era stato inizialmente prescritto losartan è ri- sultata significativamente superiore a quella dei pazienti trattati con ACE-inibitori, calcio- antagonisti, beta-bloccanti e diuretici tiazidici. Dopo 48 mesi di follow-up, nonostante un pro- gressivo decremento dei valori in tutti i grup- pi, la tendenza è rimasta la medesima. Risultati analoghi sono stati ottenuti in un altro lavoro di Conlin e coll.[16], che ha inoltre dimostrato come la percentuale di pazienti per- sistenti tra i 12 e i 48 mesi dall’inizio della tera- pia fosse superiore con losartan che con qual- siasi altra classe di antipertensivi (p < 0,001). Per quanto riguarda l’Italia, la persistenza nel trattamento farmacologico dell’ipertensio- ne e i suoi risvolti economici sono stati analiz- zati dal gruppo di Degli Esposti su dati ottenu- ti dal database dell’ASL di Ravenna relativo all’anno solare 1997 [17]. La popolazione che rispondeva ai criteri di inclusione comprende- va quasi 17mila pazienti ipertesi; di questi, ben il 65% ha interrotto ogni trattamento antipertensivo nel corso dell’anno di osserva- zione, l’8% lo ha cambiato e solo il 27% ha proseguito con la terapia prescritta inizialmen- te. Tra i fattori predittivi di persistenza, sono risultati associati in maniera statisticamente significativa alcuni parametri legati al paziente (età all’arruolamento, presenza/assenza di cardiopatia, diabete, asma) e la classe di antipertensivi prescritta. In relazione al farma- Losartan: il valore clinico ed economico 19Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati co scelto, la persistenza variava da un minimo del 30%, osservato con i diuretici, a un massi- mo di 58% (p<0,0001 per la differenza rispetto a qualsiasi altra classe) con gli ARB, con risul- tati intermedi per beta-bloccanti, calcio-anta- gonisti e ACE-inibitori, in ordine crescente. Tra- dotto in termini di rischio relativo, tale dato indica che, a parità di tutte le altre condizioni analizzate, i pazienti che assumevano farmaci diversi dagli ARB avevano oltre il 50% di pos- sibilità in più di interrompere la terapia nel cor- so dell’anno esaminato. L’analisi condotta in questo studio non si ferma però al dato puro dei pazienti che continuano, cambiano o inter- rompono la terapia, ma include una valutazio- ne dei costi. La spesa complessiva annuale per farmaci antipertensivi nei pazienti analizza- ti superava il milione di euro, di cui il 25% è stato investito per la cura dei pazienti non per- sistenti. Premesso che la spesa sostenuta per questi pazienti risulta essere un investimento inefficiente, in quanto non riduce il rischio cardiovascolare (oltre l’80% dei non persistenti ha interrotto il trattamento dopo la prima pre- scrizione), gli autori hanno costruito un indice di efficienza dell’investimento per le singole classi farmacologiche, corrispondente al rap- porto tra la spesa farmaceutica destinata ai pazienti persistenti e la spesa totale di quella classe. A prescindere dal costo della terapia gli ARB essi mostrano comunque il maggiore in- dice di efficienza tra le opzioni disponibili (Fi- gura 3). È inoltre parzialmente fuorviante conside- rare le varie classi farmacologiche come alter- native a sé stanti, poiché la maggioranza dei pazienti richiede comunque una terapia di com- binazione per raggiungere gli obiettivi pressori. La pratica clinica e i dati sperimentali indicano che è più agevole mantenere un buon profilo di tollerabilità, coniugato con importanti ridu- zioni pressorie, mediante l’uso di una combi- nazione di farmaci che con dosi elevate di un singolo agente; in quest’ottica l’aggiunta al regime terapeutico di un farmaco efficace e ben tollerato rappresenta una possibilità da sfrut- tare per massimizzare i benefici sanitari di un paziente senza rischiare di “perderlo”, a causa della riduzione di qualità di vita indotta dagli effetti collaterali. L’altro grosso filone di ricerca farma- coeconomica sul losartan si è rivolto soprat- tutto a valorizzare in termini monetari gli effetti renoprotettivi evidenziati dallo studio RENAAL. Gli stessi ricercatori che hanno con- dotto lo studio hanno valutato gli effetti eco- nomici (limitati alla durata del trial) del rallenta- mento della progressione della nefropatia in- dotto dall’aggiunta di losartan alla terapia antipertensiva convenzionale [18]. A tal fine, hanno calcolato il numero di giorni di IRC (in- sufficienza renale cronica) evitati nel corso dei 3,5 anni dello studio per differenza tra l’area sotto le curve di Kaplan-Meier relative alla so- pravvivenza libera da malattia e alla sopravvi- venza assoluta, risultati uguali a 33,6 per pa- ziente. La valorizzazione del costo per giornata di IRC è avvenuta sulla base dei costi per pa- ziente diabetico dializzato contenuti nei dati dell’U.S. Renal Data System e tiene conto del- la riduzione delle spese dopo i primi 90 giorni dall’inizio dell’emodialisi. Il rallentamento del- la progressione della nefropatia diabetica ri- sulta in una riduzione dei costi dell’IRC uguale a 5.144 USD per paziente, cui sono stati sot- tratti i costi farmaceutici del losartan, con un risparmio netto di 3.522 USD nel corso di 3,5 anni e, per estrapolazione, di 5.298 USD in 4 anni. In altri termini, ciò significa che per ogni dollaro investito in losartan in pazienti diabetici dalle caratteristiche simili a quelle dello studio, si realizzano 3,17 dollari di risparmio in risorse sanitarie destinate alla cura dell’IRC. La ridu- zione dei costi dell’IRC inizia dopo circa 1,5 anni di terapia, per cui l’andamento dei costi totali presenta una fase iniziale nei quali i costi L. Pradelli, M. Eandi Figura 3 Indice di efficienza [17] 20 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati del farmaco superano i risparmi, per raggiun- gere il pareggio economico dopo circa due anni, dopo i quali i risparmi aumentano costante- mente fino alla fine dei 4 anni presi in conside- razione. (Figura 4) Sandoz e coll. [19] hanno condotto uno studio simile, applicato al contesto sanitario svizzero. La maggiore differenza rispetto al la- voro precedente consiste, oltre che nei diffe- renti costi del farmaco e degli interventi sani- tari, nell’avere valorizzato i giorni di IRC se- condo il mix di trattamento dei nefropatici cro- nici in Svizzera: 80% emodialisi, 14% dialisi peritoneale e 6% trapianto renale. I risultati ot- tenuti sono analoghi a quelli americani, con un risparmio netto stimato in 4.423 franchi per paziente e conseguimento del pareggio finan- ziario nell’intervallo compreso tra i 2 e i 2,5 anni dall’inizio della terapia. Il medesimo approccio è stato utilizzato da Souchet e coll. [20] per i diabetici nefropatici assistiti dal servizio sanitario francese, con ri- sultati sostanzialmente sovrapponibili: a fron- te di un aumento medio di spesa farmaceutica per paziente di 1.603 euro in 4 anni, è stato stimato un risparmio netto medio sui costi to- tali pari a 5.835 euro per paziente. Nella discussione dei loro risultati, i vari autori fanno alcune considerazioni che vale la pena di riassumere brevemente, anche perché sono co- muni ai vari sistemi sanitari analizzati e rimango- no validi anche nel contesto italiano. Innanzitutto, la prospettiva adottata nei loro studi è quella del terzo pagante (assicurazione o servizio sanitario), per cui il risparmio calcola- to non tiene conto dei costi diretti non sanitari (trasporto al servizio di dialisi), dei costi indiret- ti (perdita di produttività del paziente e dei famigliari) e dei costi intangibili (sofferenze, per- dita di qualità di vita); il guadagno economico è dunque sottostimato se si assume il punto di vista della società nel suo complesso. Un’ altra questione affrontata dagli autori è l’evoluzione dei costi dopo i quattro anni presi in considerazione; premesso che la valu- tazione delle conseguenze economiche suc- cessive al periodo di sperimentazione non rien- trava negli obiettivi dei loro lavori, questi au- tori osservano che la tendenza all’aumento dei risparmi nel periodo compreso tra i 2 e i 4 anni suggerisce che le ricadute economiche nel lungo periodo vengano mantenute, se non ulteriormente incrementate. I risultati di queste valutazioni economi- che condotte sui dati RENAAL sono molto significativi, per diversi ordini di ragioni. In- nanzi tutto, sono molto pochi gli interventi sanitari in grado di indurre risparmi effettivi sui costi sanitari, una delle ragioni alla base degli studi di costo/efficacia. Questa capacità di indurre risparmi si ha nei casi in cui un trat- tamento preventivo efficace viene applicato a soggetti ad alto rischio di sviluppare eventi sanitari ad alto costo: nel caso del diabete, si ha alto rischio di sviluppare IRC, la cui terapia è molto costosa. Altra caratteristica rilevante dell’andamento dei costi analizzato è la rapidi- tà con cui viene raggiunto il pareggio econo- mico, in tempi compatibili con le dinamiche di gestione dei servizi sanitari. Gerth e coll. [21] hanno stimato l’impatto economico della prevenzione secondaria con losartan nell’ambito dell’Unione europea. I dati clinici utilizzati sono sempre quelli dello studio RENAAL e sono stati applicati al complesso dei diabetici nefropatici europei (circa 700.000), con valorizzazione degli interventi sanitari in base alle tariffe tedesche (111 euro/die per IRT). La previsione risultante è che l’aggiunta al loro regime terapeutico di losartan sia in grado di determinare una riduzione di 64.400 casi di IRT in 3,5 anni, con un risparmio di 2,6 miliardi di euro. Gli interventi sanitari possono avere risvolti parzialmente diversi in relazione al punto di vista adottato; per illustrare il complesso dei valori (clinici ed economici, positivi e negativi) a seconda dell’attore coinvolto, si è quindi sviluppata la tecnica farmacoeconomica del- l’analisi dei valori. Per ogni prospettiva adot- tata, vengono raffigurati in una tabella gli in- Losartan: il valore clinico ed economico Figura 4 Valutazione economica dei risultati RENAAL: a )Andamento dei ri- sparmi sull’IRC b) Andamento dei ri- sparmi netti [18] 21Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, M. Eandi Tabella 3a Analisi dei valori: pro- spettiva del paziente Tabella 3b Analisi dei valori: pro- spettiva del medico Tabella 3c Analisi dei valori: pro- spettiva del SSN Tabella 3d Analisi dei valori: pro- spettiva della società etneizapledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC oihcsirledeenoisserpalledenoizudiR otaicossaeralocsavoidrac àlidlaonagro'donnadladenoizetorP ocimanidomeotteffe'lled atavele'nuniàtilibarellotanouB itneizapidelautnecrep ertlaidàtissecenalledenoizudiR imigeriedenoizacifilpmesnoc,eiparet icigolocamraf )DIU(aigolosopalledàtidomoC itneizapinuclaniecaciffenI ienicamrafirtlaeraicossaidàtisseceN ivargisac ocimonocE àtivittudorpidatidrepalledenoizudiR ledatividàtilauqalledotnemuae erailimafoelcunledeetneizap alledenoizapicetrapmocidetouQ )enoigerrepilibairav(aseps ocidemledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC etneizapledenoizafsiddoS avitneverpenoizA ellaeizargenoizircserpecilpmeS inoizacidniortnoceeznetrevvaehcop inoizaretniehcoprepazzeloveggenaM ehcigolocamraf idisacienetneizapledenoizafsiddosnI àtilibarellotasracsoaicaciffeni ocimonocE etneiciffeenoizircserP àtilibarellotanoubrepetisivironiM ienelpitluminoizircserpidàtisseceN aiparetonomniitallortnocnonisac NSSledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC ocidemeetneizapideV asracsidoaicaciffeniidisaC enoisiveridàtissecennoc,àtilibarellot aiparetalled ocimonocE eizargeiratinasesrosiridenoizarebiL avitneverpaicaciffe'lla irtlaidongosibbafledenoizudiR itasrobmiricamraf àticissotenoitsegrepasepsanusseN itsocnielaiziniotnemitsevniotlA icituecamraf àteicosalledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC alledeetulasalledotnemaroilgiM inidatticiedatividàtilauq aicaciffeniidisaceesrevvainoizaeR ocimonocE avitarovalàtivittudorpalledotnemuA irailimaforoliedeitneizapied eittalamelledotsoclusimrapsiR iralocsavoidrac airtsudni'llenorovaliditsoP acituecamraf )NSSidev(ocamrafledotsoC etnemlibaborpèotsocelaT imrapsiriadotasnepmocetnemaipma otnatrepeaittalamidotsoclusittodni nuahosselpmoclenàteicosal ottenocimonoceoicifeneb 22 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati croci tra le valenze cliniche ed economiche: la Tabella 3 rappresenta l’analisi dei valori del losartan, sviluppata secondo le considerazio- ni fatte in precedenza. CONCLUSIONI Nonostante i risultati degli studi clinici con- dotti negli ultimi trent’anni e le recenti linee guida impongano una terapia aggressiva del- l’ipertensione, per le rilevanti riduzioni del ri- schio cardiovascolare che essa ha dimostrato di indurre, nella pratica il controllo della pres- sione arteriosa della popolazione è insoddisfacente. Ciò comporta un elevato one- re in termini di morbilità e mortalità cardiovascolare e un elevato consumo di ri- sorse sanitarie; la spesa farmaceutica rappre- senta solo una parte minore del costo di malat- tia complessivo dell’ipertensione [22]. Tra le ragioni dell’alto tasso di fallimento della terapia antipertensiva gioca un ruolo pre- minente la comparsa di effetti collaterali in gra- do di peggiorare la qualità di vita del paziente. Vari studi hanno indicato che losartan e gli altri ARB, in funzione della loro tollerabilità paragonabile al placebo e della virtuale assen- za di interazioni farmacologiche importanti, sono associati a un livello di compliance alla terapia superiore a quello delle altri classi di agenti antipertensivi e possono rappresentare Losartan: il valore clinico ed economico un’opportunità di migliorare la costo-efficacia della terapia dell’ipertensione. Losartan ha inoltre dimostrato di determi- nare benefici clinici con meccanismi aggiunti- vi alla riduzione della pressione, riducendo il rischio cardiovascolare globale e garantendo una protezione dal danno d’organo a livello renale, cardiaco e cerebrale. La possibilità di prevenire efficacemente eventi clinici impor- tanti in soggetti ad alto rischio non è solo un benvenuto progresso clinico, ma ha la potenzialità di incidere sui costi sanitari com- plessivi delle patologie cardiovascolari. Ciò è stato dimostrato per quanto riguarda il rallen- tamento della progressione della nefropatia diabetica, in più contesti sanitari, ed è ipotizzabile per altre patologie ad alto impatto economico, il cui rischio viene ridotto da losartan, come gli ictus (LIFE), lo scompenso cardiaco che necessita di ricovero (ELITE, RENAAL), il deterioramento cognitivo [23], l’insorgenza di nuovi casi di diabete. In conclusione, la spesa consistente legata al costo farmaceutico di losartan va rapportata alle caratteristiche farmacologiche cliniche che vanno ad incidere, con effetto compensatorio, sul costo complessivo della patologia cardiovascolare: riduzione efficace della pres- sione e del rischio cardiovascolare globale con ottima tollerabilità e maneggevolezza, in grado di aumentare l’aderenza al trattamento e di ottimizzare i benefici clinici. BIBLIOGRAFIA 1 Lo MW, Goldberg MR, McCrea JB, Lu H, Furtek CI, Bjornsson TD. 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