33Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* REVIEW INTRODUZIONE L’eparina è stata introdotta nella terapia e nella prevenzione delle patologie trombotiche da circa 70 anni, contribuendo a ridurre drasticamente la morbilità da trombosi venosa profonda e l’incidenza di embolia polmonare, sua complicazione più pericolosa e causa im- portante di mortalità ospedaliera. Alla fine degli anni Ottanta alcuni studi clinici dimostrarono che frazioni di eparina a basso peso molecolare possedevano la medesima efficacia profilattica dell’eparina completa, ma presentavano dei van- taggi in termini di sicurezza. Oggigiorno l’utiliz- zo clinico delle eparine a basso peso molecolare nella terapia della trombosi venosa profonda, ma non solo, è consolidato, grazie alla superio- re praticità d’impiego e tollerabilità rispetto all’eparina non frazionata, di cui mantengono l’efficacia. Lo scopo del presente articolo è di delineare un profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di parnaparin sodico, evidenziandone analogie e differenze rispetto alle altre eparine a basso peso molecolare. FARMACOLOGIA Lo sviluppo del trombo avviene nei vasi sanguigni per la costituzione di una massa solida composta da piastrine e da fibrina, nel- la quale restano inglobate cellule ematiche. Il primo evento è generalmente rappresen- tato dall’adesione delle piastrine alla parete del vaso e dalla loro aggregazione; l’attivazione dei fattori plasmatici porta intanto alla produ- zione di una rete di fibrina che si estende pro- gressivamente trattenendo emazie nel suo con- testo. Nella costituzione del trombo debbono quindi essere considerate come fasi fondamen- tali l’adesione delle piastrine alla superficie del vaso, l’aggregazione delle piastrine fra di loro, l’attivazione della coagulazione del sangue, che ha come fenomeno finale la formazione della fibrina. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato o al subendotelio esposto dalla lesione, modificano la loro forma, manifestano i recettori per i vari attivatori, preparano la loro superficie per il coinvolgimento dei fattori coagulativi. ABSTRACT Sodium parnaparin is a low molecular weight heparin (LMWH). The introduction of this drug class has rep- resented a medical advancement in the prevention and therapy of thromboembolic pathologies, as they maintain the same efficacy of unfractionated heparin, but with simplified dosing regimens and reduced side effects. Parnaparin has demonstrated its thromboprophylactic efficacy on both high- and moderate risk surgical pa- tients, besides resulting effective in treating established deep vein thromboses and thrombosis-associated phlebopathies. Alongside these clinical advantages, parnaparin and other LMWHs allow outpatient or home-based therapy of a large number of subjects that should otherwise be treated in hospital, with important savings of health resources and enhanced quality of life for the patients. In Italy, parnaparin drug acquisition cost is the lowest among all LMWHs for the majority of their applica- tions, permitting marginal savings in health costs at the same efficacy level. In summary, the use of parnaparin in thrombotic pathologies has very good efficacy and safety profiles, and has positive clinical and economical outcomes for patients, health system and society as a whole. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1): 33-45 *Farmacologia Clinica, Università di Torino 34 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Per la concomitante attivazione dei fattori di contatto (meccanismo “intrinseco”) si sca- tena il meccanismo coagulativo plasmatico, che si svolge attraverso le attivazioni pro- gressive dei fattori XII, XI, IX (con la media- zione del fattore VIII) ed infine X. Più impor- tante però è l’intervento del Fattore Tissutale, il quale, assieme al fattore VII (meccanismo “estrinseco”), accelera gli eventi coagulativi, “saltando” la prima fase della successione di attivazioni e arrivando direttamente alla stimolazione dei fattori IX e X. La trombina promuove la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, che avviene per polimerizzazione delle molecole di fibrinogeno. Lo svolgimento delle reazioni piastriniche e plasmatiche è controllato da una serie di funzioni inibitorie che comprendono l’inter- vento della prostaciclina, degli eparani parietali, della proteina C/proteina S, dell’antitrombina III e di altri inibitori delle proteasi plasmatiche. L’eparina ha un effetto anticoagulante di- retto, consistente nell’amplificazione dell’at- tività dell’antitrombina III, un inibitore natu- rale presente nel plasma, che in assenza di eparina inattiva le serinproteasi (trombina, fattori attivati X, IX, XI, XII) molto lentamen- te, mentre in sua presenza le blocca molto ef- ficientemente. L’attività anticoagulante plasmatica dell’eparina è completata da un’altra non meno importante attività antitrombotica che si svol- ge a livello della parete vascolare: l’eparina iniettata in circolo è captata dalle cellule endoteliali e sulla loro superficie esercita la funzione di inibizione della trombina e del fat- tore X attivato. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono una classe di molecole ottenute per frammentazione dell’eparina naturale, o non frazionata (ENF), che è composta di una mi- scela di mucopolisaccaridi dal peso molecolare che oscilla tra i 4.000 a 30.000 dalton, mentre le EBPM hanno un peso molecolare compreso tra i 4.000 e i 9.000 dalton. Il dosaggio di ENF e delle EBPM viene convenzionalmente misura- to in unità internazionali di attività di inibizio- ne del fattore X attivato (UI antiXa, da ora in poi solo UI), in maniera da permettere un con- fronto standardizzato e più semplice tra le va- rie molecole. Alla frammentazione dell’eparina conse- gue una disgiunzione dell’attività anti trombotica da quella anticoagulativa, come indicato dal rapporto tra l’inibizione del fatto- re Xa e quella della coagulazione, misurato con l’aPTT. La spiegazione di questo feno- meno risiede proprio nella brevità della cate- na delle EBPM, che favorisce la formazione del complesso binario con antitrombina e fat- tore Xa rispetto al complesso ternario con la trombina: l’inibizione del fattore Xa è almeno doppia rispetto a quella della trombina. Que- sto rapporto viene considerato importante, Tabella 1 Parametri farmacocinetici di ENF e delle EBPM Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare .c.sotnemibrossA xamT ativimE aIIitnA/aXitnA acidosanirapE %03-51 ero3 aro1 1 anirapazniT %09 ero6-4 ero5,1 5,1 anirapetlaD %09 ero4-3 ero4 6,2 anirapiveR %59 ero4-3 ero3 5,3 anirapaxonE %001~ ero3 ero4,4 4 anirapordaN %89 ero6-4 ero01-8 4> nirapanraP %09> ero3 ero6 4> xunirapadnoF %001~ ero2 ero71 àtivittaidaznessA aIIitna 35Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati in quanto gli si attribuisce un significato si- mile a quello dell’indice terapeutico, ossia del rapporto tra le dosi tossiche e quelle terapeutiche di una sostanza. Il rapporto antiXa/anti IIa non è esattamente sovrapponibile come concetto a quello di in- dice terapeutico, ma ha una certa affinità con quest’ultimo, in quanto esprime il rapporto tra le dosi necessarie ad esplicare l’azione ri- tenuta alla base dell’effetto indesiderato, in questo caso l’anticoagulazione con conse- guente rischio di emorragia, e quelle suffi- cienti ad esplicare l’azione terapeutica/ profilattica, ossia l’inibizione della formazio- ne o dell’accrescimento del trombo di fibrina. Tale processo di accorciamento della cate- na prosegue ulteriormente fino ad arrivare alla creazione di molecole sintetiche, la cui struttu- ra molecolare corrisponde alla catena più bre- ve in grado di legare l’antitrombina III e inibire il fattore Xa. Attualmente in Italia fondaparinux è l’unico rappresentante di questa nuova clas- se farmacologica e il suo uso è limitato all’am- biente ospedaliero, per la prevenzione delle patologie trombotiche dopo interventi di chi- rurgia ortopedica ad alto rischio. L’ulteriore ri- duzione della lunghezza strutturale è associa- ta alla perdita completa di attività anti IIa, ma non è stato ancora definitivamente accertato se a tale caratteristica farmacodinamica corri- sponda un equivalente vantaggio clinico. Le modificazioni strutturali che portano alla formazione delle EBPM e d e i glicosamminoglicani modificano altresì le ca- ratteristiche farmacocinetiche, rendendo più pratico il loro utilizzo clinico: l’assorbimento delle EBPM dopo somministrazione per via sottocutanea è pressoché completo e avvie- ne in maniera prevedibile e costante, l’emivita di eliminazione plasmatica risulta allungata, anche se in maniera variabile tra le varie EPBM, permettendo comunque la mono- somministrazione giornaliera. La Tabella 1 riassume le principali caratteristiche farmacologiche di ENF e delle EBPM in com- mercio nel nostro Paese. Sono proprio i parametri farmacocinetici a determinare le principali differenze tra l’ENF e le varie EBPM. In particolare, l’elevata quota di farmaco assorbito e la costanza e prevedibilità della cinetica di assorbimento in seguito a somministrazione sottocutanea ren- dono più efficiente e agevole questa via di somministrazione per le EBPM rispetto alla ENF. È da notare che parnaparin possiede in ma- niera spiccata tutte le caratteristiche che de- terminano la praticità d’uso delle EBPM: otti- ma biodisponibilità sottocutanea, lunga per- manenza dell’attività anti fattore Xa, che rima- ne misurabile per 20 ore dopo somministrazione di una dose singola, e un rapporto di inibizio- ne Xa/IIa tra i più elevati nella classe delle EBPM [1]. La scarsa influenza di parnaparin, come del- le altre EBPM, sui parametri della coagulazione comporta un ulteriore vantaggio pratico, con- sistente nel superamento della necessità di ef- fettuare controlli costanti e attenti dei valori di laboratorio, indispensabili con ENF [2]. Tale caratteristica, unita all’efficienza della via di somministrazione sottocutanea, permet- te la gestione di molti pazienti in regime ambu- latoriale, consentendo di estendere il campo applicativo dei farmaci eparinici. Essi trovano infatti utile impiego non solo nella tromboprofilassi pre- e post-operatoria, nella quale si candidano anche ad affiancare o so- stituire gli anticoagulanti orali, e nella terapia della fase acuta della trombosi venosa profon- da, ma anche nella terapia ambulatoriale o domiciliare di condizioni cliniche a rischio trombotico o con trombosi in atto, quali le flebiti superficiali, l’insufficienza venosa cronica e le varicoflebiti. COLLOCAZIONE TERAPEUTICA Indicazioni Parnaparin è indicata per la profilassi della trombosi venosa profonda in soggetti a rischio di grado moderato e alto e per la terapia delle trombosi in atto. Inoltre, è l’unica EBPM in Italia a riportare tra le indicazioni in scheda tecnica anche la terapia delle tromboflebiti acute superficiali e delle varicoflebiti, oltre che della sindrome post-flebitica e dell’insufficienza venosa cronica. Trombosi venosa profonda profilassi e terapia Viene definita trombosi venosa profonda (TVP) l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti infe- riori o superiori e /o delle vene della pelvi. L’embolia polmonare (EP) è la complicanza più temibile della TVP ed è causata dalla migrazio- ne nel circolo arterioso polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti. La TVP è un evento frequente che può compli- care il decorso di interventi chirurgici, politraumatismi, malattie autoimmuni e neoplastiche, pur potendo presentarsi anche in soggetti in buone condizioni di salute. Non sono disponibili stime precise dell’inci- denza della TVP, poiché essa è spesso asintomatica e di conseguenza non diagnosti- cata. Dati più precisi sono disponibili sulla pre- valenza di TVP in alcune condizioni cliniche L. Pradelli, M. Eandi 36 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati ad alto rischio. Se ricercata con la tecnica del fibrinogeno marcato, la TVP, in assenza di un’adeguata profilassi, si verifica in oltre il 10% dei pazienti di oltre 40 anni che subiscono un intervento elettivo di chirurgia addominale e in oltre il 50% di quelli sottoposti ad artroprotesi d’anca [3]. La genesi della trombosi riconosce i suoi momenti basilari negli elementi della triade di Virchow (danneggiamento della parete vasale, modificazione della corrente ematica e alterazioni ipercoagulative del sangue), per quanto oggi sia assodato che non è necessa- ria la partecipazione di tutti e tre gli elementi perché si abbia trombosi. Le caratteristiche individuali e le situazioni cliniche che favori- scono una o più componenti della triade sono anche i principali fattori di rischio di trombosi venosa profonda, riassunti nella Tabella 2. Nell’ambito delle trombosi venose profon- de bisogna tenere separato il problema della prevenzione della loro insorgenza dal proble- ma del trattamento della trombosi conclamata. L’efficacia e la tollerabilità dell’ENF e delle EBPM nella tromboprofilassi dei pazienti sot- toposti a interventi di chirurgia ortopedica, ossia del tipo di chirurgia a maggiore rischio trombotico (artroprotesi di anca o ginocchio), sono state esaminate in maniera approfondita da Eikelboom e coll. [4] in un’ampia meta-ana- lisi, condotta sui dati ottenuti da 9 studi clinici, controllati versus placebo o assenza di tratta- mento, in un totale di 4.000 pazienti trattati per 4-6 settimane. L’analisi dei risultati ha rilevato che la terapia profilattica con farmaci eparinici è in grado di ridurre significativamente l’inci- denza di trombosi venosa profonda sintomati- Tabella2 Principali fattori di rischio per TVP ca (1,3% vs. 3,3%, OR = 0,38), di trombosi venosa asintomatica rilevata dalla venografia (9,6% vs. 19,6%, OR = 0,48) e della mortalità complessiva (0,1 vs. 0,3%). I pazienti trattati, inoltre, hanno avuto un’incidenza di episodi emorragici maggiori inferiore a quelli dei grup- pi di controllo (0,1% vs. 0,3%), mentre le emor- ragie di grado lieve-moderato sono occorse più frequentemente nei pazienti che hanno ri- cevuto gli anticoagulanti (3,7% vs. 2,5%). Gli autori di questo studio hanno stimato che la profilassi a lungo termine con eparinici è in grado di evitare 20 trombosi venose profonde sintomatiche e una morte per ogni 1.000 pa- zienti trattati. Le linee guida formulate dalle principali società di angiologia italiane raccomandano l’utilizzo preferenziale delle EBPM negli inter- venti di artroprotesi d’anca, mentre considera- no ENF e EBPM farmaci di prima scelta nelle operazioni di sostituzione protesica dell’arti- colazione del ginocchio [5]. Per quanto riguarda parnaparin in partico- lare, la somministrazione quotidiana di 6400 UI a pazienti ad alto rischio trombotico per la pro- filassi post-operatoria dopo chirurgia ortope- dica o vascolare, in cui l’incidenza attesa di TVP era compresa tra 50 e 70%, è stata in gra- do di limitare la percentuale di pazienti colpiti a valori oscillanti tra l’1% e il 20% [2]. Negli studi condotti su pazienti a rischio trombotico di grado minore, in quanto sotto- posti a interventi di chirurgia generale, in cui l’incidenza attesa di TVP in assenza di profi- lassi è compresa tra il 15% e il 30%, la somministrazione giornaliera di 3200 UI di parnaparin è risultata in grado di ridurre l’inci- denza di TVP a valori compresi tra lo 0 e il 6,5%, dunque significativamente minori [6,7]. In un ampio studio clinico condotto per valutare l’efficacia di due schemi posologici di parnaparin nella prevenzione dell’embolismo polmonare in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia generale, in cui la mortalità da embolia prevista era dell’1%, la somministrazione di 3200 o 6400 UI di parnaparin è risultata associata a un’incidenza di embolismo polmonare (confermato dal Rx- torace o dalla scintigrafia polmonare) di 0,6% e 0%, rispettivamente. In questo studio, l’effica- cia di parnaparin nella prevenzione dell’embolismo polmonare è risultata almeno uguale a quella dell’ENF, somministrata a dosi di 10.000 o 15.000 U [1]. In letteratura è disponibile un unico studio di tromboprofilassi post-chirurgica con parnaparin controllato vs. placebo: l’inciden- za di TVP è risultata nulla nel gruppo di pazien- ti sottoposti a trattamento con 3200 UI/die di Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare PVTrepoihcsiridirottafilapicnirP itnenopsiderpirottaF itnanetacsirottaF ataznavaàtE engilameisalpoeN °2ottuttarpos(aznadivarG )oirepreupeertsemirt ocaidracosnepmocS àtisebO omuF ehcigolotameinoizaretlA otillemetebaiD ocimetsisosotametiresupuL eitaponegallocertlae acisorfenemordniS ottuttarpos(icigrurihcitnevretnI )icidepotro ilgaeruttarfottuttarpos(imuarT )iroirefniitra ocidracoimotrafnI elarberecsutcI enoizazzilibommiatagnulorP otraP 37Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati parnaparin, mentre nei pazienti trattati con il placebo di controllo tale valore è stato del 6% [6]. Diversi studi hanno invece confrontato parnaparin all’ENF nella profilassi della TVP in pazienti con differenti livelli di rischio. In tutti questi studi [2, 3, 8] parnaparin, alle dosi di 3200 o 6400 UI/die, ha dimostrato una tendenza alla superiorità rispetto a ENF, somministrata alle dosi di 10.000 o 15.000 unità/die, senza tut- tavia raggiungere una superiorità statisticamen- te significativa, in parte per la ridotta dimensio- ne dei campioni esaminati (50-140 pazienti). Un ampio studio condotto con i medesi- mi schemi posologici, ma su un campione più ampio, composto da 610 pazienti, ha in- vece dimostrato la superiorità statistica di parnaparin rispetto all’eparina non frazionata nella tromboprofilassi post-chirurgica: la dia- gnosi di TVP è stata posta nel 3,2% dei pa- zienti trattati con parnaparin, a fronte di un 6,3% riscontrato nel gruppo dell’ENF [1]. I risultati di questo studio hanno inoltre rile- vato una minor incidenza di embolismo polmonare con il trattamento con parnaparin (0,3% vs. 1%), per quanto tale differenza non sia risultata statisticamente significativa. Tabella 3 Prevenzione della TVP in chirurgia: studi clinici controllati (Modificata da Frampton & Faulds, 1994) L. Pradelli, M. Eandi 38 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Non sono invece disponibili studi di con- fronto diretto tra parnaparin e altre EBPM, né nella profilassi della TVP né in altre indicazio- ni; questa lacuna si ricontra piuttosto frequen- temente nell’ambito di questa classe farmacologica, dove gli studi di confronto di- retto tra le varie molecole sono veramente esi- gui, tanto che diversi Autori [12] già da tem- po ne hanno sollecitato la progettazione e conduzione. Per quanto è possibile evincere da comparazioni indirette, tuttavia, non sem- brano esistere differenze clinicamente signi- ficative tra le varie EBPM in termini di effica- cia profilattica [13]. Il ruolo dei farmaci eparinici nel tratta- mento della TVP in atto è ben definito, in virtù della dimostrata efficacia in termini di miglioramento degli esiti emodinamici e cli- nici e di prevenzione delle recidive. La tera- pia di prima scelta della TVP prevede l’uso combinato di anticoagulanti orali e ENF o E B P M , c o n s o s p e n s i o n e d e l f a r m a c o eparinico al raggiungimento dell’INR target (2,0-3,0), per la maggior parte dei pazienti, riservando il trattamento trombolitico ai pa- zienti giovani e a quelli con embolismo polmonare grave [14]. Le EBPM hanno un’efficacia parago- nabile all’ENF nella terapia della TVP, ma il loro avvento ha determinato una notevole semplificazione del trattamento. La terapia con ENF, infatti, richiede la permanenza del paziente in ospedale per la somministrazione endovenosa del farmaco e il monitoraggio continuo dei parametri coagulativi, mentre le EBPM consentono un regime ambulato- riale, grazie all’efficienza della sommi- nistrazione sottocutanea e alla scarsità di effetti sull’aPTT, che rende superfluo il co- stante controllo dei valori di laboratorio [15,16]. Numerosi studi hanno dimostrato che gli esiti delle trombosi venose profonde a medio e a lungo termine (3-12 mesi) sono almeno altrettanto favorevoli dopo terapia domiciliare con EBPM che dopo ENF endo- venosa in infusione continua, con un inci- denza paragonabile, ma spesso inferiore, di complicanze emorragiche [17-22]. La possi- bilità di ricorrere alla terapia a domicilio, con significative riduzioni della durata della degenza ospedaliera, non è solamente teori- ca, come dimostrato da Segal et al. [23] in una recentissima meta-analisi, i cui risultati indi- cano che l’uso delle EBPM per la terapia della TVP è associato a tempi di ricovero medi si- gnificativamente più brevi (2,7 gg vs. 6,5) che con ENF, a parità di efficacia e sicurezza. Per quanto riguarda la prevenzione secon- daria delle recidive di TVP dopo un episodio sintomatico, diversi studi clinici indicano che le EBPM possono anche venire utilizzate in alternativa alla terapia anticoagulante orale nei casi di riconosciuta controindicazione a questi agenti o di loro difficile gestione. Gonzalez-Fajardo e coll. [24] hanno con- dotto uno studio con controllo venografico per confrontare l’efficacia e la tollerabilità dei due approcci terapeutici alternativi su 165 pa- zienti con TVP. Il primo gruppo ha ricevuto un trattamento con ENF e anticoagulanti ora- li, con dosaggio aggiustato in base agli esami di laboratorio, mentre il secondo gruppo ha ricevuto enoxaparina, somministrata per due volte al dì nella prima settimana, in regime di ricovero ospedaliero, e in unica sommi- nistrazione giornaliera per 90 giorni dopo la dimissione. I risultati del confronto hanno messo in evidenza che la terapia domiciliare con EBPM della fase post-acuta delle TVP è significativa- mente più efficace della terapia con anticoagulanti cumarinici, sia in termini di regressione del trombo, come evidenziata alla venografia (score di Marder: -49,4% vs. -24,5%, p < 0,001), sia in termini di recidive sintomati- che (9,5% vs. 23,7%, p < 0,05). La terapia con EBPM è inoltre risultata associata a un rischio significativamente inferiore di complicanze emorragiche (1,1% vs. 10%, p < 0,05), per quanto tale riduzione sia stata determinata interamen- te da emorragie minori. Uno studio analogo, condotto su oltre 150 pazienti con TVP per un periodo compreso tra i 3 e i 6 mesi, ha utilizzato un’altra EBPM, nadroparina, ottenendo risultati simili. Nel cor- so dei 12 mesi di osservazione, nel gruppo trat- tato con EBPM si sono verificate meno recidi- ve di TVP, meno emorragie gravi e meno de- cessi, per quanto le differenze non siano ap- parse significative dal punto di vista statisti- co. Significativamente inferiore, invece, è ri- sultata l’incidenza di reflusso venoso nelle vene comunicanti rispetto al gruppo che ha ricevuto EBPM [25]. Insufficienza venosa cronica L’insufficienza venosa cronica (IVC) è una condizione clinica conseguente ad uno scompenso del funzionamento delle vene peri- feriche, in cui il ritorno del sangue venoso ver- so il cuore non è garantito né in posizione ortostatica, né in clinostatismo. Si distinguono un’insufficienza del sistema venoso superficia- le, una del sistema venoso profondo, o una con- dizione mista, con inadeguatezza di entrambi. La patogenesi delle manifestazioni sogget- tive e obiettive dell’IVC è condizionata dal- l’ipertensione venosa, localizzata o diffusa, con Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare 39Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati ripercussioni emoreologiche sulla macro e microcircolazione: l’edema ne costituisce la ma- nifestazione caratteristica, sia sul piano fisiopatologico che clinico. L’IVC colpisce prevalentemente il sesso femminile fino alla quinta-sesta decade, men- tre a età superiori non si notano significative differenze fra sessi. La prevalenza dell’IVC a carico degli arti inferiori è del 10-50% nella po- polazione adulta maschile e del 50-55% in quel- la femminile. La malattia varicosa è presente, clinicamente manifesta, nel 10-33% delle don- ne e nel 10-20% dei maschi adulti [26-28]. I due quadri clinici più caratteristici dell’in- sufficienza venosa profonda e superficiale sono la sindrome post-flebitica e la varicoflebite, rispettivamente. La sindrome post-flebitica è la sequela evolutiva di una TVP e si presenta con un ca- ratteristico quadro clinico (edema, senso di pe- santezza all’arto colpito, anomalie di pigmentazione ed eventuali ulcere da stasi), dovuto alle alterazioni dell’emodinamica venosa conseguenti all’ostruzione cronica del circolo venoso profondo, ma soprattutto alla incontinenza delle valvole del circolo venoso profondo e delle vene perforanti, a sua volta causata dalla ricanalizzazione spontanea delle vene ostruite. L’utilità di parnaparin nella gestione delle complicanze acute della sindrome post-flebitica (infiammazione e/o ostruzione) è stata valuta- ta in uno studio clinico condotto da Verardi S e coll [29] su 77 pazienti e controllato vs. ENF. I risultati hanno messo in evidenza che il tratta- mento con parnaparin, somministrato per via sottocutanea alla dose di 6400 UI per i primi 10 giorni e a dosaggio dimezzato nei successivi 50, è associata ad significativi miglioramenti dei parametri clinici (dolore, edema, ulcerazioni, ecc.) e dei parametri emodinamici misurati con il Doppler. La forma clinica più frequente di processo flebitico superficiale è, senza dubbio, la varicoflebite, che insorge sia su varici essen- ziali che su quelle secondarie a IVC, con mec- canismo patogenetico legato alla stasi venosa nel tratto dilatato e contorto. Il trombo neoformato aderisce rapidamen- te alla parete venosa, per la presenza di una vivace risposta infiammatoria, e ciò rappresenta uno dei motivi della rarità di eventi embolici nei casi di tromboflebite superficiale. La clinica di una varicoflebite è caratteriz- zata da esordio rapido, con aumento della con- sistenza, colorito rossastro, calore e dolore spontaneo esacerbato dalla palpazione. Il trattamento più comune delle varicoflebiti, considerate patologie acute di modesta gravi- tà nonostante alcuni studi indichino un rischio di sviluppare TVP fino nel 25% dei casi [30], prevede l’applicazione locale di FANS e l’uti- lizzo di metodi di contenzione elastica per con- trastare l’infiammazione e la stasi venosa. Nei casi in cui sussiste il pericolo di una propaga- zione del processo trombotico alle vene del circolo venoso profondo, per le dimensioni o per la posizione anatomica del trombo (< 3 cm dallo sbocco) o per altri fattori di rischio concomitanti, è utile un trattamento antitrombotico con eparine; tra quelle dispo- nibili in Italia, parnaparin è l’unica EBPM a ri- portare in scheda tecnica l’indicazione al trat- tamento delle tromboflebiti acute superficiali, per quanto anche altre vengano prescritte in questa indicazione, di carattere prettamente am- bulatoriale, in cui l’ENF ha chiari svantaggi dal punto di vista della praticità d’impiego. L’utilità di parnaparin nel trattamento delle varicoflebiti è stata valutata in studi condotti su pazienti affetti da flebopatie e sindromi as- sociate di diversa natura e gravità. Il dosaggio di parnaparin utilizzato in queste ricerche è di- peso dal tipo e dalla gravità della patologia trattata, ma lo schema di mantenimento tipico prevedeva la somministrazione di 4250 o 6400 UI/die, per un periodo oscillante tra 1 e 3 mesi. In generale, la terapia con parnaparin ha deter- minato un miglioramento sintomatico, confer- mato dalle misure di funzionalità e da test emodinamici, che anche per l’esiguità del cam- pione non è sempre risultato statisticamente significativo [1]. Nei confronti diretti che han- no coinvolto pazienti affetti da varicoflebiti (Tabella 4), l’efficacia di parnaparin è risultata simile a quella di ENF. Riassumendo, gli orientamenti più moder- ni prevedono dunque una terapia antitrombotica con EBPM nei pazienti con tromboflebite superficiale che interessi il di- stretto venoso della coscia, che rischi di esten- dersi al circolo venoso profondo, o che pre- sentino altri fattori di rischio trombotico [31- 33]. TOLLERABILITÀ Tra gli effetti collaterali indesiderati che comporta l’uso di eparina sono di particolare rilievo le complicanze emorragiche, direttamen- te legate al meccanismo d’azione della moleco- la. Nella letteratura scientifica sulle eparine, le emorragie vengono abitualmente divise in ematomi localizzati nella sede d’iniezione del farmaco e in emorragie in altre sedi. L’incidenza di ematomi nella sede d’inocu- lo è risultata più bassa con parnaparin che con ENF, anche quando i risultati sono stati corret- L. Pradelli, M. Eandi 40 F a rm eco n o m ia e p erco rsi tera p eu tici 2 0 0 4 ; 5 (1 ) © S E E d T u tti i d iritti riserv ati Terapia delle flebopatie e dell’IVC: studi clinici controllati vs. eparina ( Modificata da Frampton & Faulds, 1994) Tabella 4 P arn aparin : con fron to con le altre eparin e a basso peso m olecolare isongaiD aigolosoP itatlusiR avitaleraicaciffE icimanidomeirtemaraP )enoizairav%( imotniS FPS )zp42(gg09repeid/IU0524:P )zp22(gg09repeid/IU00001:FNE *)8(MVF *)21(PTVP )3(MVF *)11(PTVP aifortsid,*otirurp,isonaic,*amedE *erolod,*aenatuc aifortsid,*otirurp,isonaic,*amedE *erolod,*aenatuc FNE=P CVI )zp53(gg09repeid/IU0524:P )zp53(gg09repeid/IU00051:FNE zp51niVFotnemaroilgiM)5(04VC zp21niVFotnemaroilgiM)4(04VC ,*isonaic,*erolod,*amedE *eisetserap,*elacolaimretrepi *otraenoiznuF ,*isonaic,*erolod,*amedE *eisetserap,*elacolaimretrepi *otraenoiznuF FNE=P ,PVT ,FPS FV,FT )zp03(gg06repeid/IU00821o0046,0023:P )zp03(gg06repeid/IU00052-00521:FNE )32(PVE )81(PVS )02(PVE )81(PVS erolod,isonaic,amedE erolod,isonaic,amedE FNE=P ,ASF FV,PVT )zp23(gg24-82repeid/IU0046:P )zp23(gg24-82repIU00052:FNE zp01niongiugnasossulfenoizazzilamroN zp7niongiugnasossulfenoizazzilamroN *elacolaimretrepi,*erolod,*amedE *otraenoiznuF *elacolaimretrepi,*erolod,*amedE *otraenoiznuF FNE=P FV,FPS gg05=repeid/IU0046+gg01repeid/IU00821:P gg05=repeid/IU00521+gg01repeid/IU00002:FNE *)71(PVE *)13(PVS *)031(xeTRPV *)81(àticisaF *)31(PVE *)82(PVS *)031(xeTRPV *)02(àticisaF *elacolaimretrepi,*erolod,*amedE *hsare *elacolaimretrepi,*erolod,*amedE *hsare FNE=P adnegeL ossulfMVF;atucaelaicifrepusetibelfASF;etibelfociravFV;etibelfobmortFT;adnoforpasonevisobmortPVT;acinorcasonevazneiciffusniCVI;acitibelf-tsopemordnisFPS: PVS;omsitatsotroniasonevenoisserpPVE;osonevossulfVF;)gHmm04aottocinamnoc(asonevaznaticapac04VC;eroiretsopelaibitasonevenoisserpPTVP;elamissamosonev elasabsv50,0