47Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva RICERCA ORIGINALE Mario Eandi* *Cattedra di Farmacologia Clinica Università degli Studi di Torino INTRODUZIONE L’aspergillosi invasiva è una delle più gra- vi complicazioni infettive nei pazienti immunodepressi; la sua incidenza varia dal 5% ad oltre il 20% nei gruppi di pazienti ad alto rischio, come i neutropenici ed i trapiantati, e la mortalità è molto elevata con frequenze va- riabili da oltre il 20% fino al 100% in relazione alla casistica considerata [1]. Per oltre 40 anni l’amfotericina B desossicolato (AMB-d) è stata considerata il farmaco di riferimento standard nella tera- pia dell’aspergillosi invasiva dei pazienti immunodepressi, nonostante la sua efficacia in questi pazienti sia inferiore al 40% ed il rischio di tossicità sistemiche sia elevato [1- 5]. Le innovative formulazioni lipidiche dell’amfotericina B hanno migliorato significa- tivamente la maneggevolezza di questo farma- co e principalmente ne hanno ridotto il rischio di nefrotossicità [6-9]. Le preparazioni lipidiche di amfotericina B sono state introdotte inizialmente come tera- pia di salvataggio e non come terapia di 1° linea delle micosi invasive, ma l’esperienza cli- nica accumulatasi negli anni è ora sufficiente a dimostrare che questi prodotti, oltre ad essere meno tossici dell’AMB-d, sono per lo meno altrettanto attivi e, in alcuni tipi di micosi invasive, sono significativamente più efficaci dell’AMB-d [6-9]. Pertanto alcuni autori sug- geriscono che le amfotericine lipidiche possa- no essere considerate il nuovo “Gold Standard” in sostituzione dell’AMB-d nella ABSTRACT Invasive aspergillosis (IA) is a common and life-threatening infectious complication of immune system depres- sion. Amphotericin B deoxycholate (AMB-d) has been considered standard therapy for IA for over 40 years, despite the fact that success rates rarely exceed 40% and adverse effects are quite common. At present two more recent pharmacological agents are available for the treatment of IA: liposomal amphotericin B (L-AMB) and voriconazole (VOR). In this article, we present a pharmaco-economical study comparing the relative cost- effectiveness of 5 alternative strategies in the treatment of invasive aspergillosis, analysed from the point of view of the Italian hospital: administration of L-AMB as first line therapy, followed by no rescue treatment in case of failure (L-AMB I°); administration of L-AMB as first line therapy, followed by VOR in case of failure (L- AMB I° + VOR rescue); AMB-d as first line, followed by L-AMB in case of failure (L-AMB rescue); AMB-d as first line, followed by other antifungals as needed (AMB-d I°) and VOR as first line, followed by rescue treat- ments in case of failure (VOR I°). The cost-effectiveness analysis was conducted using decision tree modelling techniques: efficacy data were obtained from published clinical trials; costs parameters were fitted on the Italian setting. The results indicate that two strategies, L-AMB rescue and VOR I°, are dominated, i.e. induce higher costs and lower success rates than the alternatives. The three remaining strategies are neither dominated nor dominate the others, but are as- sociated with different clinical and economical outcomes: AMB-d I° has the lowest total cost, but also the highest cost-effectiveness ratio and the lowest overall efficacy; L-AMB I° has the best cost-effectiveness, but requires the willingness to pay 2,100 euro for each additional success; L-AMB I° + VOR rescue is the most ef- fective treatment, but this choice is associated with incremental costs of 17,200 euro for each additional suc- cess, compared with L-AMB I°. In conclusion, our analysis indicates that for clinical, economical and ethical reasons the best option in the treatment of IA is the administration of L-AMB as first line therapy, thus limiting the use of VOR to the rescue of the patients not cured by this approach. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1): 47-61 48 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati terapia di 1° linea di molte micosi invasive [9]. Le linee-guida IDSA per le malattie causate da Aspergillus, pubblicate nel 2000, indicano di trattare i pazienti affetti da aspergillosi invasiva con AMB-d alla dose giornaliera di 1- 1,5mg/kg, e riservano l’uso delle formulazioni lipidiche di amfotericina B ai pazienti nefropatici o che sviluppano nefrotossicità durante il trat- tamento con AMB-d. Uno studio di fase I-II, condotto su pa- zienti affetti da aspergillosi invasiva, ha docu- mentato il profilo farmacocinetico, la tollerabilità e la sicurezza del prodotto amfotericina B liposomiale (L-AMB), evidenziando che la sua dose massima tollerata è di 15 mg/kg/die [10]. Attualmente la dose consigliata di L-AMB è nel range compreso tra 3 e 5 mg/kg/die. In alternativa all’amfotericina B le linee- guida IDSA prevedono la possibilità di som- ministrare itraconazolo (ITR) ai pazienti che, oltre ad avere un’elevata compliance, posso- no assumere farmaci per via orale, possono dimostrare di avere una buona biodisponibilità orale del farmaco e non assumono farmaci interagenti. In realtà l’itraconazolo per via ora- le è usato soprattutto per continuare la terapia nei pazienti che hanno risposto positivamente all’iniziale terapia endovenosa [3]. Recentemen- te è stato sviluppato un nuovo antimicotico triazolico ad ampio spettro, il voriconazolo (VOR), disponibile sia per uso endovenoso sia per uso orale [11]. Uno studio in aperto non comparativo ha dimostrato che il trattamento con VOR è associato al successo terapeutico nel 48% dei pazienti affetti da aspergillosi invasiva [12]. Un successivo studio randomizzato in aperto, pubblicato recentemen- te, ha confrontato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del VOR con quelle dell’AMB-d nel trattamento di 1° linea delle aspergillosi invasive in pazienti immunocompromessi [13]. I risultati di questo studio hanno dimostrato che la somministrazione di VOR, con un ciclo iniziale breve di 10-14 giorni per via endoveno- sa seguito da una fase prolungata di tratta- mento per via orale, comporta una percentuale di successi e di sopravvivenze significativa- mente superiore e una percentuale di reazioni avverse significativamente inferiore rispetto al- l’uso iniziale di AMB-d. Lo studio di Herbrecht e collaboratori ha avuto un grande impatto sulla pratica clinica ed ha convinto molti infettivologi ad utilizzare il VOR come antimicotico di 1° li- nea nel trattamento delle aspergillosi invasive. In realtà, l’analisi della casistica pubblicata da diversi autori sulle riviste internazionali indica che il trattamento delle aspergillosi invasive con l’amfotericina B liposomiale è associato a percentuali di successo equivalenti o addirit- tura superiori a quelle dimostrate per il VOR con lo studio di Herbrecht [14-23]. In particolare, la percentuale totale di suc- cessi, parziali e completi, dopo trattamento delle aspergillosi invasive con L-AMB è stata stima- ta in una media del 61% (CI 95% compreso tra 49 e 71) [9]. Queste conclusioni derivano da un pool di dati ricavati da studi compassionevoli, da analisi retrospettive di casistiche e da studi prospettici in aperto che hanno coinvolto grup- pi di pazienti neutropenici o trapiantati affetti da aspergillosi invasiva accertata o sospetta: in ogni caso il prodotto L-AMB è stato usato nella mag- gior parte dei casi come trattamento di 2° linea, dopo un fallimento del farmaco di 1° linea o dopo insorgenza di nefrotossicità. In rari casi, nei la- vori pubblicati finora, L-AMB risulta essere stato utilizzato come terapia di 1° linea. Inoltre, non risulta che siano stati effettuati studi controllati comparativi di efficacia e tollerabilità tra L-AMB ed altri antimicotici, in particolare il VOR, nel trat- tamento di 1° linea dell’aspergillosi invasiva. L’evidenza che l’amfotericina B liposomiale, nell’aspergillosi invasiva, ha un livello di effi- cacia nettamente superiore a quella dell’amfotericina B desossicolato ed equiva- lente o superiore a quella del voriconazolo rap- presenta una forte motivazione ad intrapren- dere una valutazione farmacoeconomica per verificare quale sia la strategia più convenien- te nel trattamento dei pazienti affetti da questa grave micosi sistemica. Nel presente lavoro abbiamo affrontato questo tema mediante la costruzione di un modello decisionale ad albero, alimentato con dati di letteratura e calibrato sulla realtà assi- stenziale ed economica italiana. OBIETTIVI Obiettivo principale di questo lavoro è l’analisi costo-efficacia (CEA) comparativa delle principali strategie terapeutiche attual- mente prospettabili per la cura antimicotica delle gravi aspergillosi invasive. Obiettivi secondari sono quelli di verifica- re la convenienza ad utilizzare l’amfotericina B liposomiale come trattamento di 1° linea delle aspergillosi invasive o come trattamento di sal- vataggio dopo un precedente fallimento terapeutico con altri antimicotici. Infine, è an- che obiettivo di questo lavoro stimare il costo ospedaliero di un ciclo di trattamento antimicotico delle aspergillosi invasive, evidenziando il ruolo delle reazioni avverse. PROSPETTIVA L’analisi costo-efficacia viene attuata nella prospettiva dell’ospedale che ha in carico que- sto tipo di pazienti. Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva 49Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Legenda L-AMB: amfotericina B liposomiale; VOR: voriconazolo; AMB-d: amfotericina B desossicolato; p_SUC_AMB1: probabilità di successo della strategia terapeutica n.1 che utilizza L-AMB come farmaco di prima linea senza successive terapie di salvataggio; p_SUC_AMBVOR: probabilità di successo della strategia terapeutica n. 2 che utilizza L-AMB come farmaco di prima linea seguito da voriconazolo come eventuale salvataggio; p_SUC_AMB: probabilità di successo della strategia terapeutica n.3 che utilizza L-AMB come farmaco di salvataggio dopo un fallimento con AMB-d; p_SUC_FUN: probabilità di successo della strategia terapeutica n.4 che utilizza AMB-d come farmaco di prima linea con successiva eventuale te- rapia di salvataggio secondo il lavoro di Herbrecht; p_SUC_VOR: probabilità di successo della strategia terapeutica n.5 che utilizza VOR come farmaco di prima linea con successiva eventuale tera- pia di salvataggio secondo il lavoro di Herbrecht; p_ST_...: probabilità di successo totale; p_D_...: probabilità di morte. METODO Modello decisionale Il problema decisionale è stato strutturato in un modello ad albero adatto a simulare le principali alternative terapeutiche e i relativi risultati economici e sanitari. La struttura dell’albero decisionale adotta- to è rappresentata nella Figura 1. La radice dell’albero rappresenta la popo- lazione dei pazienti per i quali è possibile porre diagnosi accertata o presunta di aspergillosi invasiva. Il modello prende in considerazione le seguenti cinque alternative strategiche per la terapia antimicotica dell’aspergillosi invasiva: 1. Somministrazione di L-AMB per via en- dovenosa come unico farmaco di 1° linea, sen- za ulteriori trattamenti di salvataggio. Questa alternativa è praticamente solo teorica perché nella realtà clinica i soggetti che non rispon- dono ad una terapia di 1° linea vengono poi trattati con altri antimicotici, singoli o in asso- ciazione. Tuttavia, il buon livello di efficacia evidenziato da L-AMB nell’aspergillosi invasiva giustifica l’ipotesi che sia ragionevo- le considerare il trattamento di 1° linea con L- AMB da solo una possibile alternativa costo- efficacia rispetto a quelle attualmente consi- derate come standard di riferimento. 2. Somministrazione di L-AMB per via en- dovenosa come farmaco di 1° linea, seguito da terapia di salvataggio con VOR nei casi di insuccesso. Questa strategia attualmente ap- pare come una delle più promettenti sul piano dell’efficacia complessiva prospettabile. L’ipotesi di utilizzare il VOR come antimicotico di 2° linea dopo un trattamento iniziale senza successo con L-AMB deriva dal fatto che at- tualmente non sono disponibili altri antimicotici attivi su Aspergillus altrettanto attivi e ben tollerati, infatti l’AMB-d non può essere considerata un’alternativa perché meno efficace e più tossica. 3. Utilizzo di L-AMB solo in 2° linea dopo insuccesso con un ciclo di AMB-d. Questa opzione del modello intende sottolineare una delle più frequenti modalità di utilizzo di L- AMB e nello stesso tempo intende rivalutarne in chiave critica la sua convenienza in con- fronto alle altre strategie e soprattutto a quella che prevede un utilizzo di L-AMB come antimicotico di 1° linea. 4. Somministrazione di AMB-d come far- maco di 1° linea, eventualmente seguito da al- tri antimicotici in caso di insuccesso o di tossicità. Questa strategia comprende la pre- cedente, ma da questa si differenzia perché la- scia libero il medico di utilizzare tutti gli antimicotici disponibili come trattamento di 2° Figura 1 Albero decisionale messo a punto per stimare il rapporto costo-efficacia delle principali strategie terapeutiche antimicotiche attualmente prospettabili per curare i pazienti affetti da aspergillosi invasiva M. Eandi 50 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati linea, incentrando l’attenzione sul prodotto AMB-d somministrato in 1° linea. 5. Somministrazione di VOR, inizialmente per via endovenosa e quindi per via orale, come antimicotico di 1° linea eventualmente seguito da altri farmaci, in caso di insuccesso o di reazioni tossiche. Le ultime due alternative considerate sono in realtà quelle che oggi maggiormente vengo- no adottate nel trattamento delle micosi invasive da Aspergillus e corrispondono alle alternative assunte come oggetto di studio nella ricerca prospettica condotta da Herbrecht e collaboratori [13]. Il modello decisionale con- sidera quattro differenti outcomes finali: 1) successo terapeutico totale (ST); 2) succes- so terapeutico parziale (SP); 3) fallimento della terapia; 4) morte del paziente. Ai fini dell’anali- si costo-efficacia abbiamo considerato effica- ci i trattamenti che hanno comportato un suc- cesso totale o un successo parziale, mentre abbiamo considerato inefficaci quelli associati a morte e a fallimento. Il modello simula il per- corso di un numero teoricamente infinito di soggetti lungo una delle cinque strategie terapeutiche considerate: il singolo paziente, una volta assegnato ad una delle opzioni alter- native, attuerà un percorso che lo condurrà ad uno dei rami terminali (esiti), passando attra- verso nodi probabilistici che rappresentano l’efficacia-inefficacia del trattamento scelto. Parametri di probabilità e loro stima dai dati di letteratura I parametri di probabilità necessari per ali- mentare l’albero decisionale sono stati rica- vati in vario modo dalla letteratura disponibi- Tabella 1 Percentuali di successi, insuccessi e morti associati alle cinque strategie del modello decisionale: percentuali ottenute direttamente o previa elaborazione di dati pubblicati in letteratura [16, 21, 22, 24] le, secondo i criteri di seguito descritti. I va- lori di probabilità imposti al modello, espressi in termini percentuali per facilitarne la com- prensione, sono riportati nella Tabella 1. Dallo studio di Herbrecht e collaboratori abbiamo ricavato la probabilità di successo, di insuccesso e le mortalità associate alle stra- tegie n. 4 e n. 5 del modello, relative al tratta- mento di 1° linea rispettivamente con AMB-d e con VOR. Le probabilità di successo, insuccesso e di morte ipotizzate per le strategie n. 1, 2 e 3 del modello sono state, invece, stimate riela- borando i dati di 79 casi clinici, pubblicati in tre differenti lavori con dovizie di particolari per ogni soggetto, tanto da rendere possibile la costituzione di un unico pool di dati sui quali abbiamo potuto attuare adeguate valu- tazioni statistiche [16, 21, 22]. La casistica uti- lizzata per questa rielaborazione meta-analiti- ca comprende tutti i soggetti per i quali ab- biamo trovato pubblicati i dati individuali sul trattamento, sulle posologie di L-AMB e su- gli esiti. La Tabella 2 riporta alcuni dati demografici del pool di soggetti considerati, la loro ripartizione in tre gruppi differenti in funzione della strategia utilizzata nella somministrazione di L-AMB e le percentuali degli esiti relativi a ciascun gruppo [24]. Ai fini del presente lavoro abbiamo utiliz- zato i dati relativi al sottogruppo di 16 pazien- ti trattati con L-AMB in 1° linea (strategie n. 1 e 2 del modello) e quelli relativi al sottogruppo di 60 pazienti trattati con L-AMB dopo insuc- cesso di un precedente trattamento con AMB-d (strategia n. 3 del modello). Le probabilità di successo, insuccesso e di morte applicate alla strategia n. 2 del mo- dello sono state ottenute utilizzando congiun- Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva 51Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati tamente le probabilità applicate alla strategia n. 1 e quelle applicate alla strategia n. 5 per la parte di soggetti che in seconda linea si ipotizza vengano trattati con VOR. Stima dei costi Il modello decisionale è stato quindi ali- mentato con opportuni valori di costo al fine di poter attuare l’analisi costo-efficacia nella prospettiva dell’ospedale. Per ognuno dei percorsi terapeutici prefigu- rati dal modello decisionale abbiamo prima sti- mato le risorse consumate e quindi valorizzato tali risorse in valuta euro, fissando i costi ospedalieri dei farmaci e delle altre risorse sa- nitarie consumate ai valori del gennaio 2004. Abbiamo considerato solo i costi differen- ziali sostenuti dall’ospedale nel gestire i pa- zienti affetti da aspergillosi invasiva secondo una delle cinque alternative strategiche. Per ogni strategia e, quando possibile, per ogni percorso all’interno delle singole strate- gie, abbiamo stimato i costi del trattamento antimicotico di 1° linea e degli eventuali trat- tamenti di salvataggio o di associazione, in- cludendo nella valutazione il costo ospedaliero di acquisto dei farmaci, il costo dei materiali necessari per la loro sommi- nistrazione endovenosa, il costo del lavoro infermieristico per la preparazione e sommi- nistrazione endovenosa oppure orale, e il co- sto delle reazioni avverse. Tabella 2 Sintesi dei principali dati demografici e degli esiti relativi al pool dei casi di aspergillosi invasiva descritti individualmente in letteratura e sottoposti a rielaborazione meta-analitica [24] *Sono stati considerati solo i 60 pazienti per i quali erano disponibili le dosi di AMB-d usate nella terapia di 1° linea, mentre sono stati scartati 3 pazienti dei quali non erano indicate le dosi I parametri di consumo e di costo imposti al modello sono riportate rispettivamente nelle Tabelle 3 e 4. Il costo d’acquisto dei farmaci è stato sti- mato calcolando il numero medio di unità far- maceutiche, flaconi o compresse, dei vari antimicotici utilizzati in un ciclo di terapia partendo dalle informazioni disponibili in let- teratura. Per le strategie n. 4 e n. 5 abbiamo potuto stimare solo un valore medio di unità farma- ceutiche di VOR e di AMB-d comune per tutti i pazienti, perché il lavoro di Herbrecht e col- laboratori, preso a riferimento, forniva unica- mente l’informazione delle dosi cumulative medie utilizzate dai rispettivi gruppi [13]. Il costo medio/paziente dei farmaci antimicotici utilizzati nelle terapie di salva- taggio relative alle strategie n. 4 e n. 5 è sta- to stimato in base alle frequenze dei vari sche- m i t e r a p e u t i c i r i p o r t a t i n e l l a v o r o d i Herbrecht, assumendo, per ciascun farmaco o combinazione di farmaci, una posologia media standard o quella usata nelle altre stra- tegie del modello. Per quanto riguarda, invece, le strategie n. 1, n. 2 e n. 3 disponendo dell’informazione sui consumi cumulativi dei singoli pazienti nelle varie fasi del ciclo terapeutico, abbiamo potuto sti- mare in modo differenziale il valore medio delle unità farmaceutiche consumate rispettivamen- te nel trattamento di 1° linea e nei trattamenti di salvataggio; le quantità di voriconazolo utiliz- M. Eandi 52 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 3 Valori base e range dei parametri relativi alle risorse consumate per il trattamento antimicotico, come assunti nel modello decisionale. I valori minimi e massimi del range sono utilizzati nell’analisi di sensibilità Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva atamusnocasrosiridortemarapledenoizircseD esaberolaV niM xaM d-BMAidenocalfnuerartsinimmoseeraraperpreporovalituniM 8 2,7 8,8 ROVidenocalfnuerartsinimmoseeraraperpreporovalituniM 5 5,4 5,5 BMA-LidenocalfnuerartsinimmoseeraraperpreporovalituniM 01 9 11 elaroasserpmocanuerartsinimmosreporovalituniM 2 8,1 2,2 gm002ROVidetneizap/eid/inocalfaideM 77,2 94,2 50,3 virepROVnocaiparetidinroigaideM 41 6,21 4,51 gm002ROVidetneizap/eid/esserpmocaideM 80,2 78,1 92,2 sorepROVnocaiparetidinroigaideM 36 7,65 3,96 ROVopodaenil°2itnemattartrepetneizap/olcic/d-BMAinocalfaideM 9,1 17,1 90,2 ROVopodaenil°2itnemattartrepetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM )thcerbreH( 7,5 31,5 72,6 viROVnocenoizaicossaniotattartetneizap/olcic/RTIesserpmocaideM 0,53 5,13 5,83 gm05d-BMAidetneizap/eid/inocalfaideM 63,1 22,1 5,1 virepd-BMAnocaiparetidinroigaideM 41 6,21 4,51 d-BMAopodaenil°2itnemattartrepetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM )thcerbreH( 0,02 0,81 0,22 d-BMAnocenoizaicossaniotattartetneizap/olcic/RTIesserpmocaideM 621 4,311 6,831 aiparetopodoetnarudotudecedetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM aenil°1id 2,51 86,31 27,61 aenil°1idaiparetopodosseccusninocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM 3,93 73,53 32,34 aiparetopodelaizraposseccusnocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM aenil°1id 3,43 78,03 37,73 aiparetopodelatotosseccusnocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM aenil°1id 8,64 21,24 84,15 eucseraiparetopodoetnarudotudecedetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM d-BMAnocosseccusniad 9,42 14,22 93,72 aiparetopodoetnarudotudecedetneizap/aenil°1olcic/d-BMAinocalfaideM BMA-Lnoceucser 4,11 62,01 45,21 adeucseraiparetopodosseccusninocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM d-BMAnocosseccusni 0,43 6,03 4,73 aiparetopodosseccusninocetneizap/aenil°1olcic/d-BMAinocalfaideM BMA-Lnoceucser 7,8 38,7 75,9 eucseraiparetopodelaizraposseccusnocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM d-BMAnocosseccusniad 5,64 58,14 51,15 opodelaizraposseccusnocetneizap/aenil°1olcic/d-BMAinocalfaideM BMA-Lnoceucseraiparet 2,8 83,7 20,9 eucseraiparetopodelatotosseccusnocetneizap/olcic/BMA-LinocalfaideM d-BMAnocosseccusniad 5,14 53,73 56,54 aiparetopodelatotosseccusnocetneizap/aenil°1olcic/d-BMAinocalfaideM BMA-Lnoceucser 9,01 18,9 99,11 53Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati zate nelle terapie di salvataggio previste dalla strategia n. 2 sono state desunte dalla strate- gia n. 5. [16, 21, 22, 24]. Il costo medio/paziente indotto dalle rea- zioni avverse è stato stimato rispettivamente per i trattamenti di 1° linea con VOR, AMB-d e L-AMB, assumendo che le reazioni avverse ai trattamenti di 2° linea non comportassero si- gnificativi aumenti dei costi. Pertanto il costo medio delle reazioni avverse attribuito alle stra- tegie n. 1 e n. 2 è quello stimato per L-AMB, il costo medio delle reazioni avverse attribuito alle strategie n. 3 e n. 4 è quello stimato per AMB-d e il costo medio delle reazioni avverse attribuito alla strategia n. 5 è quello stimato per VOR. La stima dei costi delle reazioni avverse è stata attuata a partire dall’analisi delle inciden- ze percentuali delle più importanti e frequenti reazioni avverse osservate in almeno due gran- di trial clinici per ognuno dei tre prodotti con- siderati. Abbiamo utilizzato le distribuzioni per- centuali delle reazioni avverse riportate in Ta- bella 5. Per ognuna delle reazioni avverse ab- biamo stimato un costo indotto a livello ospedaliero, considerando il maggior consu- mo di assistenza medica e infermieristica, di farmaci, di esami, di giornate di degenza in cor- sia e in unità di terapia intensiva, e anche il numero di dialisi necessarie in caso di grave insufficienza renale. Il costo medio delle rea- otsocidortemarapledenoizircseD esaberolaV )orueni( niM )orueni( xaM )orueni( gm05d-BMAenocalfnuidotsiuqcaoreiladepsootsoC 18,5 32,5 93,6 gm05BMA-LenocalfnuidotsiuqcaoreiladepsootsoC 82,841 54,331 11,361 gm002ROVenocalfnuidotsiuqcaoreiladepsootsoC 55,421 90,211 10,731 gm002ROVasserpmocanuidotsiuqcaoreiladepsootsoC 58,14 76,73 40,64 gm002RTIasserpmocanuidotsiuqcaoreiladepsootsoC 81,1 60,1 3,1 ocitocimitnaidvienoizartsinimmosalognisrepilairetamotsoC 52,1 21,1 73,1 ereimrefninuidorovalledotunim/otsoC 5,0 54,0 55,0 d-BMAaesrevvainoizaerelledetneizap/oidemotsoC 2932 6911 8853 BMA-Laesrevvainoizaerelledetneizap/oidemotsoC 3421 226 5681 ROVaesrevvainoizaerelledetneizap/oidemotsoC 4211 265 6861 zioni avverse per paziente è stato quindi rica- vato dalla sommatoria dei costi indotti dalle singole reazioni avverse ponderati per le rela- tive incidenze. Il costo medio delle reazioni avverse così ottenuto è certamente impreciso e probabil- mente sottostimato, ma di questo abbiamo te- nuto conto nell’effettuare l’analisi di sensi- bilità. Tasso di sconto Poiché il trattamento antimicotico del- l’aspergillosi invasiva si esaurisce entro pochi mesi, non abbiamo applicato alcun tasso di sconto, né ai costi né ai benefici. Analisi di sensibilità Abbiamo effettuato una estensiva analisi di sensibilità ad una via su tutte le variabili di probabilità, di consumo e di costo del modello, simulando le conseguenze sulla stima del rap- porto costo-efficacia indotte da una variazio- ne di ciascun parametro entro il range indicato nelle Tabelle 3 e 4. Per tutti i parametri, ad eccezione dei costi delle reazioni avverse, il range di variazione simulato nel modello è stato del ±10% rispetto al valore basale; il range di variazione delle reazioni avverse è stato invece del ± 50%. Tabella 4 Valori base e range dei parametri di costo assunti nel modello decisionale. I valori minimi e massimi del range sono utilizzati nell’analisi di sensibilità [Fonte IMS, dati IMFO novembre 2003] M. Eandi 54 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 5 Incidenza delle reazioni avverse al trattamento con voriconazolo (VOR), amfotericina B liposomiale (L-AMB) e amfotericina B desossicolato (AMB-d): media di 2 casistiche per ogni prodotto [13, 25, 26] Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva 55Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Software Il modello decisionale e l’analisi costo-effi- cacia sono stati realizzati mediante il software DATA 3.5 (TreeAge, USA). RISULTATI Costo dei farmaci e costo globale delle terapie antimicotiche La Tabella 6 riporta il costo medio/pazien- te, che l’ospedale dovrebbe sostenere per ac- quistare i farmaci antimicotici e per effettuare la terapia antimicotica (costo dei farmaci + co- sti del trattamento, compreso il costo delle re- azioni avverse) di un intero ciclo terapeutico secondo le cinque strategie previste dall’albe- ro decisionale. Tabella 6 Costo medio/paziente per acquisto farmaco e costo medio/paziente per terapia antimicotica stimati dal modello decisionale per le 5 strategie analizzate, ordinate per valore crescente dei costi d’acquisto dei farmaci antimicotici La strategia che induce minore spesa farma- ceutica e minor costo totale di terapia è quella che prevede l’uso di AMB-d come farmaco di 1° linea (strategia n. 4), mentre la strategia che in- duce la spesa farmaceutica più elevata e costi di terapia più elevati è la n. 5, che prevede il tratta- mento iniziale con VOR per via endovenosa, seguito da un prolungato trattamento orale con lo stesso farmaco. Costi intermedi per l’acqui- sto dei farmaci e per gestire la terapia antimicotica sono indotti dalle altre tre strate- gie, nelle quali si fa uso di L-AMB come farma- co di 1° linea o come farmaco di salvataggio. Il peso relativo delle terapie di salvataggio sulla formazione del costo totale varia nelle di- verse strategie ipotizzate: è molto alto per la stra- tegie n. 3 e n. 4 per l’elevata frequenza di tali terapie e l’uso di farmaci ad alto costo, mentre al contrario è relativamente minore per le strategie n. 2 e n. 5, ed è nullo per la strategia n. 1. Tabella 7 Risultati dell’analisi costo-efficacia attuata con il modello proposto alimentato con i valori basali dei singoli parametri (scenario di base): analisi della dominanza standard ed estesa (i costi sono espressi in euro) M. Eandi 56 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva Figura 2 Rappresentazione grafica dell’analisi costo-efficacia attuata con il modello decisionale proposto alimentato con i valori basali dei singoli parametri (scenario di base) Figura 4 Analisi di sensibilità ad una via attuata per valutare l’effetto indotto dalla variazione della probabilità di successo della strategia n. 1 (p_SUC_AMB1) sul valore del rapporto costo-efficacia delle 5 strategie Figura 3 “Diagramma tornado” dei risultati dell’analisi di sensibilità ad una via attuata sui parametri di probabilità del modello. In legenda vengono riportate le sigle dei singoli parametri di probabilità, per la descrizione dei quali si rimanda alla Figura 1 come definiti nel modello. All’interno della sin- gola strategia, l’incremento del costo di tera- pia rispetto al solo costo d’acquisto dei farma- ci è prevalentemente dovuto al costo delle re- azioni avverse. Tale incremento è maggiore qualora venga utilizzato AMB-d, al quale sono associate più alte incidenze di reazioni avver- se, spesso gravi e ad alto impatto economico per l’ospedale. Analisi costo-efficacia incrementale Le cinque alternative strategiche previste dal modello considerano probabilità di succes- so terapeutico significativamente differenti. Pertanto, non è corretto decidere quale sia la strategia più conveniente basando la scelta unicamente sul criterio del costo di produzio- ne minore, sebbene questo criterio possa ap- parire allettante per l’ospedale grazie all’appa- rente riduzione dei costi farmaceutici e assi- stenziali che la sua adozione comporterebbe. Quando strategie confrontabili producono ri- sultati qualitativamente simili, ma quanti- tativamente differenti, la tecnica decisionale ritenuta tecnicamente corretta sul piano del- l’efficienza allocativa delle risorse è quella del- l’analisi costo-efficacia incrementale. In Tabella 7 e Figura 2 sono riportati i risul- tati dell’analisi costo-efficacia attuata in base al modello decisionale proposto con i parame- tri fissati al valore base. Nella Tabella 7 le cinque strategie conside- rate nel modello decisionale sono elencate in ordine di costi crescenti di terapia. Per ogni strategia vengono riportati, accanto al costo e al livello di efficacia, il costo marginale e l’effi- cacia marginale (incremento di costo o di effi- cacia nel passare da una strategia meno costo- sa a quella contigua più costosa), il rapporto costo-efficacia e il rapporto costo-efficacia marginale. La strategia n. 5, consistente nella som- ministrazione di VOR come farmaco di 1° linea, La classificazione delle cinque alternative strategiche per ordine crescente di costo non varia, sia che si considerino solo i costi d’ac- quisto dei farmaci antimicotici, sia che si con- siderino i costi totali della terapia antimicotica, 57Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati Legenda C_ADR_LAMB: costo medio/paziente delle reazioni avverse ad amfotericina B liposomiale; C_ADR_AMBd: costo medio/paziente delle reazioni avverse ad amfotericina B desossicolato; C_ADR_VOR: costo medio/paziente delle reazioni avverse a voriconazolo; C_FL_LAMB: costo ospedaliero acquisto di un flacone di amfotericina B liposomiale; C_FL_AMBD: costo ospedaliero acquisto di un flacone di amfotericina B desossicolato; C_FL_VOR: costo ospedaliero acquisto di un flacone di voriconazolo; C_CP_VOR: costo ospedaliero acquisto di una compressa di voriconazolo; C_WORK_MIN: costo di un minuto di lavoro del personale infermieristico con un ciclo iniziale per via endovenosa se- guito da un successivo trattamento orale pro- lungato ed eventuale terapia di salvataggio, oltre ad essere la più costosa in assoluto, ri- sulta anche meno efficace della strategia con- tigua n. 2 che la precede nella Tabella 7 (L- AMB come farmaco di 1° linea seguito da VOR nei casi di salvataggio): si trova, pertanto, nel- la condizione di essere “dominata” e di dover essere scartata come non conveniente. La strategia n. 3, consistente nell’utilizzare L-AMB come farmaco di salvataggio dopo il fallimento della terapia di 1° linea attuata con AMB-d, risulta dominata da una combinazione delle strategie n.1 (L-AMB usato come farma- co di 1° linea senza altre terapie di salvataggio) e n. 2 (L-AMB + VOR come salvataggio), con un coefficiente di iniquità compreso tra 0,168 e 0,958 (vedi Figura 2). In altri termini, quando in una popolazione di 1.000 pazienti la strategia n. 2 venisse applicata in un numero di soggetti variabile tra 168 e 958 e la strategia n. 1 venisse applicata nei restanti soggetti che mancano alla somma totale di 1.000, si realizzerebbe una con- dizione di “dominanza estesa” sulla strategia n. 3. Pertanto, secondo lo scenario base del modello, utilizzare L-AMB come farmaco di 2° linea dopo AMB-d penalizzerebbe teoricamen- te 790 pazienti (cioè 958-168) che, a parità di risorse, potrebbero godere maggiori benefici dall’applicazione della strategia n. 2 (L-AMB 1° linea + VOR), maggiormente efficace. Dopo aver scartato le alternative “domina- te”, sopravvivono tre strategie, nessuna delle quali risulta essere dominata o dominante sul- le altre (vedi Tabella 7). Delle tre alternative, la strategia n. 4 (uso di AMB-d come farmaco di 1° linea) è quella con il rapporto costo-effica- cia più elevato e con il minor livello di efficacia terapeutica, mentre la strategia n. 1 (L-AMB come farmaco di 1° linea da solo) è quella con il rapporto costo-efficacia più basso e un livel- lo di efficacia intermedio, ma più elevato della precedente. Da questo risultato si ricava che è possibile migliorare l’efficienza allocativa del- le risorse, quando si sostituisca la strategia n. 4 con la strategia n. 1 e vi sia la disponibilità a spendere 2.101 euro in più per ogni successo terapeutico aggiuntivo ottenibile. Infine, qualora sia prioritario ottenere la mas- sima efficacia possibile, si dovrebbe scegliere la strategia n. 2 (iniziale L-AMB + VOR come salvataggio), purché vi sia la disponibilità a spen- dere 17.215 euro in più per un successo aggiuntivo, rispetto alla precedente soluzione. ANALISI DI SENSIBILITÀ La Figura 3 riporta sotto forma di “diagram- ma tornado” il risultato delle analisi di sensibi- Figura 5 Analisi di sensibilità ad una via attuata per valutare l’effetto indotto dalla variazione della probabilità di successo della strategia n. 2 (p_SUC_AMBVOR) sul valore del rapporto costo-efficacia delle 5 strategie Figura 6 “Diagramma tornado” dei risultati dell’analisi di sensibilità ad una via attuata sui parametri di costo del modello M. Eandi lità ad una via effettuate sui singoli parametri di probabilità del modello. Un “diagramma tor- nado” sintetizza in una sola figura i risultati di molteplici analisi di sensibilità ad una via, otte- nute facendo variare, uno alla volta, i singoli parametri del modello entro range prefissati. Le barre orizzontali relative a ciascun parame- tro indicano l’escursione del valore atteso del modello (nel caso in esame è il rapporto costo- efficacia della strategia più conveniente) al variare del parametro entro il range stabilito. 58 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Figura 8 Analisi di sensibilità ad una via attuata per valutare l’effetto indotto dalla variazione del costo di acquisto di un flacone di L-AMB (C_FL_LAMB) sul valore del rapporto costo-efficacia delle 5 strategie Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva Il diagramma è chiamato “tornado” perché or- dina le variabili considerate in ordine decre- scente di influenza, facendo assumere la forma tipica di un tornado. Una linea verticale trat- teggiata indica la soluzione basale di riferimen- to, ovvero il valore del rapporto costo-effica- cia della strategia più conveniente. I soli para- metri di probabilità, la cui variazione entro ±10% del valore basale ha un impatto sensibile sul- l’esito dell’analisi costo-efficacia, sono la pro- babilità di successo della strategia n. 1 (p_SUC_AMB1) e la probabilità di successo della strategia n. 2 (p_SUC_AMBVOR). La riduzione della probabilità di successo della strategia n. 1 (solo trattamento con L-AMB di 1° linea) dal 56% al 51% comporta un aumen- to del suo rapporto costo-efficacia tale da far passare in secondo ordine la sua convenien- za, retrocedendola dopo la strategia n. 2 (L- AMB 1° linea + VOR come salvataggio) (Fi- gura 4). Simmetricamente, l’aumento della probabi- lità di successo della strategia n. 2 dal 66% al 72% comporta una riduzione del suo rapporto costo-efficacia tale da renderla più convenien- te rispetto all’alternativa n. 1 (Figura 5). La Figura 6 riporta sotto forma di “diagram- ma tornado” il risultato delle analisi di sensibi- lità ad una via effettuate sui singoli parametri di costo. I soli parametri di costo la cui varia- zione entro i limiti simulati nel modello ha un impatto significativo sull’esito dell’analisi co- sto-efficacia sono il costo medio/paziente del- le reazioni avverse a L-AMB e il costo d’ac- quisto di un flacone di L-AMB. La Figura 7 evidenzia che la variazione en- tro ±50% del valore basale stimato per il co- sto medio/paziente delle reazioni avverse a L- AMB produce una sensibile variazione del rapporto costo-efficacia delle due strategie che prevedono l’utilizzo di L-AMB come far- maco di 1° linea (n. 1 e n. 2), senza tuttavia modificare l’ordine relativo secondo cui si di- spongono i valori dei rapporti costo-efficacia delle cinque alternative stimate con lo scena- rio base. Il rapporto costo-efficacia della stra- tegia n. 3 non subisce variazioni al variare del costo delle reazioni avverse a L-AMB perché nel modello abbiamo ipotizzato che il costo delle reazioni avverse a questo farmaco usa- to in 2° linea potesse essere interamente com- preso nel ben maggiore costo delle reazioni avverse a AMB-d, usato come farmaco di 1° linea. La variazione del costo d’acquisto di un flacone di L-AMB comporta un sensibile mu- tamento dei costi e della costo-efficacia delle strategie in cui si utilizza questo farmaco in 1° e 2° linea, senza tuttavia sovvertire l’ordine relativo della costo-efficacia delle cinque stra- tegie ottenuto con l’analisi basale (Figura 8). DISCUSSIONE Abbiamo condotto un’analisi costo-effica- cia per stabilire quale sia la strategia terapeutica più conveniente per l’ospedale che ha in cura i pazienti affetti da aspergillosi invasiva. Me- diante un modello decisionale ad albero abbia- mo confrontato cinque differenti alternative, due delle quali consistono nell’utilizzo dell’amfotericina B liposomiale (L-AMB) come farmaco di 1° linea, altre due nell’utilizzo dell’amfotericina B desossicolato (AMB-d) come antimicotico di 1° linea e la quinta nel- l’utilizzo di voriconazolo, inizialmente per via endovenosa e quindi per via orale, come far- Figura 7 Analisi di sensibilità ad una via attuata per valutare l’effetto indotto dalla variazione del costo medio/paziente delle reazioni avverse a L-AMB (C_ADR_LAMB) sul valore del rapporto costo-efficacia delle 5 strategie 59Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi maco di 1° linea. Tutte le strategie, tranne la n. 1, prevedono una terapia di salvataggio in caso di fallimento della terapia di 1° linea. L’analisi costo-efficacia ha dimostrato che in Italia la strategia terapeutica più conve- niente per l’ospedale sarebbe quella di utiliz- zare la sola L-AMB senza alcuna successiva terapia di salvataggio. Infatti, dati di lettera- tura indicano che la somministrazione di L- AMB come antimicotico di 1° linea nella terapia dell’aspergillosi invasiva consente di ottenere una percentuale di successi di circa il 60% [7, 9]. Nel presente lavoro abbiamo assunto un tas- so di successi del 56%, desunto da una casistica pubblicata su diversi lavori e da noi rielaborata per la costruzione del modello qui utilizzato [24]. In base al modello, questa sem- plice strategia terapeutica comporta un costo medio di terapia ospedaliera per paziente di 6.675 euro, con un rapporto costo-efficacia di 11.866 euro per successo. Questa alternativa è più costosa, ma anche più efficace di quella che prevede l’utilizzo di AMB-d come farmaco di 1° linea seguito da altri antimicotici come terapia di salvataggio, secondo i dati pubblicati da Herbrecht e colla- boratori [13]. L’incremento di efficacia è di cir- ca il 25%, mentre l’incremento dei costi è di soli 518 euro: pertanto, scegliendo di utilizzare la sola L-AMB invece di AMB-d con eventua- le terapia di salvataggio, il costo aggiuntivo per ottenere l’incremento di un successo è di soli 2.101 euro, un costo molto basso conside- rando la gravità della malattia e l’alto tasso di mortalità ad essa associata. D’altra parte somministrare unicamente L- AMB sarebbe una strategia meno efficace del- la somministrazione di L-AMB come farmaco di 1° linea, con l’eventuale somministrazione di voriconazolo come terapia di salvataggio. Abbiamo stimato che il tasso di successi con quest’ultima strategia potrebbe arrivare ad ol- tre il 66% dei casi, con un incremento di costi di 1.716 euro. Tuttavia ammonterebbe a 17.215 euro il valore del rapporto costo-efficacia mar- ginale di questa strategia rispetto a quella ba- sata sulla sola somministrazione di L-AMB. L’analisi di sensibilità ha dimostrato che la strategia L-AMB + eventuale VOR potrebbe diventare più conveniente del solo L-AMB qualora la percentuale di successi associata a quest’ultima diminuisse di 4-5 punti o quella associata alla sequenza L-AMB + VOR aumen- tasse di 5-6 punti. Occorre notare come, ovvia- mente, non sia proponibile, per motivi etici, la strategia che non preveda di somministrare al- cun antimicotico in caso di fallimento del far- maco di 1° linea. Pertanto, quella che all’esame dei risultati della nostra analisi costo-efficacia appare la strategia più conveniente, di fatto vive solo a livello teorico, mentre la strategia che si dovrebbe proporre come ottimale a li- vello pratico è quella che utilizza L-AMB come farmaco di 1° linea e VOR nei casi che necessi- tano di terapia di salvataggio. L’analisi costo-efficacia ha, inoltre, dimo- strato che la strategia n. 5, basata sull’utilizzo di voriconazolo come farmaco di 1° linea ed eventuale terapia di salvataggio con altri antimicotici, sia da scartare perché, oltre ad essere la più costosa in assoluto, sarebbe an- che meno efficace del solo trattamento con L- AMB o della sequenza L-AMB + VOR. Si deve notare che l’elevato costo di questa strategia dipende sia dal rilevante costo d’acquisto del voriconazolo per uso endovenoso e per uso orale, sia, soprattutto, dalla lunga durata della fase di trattamento orale. Il trattamento con amfotericina B liposomiale in 1° linea risulta, invece, rapida- mente efficace in una percentuale di casi comparabile o addirittura superiore a quella os- servata con voriconazolo. Pertanto, sebbene il costo d’acquisto di L-AMB sia elevato, il co- sto per ciclo di terapia risulta inferiore e il rap- porto costo-efficacia più conveniente rispetto alla strategia basata sull’uso di voriconazolo. Secondo i risultati dell’analisi costo-effi- cacia da noi effettuata, il voriconazolo, nei pazienti affetti da aspergillosi invasiva, do- vrebbe essere utilizzato solo come farmaco di salvataggio, mentre l’amfotericina B liposomiale dovrebbe essere usata come far- maco di 1° linea. Questa conclusione è innovativa rispetto alle attuali linee guida IDSA sull’aspergillosi invasiva e contrasta anche con l’opinione cor- rente, fortemente influenzata dai risultati del- lo studio di Herbrecht, che considera conve- niente usare il voriconazolo come farmaco di 1° linea [3, 13]. Secondo le nostre valutazioni, utilizzare AMB-d come farmaco di 1° linea ha il solo van- taggio di indurre una spesa farmaceutica infe- riore. Si tratta di un vantaggio puramente eco- nomico che costa però elevati sacrifici in nu- mero di insuccessi non evitati e in numero di reazioni avverse gravi indotte. La percentuale di successi terapeutici ottenibili con AMB-d in 1° linea non raggiunge il 40%, mentre con L- AMB o con VOR come farmaci di 1° linea la percentuale di successi supera il 50% e, con la loro associazione in sequenza, si stima che pos- sa raggiungere anche il 70%. Il costo medio/paziente per reazioni avver- se indotte da AMB-d è quasi due volte quello che abbiamo stimato per l’amfotericina B liposomiale e circa 2,5 volte quello stimato per il voriconazolo. Si noti che le nostre stime dei costi delle reazioni avverse ad AMB-d sono molto conservative e sensibilmente inferiori ri- spetto a quelle di altri autori [4, 5]. 60 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo-efficacia dell’amfotericina B liposomiale nella terapia dell’aspergillosi invasiva BIBLIOGRAFIA 1. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 26: 781-803, 1998. 2. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine (Baltimore) 79: 250-260, 2000. 3. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 30: 696-709, 2000. 4. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 29: 1402-1407, 1999. 5. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. 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Liposomal amphotericin B (AmBisome) in the treatment of fungal infections in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 28 (Suppl. B): 93-104, 1991. I rapporti costo-efficacia marginali delle strategie più efficaci rispetto ad AMB-d rien- trano entro i limiti accettabili e compatibili con la disponibilità a pagare delle società più ric- che come la nostra. Pertanto, vi sono oggi sufficienti motiva- zioni etiche ed economiche per prendere in con- siderazione la sostituzione della tradizionale amfotericina B desossicolato con l’innovativa formulazione amfotericina B liposomiale, me- glio tollerata e più efficace nelle aspergillosi invasive. Inoltre, sotto il profilo farmacoeconomico, l’amfotericina B liposomiale dovrebbe essere utilizzata come farmaco di 1° linea nel trattamen- to dell’aspergillosi invasiva, mentre la terapia sequenziale iv/os con voriconazolo, oggi con- siderata uno standard di riferimento, dovrebbe essere utilizzata solo come terapia di salvatag- gio. I risultati della presente analisi costo-effi- cacia possono essere considerati “robusti” e le indicazioni che ne possiamo trarre non sono sostanzialmente modificate da variazioni dei pa- rametri del modello entro limiti ragionevoli. 61Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati 17. Chopra R, Fielding A, Goldstone AH, et al. Successful Treatment of Fungal Infections in Neutropenic Patients with liposomal amphotericin (AmBisome)-A Report on 40 Cases from a Single Centre. Leuk Limphoma 7 (Suppl.): 73- 77, 1992. 18. Berenguer I, Munos P, Fernadez-Baca V, et al. Treatment of deep fungal infections with AmBisome (abstract n. 68). Trends in invasive fungal infections II. 1993 Sept. 2-4; Manchester, UK. 19. Hodd J, Balfour A, Richardson M, et al. Invasive aspergillosis in cardiac transplant recipients (abstract n. 66). Trends in invasive fungal infections II. 1993 Sept. 2-4; Manchester, UK. 20. Ringdén O, Tollemar J. 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