69Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati ABSTRACT Uncontrolled epilepsy has a significant negative impact on patient’s quality of life, on his emotional well-being and his social functioning. Seizure places an undue economic burden on the patient and community. The increased costs are direct and indirect (e.g.,inpatient care and loss of earnings associated with time lost from work). Levetiracetam is a new antiepileptic drug used as adjuntive therapy in the treatment of refractory epilepsy. Its nonconventional mechanism of action is not completely understood, but preclinical studies suggest that its antiepileptic action.may depend on a reversible, saturable and stereoselective binding site in CNS membranes. In this paper, we review the main clinical and economic data available in the scientific literature. Levetiracetam has a favourable pharmacokinetic profile characterised by rapid and nearly complete absorption, very low potential for drug interactions and a prolonged pharmacodynamic effect that permits twice-daily dos- ing. Several placebo-controlled clinical trials have demonstrated that its efficacy has enabled many patients who were refractory to treatment with other antiepileptic drugs to achieve long-term seizure freedom; further- more in levetiracetam trials the frequency of adverse events is low and withdrawal rates are comparable with those of placebo. A cost/effectiveness analysis compared direct medical costs of levetiracetam add-on therapy with mainte- nance of standard therapy alone within the UK National Health Service. A 1-year dose escalation decision model was set up in refractory patients who failed to respond to two or more other currently available thera- pies, with seizure freedom selected as the measure of effectiveness. Available pharmacoeconomic data show that the incremental cost of treating patients with levetiracetam is low when compared with the benefits of seizure freedom, at least in the UK. Furthermore, current studies suggest that this antiepileptic drug has a potential as first-line treatment for many types of epilepsy and in many differ- ent patient populations. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2): 69-80 Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico REVIEW Orietta Zaniolo*, Mario Eandi* * Farmacologia Clinica, Università di Torino INTRODUZIONE L’epilessia, con un tasso d’incidenza pari all’1% della popolazione mondiale, è il più co- mune dei disturbi cronici a carico del sistema nervoso centrale. Sebbene la terapia standard consenta il controllo delle convulsioni nel 60% dei pazienti, milioni di soggetti (500.000 solo negli USA) soffrono di epilessia non control- lata: alcune forme epilettiche, infatti, sono re- frattarie ai farmaci. La patologia è caratterizzata da ricorrenti episodi parossistici di disfunzione cerebrale (convulsioni) che derivano da un’attività ano- mala di neuroni cerebrali. Le cause delle con- vulsioni sono diverse e comprendono una va- sta gamma di malattie neurologiche, infezioni, neoplasie e traumi cranici. In un numero limi- tato di casi è stato dimostrato che l’ereditarietà è un importante fattore predisponente, mentre nessun legame è mai stato riscontrato con l’età, la razza, il luogo geografico e il livello socio- economico dei soggetti colpiti. Gli attacchi possono comprendere anche allucinazioni vi- sive, uditive oppure olfattive, a seconda del- l’area della corteccia colpita [1]. 70 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati La scarica neuronale dell’epilessia deriva dall’attività di un piccolo gruppo di neuroni localizzati in un’area specifica del cervello, chia- mata focus primario. Quando non sono evi- denti cause anatomiche, come traumi o neoplasie, la sindrome viene chiamata epiles- sia idiopatica o primaria; in altri casi, alcuni disturbi reversibili come tumori, traumi cranici, ipoglicemia o, in caso di alcolismo, rapida asti- nenza dall’alcol possono scatenare crisi convulsive: in questo caso si parla di epilessia secondaria. Gli attacchi epilettici sono classificati in due grandi gruppi: parziali (o focali) e generalizzati, suddivisi a loro volta in diverse sottoclassi. Gli attacchi parziali presentano sintomi che di- pendono dal sito della scarica neuronale e dal- l’entità della diffusione dell’attività elettrica ad altri neuroni del cervello; essi possono pro- gredire diventando convulsioni tonico- cloniche generalizzate. Gli attacchi generaliz- zati invece iniziano localmente e si diffondono rapidamente producendo scariche elettriche anormali in tutti e due gli emisferi del cervello; di solito il paziente perde coscienza immedia- tamente [2]. Circa il 72% dei soggetti affetti da epilessia soffre di crisi parziali e, di questi, cir- ca il 20-30% ha crisi ricorrenti nonostante la terapia farmacologica (epilettici refrattari); es- sendo la crisi un episodio grave che condizio- na notevolmente la vita del paziente è impor- tante, sia da un punto di vista terapeutico che sociologico, individuare un farmaco in grado di migliorarne anche il controllo. Levetiracetam (lev) è stato selezionato e sviluppato, fra le nuove molecole studiate a tale fine, grazie al suo ottimo profilo preclinico e al suo innovati- vo meccanismo d’azione. Scopo di questo lavoro è analizzare le ca- ratteristiche cliniche ed economiche di levetiracetam al fine di valutare la sua efficacia come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione, e il suo impatto a livello dei costi di gestione della patologia. Farmacodinamica Levetiracetam è un derivato pirrolidinico (S-enantiomero dell’a-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamide) non correlato chimicamente con le altre sostanze ad attività antiepilettica; anche il suo meccanismo d’azione non sembra con- forme a quello dei farmaci ordinariamente uti- lizzati (fenitoina, carbamazepina, lamotrigina), i quali agiscono inattivando prolungatamente i canali del sodio voltraggio-dipendenti [1]. Il meccanismo d’azione di levetiracetam, pur non perfettamente conosciuto, sembra essere collegato all’esistenza di un suo specifico sito di legame. Alcuni test hanno infatti rivelato la presenza a livello del sistema nervoso centrale (e non dei tessuti periferici) di un sito saturabile, reversibile e stereoselettivo specifico per que- sta molecola. È stata anche osservata una cor- rispondenza tra l’affinità degli analoghi del lev per questo sito e il loro grado di protezione contro le crisi convulsive negli animali da espe- rimento [3]. Il fatto che nessuna interazione sia stata riscontrata tra il sito di legame studiato e gli antiepilettici tradizionali conferma l’ipotesi di un meccanismo d’azione innovativo e di un possibile vantaggio legato all’utilizzo di una strategia terapeutica costituita da farmaci con modalità d’azione diverse. Levetiracetam produce una limitata ma si- gnificativa riduzione dell’ingresso di calcio al- l’interno della cellula nervosa, inibendo i ca- nali del calcio voltaggio-dipendenti con con- seguente diminuzione dell’alterata attività neuronale [4-6]; recenti studi hanno invece suggerito che tale farmaco possa agire esclu- sivamente sulla regolazione del calcio intracellulare contrapponendosi al rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico indotto dal- la caffeina [7]. Lo zinco e alcuni composti chiamati ß- carboline inducono un’alterazione dell’eccita- bilita neuronale riducendo l’affluenza degli ioni cloro all’interno della cellula nervosa, median- te la modulazione allosterica dei recettori per il GABA e per la glicina [8-10]; levetiracetam è l’unico antiepilettico in grado di riequilibrare questo flusso, opponendosi alla loro azione [11]. Farmacocinetica Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute e non si manifesta evidenza di alcuna rilevante varia- bilità circadiana e per sesso o razza. Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei soggetti epilettici. Dato il suo com- pleto e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti a par- tire dalla dose orale; per tale ragione non risul- ta necessario monitorarli [12]. Assorbimento Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. La biodispo- nibilità orale è prossima al 100%. Le concen- trazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipi- camente di 31 e 43 µg/ml, in seguito rispettiva- mente ad una singola dose di 1.000 mg e ad una dose di 1.000 mg ripetuta due volte al gior- Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico 71Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati no e sono raggiunte 1,3 ore (Tmax) dopo l’as- sunzione; lo steady-state è raggiunto dopo due giorni di somministrazione (due dosi quotidia- ne). L’entità dell’assorbimento non è dose di- pendente e non è influenzata dal cibo [12]. Distribuzione Non sono disponibili dati sulla distribuzio- ne tissutale nell’uomo. Né lev né i sui metaboliti si legano significativamente alle proteine plasmatiche (<10%). Il volume di distribuzione va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua [12]. Biotrasformazione Nell’uomo levetiracetam presenta un limi- tato metabolismo: circa il 66% della dose viene eliminata immutata nelle urine. La principale via metabolica (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide, misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche; essa produce un metabolita primario, ucb L057, farmacologicamente inattivo. Sono stati inol- tre identificati due metaboliti minori. Uno è ot- tenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidinico (1,6% della dose) e l’altro dal- l’apertura dello stesso (0,9% della dose) [12]. Eliminazione La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazio- ne del 95% della dose somministrata (appros- simativamente il 93% della dose viene escreta nelle 48 ore), mentre l’eliminazione fecale rap- presenta soltanto lo 0,3% della dose. La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg; la dif- ferenza tra questi due valori indica che lev è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare, mentre il metabolita primario è escreto, oltre che con filtrazione glomerulare, anche mediante secre- zione tubulare attiva. L’emivita di 6-8 ore negli adulti permette una somministrazione giornaliera divisa in due dosi e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla sommini- strazione ripetuta; la clearance totale corporea media è di 0,96 ml/min/kg. Nell’anziano l’emivita aumenta di circa il 40% (10-11 ore) a causa del- la ridotta funzionalità renale, mentre nel bam- bino è di circa 6 ore (la clearance risulta ap- prossimativamente più alta del 30% rispetto a quella degli adulti). Nei pazienti con insuffi- cienza renale di grado moderato e grave si rac- comanda di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento; a tale fine ci si può basare sulla clearance della creatinina a cui è correlabile sia la clearance del levetiracetam sia quella del suo metabolita primario. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significati- va modificazione della clearance di levetiracetam; in caso di insufficienza epatica grave invece, la clearance del farmaco risulta ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante insufficienza renale [12,13,21]. Profilo preclinico Alcuni test su animali hanno dimostrato che levetiracetam è inattivo nell’epilessia in- dotta da elettroshock massimale, ma ha una prominente attività nel modello animale da “in- nesco” (kindled) [14-16]. Questo farmaco pos- siede la capacità di interferire con la sincroniz- zazione dell’attività epilettica riducendo sia la generazione sia la propagazione della scarica, senza ostacolare la normale attività neuronale [17-19] Sui modelli animali studiati, leveti- racetam presenta un indice terapeutico, inteso come differenza fra la dose che induce prote- zione da crisi epilettiche e quella che induce effetti avversi acuti a livello del sistema nervo- so centrale, superiore agli antiepilettici esistenti [14]. In base agli studi convenzionali di sicurez- za farmacologica, genotossicità e carcino- genicicità, i dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l’uo- mo. Benché non sia stata osservata evidenza di carcinogenicità, la sua potenzialità non è stata completamente valutata per alcune lacu- ne negli studi eseguiti. Come eventi avversi (osservati non negli studi clinici, ma nel ratto e con minore entità nel topo, a livelli di esposi- zione simili a quelli umani) si sono principal- mente registrate alcune variazioni epatiche (in- dici di risposta adattativa), quali aumento pon- derale e ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa e innalzamento della concentrazione plasmatica di enzimi epatici. In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo (aumento di varia- zioni scheletriche, crescita ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di esposi- zione nell’uomo. Nel coniglio sono stati osser- vati, in presenza di tossicità materna, alcuni effetti sul feto come morte embrionale, aumen- to di anomalie scheletriche e aumento di mal- formazioni; va però considerato che in questo animale l’esposizione sistemica di una dose priva di effetti, durante i test, è stata di circa 4 o 5 volte superiore a quella dell’esposizione umana [12]. Recentemente è stato valutato l’ef- fetto sullo sviluppo fetale in un modello muri- no di teratogenicità del levetiracetam, del suo metabolita primario nell’uomo, del suo enantiomero destrogiro e del piracetam. O. Zaniolo, M. Eandi 72 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Dai risultati emerge che sia il levetiracetam che il suo metabolita primario non producono importanti malformazioni congenite nel model- lo murino, ma solo effetti minimi sullo sviluppo d’elementi scheletrici [13] EFFICACIA CLINICA L’efficacia di levetiracetam come terapia aggiuntiva nel trattamento dell’epilessia è sta- ta analizzata attraverso diversi studi effettuati su pazienti epilettici refrattari con crisi parziali, con o senza secondaria generalizzazione. Il programma di sviluppo clinico del levetiracetam prevedeva tre studi clinici in dop- pio cieco, randomizzati, controllati con placebo che hanno coinvolto 904 pazienti affetti da epi- lessia parziale farmacoresistente: - uno studio statunitense a gruppi paralleli che ha confrontato levetiracetam 1000 e 3000 milligrammi con placebo [20]; - uno studio europeo che prevedeva anche una fase di cross-over che ha confrontato levetiracetam 1.000 e 2.000 milligrammi con placebo. I risultati della prima parte dello studio sono stati pubblicati separatamente dai risultati del cross-over [21,22]; - uno studio europeo che ha confrontato levetiracetam 3.000 milligrammi con place- bo. Tale studio prevedeva la possibilità di conversione alla monoterapia per quei pazienti che avevano risposto bene alla te- rapia aggiuntiva con levetiracetam [23]. Ogni studio è stato strutturato in modo da prevedere inizialmente una visita di selezione per assicurarsi che i partecipanti allo studio non avessero situazioni patologiche o gravi disturbi psicofisici che li rendessero non ido- nei a prendere parte al trial; in seguito la popo- lazione selezionata (solitamente maschi e fem- mine in un range di età compreso fra 16 e 70 anni) cominciava un periodo di osservazione (baseline) in cui veniva sottoposta ad esami clinici, neurologici e di laboratorio. I pazienti che superavano questo periodo (intent-to- treat) venivano randomizzati con placebo o con levetiracetam in diverse dosi a seconda del di- segno di ogni studio. A questo punto comin- ciava un periodo di “up-titration” strutturato in modo tale da aumentare poco alla volta la quantità di lev somministrato fino al raggiun- gimento della dose studiata. Terminata tale fase, il paziente intraprendeva un periodo di valutazione in cui doveva annotare su un dia- rio personale ogni crisi subita, la data in cui era avvenuta, la durata e la descrizione. I parametri di efficacia presi in considera- zione sono stati, in primo luogo, la riduzione del numero medio di crisi parziali (per settima- onegotaP ]02[1oidutS ]12[etrapa12oidutS ]22[revossorC2oidutS ]32[3oidutS oidutsongesiD C-CD-CM-R C-CD-CM-R OC-C-CD-R C-CD-CM-R ).ttes(enilesabataruD 21 21 21 21 noitartit-puataruD ).ttes( 4 4 4 4 enoizatulavataruD ).ttes( 41 21 21 41 taert-ot-tnetniitneizaP 492 423 423 682 )eid/gm(aipareT aiparetallaatnuigga dradnats obecalp veL 0001 veL 0003 obecalp veL 0001 veL 0002 obecalp veL 0001 veL 0002 obecalp veL 0003 itazzimodnaritneizaP 59 89 101 211 601 601 211 601 601 501 181 etartuo-porD %3.6 %2,21 %9,7 %31 %11 %81 %01 %8 %11 %3,41 %7,71 .zudiridelautnecreP repisircid.mun anamittes %8,6 %5,23 %1,73 %1,6 %7,71 %5,62 %7 %9,22 %9,32 %2,7 %9,93 etarrednopseR %8,01 %33 %8,93 %4,01 %8,22 %6,13 %2,21 %2,62 %3,43 %7,61 %1,24 isircadirebilitneizaP - 3 8 1 5 2 2 01 01 1 41 Tabella 1 Studi clinici con levetiracetam: caratteristiche principali Legenda. M: multicenter; C: controllato; DC: doppio cieco; CO: cross-over ; lev: levetiracetam Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico 73Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati na) avvenute durante il periodo di valutazione rispetto al periodo di baseline e in secondo luogo il responder rate (numero di pazienti in cui si è verificata una riduzione nel numero di crisi almeno del 50% rispetto al baseline) e il numero dei pazienti completamente liberi da crisi [20-23] Riassumiamo nella tabella 1 i dati caratteri- stici di ogni studio. Lo studio 1, effettuato da Cereghino et al., dimostra che levetiracetam utilizzato come terapia aggiuntiva nel tratta- mento dell’epilessia ha un’efficacia superiore al placebo nel ridurre la frequenza delle crisi parziali; tale effetto è osservabile anche per quanto riguarda le crisi parziali complesse (sottotipo IB) e quelle con secondaria generalizzazione (sottotipo IC). Una significa- tiva riduzione del numero di crisi rispetto al periodo di baseline è stata osservata già nelle prime due settimane di up-titration, dato che denota un veloce effetto clinico del farmaco alla dose iniziale. Dei 268 pazienti che hanno completato lo studio, 266 hanno scelto di continuare la tera- pia, e due anni più tardi, 148 di questi erano ancora in cura con lev; in questi pazienti la riduzione percentuale mediana della frequenza di crisi paragonata a quella del baseline risulta del 73% [20]. Anche nello studio 2 i risultati sono stati positivi per quanto riguarda l’effi- cacia del levetiracetam rispetto al placebo. Durante il trial non sono state osservate im- portanti differenze, in termini di efficacia del farmaco, nei confronti dei diversi tipi di crisi parziali considerate (semplici, complesse e con secondaria generalizzazione) e la dose di 2000 mg/die non ha mostrato un effetto significati- vamente superiore rispetto alla dose più bassa [21]. Tali conclusioni sono state confermate anche dall’analisi condotta da P. Boon et al. [22], in cui i pazienti, dopo aver superato il periodo di valutazione (randomizzati a lev 1.000 mg/die, a lev 2.000 mg/die o a placebo) veniva- no inseriti, mediante il metodo del cross-over, in un secondo gruppo di studio in cui era som- ministrata loro una delle due terapie che non avevano ricevuto nella prima parte del trial. Questo passaggio veniva eseguito attraverso un periodo di up o down titration, a seconda che la dose di lev venisse aumentata (da placebo a lev o da 1.000 a 2.000 mg/die) o dimi- nuita (da lev a placebo o da 2.000 a 1.000 mg/ die). Uno studio effettuato con cross-over pre- senta il vantaggio di poter focalizzare meglio l’attenzione sulla correlazione tra dose ed ef- fetto e tra dose e reazioni avverse. A questo proposito si è notato un piccolo incremento nella frequenza delle crisi nel periodi di down- titration da levetiracetam a placebo, mentre il numero di crisi inferiore si è verificato all’inter- no del gruppo randomizzato prima a lev 2.000 mg/die e poi a lev 1.000 mg/die [22]. Lo studio effettuato da E. Ben-Menachem e U. Falter per l’European Levetiracetam Study Group (studio 4) è l’unico fra quelli considerati che valuta il potenziale uso del farmaco come monoterapia; esso infatti prevedeva un perio- do di trattamento con solo lev per quei pazien- ti che avessero risposto bene alla terapia aggiuntiva. Questa seconda parte dello studio consisteva in un periodo di down-titration della durata massima di 12 settimane, per eliminare gradualmente la somministrazione della tera- pia standard, seguito da un periodo di valuta- zione, anch’esso di 12 settimane. Per l’inseri- mento nella seconda fase dello studio, che pre- vedeva appunto la monoterapia con lev, i pa- zienti dovevano soddisfare come minimo uno di questi requisiti (sempre a condizione che le crisi parziali complesse e generalizzate non rad- doppiassero rispetto al baseline o non compa- rissero crisi generalizzate in coloro in cui non si erano mai manifestate): - una riduzione almeno del 50% nella fre- quenza delle crisi parziali rispetto al base- line; - oppure una riduzione del 35% delle crisi semplici, purché quelle complesse si ridu - cessero del 50% e quelle generalizzate non aumentassero. A coloro che, terminato il periodo di valuta- zione della fase di add-on, non possedevano tali requisiti veniva offerta la possibilità di en- trare in uno studio in aperto con leveti-racetam; scelsero questa alternativa 132dei 239 pazienti che erano giunti al termine della prima parte del- lo studio. Rientravano nei criteri di scelta per passare alla monoterapia 86 pazienti, di cui 17 randomizzati a placebo in aggiunta alla terapia standard. Nel passaggio alla monoterapia questi 17 pazienti avrebbero dovuto interrompere la tera- pia standard e continuare il trial soltanto con placebo; per evitare che ad una percentuale trop- po alta di pazienti fosse somministrato placebo in monoterapia, 8 soggetti su 17 vennero tratta- ti con lev, senza rompere il cieco. Nonostante il trattamento attivo, al fine dell’analisi i risultati relativi a questi 8 pazienti vennero inclusi tra quelli del gruppo placebo. Su 86 pazienti, 25 (placebo = 5, lev = 20) hanno abbandonato la seconda parte dello studio durante la down- titration; la maggior parte a causa del raddop- pio delle crisi o della comparsa di crisi generaliz- zate in pazienti in cui non si erano mai manife- state prima. Dei 49 randomizzati a lev che hanno superato il periodo di down-titration, 36 hanno terminato lo studio. O. Zaniolo, M. Eandi 74 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Confrontando la frequenza di crisi nel perio- do di monoterapia rispetto a quello di baseline, si può osservare che essa è diminuita del 74% e che il responder rate durante questa secon- da fase ha raggiunto il 59,2%. Nove pazienti randomizzati a lev sono ri- sultati liberi da crisi per tutta la durata della monoterapia, così come 3 pazienti randomizzati a placebo. Uno di questi però è diventato seizure-free dopo il suo trasferimento nel grup- po dei riceventi levetiracetam [23]. L’analisi dei dati provenienti dai tre studi ha permesso di dimostrare che il levetiracetam è statisticamente superiore al placebo a tutti i dosaggi considerati sia nel produrre una dimi- nuzione della frequenza delle crisi di almeno il 50% che nel produrre una completa libertà dal- le crisi. Tale effetto, mediante l’analisi dei dati aggregati, si è dimostrato essere correlato alla dose [24]. L’obiettivo massimo di un farmaco antiepilettico è quello di rendere il paziente Figura 2 Percentuale di pazienti liberi da crisi (seizure free) in relazione alla dose somministrata [adattato da 20-24] completamente libero da crisi; in questo senso levetiracetam ha dimostrato un apprezzabile grado di efficacia (figura 1-2). Mentre i dati ottenuti da studi di breve termine sono fonda- mentali per determinare l’efficacia e la sicurez- za di un nuovo farmaco, gli studi di lungo ter- mine sono importanti per valutare l’efficacia reale del farmaco nella pratica clinica e gli eventi avversi legati al suo utilizzo cronico [25]. Da una raccolta di dati relativi a 1.422 pazienti trat- tati più a lungo termine con levetiracetam, du- rante il programma di sviluppo del farmaco, si ricava che il 38,6% dei pazienti ha manifestato almeno il 50% di riduzione nella frequenza del- le crisi e che per il 20% questa riduzione è stata almeno del 75%. Il 12,9% dei pazienti è restato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,7% per 1 anno; il 4,4% dei soggetti trattati è risultato seizure-free dal primo giorno [26]. Nel corso del follow-up il 14,4% dei pazien- ti ha ridotto il numero di antiepilettici presi ol- tre al farmaco in analisi e il 5,5% ha scelto di utilizzare quest’ultimo in monoterapia: tali dati sottolineano l’effetto positivo del trattamento a lungo termine con lev nel ridurre il numero di farmaci assunti [25,27]. Un altro aspetto im- portante della terapia è l’impatto positivo che levetiracetam ha sulla salute in relazione alla qualità della vita (Health-related quality of life, HRQOL). Tale effetto positivo è dovuto alla sua efficacia contro le crisi epilettiche consi- derata in relazione ai limitati effetti collaterali; infatti quando questa patologia non è ben con- trollata la vita del paziente si deteriora note- volmente: la vita sociale si riduce, la produtti- vità diminuisce o addirittura si arresta e il con- sumo di risorse sanitarie (visite d’emergenza, ospedalizzazione, operazioni chirurgiche) au- menta in modo significativo [28,29]. Cereghino et al. hanno incluso nell’analisi anche una valutazione della HRQOL mediante un questionario sottoposto a 246 pazienti in- clusi nello studio alla fine del periodo di baseline e dopo 18 settimane di follow- up.Notevoli differenze sono state osservate fra i tre gruppi (placebo, lev 1.000 mg/die, lev 3.000 mg/die), soprattutto per alcune sezioni del questionario, e cioè per quanto concerne l’ansia da crisi, il dominio delle funzioni cognitive e la qualità della vita in generale. I rispondenti alla terapia hanno dato punteggi maggiori in quasi tutte le aree prese in consi- derazione, elemento che conferma il favorevo- le impatto del farmaco sulla qualità di vita [20]. Nel complesso, il corpo delle evidenze scientifiche indica che levetiracetam è un far- maco efficace come terapia aggiuntiva nel trat- tamento dell’epilessia in pazienti refrattari; inol- tre, la percentuale relativamente alta di sog- Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico Figura 1 Responder rate correlato alla dose somministrata [adattato da 20-24] 75Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati getti in grado di interrompere la propria terapia tradizionale mantenendo con il solo lev un buon controllo della sintomatologia getta le basi per la possibile approvazione di leveti- racetam anche come monoterapia. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ La tollerabilità di levetiracetam è risultata generalmente molto buona. Gli effetti collaterali segnalati più frequentemente durante gli studi clinici analizzati sono stati: sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea, infezioni e riniti (tabella 2); di questi solo alcuni hanno avuto un’incidenza maggiore nei soggetti trattati con lev rispetto a quelli randomizzati a placebo (sonnolenza, astenia, vertigini, infezioni). Nell’insieme si può osservare che la mag- gior parte dei partecipanti (circa il 90% per lo studio 1 e il 70% per lo studio 2 e 3) ha riporta- to almeno un effetto collaterale durante lo stu- dio senza significative differenze fra il gruppo placebo e il gruppo lev e, soprattutto, senza importanti discrepanze, in termini di incidenza e di gravità, tra i diversi schemi posologici (né tra le sei diverse strategie utilizzate da P. Boon et al nel cross-over). Oltre ad evidenziare che gli effetti indesiderati legati al levetiracetam non sono dose-correlati, mediante l’analisi dei di- versi studi è stato possibile osservare che la maggior parte di questi effetti è legata al siste- ma nervoso centrale e che essi tendono a dimi- nuire con l’utilizzo nel lungo periodo [20-23]. In media circa il 15% dei pazienti trattati con lev è stato costretto a lasciare lo studio prematuramente (o a ridurre la dose assunta) a causa del verificarsi di effetti collaterali; que- sto dato però non risulta molto significativo dal momento che nel gruppo placebo quest’in- cidenza è stata in media dell’11,6% [20,21,31,32]. Le reazioni avverse che più frequentemen- te hanno portato al recesso dallo studio sono state la comparsa di convulsioni (probabilmen- te non correlate al farmaco), sonnolenza e cefalea. Nel corso dei trial si sono verificati rari episodi di gravi eventi avversi; nella maggior parte dei casi essi non erano correlati al farma- co e non incidevano in maniera significativa- mente diversa sul gruppo trattato con lev ri- spetto a quello trattato con placebo [23]. Attraverso lo studio cross-over è stato possibile valutare inoltre l’eventuale effetto rebound conseguente all’interruzione della te- rapia (passaggio da gruppo lev a placebo), evidenziando come non si siano manifestati gli effetti tipici correlati alla sospensione di un trattamento farmacologico di questo genere (psicosi, allucinazioni, stati confusionali) [22]. isrevvaitnevE )%(matecariteveL )%(obecalP ainetsA aznelonnoS inoizefnI aelafeC inigitreV eroloD enoisserpeD aissatA aisnA aisenmA 51 51 31 41 9 7 4 3 2 2 9 8 8 31 4 6 2 1 1 1 Tabella 2 Principali eventi avversi riscontrati durante studi clinici controllati [30] In vitro, levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le atti- vità delle principali isoforme del citocromo P 450 epatico umano, della glucuronil transferasi e dell’epossido idrossilasi. Inoltre lev non in- fluenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico e, in colture di epatociti umani, non provoca induzione enzimatica. Per tali ragioni, nel caso di somministrazione contemporanea, questo farmaco non influenza le concentrazio- ni sieriche degli altri antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, ecc.) e questi non influenzano la sua farma- co-cinetica [12]; risultato confermato anche dai dati relativi agli esami di laboratorio a cui sono stati sottoposti i pazienti nel corso dei trial [20-23]. Alcuni studi clinici hanno confermato an- che l’assenza di interazioni farmacologiche fra lev e contraccettivi orali, warfarin e digossina [33]. Durante l’assunzione del farmaco non si sono rilevate particolari variazioni nei parame- tri vitali misurati da esami ematologici, visite neurologiche, ECG e altri test [20,23]. PROFILO FARMACOECONOMICO La valutazione dei costi di una terapia farmacologica diviene sempre più necessaria, man mano che aumenta la necessità di razionalizzare la spesa; ciò è particolarmente vero per patologie a grande impatto sociale, com’è il caso dell’epilessia, che hanno profon- di effetti sulla qualità della vita. Vari studi di costo di malattia, compiuti ne- gli Stati Uniti e in altri paesi, hanno stimato che il costo totale dell’epilessia (costi diretti e indi- retti) per paziente per anno varia da $6.000 a $15.000, misure destinate ad aumentare nel caso in cui l’epilessia risulti intrattabile [34]. Dalla stima effettuata da Halpern e colleghi, i costi medici diretti risultano pari a circa un quarto di O. Zaniolo, M. Eandi 76 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati questo valore [35]. In Gran Bretagna la spesa annuale per paziente risulta essere pari a £4.167 nel caso di epilessia attiva e £1.630 quando la patologia è inattiva; i costi medici diretti rap- presentano circa il 40% dei costi diretti totali [28]. Secondo i dati dell’IMS riferiti all’anno 2000, in Inghilterra sono state eseguite circa 6.703.800 prescrizioni mediche per farmaci clas- sificati come anticonvulsivanti, per un totale di £99.084.600, di cui solo il 38% non correlate a disturbi epilettici; da questi dati si rileva che il costo totale annuo per i farmaci contro l’epi- lessia in Inghilterra è pari a £61,4 milioni circa [36,37]. J. Le Lorier e colleghi hanno condotto un’analisi farmacoeconomica con lo scopo di valutare il rapporto di costo/efficacia del levetiracetam utilizzato come terapia aggiuntiva nel trattamento dell’epilessia refrattaria; per svolgerla è stato costruito un modello decisio- nale che rappresenta in modo realistico una strategia di trattamento della durata di un anno, la quale prevede una dose-escalation per i pa- zienti non rispondenti e che considera la com- pleta libertà da crisi (seizure-freedom) come outcome finale [3]. I dati di efficacia e di sicurezza, necessari per calcolare le probabilità di transizione all’in- terno dell’albero decisionale, sono stati rica- vati dai tre studi rappresentati nella Tabella 1 [20-23], con l’impiego di un panel di esperti per quelle informazioni che esigevano un adatta- mento al contesto in cui l’analisi veniva svolta (Regno Unito). Gli outcomes assegnati alla terapia stan-dard corrispondono ai risultati ot- tenuti nei trial clinici dai pazienti randomizzati a placebo. I costi considerati nel modello sono costi diretti e comprendono il costo del farma- co (desunto dal British National Formulary and Monthly Index of Medical Specialties), il co- sto di ospedalizzazione, le visite neurologiche e generali e i costi legati agli eventi avversi; il costo della terapia standard non è stato consi- derato in quanto gravante in maniera indiscri- minata sui pazienti dei due gruppi del modello. Il modello comincia con un nodo decisionale che prevede la suddivisione di un’ipotetica po- polazione di epilettici refrattari in due gruppi, ognuno costituito da 100 pazienti: al primo viene somministrato levetiracetam 1.000 mg/die in aggiunta alla terapia standard, mentre l’altro riceve solo la terapia standard. Il modello as- sume che i pazienti del secondo gruppo resti- no in questo ramo dell’albero decisionale per tutta la durata dello studio, e cioè per 12 mesi. I soggetti che invece ricevono levetiracetam 1.000 mg/die in aggiunta alla terapia standard rimangono in tale specifico livello per 1,5 mesi (periodo stimato dall’expert panel per la valu- tazione degli effetti), dopodiché può verificar- si una delle seguenti situazioni: - i pazienti in cui la terapia ha successo (li- bertà da crisi) continuano ad assumere que- sta dose di farmaco per altri 10,5 mesi (ter- mine dello studio); - i pazienti in cui il farmaco ha indotto reazio- ni avverse (intolleranza) interrompono l’as- sunzione di lev, procedendo solo con la terapia standard; - i pazienti che non hanno raggiunto la com- pleta libertà da crisi passano ad un livello di dose di levetiracetam superiore (2.000 mg/die). Figura 3 Modello decisionale simulante la strategia di trattamento [3] Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico 77Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati I soggetti a cui è stata aumentata la dose di lev a 2.000 mg/die, terminato il periodo di os- servazione (1,5 mesi), possono quindi: - restare in questo livello fino alla fine dello studio (9 mesi), se raggiunto lo stato seiz- ure-free; - ritornare al livello inferiore (lev 1.000 mg/ die), se manifestano intolleranza verso la nuova dose, ma avevano sperimentato una riduzione della frequenza di crisi almeno pari al 50% con lev 1.000 mg/die; - tornare direttamente alla sola terapia stan- dard se, oltre a non tollerare la nuova dose, non avevano sperimentato una riduzione della frequenza di crisi pari almeno al 50% con lev 1.000 mg/die; - transitare ad un livello superiore di dose se non hanno raggiunto la libertà da crisi. I pazienti a cui è stata aumentata la dose di lev a 3.000 mg/die, terminato il periodo di os- servazione (1,5 mesi), possono: - restare in quel livello per altri 7,5 mesi (fine dello studio) se raggiunto il completo suc- cesso (seizure-free); - ritornare al livello inferiore (lev 2.000 mg/ die) se manifestano intolleranza verso la nuova dose, ma avevano sperimentato una riduzione della frequenza di crisi almeno pari al 50% con lev 2.000 mg/die; - tornare direttamente alla sola terapia stan- dard se, oltre a non tollerare la nuova dose, non avevano sperimentato una riduzione della frequenza di crisi pari almeno al 50% con lev 2.000 mg/die; - ritornare alla sola terapia standard se non è stato raggiunto almeno il 50% di riduzione della frequenza di crisi; - restare in questo specifico livello fino al termine dello studio se raggiungono alme- no il 50% di riduzione delle crisi. Il numero dei pazienti seizure-free e i costi medici diretti per ogni nodo finale del modello (tabella 3) sono calcolati moltiplicando il valo- re degli outcomes ottenuti per ogni strategia per la durata del tempo passato in quel deter- minato ramo dell’albero decisionale. Alcune forme epilettiche refrattarie, soprat- tutto quelle localizzate nel lobo temporale sono trattabili con la resezione chirurgica [1]; per tale ragione gli autori hanno preso in conside- razione anche uno scenario alternativo in cui venivano computati nel costo globale anche i costi, per i pazienti non rispondenti alla terapia farmacologica, relativi all’intervento chirurgi- co di lobotomia temporale e alle relative inda- gini pre-operatorie. Il panel di esperti suggerì che nella pratica clinica solo una percentuale dei soggetti aventi una o più crisi al mese è disposto a sottoporsi all’intervento chirurgi- co (da 1% a 20% con valore mediano del 6%) e che di questi soltanto circa il 50% è idoneo a farlo; per tali ragioni i due scenari presi in con- siderazione sono stati: - scenario 1: il 6% dei pazienti con più di una crisi per mese si sottopone alle valuta zioni pre-operatorie e di questi il 50% viene realmente operato; - scenario 2: il 20% dei pazienti con più di una crisi per mese si sottopone alle valuta zioni pre-operatorie e di questi il 50% viene realmente operato. I risultati dell’analisi costo/efficacia com- prendente anche questi due scenari sono ri- portati in tabella 4. Considerando nel calcolo il costo operato- rio inerente allo scenario 1 il costo incrementa- le per paziente libero da crisi per anno risulta diminuito rispetto alla precedente analisi co- sto/efficacia; considerando lo scenario 2, si può notare come, nel caso di trattamento aggiuntivo con levetiracetam, il risparmio sui costi chirurgici compensi ampiamente il costo di acquisizione di questo farmaco con un con- seguente risparmio di £855 per paziente per anno di trattamento [38]. Il limite principale di questa analisi è soprattutto dovuto al fatto che, adottando la prospettiva del Ministero della Sanità, non sono stati considerati i costi indi- retti che, nel caso dell’epilessia, rappresenta- no una considerevole porzione dei costi totali. Tabella 3 Rapporto costo/efficacia incrementale [3] TS TS+veL aznereffiD )%(isircadirebilitneizaP 86,0 08,31 21,31 )onna/itneizap001/£(otsoC 68,059.98 27,505.951 68,455.96 onnarepisircadorebiletneizaprepotsoC 44,103.5£ O. Zaniolo, M. Eandi 78 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Inoltre non sempre i dati derivanti da trial clinici controllati (efficacy) sono adattabili alla pratica clinica reale (effectiveness); questo pro- blema è stato parzialmente risolto effettuando un’analisi di sensibilità che ha dimostrato un’ele- vata robustezza del modello adottato. Valutan- do l’insieme dei risultati ottenuti si può quindi affermare che levetiracetam, usato in aggiunta alla terapia standard antiepilettica, ha un mode- sto impatto sui costi rispetto ai benefici indotti [39]. Tali benefici risultano più evidenti se si analizza un importante studio condotto da Jacoby e colleghi al fine di valutare la spesa annua associata all’epilessia [37]. L’indagine è stata svolta su un campione di 785 pazienti. I costi diretti considerati comprendevano sia quel- li medici (£540.672) che quelli non medici (£690.378) per un totale di £1.231.050 per anno (£1.568 per paziente). I risultati dell’analisi rivelano che le spese di ricovero costituiscono la frazione più onerosa di tale somma (58%), mentre il costo di acquisizione del farmaco rappresenta il 23% del totale. Inoltre la spesa attribuibile ai soggetti con crisi frequenti (>1 al mese) supera il 50% della spesa totale, anche se essi rappresentano solo il 25% circa dei pazienti considerati. Questi dati sottolineano il fatto che l’onere della pato- logia dipende quasi totalmente dall’episodio convulsivo, dalla sua frequenza e dalla sua gra- vità. In assenza di crisi il paziente solitamente non ha bisogno di essere assistito, produce red- dito e ha una vita sociale normale, mentre il ve- rificarsi di una crisi deteriora profondamente la sua qualità di vita inducendolo ad isolarsi, ren- dendolo dipendente dai familiari, facendolo sen- tire discriminato [40]. Dal punto di vista econo- mico l’aumento del consumo di risorse sanitarie che ne deriva è notevole in quanto, oltre alla mancata produzione di ricchezza, i costi relativi alle visite d’emergenza e all’ospedaIizzazione sono, come sostengono Jacoby e colleghi, mol- Tabella 4 Rapporto costo/efficacia incrementale quando anche i costi chirurgici sono inclusi [38]. TS TS+veL aznereffiD )%(isircadirebilitneizaP1oiranecS 86,0 08,31 21,31 )£(onna/etneizaprepotsoC 65,3491 77,9712 12,632 onnarepisircadorebiletneizaprepotsoC 0081£ )%(isircadirebilitneizaP2oiranecS 86,0 08,31 21,31 )£(onna/etneizaprepotsoC 96,7044 28,2553 78,458- onnarepisircadorebiletneizaprepotsoC 7256£etnanimoD to più elevati rispetto a quelli sostenuti per la terapia farmacologica [39]. Sempre nell’analisi di Jacoby sono stati stimati i costi indiretti esa- minando la situazione lavorativa dei partecipanti allo studio; osservando questi dati si nota che la percentuale di disoccupazione all’interno del gruppo è maggiore di quella riscontrata in si- tuazioni normali; infatti il 22% degli uomini e il 23% delle donne affetti dalla patologia risulta- no disoccupati, contro il tasso medio di disoc- cupazione nazionale inglese (rispettivamente 12% e 8% per uomini e donne) [39]. Trascurare questo tipo di costi significa sottostimare i benefici del farmaco in quanto, nel caso dell’epilessia, essi costituiscono una rilevante porzione dei costi totali; secondo Begley (USA) infatti essi rappresentano circa l’85% del totale [34] e sono correlati direttamen- te all’episodio convulsivo: eliminare o almeno ridurre il numero di crisi comporta quindi un risparmio ben più grande di quello calcolato con- siderando solo i costi diretti. Per quanto riguar- da il nostro Paese, secondo un’analisi di costo di malattia condotta da Berto e colleghi [41], la spesa annua media per paziente è di L 2.726.116 ($US1.767), con una percentuale dedicata ai costi indiretti pari al 12,4%, un valore rilevante anche se nettamente inferiore a quello stimato da Begley. Come per gli altri Paesi, il costo trai- nante è risultato quello relativo all’ospedalizzazione (63,7% dei costi diretti), se- guito dall’acquisi-zione del farmaco (10,5%), dal- le spese di day-hospital (4,1%), dalle spese per le visite ambulatoriali (3,85%) e dai costi correlati all’elettroencefalogramma e agli altri esami. An- che in Italia quindi il costo della malattia è lega- to all’esborso indotto dalla crisi più che alla te- rapia farmacologica, che rappresenta una limi- tata percentuale dei costi diretti: è evidente per- ciò che l’utilizzo di un farmaco in grado di con- trollare l’episodio convulsivo produce un rag- guardevole risparmio per la società e per il siste- ma di sicurezza sociale. Levetiracetam: review clinica ed economica di un nuovo antiepilettico 79Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati CONCLUSIONI In pazienti con epilessia refrattaria, la com- pleta libertà da crisi è considerato un obietti- vo di grande valore. Spesso l’uso degli anti- epilettici è stato limitato dagli effetti collaterali che ne derivavano; per tale ragione affinché un nuovo trattamento venga sviluppato è im- portante che oltre ad essere efficace presenti una buona tollerabilità e un basso grado d’interazione con gli altri farmaci. Levetiracetam possiede tali requisiti: infatti, secondo gli studi analizzati, esso induce una diminuzione del numero di crisi in un’elevata percentuale di pazienti e circa il 6,5% dei sog- getti trattati con lev è risultato essere seizure- free alla fine del trial. Questa percentuale ri- sulta ulteriormente aumentata se si osservano studi prospettici a lungo termine pre- e post- commercializzazione. Il suo profilo di sicurezza è eccellente: la maggior parte degli effetti collaterali manifestati, per lo più sonnolenza e vertigini, sono comparsi frequentemente ma mai in maniera grave, e raramente provocando il recesso dallo studio. Inoltre, il fatto che que- sto farmaco agisca con un meccanismo d’azio- ne diverso dai tradizionali può rappresentare una speranza per quei pazienti che non hanno risposto ai trattamenti precedenti. Dal punto di vista delle interazioni farmacologiche levetiracetam non presenta controindicazioni alla somministra-zione contemporanea con al- tri antiepilettici e non richiede il monitoraggio del paziente. Infine il suo costo incrementale è modesto se paragonato ai benefici prodotti dalla scomparsa, o dalla limitazione, delle crisi convulsive. Queste ragioni hanno indotto lo sviluppo di nuovi trial clinici rivolti soprattutto ai bam- bini affetti dalla patologia, ai pazienti con crisi generalizzate primarie incontrollate e al possi- bile utilizzo del levetiracetam come mono-tera- pia. Le prime pubblicazioni in merito hanno ri- portato risultati positivi che, se confermati, po- trebbero indurre l’adozione di levetiracetam come farmaco di prima scelta nel trattamento di molti tipi di epilessia. BIBLIOGRAFIA 1. Porter RJ, Meldrum BS. Farmaci antiepilettici in Farmacologia generale e clinica. Piccin Nuova Libraria S.p.A. Padova 2003. Quinta edizione italiana. 2. 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