117Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo Minimizzazione delle preparazioni di Interferon Beta per il trattamento della Sclerosi Multipla Francesco Macchia, Pierluigi Russo, Luciano Caprino Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Università di Roma “La Sapienza” SIFEIT, Società italiana per studi di economia ed etica sul farmaco e sugli interventi terapeutici INTRODUZIONE La Sclerosi Multipla (SM) è una patologia neurologica cronico-degenerativa che si ca- ratterizza per la presenza di una progressiva demielinizzazione della sostanza bianca del si- stema nervoso centrale [1]. La SM presenta frequentemente un esordio in età giovanile (tra i 20 e i 45 anni), con una maggiore prevalenza tra le donne (2:1) e può assumere diverse mo- dalità di decorso: la forma più comune è quella detta Relasping-Remitting, nella quale a perio- di di recrudescenza della malattia (con com- parsa di sintomi di deficit neurologico) seguo- no periodi di totale remissione; tale decorso è presente nel 70% dei pazienti all’esordio della malattia. In circa il 50% dei casi, al decorso relasping-remitting ne segue uno seconda- riamente progressivo, che si caratterizza per lo sviluppo nel tempo di un progressivo danno neurologico associato a crescenti livelli di ABSTRACT The multiple sclerosis (MS) is a neurologic disease that is characterized by a progressive demielinization of the white matter of the central nervous system. In the lasts decades, several therapies have been introduced after randomized, double-blind, placebo controlled trials. These trials supported the efficacy of Interferon-beta (INF- β) in reducing relapsing frequency and slowing the progressive disability, mainly in cases affected by relaps- ing-remitting MS course. In Italy four different preparations of INF-β are available for MS treatment having different INF-β types (i.e., INF-β1a e INF-β1b), different administration schemes, different INF-β doses and ways of administration. Re- cently, the biological activity of these preparations have been compared using the same assay system against the same INF-β standard. The aim of this study was to carry out a cost-minimization analysis, on the MS treatments in Italy comparing of the available preparations in terms of cost per microgram standardized by the level of biological activity. The economic evaluation has been conducted adopting the hospital perspective. Health resources have been valued considering euro currency during 2004. According to registered treatment protocol, the results showed that the micrograms per week of INF-β stan- dardized by the level of biological activity ranged from 30µg of Avonex® to 132µg of Rebif44®. Under the same levels of biological activity, Rebif44® resulted the INF-β preparation with the lower cost per micrograms (1.95 euro), followed by Rebif®22 and Betaferon® that had a similar cost (2.90 e 2.97 respectively). Avonex® resulted the INF-β preparation with the highest cost per micrograms (6,37 euro), about three times higher than that of the preparation with the lowest cost. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2): 117-122 ANALISI ECONOMICA disabilità. Inoltre in circa il 10% dei casi, so- prattutto quando l’esordio avviene in età più avanzata, la malattia può assumere un decorso primariamente progressivo. Solo in una resi- dua percentuale di casi, infine, la malattia può assumere un decorso benigno, che si caratte- rizza per una sintomatologia lieve e transitoria e che non porterà il soggetto verso alcuna in- validità [1]. Negli ultimi decenni la terapia della SM ha visto l’introduzione di nuovi trattamenti effi- caci in grado sia di ridurre la frequenza delle ricadute, sia di rallentare il progressivo svilup- po della disabilità. Infatti, diversi trial clinici randomizzati, in doppio cieco, di confronto verso placebo hanno dimostrato l’efficacia dell’ Interferon-Beta (INF-β) nel trattamento della SM, soprattutto nei casi con decorso relapsing-remitting [2-3]. Sul piano farmacologico, l’INF-β è dispo- nibile in due preparazioni farmaceutiche, una 118 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati contenente INF-β1b e una seconda, registra- ta successivamente, a base di INF-β1a. L’INF- β1b è ottenuto come prodotto di ricombinazione da cellule batteriche di Escherichia Coli: si tratta di una proteina non glicosilata che differisce da quella umana per la presenza di una sostituzione in posizione 17 dell’amminoacido cisteina con la serina e per la mancanza della metionina all’estremo amino-terminale [4]. Al contrario, l’INF-β1a è una proteina glicosilata la cui sequenza aminoacidica è identica a quella della proteina umana, che viene prodotta mediante la tecni- ca del DNA ricombinante da cellule di mammi- fero (Chinese Hamster Ovary, CHO) [5]. Sul piano dell’efficacia clinica, diversi trial clinici randomizzati hanno dimostrato l’utilità dell’INF-β nel ridurre la frequenza di ricadute rispetto al placebo (i.e., una riduzione relativa del 33% per l’INF-β1b e del 31% per l’INF- β1a) [6-7]. Successivamente, il prolungamen- to della durata dell’osservazione dei pazienti arruolati nei trial iniziali ha evidenziato i bene- fici dell’INF-β sul rallentamento della progres- sione verso la disabilità, nonché alcune diffe- renze tra i vari protocolli di somministrazione degli INF-β nel modificare l’incidenza di alcu- ni esiti neuroradiologici [8-9]. Ciò ha portato all’ipotesi dell’esistenza di una relazione dose- risposta associata all’uso dell’INF-β. In altri termini, pur essendo dimostrata l’efficacia cli- nica dell’INF-β, il confronto degli esiti tra trial clinici condotti con diversi schemi posologici e vie di somministrazione [10] evidenzierebbe la presenza di risultati migliori con la somministrazione di INF-β alla massima dose tollerabile [11]. Tale supposizione ha trovato successiva- mente sostegno nei risultati di un trial clinico di confronto tra due diversi schemi posologici di INF-β1a (i.e. Rebif® 44µg per tre volte a set- timana, sottocute versus Avonex® 30µg per una volta a settimana, per via intramuscolare), evidenziando la maggiore efficacia della pre- parazione a maggior dosaggio e minor inter- vallo di somministrazione, sia in termini di fre- quenza di ricadute, sia in termini di esiti neuroradiologici [12]. In Italia sono attualmente disponibili quat- tro diverse preparazioni di INF-β che differi- scono sia nel dosaggio complessivo settima- nale, sia nella via di somministrazione. Tali pre- parazioni, pur essendo tutte registrate per il trattamento della SM, hanno dimostrato di possedere una diversa attività biologica quan- do saggiate con uno standard biologico co- mune [13]. Scopo del presente studio è stato quello di condurre una analisi di costo- minimizzazione delle preparazioni di INF-β di- sponibili in Italia, confrontando i costi di trat- tamento a parità di attività biologica. METODI L’analisi economica è stata condotta adot- tando la prospettiva ospedaliera. L’attuale nor- Tabella 1 Dosaggio settimanale a parità di attività biologica delle diverse preparazioni di INT-β * valori ottenuti da Antonetti et al. [13] ** attività biologica di ogni preparazione di INF-β rispetto a quella di Rebif®22 (calcolata da [B]) *** [D]/[A] Analisi Costo Minimizzazione delle preparazioni di Interferon Beta per il trattamento della Sclerosi Multipla alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD )g( )g( )g( )g( )g( ]E[ ]E[ ]E[ ]E[ ]E[ anamittesrepisod.n anamittesrepisod.n anamittesrepisod.n anamittesrepisod.n anamittesrepisod.n ]F[ ]F[ ]F[ ]F[ ]F[ elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD )g( )g( )g( )g( )g( ]F[X]E[=]G[ ]F[X]E[=]G[ ]F[X]E[=]G[ ]F[X]E[=]G[ ]F[X]E[=]G[ aelanamittesoiggasoD aelanamittesoiggasoD aelanamittesoiggasoD aelanamittesoiggasoD aelanamittesoiggasoD acigoloibàtivittaidàtirap acigoloibàtivittaidàtirap acigoloibàtivittaidàtirap acigoloibàtivittaidàtirap acigoloibàtivittaidàtirap )g( )g( )g( )g( )g( ]C[X]G[=]H[ ]C[X]G[=]H[ ]C[X]G[=]H[ ]C[X]G[=]H[ ]C[X]G[=]H[ 22®fibeR 22 3 66 66 44®fibeR 44 3 231 231 ®xenovA 03 1 03 03 ®norefateB ***052 5,3 578 56 µ µ µ alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp idopiT idopiT idopiT idopiT idopiT enorefretni enorefretni enorefretni enorefretni enorefretni acigoloibàtivittA acigoloibàtivittA acigoloibàtivittA acigoloibàtivittA acigoloibàtivittA erottudorpladatacidni erottudorpladatacidni erottudorpladatacidni erottudorpladatacidni erottudorpladatacidni )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( ]A[ ]A[ ]A[ ]A[ ]A[ *acigoloibàtivittA *acigoloibàtivittA *acigoloibàtivittA *acigoloibàtivittA *acigoloibàtivittA )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( )gm/IUM( )]A[aottepsir%( )]A[aottepsir%( )]A[aottepsir%( )]A[aottepsir%( )]A[aottepsir%( ]B[ ]B[ ]B[ ]B[ ]B[ iderottaF iderottaF iderottaF iderottaF iderottaF **enoizerroc **enoizerroc **enoizerroc **enoizerroc **enoizerroc ]C[ ]C[ ]C[ ]C[ ]C[ airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD airatinuesoD ]D[ ]D[ ]D[ ]D[ ]D[ 22®fibeR a1-FNI 072 )0,0(072 1 g22 44®fibeR a1-FNI 072 )0,0(072 1 g44 ®xenovA a1-FNI 002 )0,53+(072 1 g03 ®norefateB b1-FNI 23 )5,73(02 470,0 IUM8 β β β β µ µ µ 119Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati mativa, infatti, delega i centri ospedalieri di diagnosi e cura della SM alla distribuzione di- retta del INF-β al paziente. Le preparazioni re- gistrate in Italia per il trattamento della SM sono: Rebif®22 (22µg per via sottocutanea, tre volte a settimana), Rebif®44 (44µg per via sottocutanea, tre volte a settimana), Avonex® (30µg per via intramuscolare, una volta alla settimana) e Betaferon® (8 MUI per via sottocutanea a giorni alternati). Poiché in al- cuni casi i dosaggi sono espressi in unità di peso (µg per Rebif® e Avonex®) e in altri sotto forma di dosaggio biologico (Milioni di Unità Internazionali per Betaferon®) è stato calcola- to, sulla base del valore di attività specifica fornito dal produttore, il dosaggio settimana- le di ogni preparazione espresso in un’unica unità di misura. Successivamente, sulla base dei risultati di Antonetti et al. [13] è stato calcolato il dosaggio settimanale di ogni preparazione di interferone a parità di attività biologica. In par- ticolare, Antonetti et al. [13] hanno confronta- to l’attività antivirale delle diverse preparazio- ni di INF-β utilizzando lo stesso saggio (i.e., cellule WISH umane infettate dal virus citopatico della stomatite vescicolare) verso il medesimo standard (INF-β naturale da fibroblasti umani altamente purificato). Per quanto attiene i costi farmacologici, il costo di ogni confezione è stato ricavato dal corrispondente prezzo ex-factory per un anno di terapia, ossia il prezzo concesso alle strut- ture ospedaliere italiane da parte delle ditte produttrici. In merito ai costi della somministrazione bi- sogna segnalare che alcune preparazioni (Rebif® e Avonex®) sono distribuite già comprensive di un auto-iniettore il cui costo è compreso in quel- lo della confezione, mentre per il Betaferon® è necessario considerare anche il costo della si- ringa (assunto pari a 0,16 euro cadauna). Tale costo è quello indicativo della fornitura al Si- stema Sanitario Nazionale di una siringa da in- sulina necessaria alla monosomministrazione settimanale del prodotto. Tutti i valori di costo delle preparazioni di INF-β sono quelli correntemente validi e sono fissati per legge (Avonex® Gazzetta Ufficiale del 15 gennaio 2000, serie generale n. 11; Betaferon® Gazzetta Ufficiale del 15 gennaio 2000, serie generale n. 11; Rebif®22 Gazzetta Ufficiale 19 gennaio 1999, serie generale n. 14; Rebif®44 Gazzetta Ufficiale 18 gennaio 2000, serie generale n. 13). RISULTATI In tabella 1 viene presentato il dosaggio settimanale a parità di attività biologica di ogni preparazione di INF-β. Dallo studio di Antonetti et al. [13] Avonex® sembra posse- dere un’attività biologica superiore a quella dichiarata (+35%) e analoga a quella del Rebif®, mentre per Betaferon® l’attività biologica ri- sulta inferiore del 38% circa rispetto a quella dichiarata [13]. A partire dai valori di attività biologica stimata da Antonetti et al. [13], è stato calcolato un fattore di correzione del dosaggio basato sull’attività di ogni prepara- zione rispetto a quella del Rebif®22. Così fa- cendo è stato possibile normalizzare il dosaggio settimanale in microgrammi di ogni formulazione per la rispettiva attività biologi- ca. Ne risulta che il dosaggio di Betaferon® a parità di attività biologica con le altre prepara- zioni è ridotto da 875µg a circa 65µg per ogni Tabella 2 Analisi di costo- minimizzazione delle diverse preparazioni di INF-β (costi in euro) * prezzo ex-factory di concessione alle strutture ospedaliere per il trattamento completo annuale ** confezioni necessarie al completamento della terapia annuale secondo gli standard posologici *** dato riportato dalla Tabella 1 F. Macchia, P. Russo, L. Caprino alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp *enoizefnocrepotsoC *enoizefnocrepotsoC *enoizefnocrepotsoC *enoizefnocrepotsoC *enoizefnocrepotsoC ]A[ ]A[ ]A[ ]A[ ]A[ **onnarepinoizefnoc.N **onnarepinoizefnoc.N **onnarepinoizefnoc.N **onnarepinoizefnoc.N **onnarepinoizefnoc.N ]B[ ]B[ ]B[ ]B[ ]B[ ounnaotsoC ounnaotsoC ounnaotsoC ounnaotsoC ounnaotsoC ]B[x]A[=]C[ ]B[x]A[=]C[ ]B[x]A[=]C[ ]B[x]A[=]C[ ]B[x]A[=]C[ 22®fibeR 63,467 31 86,639.9 44®fibeR 57,720.1 31 57,063.31 ®xenovA 63,467 31 86,639.9 ®norefateB 98,828 21 86,649.9 anamittesrepotsoC anamittesrepotsoC anamittesrepotsoC anamittesrepotsoC anamittesrepotsoC alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN alledemoN enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp enoizaraperp ocamraF ocamraF ocamraF ocamraF ocamraF ttes25/]C[=]D[ ttes25/]C[=]D[ ttes25/]C[=]D[ ttes25/]C[=]D[ ttes25/]C[=]D[ enoizartsinimmoS enoizartsinimmoS enoizartsinimmoS enoizartsinimmoS enoizartsinimmoS ]E[ ]E[ ]E[ ]E[ ]E[ elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD elanamittesoiggasoD àtivittaidàtirapa àtivittaidàtirapa àtivittaidàtirapa àtivittaidàtirapa àtivittaidàtirapa )g(***acigoloib )g(***acigoloib )g(***acigoloib )g(***acigoloib )g(***acigoloib ]F[ ]F[ ]F[ ]F[ ]F[ agrepotsoC agrepotsoC agrepotsoC agrepotsoC agrepotsoC àtivittaidàtirap àtivittaidàtirap àtivittaidàtirap àtivittaidàtirap àtivittaidàtirap acigoloib acigoloib acigoloib acigoloib acigoloib ]F[/)]E[+]D[(=]G[ ]F[/)]E[+]D[(=]G[ ]F[/)]E[+]D[(=]G[ ]F[/)]E[+]D[(=]G[ ]F[/)]E[+]D[(=]G[ 22®fibeR 90,191 - 66 09,2 44®fibeR 49,652 - 231 59,1 ®xenovA 90,191 61,0 03 73,6 ®norefateB 82,391 - 56 79,2 µ µ 120 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati settimana, mentre per le altre formulazioni non c’è stata alcuna modificazione, con valori compresi tra 30µg e 132µg. In tabella 2 sono mostrati i risultati del- l’analisi di costo-minimizzazione. I prezzi ex- factory delle diverse preparazioni di INF-β di- sponibili in Italia vengono concessi alle strut- ture ospedaliere per una terapia annuale sulla base dello schema posologico registrato. In tal modo le strutture deputate alla dispensazione del farmaco possono acquistare un quantitativo minimo di 13 confezioni - per Rebif® ed Avonex® - e di 12 di Betaferon®. Il costo di un anno di terapia con Rebif®22 è identico a quello dell’Avonex® (9.937 euro) e di poco inferiore a quello del Betaferon® (9.947 euro). Il costo di un anno di terapia con Rebif®44 è pari a 13.361 euro. È stato, quindi, calcolato il costo settimanale di ognuna delle preparazioni di INF-β, comprensivo del costo dei materiali di consumo per la somministrazione del farmaco (i.e., quello re- lativo alla siringa nel caso del Betaferon®). Il costo settimanale di ognuna delle pre- parazioni di INF-β è stato poi diviso per il ri- spettivo dosaggio somministrato – a parità di attività biologica – sulla base degli usuali sche- mi posologici. La preparazione con il più alto costo per microgrammo è risultata l’Avonex®, con un valore di 6,37 euro. Il costo per microgrammo delle rimanenti formulazioni di INF-β è risultato notevolmente inferiore, e pari a 2,90 euro per Rebif®22 e 2,97 euro per Betaferon®. La preparazione di INF-β con il più basso costo è risultata quella di Rebif®44 con 1,95 euro per microgrammo. DISCUSSIONE L’obiettivo di questo studio è stato quello di condurre un’analisi di costo-minimizzazione delle diverse preparazioni di INF-β registrate in Italia per il trattamento della SM. Su ognuna di queste esistono studi randomizzati control- lati che ne hanno dimostrato l’efficacia clinica. Numerosi studi sono stati condotti al fine di identificare il meccanismo d’azione dell’INF- β. Sul piano biologico, l’interferone è una pro- teina in grado di attivare molteplici effetti a livello cellulare riguardanti in parte la funzio- nalità del sistema immunitario e in parte la ri- sposta cellulare all’azione di agenti virali. Seb- bene il meccanismo d’azione dell’INF-β nei pazienti con SM non possa ritenersi completa- mente chiarito, l’azione immunomodulante a livello della placca di demielinizzazione sembra essere responsabile dei benefici clinici del trat- tamento [1]. Diversi studi hanno confrontato l’attività biologica delle preparazioni di INF-β utilizzan- do marcatori indiretti della sua azione farmacodinamica [20-24]. Si tratta tuttavia di studi che, avendo utilizzato differenti approcci metodologici e standard di riferimento, risulta- no non sempre comparabili. Un primo studio, condotto su volontari sani, ha confrontato l’INF-β1b rispetto l’INF- β1a sulla base dei livelli plasmatici di tre prote- ine: la neopterina, una proteina antivirale l’HuMx, e la 2’-5’ oligoadenilato sintetasi. In particolare, sono stati confrontati i livelli pla- smatici di questi tre marcatori di attività dopo una singola somministrazione di Betaferon® (8 MUI per via sottocutanea) e Avonex® (6 MUI per via intramuscolare). Lo studio non ha evidenziato differenze significative sia degli incrementi massimi dei tre marcatori nei due gruppi a confronto, sia della durata complessi- va dell’effetto. Inoltre, la somministrazione di INF-β1a (i.e., di Avonex®) per via sottocutanea è risultata equivalente alla via intramuscolare [20]. Un secondo studio ha confrontato i due tipi di interferone (ossia l’INF-β1a e l’INF-β1b) sulla base dell’attività antivirale in vitro di Avonex® rispetto a quella di Betaferon®. La prima preparazione di interferone è risultata associata ad un’attività specifica di 200 MUI/ mg, mentre la seconda ad un’attività di 20 MUI/ mg [21]. Rispetto a tali valori, i risultati dello studio condotto da Antonetti et al. [13], utiliz- zati nella presente analisi economica, evidenziano una maggiore attività biologica per Avonex® (pari a 270 MUI/mg). Ciò potrebbe aver determinato una potenziale sottostima del costo per microgrammo di Avonex®. Infatti, nel- l’ipotesi in cui avessimo utilizzato il dato di attività biologica stimato nello studio di Runkel et al. [21], avremmo ottenuto un fattore di cor- rezione per Avonex® di 0,74. L’impiego di tale fattore si sarebbe riflesso in un minore dosaggio settimanale a parità di attività biologica (ossia circa 22 µg/settimana) e quindi in un costo per microgrammo di 8,6 euro (rispetto ai 6,37 euro dell’attuale calcolo). Due ulteriori studi hanno registrato, in vo- lontari sani, l’effetto dell’Interferon-Beta sui livelli plasmatici di β2-microglobulina e di neopterina. Tali studi hanno confrontato l’INF- β1a (Rebif®22, 22µg per via sottocutanea, tre volte a settimana) rispetto all’INF-β1b (Betaferon®, 8 MUI per via sottocutenea a gior- ni alternati) [22], sia l’effetto derivante dalla somministrazione di INF-β1a (i.e., Rebif®22) per via intramuscolare rispetto a quella sottocutanea [23]. I risultati hanno evidenziato l’equivalenza dell’attività biologica della pre- parazione di INF-β1b con quella di INF-β1a, inoltre non sono emerse differenze in rapporto alle diverse vie di somministrazione. Tali risul- tati sono in linea con quanto evidenziato dalla Analisi Costo Minimizzazione delle preparazioni di Interferon Beta per il trattamento della Sclerosi Multipla 121Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati presente valutazione economica: il dosaggio settimanale a parità di attività biologica di Rebif®22 è risultato analogo a quello del Betaferon® (i.e. 66µg/settimana versus 65µg/ settimana). Un ultimo studio ha confrontato l’effetto indotto dalle diverse preparazioni di INF-β sui livelli di un marcatore biologico specifico degli interferoni (i.e. la proteina antivirale MxA) e di un marcatore aspecifico apparentemente coin- volto nella fisiopatologia della SM (i.e., l’sVCAM: soluble vascular cell adhesion molecule-1) [24]. Tale studio prevedeva, inol- tre, il confronto di Rebif®22 versus Avonex® versus Betaferon® sia dopo stimolazione in vitro di MxA in cellule ematiche di soggetti non trattati, sia tra i livelli plasmatici dei due marcatori dopo somministrazioni ripetute in una coorte di pazienti con SM. Mentre non sono emerse differenze significative per quan- to attiene la valutazione in vitro, l’attività bio- logica in vivo della preparazione di INF-β1b (Betaferon®) è risultata significativamente mag- giore rispetto alle due preparazioni di INF-β1a. La preparazione di INF-β1b alle dosi terapeutiche ha indotto incrementi della prote- ina antivirale MxA 2,3 volte superiori a quelli di Rebif®22 e 4 volte maggiori di quella di Avonex®. Risultati analoghi sono stati registrati per quanto riguarda il confronto tra i livelli di sVCAM. L’incongruenza dei risultati di questo stu- dio con i precedenti è fondamentalmente da attribuire alla mancanza di precisi indicatori dell’azione farmacodinamica dell’INF-β in rap- porto con i benefici clinici di questo farmaco nella SM. Inoltre, il valore di attività biologica delle preparazioni di interferone è determinato da ogni azienda produttrice sulla base di saggi e standard di riferimento differenti, di conse- guenza potrebbe non esserci una reale corri- spondenza tra le unità internazionali delle di- verse preparazioni disponibili (per esempio: Avonex®, ossia 30µg o 6MUI, rispetto a Rebif®22, ossia 22µg o 6MUI). Al riguardo, lo studio di Antonetti et al. [13], aveva proprio l’obiettivo di verificare l’ef- fettiva corrispondenza dei livelli di attività bio- logica forniti dalle aziende produttrici, saggian- do le diverse preparazioni di INF-β attraverso la medesima procedura e il medesimo standard di riferimento. In definitiva, la presente analisi di costo-minimizzazione, calcolando il costo per microgrammo a parità di attività biologica sulla base dei valori stimati da Antonetti et al., ha prodotto dei risultati che non dovrebbero es- sere influenzati da un importante elemento di variabilità della stima dell’attività biologica. Alcuni potenziali limiti dello studio neces- sitano di esser discussi. Nella gestione del paziente con SM vengono utilizzate molteplici risorse sanitarie, oltre ai farmaci impiegati nella sua terapia, quali: ricoveri ospedalieri, visite mediche, procedure diagnostiche, costi di tra- sferimento verso i centri di cura, etc. Tali ele- menti di spesa non sono stati considerati nella presente analisi, sebbene possano ulteriormen- te concorrere all’impatto economico delle di- verse preparazioni di INF-β. Inoltre, l’analisi di costo-minimizzazione, assumendo l’equivalenza terapeutica tra i di- versi INF-β, non è in grado di valutare le con- seguenze economiche di eventuali differenze di efficacia e/o tollerabilità. Infatti, una mag- giore incidenza degli eventi di ricaduta della malattia e/o del tempo di progressione verso la disabilità si assocerebbe ad ulteriori costi (di- retti e indiretti), contribuendo a differenziare i costi complessivi di ogni preparazione di INF- β. In conclusione, i risultati di questa analisi hanno evidenziato che la preparazione di INF- β con il più basso costo per µg a parità di atti- vità biologica è risultata Rebif®44. Rispetto a tale terapia, il costo per µg di Rebif®22 è risul- tato del 49% superiore, così come il costo del Betaferon® (+52%). Avonex® è risultata l’op- zione terapeutica con il costo per µg a parità di attività biologica più elevato (+227% rispetto a Rebif 44). BIBLIOGRAFIA 1. Nosewothy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weishenker BG, Medical progress on multiple sclerosis. Review article. The New Eng. J. Med 2000 2. Rudick RA, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, Kinkel RP, Ranshoff RM. Management of multiple sclerosis. Review article. The New Eng. J. Med 1997 3. Polman CH, Uitdehaag BMJ. Drug treatment of multiple sclerosis. BMJ 2000; 321: 490-494 4. Petri T, Weber-Diehl F. Inteferon beta-1b for the treatment of multiple sclerosis. J. Biotechnol. 1995; 43:74-75 5. Piani D, Malkowsky JP. Recombinant Interferon-beta 1-a (Rebif) J. Biotechnol 2001, 87; 281-283 F. Macchia, P. Russo, L. Caprino 122 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati 6. The PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon ß-1a in relapsing/ remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352:1498-1504 7. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing/remitting multiple sclerosis. Neurology 1993; 43: 655-661 8. The PRISMS Study Group, the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: long term efficacy of Interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628-1636 9. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285 10. Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, Halper J et al. Terapie per la sclerosi multipla in grado di modificare il decorso della malattia. Neurology 2002; 58: 169-178 11. Chofflon M. Recombinant human interferon beta in relapsing/remitting multiple sclerosis: a review of the major clinical trials. European Journal of Neurology 2000; 7: 369-380 12. Panitch H, Goodin DS et al. for the EVIDENCE Study Group, the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Randomized, comparative study of interferon ß-1a treatment regimens in MS. Neurology 2002; 59: 1496- 1506 13. Antonetti F, Finocchiaro O, Mascia M, Terzillese MG, Jaber A . A comparison of the biologic activity of two recombinant IFN-ß preparation used in the treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. J. Interferon and Cytokine Research 2002; 22: 1181-1184 14. Lepen C, Coyle P, Vollmer T, Blumhardt L, Lilliu H, Beresniak A. Long-term cost effectiveness of interferon-β-1a in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. An econometric model. Clin Drug Invest 2003;23(9):571-581 15. INFB Multiple Sclerosis Group, the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Final outcomes of the clinical trial. Ann Neurol 1995; 45: 1277-1285 16. Jacobs LD,Cookfair DL, Rudick RA et al. Intramuscolar interferon beta-1a for disease progression in relapsing remitting MS. Ann Neur. 1996; 39: 285-294 17. Simon JH, Jacobs LD, Campion M et al. Magnetic resonance studies of intramuscolar interferon-β-1a for relapsing remitting multiple sclerosis. Ann Neur 1998; 43: 79-87 18. Rudick RA, Goodkin DE, et al. Impact of interferon beta-1a on neurologic disability in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG).Neurology 1997; 49 : 358-363 19. OWIMS Study Group Evidence. Evidence of interferon-b-1a dose response in relapsing remitting MS: the OWIMS study. Neurology. 1999; 53: 679-686 20. Sturzebecher S, Maibauer R, Heuner A, Beckmann K, Audfdembrinke B. Pharmacodynamic comparison of single doses of INF-β-1a and INF-β-1b in healthy volunteers. J. Interferon Cytokine Res. 1999 ; 19 (11) : 1257-64 21. Runkel L, Meier W, Pepisnky RB, Karpusas M et al. Structural and Functional differences between glycosilated and non-glycosylated forms of human Interferon-β. Pharmaceutical Research 1998; 15 (4);641-649 22. Buraglio M, Trinchard-Lugan I, Munafo A, Macnamee M. Recombinant Human Interferon-β-1a (Rebif®) recombinant Interferon-β-1b (Betaseron®) in healthy volunteers. A pharmacodynamic and tolerability study. Clin. Drug Invest. 1999 ; 18 (1) : 27-34 23. Munafo A, Trinchard-Lugan I, Nguyen TXQ, Buraglio M. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human Interferon-β-1a after intramuscolar and subcutaneous administration. Eur. J. Neurol. 1998 ; 5 : 187-193 24. Deisenhammer F, Mayringer I, Harvey J, Dilitz E et al. A comparative study of relative bioavailability of different interferon beta preparations. Neurology 2000; 54: 2055-2060 Analisi Costo Minimizzazione delle preparazioni di Interferon Beta per il trattamento della Sclerosi Multipla