81Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati ABSTRACT The incidence of nosocomial infections from Gram-positive pathogens has been increasing in the last two de- cades, alongside the development of antibiotic resistance in many bacteria. Glycopeptidic drugs are the most widely used options for these patients, but some bacterial strains with low sensibility to vancomycin and teicoplanin are starting to emerge, warranting careful monitoring and control of nosocomial and also commu- nity-acquired infections. This paper outlines a clinical, therapeutic and economic profile of linezolid, the first drug of the only new anti- biotic class developed in the last thirty years. In clinical trials, linezolid has demonstrated very promising effi- cacy and safety in the treatment of antibiotic-resistant infections, in particular those caused by methicillin-re- sistant staphylococci (MRSA), obtaining greater or equal clinical and microbiological success rates than the standard options. Linezolid, as most newer drugs, has higher acquisition costs than the alternatives, but also bears interesting features that may modify the formation of infection treatment costs. In particluar, linezolid is very well absorbed after oral administration, allowing the planning of sequential iv/os strategies that have the potential to reduce health care costs and to improve the quality of life of the patients by shortening the length of hospitalization. Economic evaluations have demonstrated that this advantage is not merely theoretical, but that it can be achieved in real practice. In particular, linezolid has been shown to be more cost-effective than teicoplanin and vancomycin in the treatment of hospitalized, MRSA-related nosocomial pneumonia and severe infections. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2): 81-102 Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid PROFILO Mario Eandi* INTRODUZIONE L’incidenza di gravi infezioni sostenute da patogeni Gram-positivi è aumentata in modo pre- occupante negli ultimi due decenni, soprattutto tra i pazienti ricoverati in ospedale [1-3]. Paralle- lamente a questo fenomeno, soprattutto nelle corsie degli ospedali, sono comparsi con sem- pre maggior frequenza ceppi di Gram-positivi resistenti a uno o più antibiotici, come i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistenti (MRSA) o multiresistenti, i ceppi di Streptococcus pneumoniae penicillino- ed eritromicina-resistenti e, negli ultimi anni, anche i ceppi di enterococchi e di stafilococchi vancomicina- e/o teicoplanina-resistenti [4-8]. I glicopeptidi, vancomicina e teicoplanina, sono antibiotici ampiamente usati nelle infe- zioni causate, in modo documentato o sospet- to, da patogeni Gram-positivi meticillino-resi- stenti. Tuttavia, l’emergere di ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina e a molti altri antibiotici con ridotta sensibilità ai glicopeptidi rappresenta una situazione critica che impone l’adozione di adeguate misure di vigilanza e controllo sulle infezioni nosocomiali e anche sulle infezioni domiciliari. Sono molto pochi infatti gli antibiotici nuo- vi, disponibili già oggi o che lo saranno nei prossimi anni, attivi verso i patogeni Gram- positivi meticillino-resistenti o multi-resisten- ti. Due soli antibiotici attivi nei confronti dei patogeni Gram-positivi resistenti sono stati introdotti in terapia negli ultimi anni: il quinupristin-dalfopristin e il linezolid [9-11]. Il linezolid, in particolare, è l’antibiotico capostipite di una nuova classe di farmaci, gli oxazolidinoni, la sola classe innovativa di anti- biotici proposta negli ultimi trent’anni [12-15]. Gli oxazolidinoni, prodotti chimici di sintesi sviluppati inizialmente come inibitori delle *Farmacologia Clinica Università di Torino 82 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati monoamino-ossidasi per la terapia della depres- sione, hanno successivamente evidenziato una interessante attività antimicrobica, antibat- terica e antifungina, ed alcuni di loro sono sta- ti impiegati in agricoltura [12]. Dopo un lungo periodo di sviluppo è stato possibile identifi- care alcune molecole della classe dotate di ele- vata attività antibatterica, bassa tossicità e buone caratteristiche farmacocinetiche, ed una di queste, il linezolid, è stata sviluppata come antibiotico per uso umano [13]. Linezolid è dotato di un ampio spettro di attività nei confronti dei patogeni Gram-positi- vi, comprendente i ceppi di Staphylococcus aureus e di Staphylococcus epidermidis meticillino-resistente, i ceppi di Streptococcus pneumoniae penicillino- o eritromicina-resi- stenti, i ceppi di Enterococcus faecalis o Enteroccus faecium vancomicina-resistente [14-17]. Gli studi clinici di efficacia hanno dimostra- to che linezolid è terapeuticamente equivalen- te agli antibiotici considerati standard di riferi- mento nella cura delle polmoniti e delle infezio- ni della cute e dei tessuti molli sostenute da Gram-positivi resistenti alla penicillina (ceftriaxone, cefpodoxime, oxacillina, dicloxacillina e claritromicina) o sostenute da MRSA (vancomicina) [15-19]. Un recente lavoro ha confrontato linezolid con vancomicina nel trattamento della pol- monite nosocomiale, evidenziando che nei pa- zienti con polmonite MRSA, il linezolid risul- ta superiore alla vancomicina in termini di percentuale di sopravvivenza e di successi clinici [20]. In uno studio successivo condotto dagli stessi autori, linezolid è risultato significativa- mente superiore alla vancomicina anche nei pazienti affetti da polmonite da ventilazione meccanica (VAP) dovuta a MRSA [21]. Inol- tre, un recente studio multicentrico internazio- nale ha dimostrato che linezolid, a parità di si- curezza, è significativamente superiore, come efficacia, alla teicoplanina nel trattamento del- le infezioni gravi sostenute da batteri Gram- positivi, in particolare nei casi di batteriemia [22]. Linezolid è totalmente assorbito dal tratto gastrointestinale, perciò può essere sommini- strato anche per via orale, oltre che per via parenterale. La disponibilità di formulazioni sia parenterali sia orali consente di attuare terapie standard, solo endovenose o solo orali, oppu- re terapie sequenziali parenterali/orali senza dover cambiare antibiotico. In questa rassegna presentiamo un breve profilo farmacoterapeutico e farmacoecono- mico del linezolid, illustrandone soprattutto le caratteristiche peculiari che incidono sulla for- mazione dei costi sanitari a carico dell’ospeda- le e del SSN. Tabella 1 MIC-90 di linezolid nei confronti dei principali patogeni considerati sensibili [14, 15, 23-36] onegotaP )lm/gcm(09-CIM aznetsisernocippecieanicimadnilcoanillicaxo,anillicitemaitnetsiserippeciisulcnisueruasuccocolyhpatS anicimocnavaaidemretni < 4 anillicitemaitnetsiserippeciisulcni,ivitagen-isalugaocihccocolifatsirtlaesidimredipesuccocolyhpatS < 2 anicimocnavallaoanillicipma'llaitnetsiserippeciisulcnisilaceafsuccocoretnE < 2 anicimocnavallaoanillicipma'llaitnetsiserippeciisulcnimuiceafsuccocoretnE < 2 ,enoxairtfeca(etnetsiseritlumoanillicinepallaetnetsiser)succocomuenp(eainomuenpsuccocotpertS )anicaxolforpicoanicimortiralc < 2 icitilome-bihccocotpertsirtladesenegoypsuccocotpertS < 2 .ppssullicaB < 4 .ppsmuiretcabenyroC < 4 senegotyconomairetsyL < 4 susoniffarsuccocoretnE < 4 anicimadnilcallaitnetsiserippeciisulcni.ppsalleruetsaP < 4 )CAM(xelpmocmuivamuiretcabocyM < 4 Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 83Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati PROFILO FARMACOLOGICO E TERAPEUTICO Microbiologia Linezolid è un oxazolidinone dotato di ele- vata attività antibiotica verso la maggior parte dei batteri Gram-positivi, compresi quelli resi- stenti ad altri antibiotici, ma naturalmente resi- stente, in linea generale, alle enterobatteriacee e agli altri bacilli Gram-negativi [23-36]. La mag- gior parte dei cocchi Gram-positivi, compresi quelli resistenti ad altri antibiotici, viene inibita da concentrazioni di linezolid uguali o inferiori a 4 mcg/ml. La tabella 1 riporta le concentrazioni minime inibenti del linezolid verso il 90% dei ceppi (MIC-90) dei patogeni considerati sensi- bili a questo antibiotico. Meccanismo d’azione e resistenze Gli oxazolidinoni sono inibitori della sintesi proteica a livello dei ribosomi batterici, ma si differenziano da tutti gli altri antibiotici che han- no come target i ribosomi perché bloccano la prima tappa del processo che porta all’assemblaggio dei ribosomi a partire dalle subunità dissociate. Il linezolid contrae un lega- me selettivo con l’RNA ribosomiale 23S della subunità 50S in un sito vicino all’interfaccia di questa con la subunità 30S, impedendo così la formazione del complesso 70S: ne consegue un blocco del processo di traslazione ribosomiale e della sintesi proteica [37-39]. Nessun altro antibiotico, tra quelli oggi noti, presenta questo stesso meccanismo e pertanto non vi sono resistenze crociate. Il cloramfenicolo e la lincomicina agiscono mediante un sito di legame vicino a quello del linezolid, situato nel- la parte centrale del dominio V dell’RNA ribosomiale 23S della subunità 50S, dominio deputato alla formazione del legame peptidico. Il linezolid compete con il cloramfenicolo e la lincomicina su questo legame senza, tuttavia, inibire la formazione del legame peptidico e, so- prattutto, senza indurre resistenze crociate con questi due antibiotici [37, 38]. Allo stato attuale delle conoscenze, linezolid sembra avere una minore tendenza a sviluppare resistenze. È difficile indurre resistenze batteriche al linezolid mediante passaggi seriali in vitro. Alcuni ceppi di patogeni resistenti al linezolid sono stati isolati dopo la sua commercializzazione. In particolare sono stati segnalati alcuni ceppi di Enterococcus faecium isolati da pazienti trattati per 21-40 giorni con linezolid perché il microrganismo era risultato resistente alla vancomicina [40]. Altri ceppi di enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE) e al linezolid sono stati isolati da pazienti tra- piantati [41]. Ceppi di MRSA resistenti al linezolid sono stati isolati dal liquido di perfusione di pazienti in dialisi peritoneale [42]. Le resistenze al linezolid sono state attribuite a mutazioni del DNA batterico codificanti il loop centrale del dominio V della frazione ribosomiale 23S. Le MIC in questi ceppi resistenti al linezolid era- no superiori a 16 mcg/ml. Farmacodinamica L’azione in vitro del linezolid è prevalente- mente di tipo batteriostatico, anche se nei con- fronti degli streptococchi e dello S. aureus ap- pare come lentamente battericida [35]. L’eradicazione di ceppi sensibili al linezolid av- viene in tempi relativamente rapidi. In uno studio clinico condotto su volonta- ri con colonizzazione nasale di Staphylococcus aureus, la somministrazione di linezolid alle dosi di 200, 400 o 600mg ogni 12 ore per 3-5 giorni ha indotto la eradicazione nel 94% dei casi in un tempo mediano variabile da 36 a 60 ore [43]. In un ampio studio condotto su 288 pa- zienti valutabili, affetti da gravi infezioni e trat- tati in modo compassionevole con linezolid 600mg ogni 12 ore per via endovenosa o orale, è stata analizzata la correlazione tra farmacocinetica-farmacodinamica ed efficacia clinica. L’efficacia clinica è risultata correlata sia al rapporto AUC/MIC sia alla percentuale di tempo sopra-MIC. Nelle polmoniti, infezioni della cute e dei tessuti molli e batteriemie, si può avere una maggiore probabilità di succes- so clinico quando il rapporto AUC/MIC è al- meno 80-120 o quando i livelli plasmatici del linezolid permangono superiori alla MIC dei patogeni per l’intero intervallo interdose [44]. Farmacocinetica Linezolid è assorbito rapidamente e quasi completamente dal tratto gastrointestinale [45- 46]. Dopo somministrazione di singola dose orale di 400 o 600mg si ottengono concentra- zioni plasmatiche di picco superiori a 11-12 mcg/ ml entro 1-1,5 ore. Con dosi ripetute ogni 12 ore le concentrazioni raggiunte possono su- perare i 20 mcg/ml [46]. Somministrando una singola dose di 600mg di linezolid endovena in 30 minuti, le concentrazioni plasmatiche di an- tibiotico al termine dell’infusione raggiungo- no valori di circa 13 mcg/ml nell’adulto. Dopo dosi ripetute le concentrazioni plasmatiche al temine dell’infusione sono di circa 15 mcg/ml. Pertanto, una dose di linezolid somministra- ta per via orale induce mediamente curve di concentrazioni plasmatiche sovrapponibili a quelle ottenibili con la somministrazione della stessa dose per via endovenosa lenta [14]. M. Eandi 84 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Il cibo non interferisce significativamente con l’assorbimento e la biodisponibilità orale di linezolid. In presenza di cibi con elevati con- tenuti lipidici l’assorbimento risulta modica- mente ritardato e le concentrazioni di picco ri- dotte, ma la quantità totale assorbita non va- ria. Linezolid ha un basso legame con le prote- ine plasmatiche (circa 31%) e si distribuisce rapidamente ai tessuti ad alta perfusione. Il vo- lume apparente di distribuzione allo steady- state nel paziente adulto è stato stimato in 40- 60 litri e nel bambino di età variabile da 3 mesi a 16 anni in 0,66L/kg [47-49]. Linezolid diffonde in modo adeguato an- che in distretti profondi separati da barriere biologiche. Dopo 4 dosi da 600mg di linezolid somministrato ogni 12 ore per via endoveno- sa, nel liquido cerebrospinale sono state misu- rate concentrazioni di picco e di valle rispetti- vamente di 3,19 e 2,39 mcg/ml [50]. Nel liquido pleurico dosi terapeutiche di linezolid induco- no concentrazioni uguali o superiori a 4 mcg/ ml [51]. Le concentrazioni di linezolid nel liqui- do di drenaggio del pancreas erano di 11-31 mcg/ml dopo 3-7 giorni di trattamento alla dose di 600mg ogni 12 ore [52]. Linezolid è metabolizzato dal fegato in una quota oscillan- te dal 50% al 70% [53]. Il processo è saturabile alle dosi terapeutiche più elevate, ma ciò non implica alcuna conseguenza importante a li- vello clinico [48]. Attraverso processi ossidativi, che non coinvolgono il sistema dei citocromi P450, si formano diversi metaboliti, alcuni dei quali de- bolmente attivi. Non si ritiene, tuttavia, che i metaboliti attivi contribuiscano significativa- mente all’attività terapeutica del linezolid [53, 54]. L’escrezione di linezolid avviene per via renale in una quota di circa l’80-85% [53]. Cir- ca il 30% della dose orale di linezolid viene escreto immodificato per via renale, mentre il 40% si ritrova nelle urine sotto forma del meta- bolica idrossietilglicina (PNU-142586) e il 10% sotto forma del metabolica acido aminoetossiacetico (PNU-142300) [47, 53]. Una quota della dose orale variabile dal 6% al 12% viene escreta nelle feci, prevalentemen- te come metaboliti [53]. Il linezolid e i suoi metaboliti principali sono dializzabili. In tre ore di emodialisi viene rimos- so oltre il 30% della dose: è stato stimato un rapporto di estrazione dialitica del 38%, co- stante per tutta la seduta di dialisi. La clearance sistemica totale del linezolid è stata stimata in 80-146 ml/min nell’adulto e in 0,6/L/kg/hr nel bambino [47, 55]. Un certo grado di non- linearità della cinetica si manifesta a dosi ele- vate di linezolid, allorquando la clearance sistemica tende a diminuire. Questo risultato non ha comunque conseguenze pratiche a li- vello clinico [47, 48]. Inoltre la clearance sistemica del linezolid non risente in modo si- gnificativo della variazione di funzionalità renale e non varia sostanzialmente al variare della clearance della creatinina [55]. Analogamente si ritiene che la clearance sistemica del linezolid non sia significativa- mente influenzata da uno stato di insufficienza epatica, soprattutto se di entità lieve o mode- rata. Pertanto non è necessario modificare la posologia nei pazienti nefropatici o epatopatici, salvo nei casi estremi di insuffi- cienza epatica per i quali vale il principio di prudenza. L’emivita di eliminazione è mediamente di circa 5 ore nell’adulto e di poco meno di 3 ore nel bambino [47, 49]. Elevata variabilità interindividuale nell’emivita e nella clearance del linezolid è stata osservata in diversi gruppi di pazienti, compresi quelli affetti da fibrosi cistica [56,57]. In base all’emivita si può stimare che la con- dizione di accumulo si stabilizzi entro 2-4 giorni di trattamento, come dimostrano le curve di con- centrazione ottenute dopo somministrazioni ri- petute ogni 12 ore sia in soggetti sani sia nei diversi tipi di pazienti [46, 57]. L’emivita del linezolid è compatibile con lo schema posologico proposto, vhe prevede la somministrazione di una dose di linezolid ogni 12 ore: con la somministrazione, endovenosa o orale, di 400-600 mg ogni 12 ore l’accumulo è ben controllato e le concentrazioni plas- matiche, nell’intervallo tra le dosi, rimangono sopra i valori della MIC-90 dei patogeni sensi- bili per la maggior parte del tempo (tabella 2). eigolosoP ehcitamsalpinoizartnecnoC )h*lm/gcm(CUA )h(ativimE )lm/gcm(xamC )lm/gcm(nimC ero21ingosogm006 87,5±02,12 49,2±51,6 01,24±00,831 60,2±04,5 ero21ingovigm006 25,2±01,51 63,2±86,3 00,13±07,98 07,1±08,4 Tabella 2 Parametri farmacocinetici di linezolid nell�adulto dopo dosi ripetute [11] Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 85Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati Efficacia terapeutica Le specialità medicinali a base di linezolid attualmente registrate in Italia hanno come in- dicazione le polmoniti nosocomiali e comuni- tarie e le infezioni della cute e dei tessuti molli [14]. In Italia l’uso di linezolid in pediatria non è ancora raccomandato, mentre negli Stati Uniti è consentito anche nel neonato [51]. La poso- logia raccomandata nell’adulto per trattare le polmoniti nosocomiali e comunitarie e le infe- zioni della cute e dei tessuti molli è di 600mg ogni 12 ore per via endovenosa o per via orale. Il trattamento antibiotico dovrebbe durare nor- malmente dai 10 ai 14 giorni, ma non dovrebbe superare i 28 giorni [14]. Queste indicazioni, contenute nella scheda tecnica di registrazio- ne, derivano dall’analisi dei trials clinici finora effettuati per documentare l’efficacia e la tollerabilità del linezolid. La tabella 3 riassume i risultati ottenuti con gli studi clinici comparativi di Fase III presen- tati per ottenere la registrazione del prodotto. I risultati di questi studi sono stati pubblicati anche su riviste internazionali di riferimento [20,21,58-66]. In questi studi registrativi di Fase III linezolid risulta equivalente o superiore, come efficacia, ai farmaci di confronto testati. Nel caso delle polmoniti comunitarie gli anti- biotici di confronto sono stati due cefalo- sporine, ceftriaxone e cefpodoxime, che noto- riamente non hanno alcuna attività nei con- fronti dei patogeni “atipici”, clamidie, micoplasmi e legionelle. Inoltre, il linezolid non è molto attivo nei confronti dell’Haemophilus influenzae. Per questi motivi alcuni autori ri- tengono che il linezolid non possa essere con- siderato antibiotico di prima linea nelle polmo- niti comunitarie [11]. D’altra parte il valore specifico di questo nuovo antibatterico consiste nella sua eccel- lente attività nei confronti di patogeni Gram- positivi, come gli stafilococchi meticillino-re- sistenti o gli pneumococchi penicillino-resi- stenti, considerati “difficili” perché resistenti ai comuni antibiotici, tanto da richiedere l’im- piego di antibiotici considerati di seconda li- nea, come i glicopeptidi vancomicina o teicoplanina, o come le cefalosporine di terza o quarta generazione usate per lo più in associa- zioni con altri antimicrobici. In effetti una delle indicazioni principali del linezolid è rappresen- tata dalla polmonite nosocomiale da Staphylococcus aureus meticillino-resistente, in alternativa alla vancomicina o alla teicoplanina. Un recente lavoro ha analizzato retrospet- tivamente i dati ottenuti in due studi prospettici internazionali, attuati a scopo registrativo, co- struiti su un identico disegno a gruppi paralleli randomizzati in doppio cieco, e finalizzati a con- frontare l’efficacia di linezolid con quella di vancomicina nel trattamento della polmonite nosocomiale [20]. La casistica complessiva esaminata includeva 1.019 pazienti con sospet- ta polmonite nosocomiale, randomizzati nei due gruppi, trattati per via endovenosa rispettiva- mente con linezolid 600mg (n=524) o con vancomicina 1g (n=495), due volte al giorno per un periodo compreso tra 7 e 21 giorni. L’aztreonam, 1-2 g ogni 8 ore, è stato associato Tabella 3 Studi clinici comparativi di Fase III effettuati per documentare l�efficacia terapeutica di linezolid nelle polmoniti nosocomiali, comuni- tarie e nelle infezioni della cute e dei tessuti molli (modificata da: Moellering RC et al, 2003) [11] oidutS icitoibitnA eigolosoP ereilanroig inroiG aiparet )%(n/nisseccuS P ilaimocosonitinomloP *dilozeniL 2xgm006 12-7 )%0,35(714/122 SN *anicimocnaV 2xg1 12-7 )%2,25(783/202 etazziladepsoeiratinumocitinomloP °dilozeniL 2xgm006 41-7 )%8,09(272/742 SN/vienoxairtfeC °soemixodopfeC /2xg1 2xgm002 41-7 )%6,88(452/522 oilicimodaeiratinumocitinomloP dilozeniL soemixodopfeC 2xgm006 2xgm002 41-01 41-01 )%6,98(102/081 )%8,09(602/781 SN illomitusseteetucalledetacilpmocinoizefnI °dilozeniL 2xgm006 12-01 )%7,09(192/462 SN /vianillicaxO °soanillicaxolciD /g2 gm005 12-01 )%3,68(003/952 illomitusseteetucalledetacilpmocnoninoizefnI dilozeniL soanicimortiralC 2xgm004 2xgm052 41-7 41-7 )%3,19(013/381 )%0,78(103/262 90,0 * In associazione con aztreonam °Con eventuale associazione di aztreonam in caso di bacilli gram-negativi M. Eandi 86 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati in tutti i pazienti e sospeso solo dopo aver stabilito che non vi fossero Gram-negativi tra i possibili co-patogeni. La presenza di S. aureus è stata documentata in 366 pazienti (sottogruppo S. aureus) e la polmonite da MRSA in 160 (sottogruppo MRSA). Lo studio ha valutato, secondo ITT, le percentuali di so- pravvivenza nell’intero campione e nei due sottogruppi, nonché le percentuali di successi clinici (cura della polmonite), dopo l’esclusio- ne dei pazienti non valutabili ai fini dell’effica- cia. I risultati principali sono riassunti nelle fi- gure 1 e 2. Considerando il campione totale o il sot- togruppo S. aureus, i tassi di sopravvivenza e di cura dopo linezolid e dopo vancomicina sono equivalenti. Tuttavia, quando si considera il sottogruppo di polmoniti sostenute da MRSA, il linezolid risulta significativamente superiore alla vancomicina sia in relazione alla percen- tuale di sopravvivenza sia in relazione alla per- centuale di successi clinici [20]. In un succes- sivo studio, appena pubblicato, gli stessi au- tori hanno confermato questi risultati sul sottocampione di pazienti affetti da VAP: in confronto con vancomicina, la terapia iniziale con linezolid è associata a tassi significativa- mente superiori di sopravvivenza e di cura nel sottogruppo di pazienti affetti da VAP dovuta a MRSA [21]. In entrambi i lavori, inoltre, linezolid risulta tendenzialmente più efficace della vancomicina, senza raggiungere la significatività statistica, anche quando si con- sidera l’intero campione o il sottocampione S. aureus. L’analisi della regressione logistica ha di- mostrato che il linezolid è un predittore indi- pendente della probabilità di sopravvivenza e di cura con valori di odds ratio crescenti pas- sando dall’intero campione al sottogruppo S. aureus, quindi al sottogruppo MRSA [20,21]. Un importante studio clinico di Fase III, multicentrico, internazionale e randomizzato, ha confrontato l’efficacia clinica del linezolid (600mg iv/os ogni 12 ore) con quella della vancomicina (1g iv ogni 12 ore), nel trattamen- to ospedaliero delle infezioni dovute a stafilococchi meticillino-resistenti (MRSS), focalizzando principalmente l’analisi sui van- taggi della “switch-therapy” iv/os (possibile con linezolid senza dover cambiare antibioti- co), e stimando la durata delle degenze e i gior- ni di terapia antibiotica con linezolid (per via endovenosa e orale) o vancomicina (per via endovenosa) [65]. Nello studio sono stati in- clusi 460 pazienti (254 valutabili clinicamente), di età >13 anni, affetti da infezione stafilococcica, sospetta o documentata. La casistica comprendeva polmoniti (22%), infe- zioni complicate della cute e tessuti molli (50% circa), delle vie urinarie (6%), batteriemie di origine sconosciuta (11%) e varie altre infezio- ni. Ceppi MRSA sono stati isolati nel 49% dei pazienti, altri stafilococchi nel 17%, mentre nel restante 34% dei pazienti non è stato possibile isolare alcun microrganismo. La tabella 4 riporta i giorni di degenza e i giorni di terapia nei due gruppi, raggruppando il campione secondo vari criteri: campione to- tale e stratificato per sede d’infezione, inclu- dendo i soggetti valutabili secondo ITT o per efficacia clinica. Considerando l’intero campio- ne secondo ITT, la durata mediana della degenza, sebbene tendenzialmente inferiore nel gruppo trattato con linezolid, non è risulta- ta significativamente differente da quella del gruppo trattato con vancomicina. Al contra- Figura 1 Percentuali di sopravvivenza nei pazienti affetti da polmonite nosocomiale, trattati per via endovenosa con linezolid o con vancomicina, in associazione con aztreonam: risultati dell�analisi retrospettiva condotta secondo ITT sul campione totale e su sottogruppi di pazienti inclusi in due identici studi clinici multicentrici internazionali di Fase III con disegno in doppio cieco a gruppi paralleli randomizzati (elaborata da: Wunderink RG et al, 2003) [20] Figura 2 Percentuali di successi clinici nei pazienti affetti da polmonite nosocomiale, trattati per via endovenosa con linezolid o con vancomicina, in associazione con aztreonam: risultati dell�analisi retrospettiva condotta secondo ITT sul campione totale e su sottogruppi di pazienti inclusi in due identici studi clinici multicentrici internazionali di Fase III con disegno in doppio cieco a gruppi paralleli randomizzati (elaborata da: Wunderink RG et al, 2003) [20] Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 87Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati rio, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli la durata mediana delle degenze nel gruppo linezolid è risultata inferiore di 5 giorni (p=0,05), quando si considerava il cam- pione secondo ITT, o di 8 giorni (p=0,0025), quando si considerava il sottocampione valutabile clinicamente (tabella 4). Durante la prima settimana la percentuale di pazienti dimessi dall’ospedale è risultata si- gnificativamente superiore nel gruppo trattato con linezolid, sia includendo i pazienti valutabili secondo ITT (30% vs 19%, p=0,005) (figura 3), sia includendo solo quelli valutabili clinicamente (31% vs 12%, p=0,005). Nel sottocampione dei pazienti affetti da infezio- ni della cute e tessuti molli le percentuali di dimissioni del gruppo linezolid permanevano significativamente superiori anche nella se- conda settimana di trattamento, quando si in- cludevano i pazienti valutabili clinicamente (figura 4). La durata media o mediana della terapia antibiotica per via endovenosa è risultata si- gnificativamente inferiore nel gruppo trattato taerT-ot-noitnetnI etnemacinilcilibatulaV NIL NAV P NIL NAV P inoizefnielettuT itneizap°N 042 022 - 421 031 - aznegedinroiG aideM )IC%59(anaideM 6,91 )71-9(41 2,02 )71-31(51 91,0 0,02 )81-9(41 3,12 )91-41(61 80,0 acitoibitnaaiparetinroiG asonevodnE aideM anaideM elaro+asonevodneelatoT aideM anaideM 7,6 5 6,21 31 3,11 01 3,11 01 1000,0 1000,0 50,0 30,0 8,6 6 4,51 51 8,31 31 8,31 31 1000,0 1000,0 20,0 300,0 illomitusseteetucalledetacilpmocinoizefnI itneizap°N 221 801 - 07 47 - aznegedinroiG aideM )IC%59(anaideM 2,71 )61-8(9 4,91 )81-11(41 250,0 4,51 )31-6(8 3,02 )91-31(61 5200,0 acitoibitnaaiparetinroiG asonevodnE aideM anaideM elaro+asonevodneelatoT aideM anaideM 8,5 4 2,41 41 6,21 11 6,21 11 1000,0 1000,0 90,0 650,0 4,5 4 6,61 51 8,41 41 8,41 41 1000,0 1000,0 70,0 720,0 inoizefniertlA itneizap°N 811 211 - 45 65 - aznegedinroiG aideM )IC%59(anaideM 6,12 )12-21(61 7,02 )12-21(51 99,0 7,52 )92-41(81 0,22 )52-31(51 64,0 acitoibitnaaiparetinroiG asonevodnE aideM anaideM elaro+asonevodneelatoT aideM anaideM 6,7 7 9,01 5,01 1,01 01 1,01 01 5000,0 5000,0 33,0 82,0 7,8 7 8,31 41 5,21 21 5,21 21 1000,0 1000,0 31,0 450,0 Tabella 4 Durata della degenza e durata della terapia antibiotica nei pazienti affetti da infezioni sostenute da MRSS, trattati con linezolid iv/os e nei pazienti trattati con vancomicina iv (modificata da: Li Z et al, 2001) [65] M. Eandi 88 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati con linezolid rispetto al gruppo trattato con vancomicina, indipendentemente dalla sede di infezione e dai criteri di valutazione del cam- pione (tabella 4). Nel gruppo linezolid, il 60,8% dei pazienti valutati secondo ITT e l’81,4% dei pazienti valutabili clinicamente è stato trattato anche per via orale. La durata complessiva della terapia con linezolid (endovenosa + orale) è risultata significativamente superiore, media- mente di 1-2 giorni, rispetto alla durata com- plessiva della terapia con vancomicina. Questi risultati sono stati confermati an- che dopo aver escluso i casi di decessi. La disponibilità di una formulazione orale di linezolid e la possibilità di adottare la “switch- therapy” iv/os senza dover cambiare antibioti- co è uno dei fattori principali che condiziona la minor durata della degenza e i potenziali signi- ficativi risparmi per l’ospedale e per il SSN (vedi oltre). Figura 3 Percentuali cumulative di dimissioni nelle settimane dall�inizio della terapia con linezolid iv/os o con vancomicina iv: campione totale includendo i soggetti valutabili secondo ITT (dati da: Li Z et al, 2001) [65] Figura 4 Percentuali cumulative di dimissioni dall�ospedale nelle settimane dopo l�inizio della terapia con linezolid iv/os o con vancomicina iv: campione dei pazienti affetti da infezioni complicate della cute e tessuti molli includendo i soggetti valutabili clinicamente (dati da: Li Z et al, 2001) [65] L’efficacia terapeutica del linezolid è stata confrontata con quella della teicoplanina in uno studio multicentrico internazionale, controlla- to e randomizzato, condotto in aperto su un gruppo di 430 pazienti affetti da infezioni so- stenute da sospetti o documentati patogeni Gram-positivi [66]. Il campione includeva pa- zienti affetti da polmoniti acquisite in comuni- tà, da infezioni della cute e dei tessuti molli e da batteriemie. Metà dei pazienti sono stati trat- tati con linezolid 600mg ogni 12 ore per via endovenosa e/o orale e l’altra metà con teicoplanina per via endovenosa o intramuscolare (200-800mg/die), per un perio- do variabile da 7 a 28 giorni. Circa il 90% dei pazienti di ciascun gruppo è stato trattato per almeno 7 giorni. La maggior parte dei pazienti (82%) del gruppo linezolid è passato alla via orale dopo 6-8 giorni di terapia endovenosa. L’efficacia clinica comparativa di linezolid e teicoplanina è riassunta nella figura 5. Se- condo ITT, alla visita di fine trattamento il linezolid è risultato significativamente più effi- cace della teicoplanina, quando si considera l’intero campione o il sottocampione di pazienti con batteriemia, mentre è risultato equivalente alla teicoplanina quando si considera il grup- po di pazienti affetti da polmonite o da infezio- ni della cute e dei tessuti molli (figura 5). Con l’uso di linezolid il tasso di eradicazione è ri- sultato tendenzialmente, seppur non signifi- cativamente, superiore per tutti i patogeni e per tutte le sedi di infezione, fatta eccezione per lo S. pneumoniae e per le polmoniti [66]. Un recente studio clinico multicentrico, randomizzato in doppio cieco, ha misurato l’ef- ficacia terapeutica di linezolid e di teicoplanina in un gruppo di 202 pazienti critici affetti da gravi infezioni sostenute da sospetti o docu- mentati patogeni Gram-positivi. Il campione includeva pazienti affetti da polmonite nosocomiale, infezioni della cute e dei tessuti molli, batteriemie, osteomieliti o artriti settiche [67]. Tutti i pazienti sono stati trattati per via endovenosa, un gruppo di 100 con linezolid alla dose standard di 600mg ogni 12 ore e un gruppo di 102 con teicoplanina alla dose di 400mg ogni 12 ore per tre giorni e di 400mg/die nei giorni successivi. Sono stati associati altri antibiotici per ampliare la copertura dello spet- tro, trattandosi di terapie empiriche. In questo studio linezolid ha dimostrato efficacia e tollerabilità equivalenti a quelle della teicoplanina. Al termine del trattamento i suc- cessi clinici ammontavano al 78,9% nel grup- po linezolid e al 72,8% nel gruppo teicoplanina, mentre i successi microbiologici erano rispet- tivamente del 70% e del 66,2%. Analogamente anche i successi valutati a breve e lungo termi- ne, le mortalità in unità di terapia intensiva e gli Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 89Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati eventi avversi risultarono equivalenti. L’unica differenza statisticamente significativa tra linezolid e teicoplanina risultò essere il tasso di riduzione della colonizzazione da MRSA entro il periodo di trattamento, superiore con linezolid (51,1% vs 18,6%, p=0,002) [67]. Tollerabilità e sicurezza I dati finora disponibili indicano che il pro- filo di tollerabilità di sicurezza clinica del linezolid è equivalente a quello dei farmaci con i quali è stato confrontato. Un recente lavoro ha valutato questo tema utilizzando la casistica di oltre 4.000 pazienti raccolta nel corso di 7 studi clinici controllati di Fase III [68]. La casistica comprende pazienti affetti da polmo- niti nosocomiali e comunitarie, infezioni della cute e dei tessuti molli e infezioni sostenute da MRSA. La casistica è anche eterogenea per quanto riguarda la gravità dei casi clinici. Il campione è costituito complessivamente da 4.047 pazienti: 2.046 trattati con linezolid e 2.001 con i farmaci di confronto, cioè vancomicina, ceftriaxone, cefpodoxime, oxacillina- dicloxacillina e claritromicina. Nel pool dei pa- zienti trattati con linezolid il 19% ha ricevuto il farmaco solo per via endovenosa, il 40% solo per via orale e il rimanente 41% per via endo- venosa seguita dalla via orale. La durata media di trattamento (11,6 giorni) è risultata sovrapponibile nel gruppo linezolid e nel grup- po di confronto. I principali risultati di questa indagine sono riassunti in tabella 5. Le frequenze di eventi avversi gravi (11,4% vs 10,6%), di mor- ti (4,8% vs 4,9%) e di sospensione del farma- co per intolleranza al farmaco (2,4% vs 1,9%) erano equivalenti nei due gruppi. Prescinden- do dall’attribuzione al farmaco, gli eventi av- versi più frequentemente segnalati nel grup- po linezolid e nel gruppo di confronto sono stati diarrea (8,3% vs 6,3%, p=0,018), cefalea ( 6,5% vs 5,5%, p=0,155) e nausea (6,2% vs 4,6%, p= 0,024). Diverse altre reazioni avver- se si sono manifestate con frequenze com- prese tra 0,1% e 1% dei pazienti, in entrambi i gruppi. Le reazioni avverse più comuni al linezolid sono indipendenti dalla via di somministrazione. Il farmaco, inoltre è ben tol- lerato, a livello locale e sistemico, quando som- ministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione per via orale sono frequen- ti le classiche reazioni avverse, tipiche degli antibiotici orali; queste reazioni avverse sono responsabili della maggior frequenza com- plessiva di eventi avversi osservati nel grup- po linezolid rispetto al gruppo di confronto, tenuto conto che la percentuale di pazienti trattati con antibiotico orale nel gruppo di con- fronto è nettamente inferiore. Figura 5 Percentuali di successi clinici, per sede di infezione, alla visita di fine trattamento con linezolid o con teicoplanina (da: Wilcox M et al, 2004) [66] In compenso, nel gruppo linezolid è leg- germente inferiore la frequenza di complicazio- ni correlate al Clostridium difficile. Le alterazioni dei parametri chimico-clinici ed ematologici testati dal laboratorio non sono risultate significativamente differenti nel grup- po linezolid e nel gruppo di confronto. Inoltre sono state transitorie e raramente hanno com- portato la sospensione del farmaco. Unica se- gnalazione degna di nota è una tendenza alla riduzione delle piastrine con l’uso prolungato di linezolid. Le caratteristiche delle anomalie ematologiche osservate, il tempo di comparsa, la reversibilità dopo sospensione del farmaco fanno ipotizzare che all’uso di linezolid sia as- sociato un rischio di mielosoppressione rever- sibile, correlata alla durata del trattamento ol- tre i 14 giorni. Questa ipotesi è confermata da segnalazioni spontanee nel corso della farmacovigilanza post-marketing, da risultati ottenuti nel corso di programmi di uso com- passionevole prolungato del farmaco e da report comparsi recentemente nella letteratura scientifica [69-74]. I casi di segnalazione spontanea di trombocitopenia e/o anemia associati a linezolid sono poco frequenti, sono sempre stati reversibili dopo sospensione del farmaco e sono stati osservati in pazienti trattati per oltre 14 giorni. Pertanto, se la terapia con linezolid deve essere prolungata è raccomandato il moni- toraggio ematologico periodico. Il rischio di mielosoppressione da linezolid è giudicato pienamente accettabile in relazione al poten- ziale beneficio di questo nuovo antibatterico nei confronti di patogeni Gram-positivi, in- clusi microrganismi resistenti problematici come i MRSA, lo S. pneumoniae penicillino- resistente e gli enterococchi vancomicino-re- sistenti [68]. M. Eandi 90 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Interazioni farmacologiche Linezolid conserva una scarsa attività di inibizione aspecifica e reversibile sulle mono- amino-ossidasi (MAO). Vi è quindi un rischio, seppur ridotto, di interazione con farmaci adrenergici e serotoninergici [75, 76]. Somministrato da solo non ha dimostrato di avere effetti significativi sulla pressione arteriosa [76]. Tuttavia, l’associazione con far- maci adrenergici o serotoninergici e con cibi ad alto contenuto in tiramina può comportare incrementi significativi della pressione [14]. Linezolid deve esser usato con cautela nei pa- zienti in trattamento con un antidepressivo SSRI per il rischio, peraltro molto ridotto, di veder emergere una sindrome serotoninica (ol- tre ad ipertensione, anche iperpiressia, sudorazione, brividi, eccitazione, tremori, mioclonie) [77-79]. Il rischio di reazioni avverse da interazioni farmacologiche è giudicato comunque molto basso. Nell’ambito dell’analisi sul profilo di sicurezza, condotta sul pool di dati ottenuti in 7 studi di Fase III, è stato osservato che circa il 30% dei pazienti del gruppo linezolid e del grup- po di confronto avevano ricevuto associazio- ni con farmaci potenzialmente interferenti con inibitori delle MAO (simpaticomimetici, vasopressori, antidepressivi, stimolanti, antitosse, analgesici, ecc.). Reazioni avverse ai farmaci teoricamente correlabili alle MAO, come rialzi pressori, ipertermia e palpitazioni, sono stati osservati con frequenze <1% in en- Tabella 5 Reazioni avverse al farmaco riportate dai ricercatori con frequenze >1% nel pool di pazienti trattati con linezolid e nel pool di pazienti trattati con altri antibiotici di confronto e relative percentuali di sospensione del farmaco [68] ocamraflaasrevvaenoizaeR )640.2=n(dilozenilnocitattartitneizaP )100.2=n(otnorfnocidicitoibitnairtlA ùipoanunoC asrevvaenoizaer )444=n( enoisnepsoS ocamraf )05=n( ùipoanunoC asrevvaenoizaer )413=n( enoisnepsoS ocamraf )83=n( aerraiD %3,4 %3,0 %2,3 %2,0 aesuaN %4,3 %5,0 %3,2 %1,0 aelafeC %2,2 %4,0 %3,1 %1,0< oramaotsuG %2,1 %0,0 %7,0 %1,0< elanigavisailiboM %2,1 %0,0 %6,0 %0,0 otimoV %1,1 %3,0 %4,0 %1,0 ataretlaacitapeenoiznuF %0,1 %1,0 %3,0 %1,0< trambi i gruppi, senza differenze significative, sebbene gli antibiotici di confronto non abbia- no alcuna attività inibitrice sulle MAO [68]. PROFILO FARMACOECONOMICO L’analisi farmacoeconomica, inserendosi nella nobile ma complessa attività del proces- so decisionale, non può limitarsi alla sola valu- tazione dei costi, per lo più parziali, delle tera- pie farmacologiche, ma deve analizzare l’insie- me dei fattori e dei valori che possono determi- nare la scelta tra alternative in campo sanita- rio. Una tecnica propedeutica alle tradizionali tecniche di analisi costo/efficacia, utile quan- do la decisione è complessa ed è opportuno evidenziare e pesare i fattori rilevanti per i di- versi decisori che intervengono nelle scelte sanitarie, è rappresentata dalla “analisi dei va- lori” [80]. Questa tecnica consiste nel formula- re e testare un insieme di valori proposti che variano in funzione del tipo di outcome clinico ed economico e in funzione delle diverse pro- spettive dei decisori coinvolti o attori interes- sati alla decisione. Il presupposto è che un outcome positivo o negativo per un paziente potrebbe avere un significato molto differente per il medico, per l’ospedale, per il SSN o per altri decisori. Con- siderando di dover analizzare il valore, positi- vo e negativo, attribuito da ognuno dei decisori all’outcome sanitario e all’outcome economico di ciascuna alternativa, è utile co- struire una matrice, come quella rappresentata Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 91Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati in tabella 6. Per ogni decisore considerato, le quattro caselle contengono il giudizio di valore relativo all’incrocio tra tipo di outcome (clinico ed economico) e segno positivo o negativo dell’outcome stesso: questi giudizi possono es- sere ottenuti in vario modo, ad esempio analiz- zando esaustivamente la letteratura disponibile. Dall’analisi della matrice dei valori (tabella 6) che abbiamo costruito considerando il profilo terapeutico sopra riassunto, emerge chiaramen- te quali possono essere i vantaggi sanitari del linezolid rispetto ai farmaci coi quali compete e rispetto ai quali è stato confrontato (principal- mente vancomicina e teicoplanina): 1. equivalente o superiore probabilità di sopravvivenza all’infezione, con guadagno di anni di vita; 2. efficacia clinica e microbiologica equi- valente o superiore nel trattamento delle gravi infezioni sostenute da Gram-positivi resistenti; 3. efficacia clinica e microbiologica su- periore nel trattamento delle polmoniti nosocomiali da MRSA; Tabella 6a Matrice dei valori per giudicare la convenienza ad usare linezolid nelle polmoniti nosocomiali e comunitarie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, sostenute da patogeni Gram-positivi resistenti ai comuni antibiotici - Prospettiva del paziente etneizapledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC ideeriraugideroiggamoetnelaviuqeàtilibaborP ehcirettabinoizefniivargaerevivvarpos azneselaroaivrepotattarteresseidàtilibissoP aicaciffeidenoizudir eladepso'lladamirpossemideresseidàtilibissoP eroilgimearucaloilicimodaeraunitnocidàtilicaF atividàtilauq atarimènonaiparetalodnauqinoizaicossaidàtisseceN aciripmeam adivargnonesrevvainoizaeridazneuqerfroiggaM elaroenoiznussa eainepoticobmortideliballortnoceotatimiloihcsiR elibisreverenoisserpposoleim )IRSS(ivisserpeditnanocinoizaretniidoihcsiR ocimonocE ociracaotteridotsocnusseN eronimanurepitteridniitsociedenoizudirelibissoP avitarovalàtilibani'lledatarud inoizaeridosacniitteridniitsociedotnemuaelibissoP esrevva 4. possibilità di utilizzare la via orale e di attuare protocolli di “switch-therapy” iv/os; 5. possibilità di ridurre la durata della degenza e continuare la terapia a domicilio; 6. guadagno in qualità di vita. Questi vantaggi rappresentano un valore sanitario ed etico rilevante ma, dato l’elevato costo del linezolid, il loro raggiungimento com- porta verosimilmente un sensibile incremento dei costi diretti sanitari a carico dell’ospedale e del SSN. Alcuni lavori pubblicati negli ultimi anni hanno esaminato la costo/efficacia del linezolid nel tentativo di valutare quando e quanto sia compatibile, per i bilanci degli ospedale e dei SSN, l’uso di linezolid nel trat- tamento delle polmoniti e delle infezioni so- stenute da patogeni Gram-positivi resistenti o multiresistenti, in alternativa alla vancomicina e alla teicoplanina [81-85]. Di seguito tracciamo una breve rassegna critica di questi lavori. )elairotirreteoreiladepso(etnarucocidemledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC aleradraugavlasideroiggamoetnelaviuqeàtilibaborP ocigoloiborcimeocinilcosseccuslierenettoideativ -marGadettodniinoizefniivargaditteffaitneizapien )itnetsiser(ivitisop elaretnerapeelaroaivartatlecsidàtilibissoP so/vi"ypareht-hctiws"idàtilibissoP aznegedalledatarudalerrudiridàtilibissoP atarimènonaiparetalodnauqinoizaicossaidàtisseceN aciripmeam enoisserpposoleimidihcsirilibissopiaenoiznettaeroiggaM icamrafnocenoizaretniide ocimonocE atauttaodnauq)etneiciffe(ecaciffe/otsocenoizircserP adiug-eenileinoizacidniodnoces *eiraiziduigeisrevortnocilautneverepitsoC Tabella 6b Matrice dei valori per giudicare la convenienza ad usare linezolid nelle polmoniti nosocomiali e comunitarie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, sostenute da patogeni Gram-positivi resistenti ai comuni antibiotici - Prospettiva del medico curante M. Eandi 92 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati * Il costo per eventuali controversie giudiziarie è un costo generico, presente per qualsiasi farmaco e gravante su ospedale o medico Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid Tabella 6e Matrice dei valori per giudicare la convenienza ad usare linezolid nelle polmoniti nosocomiali e comunitarie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, sostenute da patogeni Gram-positivi resistenti ai comuni antibiotici - Prospettiva della società Tabella 6d Matrice dei valori per giudicare la convenienza ad usare linezolid nelle polmoniti nosocomiali e comunitarie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, sostenute da patogeni Gram-positivi resistenti ai comuni antibiotici - Prospettiva del terzo pagante eladepso'lledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC aleradraugavlasideroiggamoetnelaviuqeàtilibaborP ocigoloiborcimeocinilcosseccuslierenettoideativ -marGadettodniinoizefniivargaditteffaitneizapien )itnetsiser(ivitisop ilaimocosoninoizefnielledollortnocetneiciffE elaretnerapeelaroaivartatlecsidàtilibissoP so/vi"ypareht-hctiws"idàtilibissoP aznegedalledatarudalerrudiridàtilibissoP atarimènonaiparetalodnauqinoizaicossaidàtisseceN aciripmeam enoisserpposoleimidihcsirilibissopiaenoiznettaeroiggaM icamrafnocenoizaretniide ocimonocE ilaimocosoninoizefniadittodniitsociedenoizudiR idetanroigelledenoizudirelibissopalrepoimrapsiR azneged azzilituisodnauqorovalluseilairetamiusoimrapsiR elaroaival otaveleotsiuqcaidotsoC isrevvainoizaereleritsegrepitsoC enoisserpposoleimidoihcsirlieritsegrepitsoC *eiraiziduigeisrevortnocilautneverepitsoC Tabella 6c Matrice dei valori per giudicare la convenienza ad usare linezolid nelle polmoniti nosocomiali e comunitarie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli, sostenute da patogeni Gram-positivi resistenti ai comuni antibiotici - Prospettiva dell�ospedale )inoizarucissaoNSS(etnagapozretledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC aleradraugavlasideroiggamoetnelaviuqeàtilibaborP ocigoloiborcimeocinilcosseccuslierenettoideativ -marGadettodniinoizefniivargaditteffaitneizapien )itnetsiser(ivitisop eilaimocosoninoizefnielledollortnocetneiciffE lusitnetsiserippecidenoisuffididoihcsirledenoizudir oirotirret etneilcledenoizafsiddoS osu'llaitalerrocihcsiriedeesrevvainoizaerelledenoitseG ocamrafledoreiladepsoartxe ocimonocE ozzilitu'llenavisselpmocazneiciffeeroiggamelibissoP luselaiznetopoimrapsirnoceiratinasesrosirelled idosacniovittefnioidosipenuidenoitsegidotsoc etneizapledecocerpenoissimidide"yparehthctiws" ilgaeznetsiserelledotsoclusoimrapsirelibissoP icitoibitna laeladepso'lladiratinasitsociedotnematsopselaizraP ecocerpenoissimidnoc"yparehthctiws"idosacnioirotirret etneizapled )inoizarucissaoNSS(etnagapozretledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC elibissoPatividinnaidongadaugelibissoP atividàtilauqalledotnemaroilgim etnereffidnI ocimonocE repinoizefnielledelaicosotsocledenoizudirelibissoP otacidnièdilozenililauqel etnereffidnI 93Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati Il costo ospedaliero delle infezioni nosocomiali Le infezioni nosocomiali colpiscono media- mente circa l’8% dei pazienti ricoverati negli ospedali italiani. Percentuali analoghe, oscil- lanti tra un ottimale 5% e un normale 10%, sono state stimate negli ultimi anni nei paesi indu- strializzati. Con un’elevata frequenza, le infe- zioni nosocomiali sono indotte da patogeni re- sistenti o multiresistenti, e in alcuni reparti in particolare da ceppi di MRSA. Le infezioni nosocomiali hanno un elevato impatto sanita- rio ed economico sull’ospedale e sul SSN e il fenomeno delle resistenze batteriche agli anti- biotici è un fattore che incrementa ulteriormente i costi sanitari. Diversi studi pubblicati negli ultimi anni hanno riportato le stime dei costi aggiuntivi indotti dalle infezioni nosocomiali. Uno dei più completi e interessanti è quello recentemente condotto nel Regno Unito da Plowman e colla- boratori, i cui risultati sono parzialmente sinte- tizzati nelle tabelle 7 e 8 [86]. Lo studio ha monitorato 3.980 pazienti ricoverati, 309 dei quali (7,8%; CI 95%: 7,0-8,6%) hanno svilup- pato una o più infezioni acquisite in ospedale. L’analisi comparativa dei costi indotti sul- l’ospedale dai pazienti con infezioni nosocomiali, rispetto ai pazienti non infetti, ha evidenziato come l’infezione nosocomiale in- duca un costo mediamente 2,9 volte superiore, con un incremento equivalente di 3.154 sterli- ne (tabella 7). Anche la degenza media è 2,9 volte maggiore quando il paziente acquisisce l’infezione in ospedale, con un incremento equi- valente di oltre 14 giorni. L’incidenza e l’impat- to economico delle infezioni nosocomiali va- riano sensibilmente in relazione alla sede del- l’infezione e al tipo di reparto ospedaliero. Un costo aggiuntivo leggermente inferiore alla media è stato stimato per i pazienti affetti da infezioni polmonari e da infezioni della cute e dei tessuti molli, mentre un costo aggiuntivo più che raddoppiato rispetto alla media è stato stimato per le infezioni multiple. L’analisi della ridistribuzione degli incre- menti tra i vari fattori produttivi dell’assisten- za ospedaliera (tabella 8) ha evidenziato come la voce relativa agli antibiotici contribuisca in modo molto modesto (<2%) all’incremento to- tale dei costi correlati al paziente con infezione nosocomiale. Pertanto, utilizzare farmaci più costosi ma più efficaci per controllare ed eventualmente prevenire i casi di infezioni nosocomiali appa- re senza dubbio una strategia teoricamente conveniente [86]. Alcuni recenti lavori hanno delineato l’impatto delle infezioni da MRSA sui costi sanitari [87-89]. Secondo gli studi più importanti, l’infezione da MRSA, in confronto con quella da MSSA, induce un costo ospedaliero aggiuntivo variabile da 2.500 a 17.400 dollari [87-89]. Il linezolid è uno dei farmaci più attivi nei confronti dei ceppi MRSA, compresi quelli eventualmente vancomicina-resistenti, e si pro- pone come competitore in alternativa ai glicopeptidi nel trattamento delle infezioni so- stenute da MRSA. Analogamente a quanto sopra evidenziato, la quota d’incremento del costo ospedaliero relativa all’uso di antibiotici più costosi, necessari per controllare le gravi Tabella 7 Impatto dell�infezione nosocomiale sui costi ospedalieri e sulla durata media della degenza, in confronto con pazienti ricoverati non infetti (adattata da: Plowman et al. 2001) [86] )£(otsoC )inroig(aznegedalledataruD enoizefniedeS elaimocoson otsoC oidem artotroppaR *itsoc )IC%59:olledom( otsoC ovitnuigga )olledom( aznegeD aidem inroigartotroppaR *aznegedid )IC%59:olledom( ivitnuiggainroiG )olledom( essabinoizefnI(RVBI )eirotaripsereiv 7204 5,2 )7,2-9,1:3,2( 8932 )0802( 1,02 6,2 )6,2-7,1:1,2( 5,21 )4,8( illomitusseteetuC 8143 1,2 )5,2-6,1:1,2( 0971 )5161( 6,91 6,2 )1,3-8,1:4,2( 0,21 )6,01( elpitluM 08701 6,6 )4,7-4,5:3,6( 2519 )1368( 4,54 0,6 )8,5-0,4:8,4( 8,73 )1,92( ideselettuT 2874 9,2 )0,3-6,2:8,2( 4513 )7192( 7,12 9,2 )7,2-3,2:5,2( 1,41 )3,11( * Rapporto tra costi medi o tra giorni di degenza indotti dal paziente con infezione nosocomiale e indotti dal paziente non infetto M. Eandi 94 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati infezioni nosocomiali da MRSA, è certamente marginale rispetto alle altre voci di costo, pri- me fra tutte quelle relative alla prolungata per- manenza in ospedale [82]. L’uso di linezolid, in virtù della sua elevata efficacia e della sua somministrabilità anche per via orale, può favorire una minore durata della degenza contribuendo a ridurre sensibil- mente i costi ospedalieri. La realizzazione di questo obiettivo, tuttavia, non è automatica ed è condizionata da diversi fattori che posso- no influire sulla dinamica assistenziale e sull’allocazione delle risorse. È stato ipotizzato, ad esempio, che la disponibilità di un farmaco come il linezolid potrebbe comportare la ridu- zione dei giorni di degenza a fronte di un incre- mento del costo medio giornaliero dell’assi- stenza ospedaliera, dovuto ad una gestione più aggressiva del paziente in previsione di dimetterlo precocemente, subito dopo il pas- saggio dalla via endovenosa al trattamento orale [82]. Inoltre, salvo i casi in cui l’uso di linezolid comporta una riduzione effettiva dei giorni di terapia e di degenza, indipendentemente dal- l’adozione della “switch-therapy”, la dimissione precoce richiede generalmente la continuazione della terapia antibiotica a domi- cilio, con il conseguente incremento dei costi sanitari a carico del SSN. Si ritiene che tali in- crementi siano inferiori ai risparmi indotti a vantaggio dell’ospedale e che, pertanto, la dimissione precoce possa essere comunque conveniente per il SSN. Inoltre, la minor per- Tabella 8 Distribuzione tra i vari fattori di costo indicati dell�incremento di costo ospedaliero, indotto da un episodio di infezione nosocomiale (adattata da: Plowman et al. 2001) [86] otsocidopiT nocetneizapleditsocartotroppaR etneizapeeladepsoniatisiuqcaenoizefni ottefninon otsoclaelautnecrepotubirtnoC enoizefni'lladottodniovitnuigga elaimocoson eladepso'lledilarenegesepS avitartsinimmaenoizeriD elatipacledotsoC ocidemelanosrepledopmeT acitsireimrefniaznetsissA ireimrefnieicidemaraP itazzilaiceps aiparetoisiF icigrurihcitnevretnI ,icimac(osuonomittodorP ).cce,elunnac,igganerd icitoibitnA icamrafirtlailgittuT icigoloiborcimimasE oirotarobalidimaseirtlA eipocsodnE aigoloidaR imaseirtlA itsocelatoT 5,2 3,2 4,2 2,2 5,4 6,3 9,4 3,1 9,11 3,5 7,3 8,4 3,2 7,2 1,2 5,1 9,2 34,12 70,2 62,9 58,5 63,24 74,1 63,2 61,2 44,3 38,1 74,3 38,0 60,2 41,0 02,1 90,0 00,001 manenza in ospedale riduce il disagio che il paziente e i familiari devono affrontare durante il ricovero e quindi contribuisce a migliorare la loro qualità di vita [82, 83]. Costo/efficacia di linezolid versus vancomicina Negli ultimi anni sono stati pubblicati tre diversi lavori di farmacoeconomia che hanno valutato la convenienza ad usare il linezolid in sostituzione della vancomicina nel trattamen- to di infezioni causate da ceppi di stafilococchi per lo più resistenti alla meticillina [81, 83, 84]. Il lavoro più recente analizza la costo/efficacia del linezolid versus vancomicina nel trattamen- to delle polmoniti nosocomiali da ventilatore (VAP) dovute a Staphylococcus aureus, assu- mendo la prospettiva del terzo pagante [81]. L’analisi costo/efficacia è stata effettuata me- diante un albero decisionale, seguendo i crite- ri raccomandati per questo tipo di studi dal panel di esperti del National Health Institute (NIH) degli Stati Uniti [90]. Il modello di analisi costo/efficacia incrementale ha considerato come costo la somma dei costi incrementali dovuti all’uso di linezolid e dei costi delle ri- sorse sanitarie consumate dal maggior nume- ro di sopravvissuti, mentre come efficacia sono stati considerati sia gli anni di vita guadagnati dai sopravvissuti nei due gruppi di trattamen- to, sia gli anni guadagnati ponderati per la qua- lità di vita (QALYs). I valori dei parametri di probabilità e di co- sto del modello sono stati desunti dalla lette- Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 95Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati ratura e i costi, valorizzati al 2001, rispecchiano le condizioni del sistema sanitario statuniten- se. Il guadagno in sopravvivenza attribuito al linezolid (1,6 volte la vancomicina) è stato rica- vato dai risultati dello studio di Kollef e colla- boratori, sopra citato [21]. La tabella 9 riporta il valore dei parametri assunti nel modello per lo scenario base e per l’analisi di sensibilità. La tabella 10 riassume i risultati dell’analisi. Il linezolid è significativamente più costo- so della vancomicina, ma i risultati dello studio di Kollef e collaboratori indicano che il linezolid è anche più efficace della vancomicina nel trat- tamento delle VAP da S. aureus, soprattutto quando si tratta di MRSA. La maggior efficacia si manifesta non solo con una maggiore frequenza di pazienti curati, ma anche con un maggior numero di soprav- vissuti e quindi con un guadagno in anni di vita e in QALYs [21]. L’analisi costo/efficacia incrementale condotta secondo lo scenario base e i costi statunitensi indica che il costo per ogni soggetto in più salvato dalla morte è di oltre 67.000$, con possibili oscillazioni entro un range di valori molto ampio (21.243$ - 321.000$). Il costo per anno di vita guadagna- to è stato stimato in 22.072$, con oscillazioni possibili tra 10.669$ e 66.367$, mentre il costo per QALY aggiuntivo è stato stimato in 29.945, con oscillazioni possibili tra 13.324$ e 101.143$. Questi valori della costo/efficacia incrementa- le rientrano entro i limiti convenzionalmente assunti come accettabili per i paesi industria- lizzati (approssimativamente 100.000$/QALY). Il modello è moderatamente sensibile ai li- velli di efficacia incrementale del linezolid sulla vancomicina. Tuttavia, anche nel caso peg- giore in cui tutti i parametri assumano il valore più sfavorevole, il linezolid rimane una opzio- ne costo/efficace.Le conclusione degli autori sono che il linezolid rappresenta un’alternati- va costo/efficace, cioè conveniente, rispetto alla vancomicina nel trattamento della polmo- nite nosocomiale da ventilatore (VAP) [81]. Il vantaggio economico del linezolid sulla vancomicina si evince chiaramente anche dal lavoro clinico di Li e collaboratori, sopra esa- minato [65]. La disponibilità di linezolid orale agevola l’adozione di strategie sequenziali con switch iv/os e conseguente possibile riduzio- ne dei gironi di degenza in ospedale. In questo lavoro non è stato affrontato esplicitamente, in chiave analitica, il tema del diverso consu- mo di risorse sanitarie correlabile alla riduzio- ne delle giornate di degenza. Tuttavia, i risul- tati clinici di questo studio sono stati ripresi e commentati in chiave farmacoeconomica da Dilip Nathwani [82]. Tabella 9 Parametri del modello decisionale analisi costo/efficacia del linezolid vs vancomicina nel trattamento della VAP da S. aureus: valori assunti nello scenario base e range di variazione usati nell�analisi di sensibilità (da: Shorr AF et al, 2004) [81] elanoisicedolledomledirtemaraP esaberolaV enoizairavidegnaR .lbiB.fiR )%(sueruaSadPAValledaznedicnI )%(sueruaSadPAVaatiubirttaàtilatroM dilozenilnocaznevivvarposidoitarsddO )inna(itussivvarposienatividavitattepsA YLAQenoisrevnociderottaF )$(ocitueparetolcicrepdilozenilelatnemercniotsoC )$(PAVreporeiladepsootsoC )$(orevocir-tsopilaunnairatinasitsoC )%(elaunnaotnocsidossaT 4,02 1,72 6,1 9 38,0 000,1 234.21 644.61 3 5,52-3,51 9,33-3,02 04,2-30,1 52,11-57,6 00,1-26,0 052.1-057 045.51-423.9 855.02-533.21 6-0 29 39 12 - 14 - 49 14 - M. Eandi dilozenilledelatnemercniE/CortemaraP olledomledesaboiranecS atairavitlumàtilibisnesisilanA ledoiranecS eroiggeposac ledoiranecS eroilgimosac otussivvarposnuidotnemercnirepelatnemercniotsoC 202.76$ 859.023$ 342.12$ otangadaugatividonnanuidotnemercnirepelatnemercniotsoC 270.22$ 763.66$ 956.01$ YLAQnuidotnemercnirepelatnemercniotsoC 549.92$ 341.101$ 423.31$ Tabella 10 Risultati di un�analisi costo/efficacia incrementale attuata con un modello decisionale ad albero per confrontare la convenienza del linezolid vs vancomicina nel trattamento dei pazienti affetti da polmonite associata a ventilatore (VAP) sostenuta da Staphylococcus aureus (da: Shorr AF et al. 2004) [81] 96 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati I risultati clinici e gli outcomes sanitari del- lo studio di Li e collaboratori sono stati utiliz- zati anche in una recente analisi farmacoeconomica condotta da Ravasio e tarata sui costi ospedalieri italiani [83]. I risul- tati sono riportati nella tabella 11. Secondo questa valutazione, la scelta del linezolid può comportare un sensibile rispar- mio per l’ospedale e per il SSN, qualora sia possibile ridurre le giornate di degenza, grazie alla “switch-therapy”, e continuare la terapia orale con linezolid a domicilio. La riduzione delle giornate di degenza comporta un rispar- mio medio per l’ospedale stimato in oltre 2.600 euro per paziente, mentre il trattamento domiciliare induce un maggior costo stimato in 1.135 euro. Il risparmio netto medio per il SSN potrebbe essere di circa 1.500 euro per paziente trattato con linezolid iv/os in alterna- tiva alla vancomicina iv [83]. Un gruppo di ricercatori statunitensi han- no valutato, mediante un adatto modello deci- sionale ad albero, il possibile impatto farmacoeconomico derivante dall’adottare, nei pazienti affetti da infezioni sostenute da MRSS, un protocollo sequenziale che prevede di pas- sare dal trattamento endovenoso con vancomicina al trattamento orale con linezolid e quindi dimettere precocemente questi pazien- ti, quando le condizioni cliniche lo consento- no [84]. In questo studio gli autori hanno riesaminato retrospettivamente le cartelle cli- niche dei pazienti ricoverati nel 2000 presso il Veterans Affaire Greater Los Angeles Healthcare System Hospital e trattati per al- meno 7 giorni con vancomicina per sospetta o accertata infezione da MRSS. Sono stati identificati complessivamente 177 pazienti, dei quali 74 (42%) sono stati giu- dicati non eligibili per la “switch-therapy” e la dimissione precoce, mentre 103 (58%) sono stati considerati eligibili per il passaggio dalla Tabella 11 Costi di trattamento stimati per l�Italia sulla base dei risultati dello studio inter- nazionale multicentrico di Fase III* (modificato da: Ravasio, 2003) [83] * Li Z. et al, 2003 [65] )orueni(otnemattartiditsoC dilozeniL )421=n( anicimocnaV )031=n( oreiladepsootnemattarT aznegeD ocitoibitnA 41,200.4 45,401.3 06,798 44,706.6 93,003.6 50,703 erailicimodotnemattarT 02,531.1 0 elatoTotsoC 43,731.5 44,706.6 elaiznereffiD 01,074.1+ vancomicina iv al linezolid orale. Inoltre, 55 di questi 103 pazienti (31% del campione totale) sono stati giudicati eligibili per la dimissione precoce a domicilio, mentre i rimanenti 48 non lo sono stati. I criteri di eligibilità per la “switch- therapy” e la dimissione precoce sono stati quelli proposti da Ramirez e collaboratori [91]. Per i pazienti giudicati dimissibili precocemen- te, le condizioni per realizzare la switch dalla vancomicina iv al linezolid orale si realizzava- no mediamente 3,3 ± 2,9 giorni prima della reale data di dimissione. Gli autori hanno stimato che l’ospedale avrebbe risparmiato ben 294.750$ (range 35.730$ - 553.790$), qualora i 55 pazienti eligibili avessero realizzato la “switch-therapy” e fos- sero stati dimessi precocemente. Al contrario, la conversione da vancomicina iv, meno co- stosa, al linezolid orale, più costoso, dei 48 pazienti eligibili per la “switch-therapy” ma non dimissibili precocemente, avrebbe comportato per l’ospedale un incremento di costi molto contenuto, stimato in 6.340$ (range variabile da -12.910$ a 11.900) [84]. Secondo gli autori, l’analisi modellistica condotta da loro dimo- stra come sia conveniente scegliere di utilizza- re il linezolid orale nei pazienti affetti da infe- zioni da MRSS inizialmente trattati con vancomicina endovenosa e convertibili alla via orale. L’incremento dei costi di acquisto degli an- tibiotici, dovuto al maggiore costo del linezolid, viene ampiamente neutralizzato dai maggiori risparmi ottenibili con la dimissione precoce e il risparmio di giornate di degenza molto co- stose [84]. Costo/efficacia di linezolid versus teicoplanina Un gruppo di ricercatori ha valutato com- parativamente il consumo di risorse ospedaliere e i relativi costi associati all’uso di linezolid, in protocolli di “switch-therapy” iv/os di pazien- ti affetti da gravi infezioni batteriche da Gram- positivi, in confronto con la teicoplanina usa- ta per via parenterale, solo per via endoveno- sa o per via endovenosa con successiva con- versione alla via intramuscolare [85]. L’analisi è stata condotta nel corso di una ricerca clini- ca di Fase IIIb, multicentrica, internazionale, condotta in 6 diversi centri del Sud America (Argentina, Cile, Columbia e Venezuela) e del Messico. Il protocollo sperimentale era identi- co a quello sopra discusso [67]. Un totale di 203 pazienti sono stati inclusi nell’analisi farmacoeconomica, 97 trattati con linezolid e 106 con teicoplanina. Il 58,6% era affetto da infezioni della cute e dei tessuti molli, il 36,5% da polmonite e il 3% da batteriemia. Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid 97Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati La percentuale di successi alla visita di fine trattamento è risultata equivalente nei due gruppi: 98,9% nel gruppo linezolid e 93,9% nel gruppo teicoplanina. La mortalità, invece è sta- ta significativamente superiore nel gruppo teicoplanina (9,4% contro il 2,1% del linezolid, p=0,03) [85]. La durata della degenza è stata inferiore nel gruppo linezolid rispetto al grup- po teicoplanina , come riportano la tabella 12 e la figura 6. I pazienti trattati con linezolid han- no consumato mediamente 2,2 gironi di degenza in meno; la mediana della degenza è di 2 giorni inferiore nel gruppo linezolid. La frequenza delle dimissione nel gruppo linezolid è stata più elevata che nel gruppo teicoplanina durante le prime tre settimane di terapia. La terapia per via endovenosa è stata me- diamente 3,1 giorni più breve nel gruppo linezolid (p<0,001) rispetto al gruppo teicoplanina, mentre la durata complessiva della terapia (iv + os nel caso del linezolid e iv + im nel caso della teicoplanina) non è risultata statisticamente differente nei due gruppi di trat- tamento (tabella 12). Il costo medio totale per paziente è stato stimato in 3.099$ per il gruppo linezolid e in 3.410$ per il gruppo teicoplanina; una diffe- renza che non è statisticamente significativa. L’analisi dei fattori di costo indica che la scelta del linezolid comporta un incremento medio per paziente di 215$, statisticamente significa- tivo rispetto al costo della teicoplanina. Tutta- via, l’uso di linezolid induce un risparmio su tutte le altri voci di costo, e in particolare un risparmio medio di 444$ per paziente grazie alla riduzione delle giornate di degenza. Il bilancio finale, seppure non statistica- mente significativo, registra un risparmio net- to per paziente di 311$ quando si sceglie di usare linezolid in alternativa alla teicoplanina [85]. CONCLUSIONI Linezolid, il primo antibatterico di sintesi della nuova classe degli oxazolidinoni entrato nell’uso clinico, rappresenta un importante e prezioso strumento per curare le infezioni polmonari, nosocomiali e comunitarie, e le in- fezioni complicate della cute e dei tessuti molli, causate da patogeni Gram-positivi, compresi gli stafilococchi ed enterococchi meticillino- e Tabella 12 Giorni di degenza e durata media (giorni) del trattamento antibiotico con linezolid o teicoplanina in un gruppo di pazienti affetti da gravi infezioni sostenute da Gram-positivi (dati da: Lopez H et al, 2003) [85] itudeceditneizapiisulcnI itudeceditneizapiisulcsE NIL OCIET P NIL OCIET P itneizap°N 79 601 59 69 0 )%(itrom°N - - )%1,2(2 )%4,9(01 620,0 )MK(aznegedinroiG aideM anaideM elitrauq°1 elitrauq°3 8,9 8 5 21 0,21 01 6 41 030,0 8,9 8 5 11 8,11 9 6 41 550,0 acitoibitnaaiparetidinroiG aideM anevodneoloS )mi/so+vi(elatoT 1,6 2,41 2,9 5,31 100,0< 814,0 1,6 3,41 3,9 9,31 100,0< 156,0 M. Eandi Figura 6 Curve di Kaplan-Meier che rappresentano la probabilità dei pazienti affetti da gravi infezioni sostenute da Gram-positivi di rimanere ricoverati a partire dall�inizio del trattamento antibiotico con linezolid o con teicoplanina (modificata da: Lopez H et al, 2003) [85] 98 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati vancomicina-resistenti, gli pneumococchi penicillino-resistenti ed eritromicina-resistenti. Il linezolid si presenta, dunque come il na- turale e più accreditato competitore dei glicopeptidi, vancomicina e teicoplanina, per queste indicazioni. Il profilo di efficacia nelle polmoniti nosocomiali (comprese le VAP) e comunitarie, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e nei casi di batteriemia è stato documentato in diversi studi controllati, multicentrici e internazionali. Durante gli studi clinici e successivamente nel- la fase di post-marketing è stato delineato un pro- filo di sicurezza e tollerabilità equivalente a quello dei farmaci coi quali è stato confrontato. Il rapido assorbimento del linezolid dal tratto gastrointestinale, la sua biodisponibilità orale pressoché totale e la disponibilità in commercio Profilo terapeutico e farmacoeconomico di linezolid di una formulazione orale del prodotto, a fian- co della tradizionale formulazione endoveno- sa, sono caratteristiche che consentono di ef- fettuare strategie sequenziali e la conversione di molti pazienti dalla via endovenosa alla via orale, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate. L’uso orale del farmaco facilita la dimissione precoce dal- l’ospedale e la prosecuzione della terapia anti- biotica a domicilio. Studi clinici controllati e verifiche a poste- riori hanno documentato che questo risultato si realizza e può essere raggiunto, con interes- santi risparmi per l’ospedale e per il SSN. In particolare il linezolid è risultato costo/ efficace, cioè conveniente, in alternativa alla vancomicina e alla teicoplanina nel trattamento delle polmoniti nosocomiali e nelle infezioni gravi causate da stafilococchi meticillino-resistenti. BIBLIOGRAFIA 1. Jones RN, Low DE, Pfaller MA. Epidemiologic trends in nosocomial and community-acquired infections due to antibiotic-resistant Gram-positive bacteria: the role of streptogramins and other newer compounds. Diagn Microb Infcet Dis 33: 101-112, 1990. 2. Maschmeyer G et al. Changing patterns of infections and antimicrobial susceptibilities. Oncology 14 (Suppl 6): 9- 16, 2000. 3. Oppenheim BA. The changing pattern of infection in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 41(SupplD): 7- 11,1998. 4. Voss A et al. 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