133Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE La terapia dello scompenso cardiaco ha su- scitato un notevole interesse nell’ultima decade e numerosi studi randomizzati hanno dimostra- to che nuove categorie di farmaci migliorano sopravvivenza e qualità della vita [1-28]. L’au- mentata attenzione verso lo scompenso cardia- co deriva anche dall’osservazione che la sua prevalenza e incidenza annuale sono in costan- te aumento nelle società industrializzate, inclu- so l’Italia, che vede salire costantemente l’età media della sua popolazione. La terapia diuretica ha costituito per lungo tempo un pilastro del trattamento dello scompenso cardiaco. Insieme alla terapia digitalica, è stata ampiamente usata per risolvere le crisi di scompenso cardiaco acuto e nella terapia di mantenimento [1]. Negli ultimi anni lo scenario terapeutico si è arricchito di ulteriori strumenti terapeutici farmacologici, come gli Ace-inibitori, i betabloccanti, e gli inibitori dell’angiotensina II [4-16]. Insieme, questi farmaci hanno contribuito a ridurre la mor- talità, le riospedalizzazioni, le recidive e la morbilità correlata a questa patologia. Benché l’uso dei diuretici sia fondamenta- le nella risoluzione dello scompenso cardia- co acuto, il loro ruolo è stato ridimensionato nella fase di mantenimento, parallelamente ad una maggior conoscenza del quadro fisiopatologico alla base dello scompenso, del- ABSTRACT Diuretics are still a cornerstone of acute heart failure. Their role in chronic heart failure has recently been recon- sidered, as Ace-inhibitors and Beta-blockers have been shown to be highly effective in reducing cardiovascu- lar morbidity and mortality in patients with heart failure. Loop diuretics and aldosterone antagonists, however, are still used in chronic heart failure, at the lowest dose needed in order to mantain haemodynamic balance. The use of effective loop diuretics with longer half-lives and constant bioavailability may be beneficial, result- ing in fewer hospital readmissions, both for congestive heart failure and all cardiovascular events, in improved quality of life and in health costs reduction. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3): 133-140 REVIEW I diuretici dell’ansa nella terapia di mantenimento del paziente con scompenso cardiaco Franco Cecchi* * U.O. Cardiologia Azienda Ospedaliera di Careggi, Firenze l’attivazione del sistema neurormonale e al- l’aumentata considerazione della qualità della vita del paziente con scompenso cronico. Un importante aiuto per una migliore com- prensione dello scompenso cardiaco, della sua terapia ottimale e di alcuni quadri specifici, come lo scompenso diastolico e lo scompenso nell’anziano, è costituito dalla pubblicazione delle Linee Guida, elaborate e pubblicate per la prima volta nel 1995 dalla American Heart Association e dalla European Society of Cardiology e poi riviste nel 2001. I diuretici tiazidici e dell’ansa di Henle nella pratica clinica Da molti anni sono disponibili due princi- pali classi di diuretici: quelli ad azione sul tubulo distale e quelli ad azione sull’ansa ascendente di Henle. I primi comprendono i diuretici tiazidici; il farmaco di riferimento è la idroclorotiazide, ma sono molto usati anche clortalidone e indapamide (Tabella 1). Questi inducono un modesto incremento della natriuresi, compreso fra 5 e 10% del carico fil- trato, e la loro efficacia viene nettamente ridot- ta in presenza di insufficienza renale, con fil- trato glomerulare inferiore a 30 ml/minuto. Viceversa i diuretici attivi sull’ansa di Henle provocano una natriuresi che può raggiunge- 134 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati re il 25% del filtrato e sono in grado di mante- nere la loro efficacia anche per valori di filtrato fino a 5 ml/min (Tabella 2). L’associazione fra due diuretici a diverso sito di azione incrementa ulteriormente la diuresi. Una conseguenza abituale della terapia diuretica è costituita dalla perdita di potassio. È dimostrato che la terapia diuretica mantenu- ta per lunghi periodi induce una progressiva diminuzione di potassio e magnesio plasmatici e dei muscoli scheletrici. L’aggiunta di farmaci antagonisti dell’aldosterone può ridurre que- sta perdita. Un’altra più temibile conseguenza è rap- presentata dalla iponatriemia ipoosmolare, in parte dipendente anche dalla dieta iposodica; questa può essere corretta con la sommini- strazione di soluzioni saline, che permettano la ricostituzione del patrimonio sodico in prece- denza depauperato. Altri effetti da considerare comprendono le risposte metaboliche, incluso aumento della glicemia, colesterolemia e uricemia, e un grado anche rilevante di alcalosi metabolica. Il sistema neurormonale reagisce alla tera- pia diuretica con l’aumento del tono adrenergico e con l’attivazione del sistema renina-angiotensina. E questo è il motivo per cui i diuretici non permettono di mantenere a lungo una stabilità emodinamica e di aumenta- re la sopravvivenza nei pazienti scompensati. Gli effetti emodinamici La terapia diuretica cronica induce una ri- duzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e della pressione arteriosa polmonare, ed in misura minore una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e della pressione arteriosa sistemica, cui consegue un miglioramento dei sintomi di congestione, come la dispnea. Una diuresi eccessiva può ridurre la pres- sione venosa e la pressione di riempimento ventricolare, con riduzione della gittata cardia- ca, ridotta perfusione tessutale, ipotensione arteriosa e segni di disidratazione. In partico- lare nell’anziano questo quadro clinico può essere responsabile di sincope, emocon- centrazione e insufficienza renale. Per questo motivo uno schema fisso di dosaggio è chiaramente insoddisfacente. Il dosaggio dei diuretici nella fase di manteni- mento deve essere aggiustato in accordo con le necessità cliniche e l’idratazione del singolo paziente. Fondamentale è l’autocontrollo del peso da parte dello stesso paziente, opportu- namente educato e seguito. Tabella 2 Proprietà farmacocinetiche dei diuretici dell’ansa [da G. Cacciatore, Trattato di Cardiologia ANMCO] Tabella 1 Proprietà farmacocinetiche dei diuretici tiazidici e simil-tiazidici [da G. Cacciatore, Trattato di Cardiologia ANMCO] I diuretici dell’ansa nella terapia di mantenimento del paziente con scompenso cardiaco 135Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Interazione con altri farmaci In particolare nei pazienti anziani, che rap- presentano la maggioranza dei soggetti con scompenso cardiaco che utilizzano abitualmen- te i diuretici, l’uso contemporaneo e prolunga- to di farmaci antinfiammatori e antidolorifici quali i FANS, può provocare una recidiva di scompenso cardiaco, per riduzione del filtrato renale e ritenzione idrica secondaria. I diuretici nello scompenso cardiaco acuto Nello scompenso acuto i diuretici dell’an- sa, come furosemide e torasemide, mantengo- no la loro importanza come farmaci di prima scelta, per indurre la diuresi immediata e ridur- re le resistenze periferiche. Tuttavia l’associa- zione con nitrati per via endovenosa risulta particolarmente vantaggiosa e permette di au- mentare l’efficacia e di risolvere lo scompenso attraverso una vasodilatazione diretta. In caso di uso prolungato di elevati dosaggi di diuretici, una grande attenzione deve essere posta alla deplezione di elettroliti, con iponatriemia, ipokaliema ed ipomagnesemia, che possono comparire e favorire l’insorgenza di aritmie mi- nacciose e di scompenso refrattario. L’uso di farmaci antialdosteronici per via endovenosa o di supplementi ionici può essere necessario, per prevenire o correggere disionie già indotte [17-20]. I diuretici e gli altri farmaci nello scompenso cardiaco cronico Fin dagli anni ’50 l’associazione digitale e diuretici ha costituito la base della terapia cro- nica dello scompenso. Negli anni ’60-70 l’uso di furosemide e di spironolattone ha permesso di ottenere l’equilibrio idrico di gran parte dei pazienti. Alla fine degli anni ’80 sono stati di- mostrati i vantaggi derivati dall’aggiunta di far- maci Ace-inibitori, che riducono l’ attivazione del sistema renina-angiotensina, e a lungo ter- mine determinano una netta riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare. Nella pra- tica clinica sono state introdotte associazioni precostituite, solitamente con Ace-inibitori o inibitori dell’angiotensina II e diuretici tiazidici, (quest’ultimi solitamente a basso dosaggio) e più raramente da Ace-inibitori e diuretici del- l’ansa, al fine di favorire una maggiore adesio- ne al programma terapeutico e mantenere un buon stato di compenso clinico e un adeguato equilibrio idrico salino. In questa ultima decade i risultati clinici sono stati migliorati con l’aggiunta di alcuni farmaci betabloccanti, in particolare il carvedilolo che, negli studi randomizzati pub- blicati , ha dimostrato la sua efficacia non solo in pazienti con disfunzione ventricolare sini- stra, ma anche in scompenso congestizio con notevole limitazione funzionale [8-13]. Anche i farmaci antialdosteronici, spironolattone o il suo metabolita canreonato, si sono dimostrati F. Cecchi Tabella 3 Outcome economici [21] 136 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati utili, a basse dosi, nell’aumentare la sopravvi- venza in pazienti con scompenso cardiaco congestizio, e nel ridurre recidive di scompenso e riospedalizzazione [16]. Infine, con la terapia di resincronizzazione negli schemi di terapia dello scompenso, agli strumenti farmacologici si sono aggiunti sup- porti elettromedicali in grado di aumentare la gittata cardiaca attraverso la stimolazione con- temporanea di entrambi i ventricoli, con un ul- teriore incremento della sopravvivenza e ridu- zione delle ospedalizzazioni e delle recidive di scompenso. L’insieme di questi studi ha pertanto ridefinito il ruolo della terapia diuretica, limi- tandola al controllo e alla riduzione della ipervolemia nello scompenso congestizio cro- nico, in associazione con farmaci che riducano l’attivazione neuro-ormonale. Nella fase di mantenimento, la dose dei diuretici viene ge- neralmente ridotta alla dose minima sufficiente a mantenere un peso e una diuresi costante. I diuretici dell’ansa nella terapia di mantenimento dello scompenso Da molti anni furosemide costituisce il pi- lastro della terapia diuretica dello scompenso. Tuttavia recentemente sono comparsi alcuni lavori comparativi con torasemide, un altro diuretico dell’ansa che differisce per alcune interessanti caratteristiche [21-24]. In partico- lare presenta una più costante biodisponibilità, I diuretici dell’ansa nella terapia di mantenimento del paziente con scompenso cardiaco Figura 1 Punteggio totale della qualità della vita, elaborato tramite il questionario Minnesota living with Heart Failure. Il punteggio minore indica una migliore qualità di vita [21] Tabella 4 Confronto fra i costi per ricovero e ambulatoriali [22] 137Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati una più lunga emivita e durata di azione, una minore induzione di turbe elettrolitiche. In alcuni recenti studi randomizzati aperti, condotti in pazienti con scompenso conge- stizio cronico, sono stati riportati anche una riduzione dei costi assistenziali globali in rela- zione alla riduzione delle riospedalizzazioni per recidiva di scompenso ed eventi cardio- vascolari e un miglioramento della qualità del- la vita nei pazienti trattati con torasemide. In uno studio condotto da Noe e coll., i costi globali di trattamento con torasemide in pazienti esterni, legati al costo dei controlli medici e alle ospedalizzazioni per recidiva di F. Cecchi scompenso, non sono risultati diversi nei due gruppi trattati rispettivamente con torasemide e furosemide, nonostante il costo iniziale più elevato di torasemide (Tabella 3). Inoltre l’indi- ce della qualità della vita è risultato migliore a 2 e 4 mesi nel gruppo in terapia con torasemide (Figura 1) [21]. In un altro studio, condotto da Stroupe in un gruppo di 193 pazienti con scompenso congestizio, torasemide ha dimostrato di ridurre le riospedalizzazioni per scompenso cardiaco (18% contro 34% p< 0.05) e per eventi cardiovascolari (38% contro 58% p< 0.01), con una riduzione dei costi ospedalieri indotti (Tabella 4) [22]. Murray, Figura 3 Evoluzione della restrizione della vita quotidiana dovuta alla terapia diuretica nel periodo di osservazio- ne, in base alle risposte dei pazienti (0 nessuna, 1 poca, 2 moderata, 3 severa) (p< 0,001 valore globale dall’inizio alla fine dei 9 mesi) [27] Figura 2 Confronto di incidenza della mortalità in pazienti trattati con torasemide o furosemide/altri diuretici [26] 138 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati in uno studio aperto condotto su 234 pazienti seguiti per un anno, ha osservato una riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco o cause cardiovascolari [25]. Nello studio TORIC, uno studio aperto di sorveglianza postmarketing, non randomizzato, condotto su 1.377 pazienti (778 trattati per os con 10 mg di torasemide, 527 con 40 mg di furosemide e 72 con altri diuretici) in collabo- razione con medici di famiglia e l’Università di Valencia, la mortalità è risultata minore nel grup- po trattato con torasemide (2,2% vs. 4,5%, p<0.05), così come l’ipokaliemia (12,9% vs. 17,9% , p<0,05) (Figura 2) [26]. Muller e collaboratori , in uno studio aper- to prospettico non randomizzato, hanno utiliz- zato un questionario per valutare la qualità della vita in 237 pazienti con scompenso cardiaco dopo 9 mesi di terapia con torasemide o furosemide. I dati dell’osservazione hanno evidenziato una miglior tolleranza e qualità della vita, una minore restrizione delle attività di re- lazione e sociali (Figura 3), con minore numero di minzioni e senso di urgenza nel gruppo trat- tato con torasemide (Figura 4) [ 27]. Yamato e coll. hanno osservato in 50 pa- zienti con scompenso cardiaco seguiti median- te dosaggio di BNP (Brain Natriuretic Peptide) e renina plasmatici, una riduzione del BNP e un I diuretici dell’ansa nella terapia di mantenimento del paziente con scompenso cardiaco aumento della renina plasmatici e di aldosterone solo nel gruppo di pazienti trattati con torase- mide (4-8 mg/die), ma non nel gruppo trattato con furosemide (20-40 mg/die) [28]. CONCLUSIONI Nonostante i farmaci diuretici non siano stati valutati con ampi studi randomizzati e in doppio cieco per ottenere dati sui risultati a lungo termine sulla mortalità, l’uso combinato dei diuretici dell’ansa con digitale e Ace- inibitori costituisce la base della terapia dello scompenso, che consente di valutare nel tem- po l’efficacia dell’aggiunta di altri farmaci , come ad esempio i betabloccanti. Inoltre, benché non esistano studi randomizzati in cieco che permettano di valu- tare in maniera corretta le differenze di torasemide rispetto a furosemide in termini di efficacia clinica e tolleranza, i lavori pubblicati finora suggeriscono che una più costante biodisponibilità e alcune caratteristiche farmacologiche intrinseche siano responsabili dell’ aumentata efficacia clinica e tollerabilità di questo diuretico dell’ansa nella terapia di mantenimento dei pazienti con scompenso car- diaco cronico. Figura 4 Numero medio di minzioni entro 6 ore dall’assunzione del diuretico (p< 0,000001 valore globale dall’inizio alla fine dei 9 mesi) [27] 139Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati BIBLIOGRAFIA 1. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533. 2. Williams JF, Bristow MR, Fowler MB. et al. 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