141Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati I “farmaci orfani”, proprio a causa del loro ristretto target, risultano economicamente poco remunerativi: il numero esiguo di pazienti non permette alle imprese produttrici di ammortiz- zare, attraverso le vendite, gli investimenti ef- fettuati in ricerca, sviluppo e produzione [2]. Com’è noto, il programma di sviluppo di un farmaco, a partire dall’identificazione di una nuova molecola potenzialmente efficace fino alla sua commercializzazione, è lungo (in media dieci anni), costoso (milioni di euro) e talora rischioso (di molti farmaci testati, solo pochi raggiungono il mercato). Alcuni medicinali quindi, anche se utili a livello terapeutico, avranno un mercato insufficiente a coprire i costi di ricerca e sviluppo sostenuti per la sua produzione e, per tali ragioni, difficilmente un’azienda impegnerà le proprie risorse in tal senso [3]. Tuttavia risulta eticamente inaccettabile che ad alcuni individui venga negata la possi- bilità di beneficiare del progresso scientifico ABSTRACT Orphan drugs definition should be related to prevalence criteria. In Europe the prevalence criterion is 5/10.000. These drugs are called “orphans” because the pharmaceutical industry has little interest under normal market conditions in developing and marketing products intended for only a small number of patients. For this reason governments have emphasized the need for economic incentives to encourage drug companies to develop and market orphan drugs. Aim of this study is the analysis of the contributing factors involved in the price definition of orphan drugs in Italy, focusing on the case of DepoCyte®, a new orphan drug recently approved by the European Medicines Agency. DepoCyte® is a slow-release formulation of cytarabine designed for intrathecal administration in the treatment of neoplastic meningitis due to metastatic cancers. It maintains cytotoxic concentrations of free cytarabine in the cerebrospinal fluid for more than 14 days follow- ing a single injection. In two randomized clinical trials DepoCyte® was compared to standard formulation of cytarabine, showing a better time to neurologic progression and survival trend in favor of DepoCyte®, associ- ated with an improved mean change about quality of life in Karnofsky performance score. The innovative technology and the efficacy of DepoCyte® allow to frame some interesting pharmacoeconomical consequences: the results of the present work showed that DepoCyte® is more expen- sive but also more effective than standard formulation, and the new formulation-correlated improvement in the patients’ quality of life seems to justify the difference between the costs of the two alternatives. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3): 141-150 ANALISI ECONOMICA INTRODUZIONE Nel programma di azione per la lotta alle malattie orfane, la Commissione UE definisce “rare” quelle patologie che colpiscono meno di cinque persone su 10.000. Una malattia è definita, quindi, rara in base al livello di inci- denza, ritenuto convenzionalmente basso, con cui si presenta in una data popolazione. Ma- lattie rare sono generalmente anche “malattie orfane” per la scarsità di cure disponibili per il loro trattamento [1]. Per tentare di rimediare a questo grave e delicato problema, in diversi Stati e nella Comunità Europea sono state pre- disposte leggi e normative specifiche finaliz- zate a promuovere e facilitare lo sviluppo e la registrazione di “farmaci orfani” od “orphan drugs”. Si tratta, appunto, di specialità medici- nali finalizzate al trattamento di malattie rare, che, per questo loro impiego, possono ottene- re uno status normativo particolare e vie pre- ferenziali nelle procedure registrative e nella contrattazione dei prezzi. Il prezzo dei farmaci orfani in Italia: il caso di Citarabina Depot (DepoCyte®) nella meningite linfomatosa Orietta Zaniolo*, Mario Eandi*, Pier Luigi Zinzani§ * Farmacologia clinica, Università di Torino § Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seragnoli”, Università di Bologna 142 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati semplicemente perché l’affezione di cui sof- frono colpisce soltanto un numero ridotto di persone. Nel tentativo di migliorare questa si- tuazione, l’Unione Europea ha preso provve- dimenti specifici ed ha previsto adeguati in- centivi affinché le aziende farmaceutiche sia- no motivate a sviluppare nuovi medicinali per malattie rare o ad indagare nuove indicazioni “orfane” per farmaci esistenti [4]. Obiettivo del presente lavoro è quello di analizzare gli elementi che influenzano il prez- zo degli orphan drugs in Italia. Successivamente verranno esaminati, in maniera più specifica, i fattori che intervengo- no nella determinazione del prezzo di un nuo- vo farmaco orfano, Citarabina Depot (DepoCyte®), recentemente autorizzato dall’EMEA (European Medicines Agency) con particolare riferimento all’inno-vatività del pro- dotto e alla sua efficacia nel trattamento della meningite linfomatosa. IL PREZZO DEI FARMACI ORFANI IN ITALIA In Italia, come nella maggior parte dei paesi economicamente avanzati, il settore farmaceu- tico è sottoposto a notevoli controlli da parte dell’autorità pubblica. Il controllo dello Stato sul prezzo dei medi- cinali ha come obiettivo quello di proteggere il consumatore, correggendo alcune distorsioni presenti nel mercato farmaceutico, e controlla- re la spesa farmaceutica pubblica promuoven- do contemporaneamente lo sviluppo econo- mico di questo settore. Il sistema giuridico che regola il prezzo dei farmaci nel nostro Paese deriva da una stratificazione di norme avvenuta tra il 1994 e oggi. Da questa normativa discendono i criteri di definizione del tetto imposto per legge ai prezzi dei farmaci rimborsati: ogni produttore può fissare il prezzo dei propri farmaci libera- mente, rimanendo dentro la soglia fissata dalla legge, pena l’intervento sanzionatorio del CIPE (l’organo di sorveglianza del Ministero del- l’Economia) e in seguito dell’Agenzia Italiana per il Farmaco [3]. Il prezzo massimo applicabile per i farmaci rimborsati dal SSN è pari: - al “Prezzo Medio Europeo” (PME) per i far- maci autorizzati a livello nazionale; - a un prezzo contrattato per i farmaci auto - rizzati a livello nazionale per cui non sia possibile l’applicazione del PME; - a un prezzo contrattato, sulla base di valu- tazioni cliniche ed economiche, con una commissione che coinvolge Ministero e Re- gioni, per i farmaci “innovativi” e “orfani” autorizzati a livello europeo. Durante la negoziazione si sviluppa, tra aziende farmaceutiche e Ministero della Salu- te, un contraddittorio sulla base di parametri clinici (efficacia terapeutica) ed economici (rap- porto costo-efficacia) al fine di determinare il prezzo di rimborso dei nuovi farmaci. Per l’assegnazione del prezzo di un farma- co “orfano”, il punto critico rimane la mancan- za di procedure specifiche, vista la non applicabilità dei criteri validi per gli altri farma- ci [3]. Il problema maggiore, come spiegato in pre- cedenza, è legato all’enorme dispendio econo- mico necessario allo sviluppo di un farmaco che, in questo caso, non avrà un ritorno eco- nomico paragonabile a quello di altri farmaci. Tuttavia il problema si pone anche su un pia- no etico, visto che la mancata commer- cializzazione di un medicinale implica la man- cata possibilità di cura per pazienti affetti da particolari malattie rare: destinare tante risorse a pochi pazienti può essere una scelta adegua- ta, ma occorre essere consapevoli del fatto che le stesse risorse potrebbero essere destinate ad altri interventi, magari con un rapporto co- sto-efficacia più favorevole per l’insieme della comunità. Nel tentativo di esaminare attentamente il processo di determinazione del prezzo dei far- maci orfani in Italia, è emersa la necessità di individuare quali e quanti di questi farmaci sono ad oggi in commercio nel nostro Paese. A fronte della difficoltà di reperire una lista completa dei farmaci in questione, si è limitato l’ambito della ricerca ai soli medicinali indicati in maniera esclusiva per il trattamento di una malattia rara, tralasciando così i numerosi prin- cipi attivi con indicazioni multiple. Ad oggi la situazione prevede: 1. Farmaci designati negli USA in commercio in Europa (e in Italia) (pre 2000); 2. Farmaci designati in sede europea (EMEA) (dal 2000). In un lavoro del 2001, Martina e colleghi, prendevano in considerazione i farmaci identi- ficati come orfani secondo la normativa statu- nitense e ne analizzavano la reperibilità in Ita- lia: in quell’anno erano in commercio 24 farma- ci orfani, di cui 10 con esclusiva indicazione per una malattia rara [4]. Da allora però bisogna registrare un cam- biamento significativo dal punto di vista legi- slativo, ossia l’adozione a livello europeo di Il prezzo dei farmaci orfani in Italia: il caso della Citarabina Depot (DepoCyte®) nella meningite linfomatosa 143Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Ta b e ll a 1 Fa rm ac i c la ss ifi c at i c o m e O rf an i d al l�E m e a, c h e h an n o o tte n u to A IC . Fo n te : E M E A , 20 04 ovitta oi pic nir P E U e n oizav or p p A atav or p pa a nafr o e n oizaci d nI r os n o p S e n oizav or p pa ata D elaicre m m oc e m o N elaiciff u alla e n oizazzir ot ua ata D e n oizazzilaicre m m oc - ) o ni milit u B( - 5, 1 ol oticil g - D,iss oe di d / 6 0 0/ 0 0/ 3/ U E re hc u a Gi d aitt al a m alle d ai p areT ) K U( sec neics ocyl G dr ofx O deti miL 0 0 0 2/ 0 1/ 8 1 acsev a Z 2 0 0 2/ 1 1/ 0 2 Ais a dis ott al a g- afl A / 2 0 0/ 0 0/ 3/ U E yr b a Fi d aitt al a m alle d ai p areT B A S 5-e p or u E T K T 0 0 0 2/ 8 0/ 8 0 l a g al pe R 1 0 0 2/ 5 0/ 4 0 Ais a dis ott al a g- afl A / 3 0 0/ 0 0/ 3/ U E yr b a Fi d aitt al a m alle d ai p areT .V. B e p or u E e myz ne G 0 0 0 2/ 8 0/ 8 0 e myz ar b a F 1 0 0 2/ 5 0/ 4 0 oci nesr ai d o diss oirT / 8 0 0/ 0 0/ 3/ U E at uc a acitic olei m or p ai mec uel alle d ai p areT ) K U( scit ue p are h Tlle C deti miL 0 0 0 2/ 0 1/ 8 1 x o nesirT 2 0 0 2/ 3 0/ 5 0 n at nes o B / 9 1 0/ 1 0/ 3/ U E e er a n o ml o p as oiretr a e n ois netre pi'lle d ai p areT aci n orc acil o b me o b m ort er a n o ml o p e n ois netre pi'lle d deti miL n oit atsi ge R n oiletc A 1 0 0 2/ 2 0/ 4 1 reelc arT 2 0 0 2/ 5 0/ 5 1 os u re p( n afl us u B ) os o nev o d ne / 1 1 0/ 0 0/ 3/ U E el ulleci d ot n ai p arti d a mir p e n oiz ar a per pi d ai p areT e hcitei o p ot a meicirti ne g or p t ne m aci de M er b a F errei P 0 0 0 2/ 2 1/ 9 2 xevlis u B 3 0 0 2/ 7 0/ 9 0 bix ocele C / 0 7 0/ 1 0/ 3/ U E er aili m af as ot a m o ne d ais o pil o p alle d ai p areT GI E E rezif P- aic a mr a h P 1 0 0 2/ 1 1/ 0 2 l a nes n O 3 0 0 2/ 0 1/ 7 1 os u re p( a ni bir d al C ) oe n at uc ott os / 5 5 0/ 1 0/ 3/ U E et nel o d ni nik g d o H- n o n a m of nille d ai p areT H b m G de m o piL 1 0 0 2/ 9 0/ 8 1 k atiL 4 0 0 2/ 4 0/ 4 1 ts or p olI / 4 1 0/ 0 0/ 3/ U E ais air a mir p ais,er a n o ml o p e n ois netre pi'lle d ai p areT a d : air a d n ocesi d e mr ofit ne u ges elle d a d,er a n o ml o p otr o p,ic a mr af a d, ait a p ovitte n n oc aci n orc acil o b me o b m ort, ati ne g n oc ait a p oi dr ac G A g nire hc S 0 0 0 2/ 2 1/ 9 2 siv at neV 3 0 0 2/ 9 0/ 6 1 ot alise m bi nit a mI / 1 2 0/ 1 0/ 3/ U E aci n orc e di olei m ai mec uel alle d ai p areT deti miL mr a h p or u E sitr av o N 1 0 0 2/ 2 0/ 4 1 cevil G 1 0 0 2/ 8 0/ 7 2 is a di n or aL 2 2 0/ 1 0/ 3/ U E I o piti dis o dr acc asil o p oc u m alle d ai p areT .V. B e myz ne G 1 0 0 2/ 2 0/ 4 1 e myz ar u dl A 3 0 0 2/ 6 0/ 0 1 -L-li m a br ac - N o dic A oci m m at ul g / 7 0 0/ 0 0/ 3/ U E is atet nis ot a m m at ul glitec a- Ni dticife dle d ai p areT ) S G A N( e p or u E n a h pr O 0 0 0 2/ 0 1/ 8 1 ul g a br a C 3 0 0 2/ 1 0/ 4 2 t n a m osiv ge P / 3 2 0/ 1 0/ 3/ U E ail a ge m orc a'lle d ai p areT deti miL rezif P 1 0 0 2/ 2 0/ 4 1 trev a m o S 2 0 0 2/ 1 1/ 3 1 er as u a d( oci d os re mifr o P all a e n oiz aic oss a ni ) aci m a ni d ot of ai p aret / 6 8 0/ 2 0/ 3/ U E n ocit neiz a pie n o d ar g otl ai d ais al psi d alle d ai p areT tterr a Bi d o g af ose l a n oit a nret nI a mr a h P n acx A V B 2 0 0 2/ 3 0/ 6 0 rr a B ot o h P 4 0 0 2/ 3 0/ 5 2 O. Zaniolo, M.Eandi, P.L. Zinzani 144 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati un proprio regolamento, a seguito del quale è possibile parlare di farmaci orfani designati a livello comunitario. Si ritiene perciò opportu- no concentrare l’attenzione su questi ultimi. L’elenco degli orphan drugs “europei” è reperibile sul sito dell’EMEA [5] dal quale si evince che, ad oggi, sono 195 i farmaci dichia- rati “orfani”, con e senza esclusiva indicazio- ne per una malattia rara. Solo 14 tra questi, però, hanno ottenuto oltre alla designazione, anche l'autorizzazione alla commercializzazione (AIC) a livello comunitario (tabella 1). Tuttavia, in Italia, risulta che al momento solo 5 di questi 14 prodotti abbiano ottenuto il prezzo, siano stati inseriti nel Prontuario Terapeutico Nazionale e siano disponibili per la cura dei pazienti [6]. La tabella 2 riporta i 5 farmaci orfani desi- gnati dall’EMEA e al momento autorizzati al- l’immissione in commercio in Italia, con le rela- tive indicazioni terapeutiche orfane, il numero potenziale di pazienti target (incidenza annua- le), la confezione registrata e il prezzo di com- mercializzazione. In coda a questi cinque far- maci abbiamo aggiunto il prodotto Citarabina Depot (DepoCyte®), che non è ancora stato autorizzato alla commercializzazione in Italia. Il prezzo medio europeo di tale farmaco è di 1.750 euro per confezione. Una premessa importante nella lettura di questa tabella riguarda la malattia di riferimen- to. È bene sottolineare che il calcolo della du- rata media delle varie patologie è fondamenta- le per poter ipotizzare un costo complessivo di trattamento. Ad esempio, nel caso della malat- tia di Fabry, se la diagnosi viene effettuata at- torno ai 25 anni e si prevede una sopravviven- za fino a 50/60 anni, si può ipotizzare un tratta- mento di circa 35 anni con costi complessivi e annui fuori da ogni standard di costo-efficacia ritenuto accettabile. Queste considerazioni possono ritenersi valide in tutti i casi in cui le malattie rare abbiano un andamento cronico. In un recente lavoro [7] sono stati esami- nati i farmaci orfani approvati dall’EMEA (da gennaio 2000 a giugno 2003) e poi rimborsati dal Ministero della Salute italiano. L’analisi ha preso in considerazione due parametri: il costo annuale dei farmaci orfani e il numero previsto di pazienti che riceveranno il farmaco nel primo anno dopo l’approvazione del prezzo. Tabella 2 Farmaci orfani designati dall�EMEA e autorizzati (Citarabina esclusa) alla commercializzazione anche in Italia (*) Citarabina Depot (DepoCyte®): Prezzo Medio Europeo PME di DepoCyte® indicato dall�azienda Figura 1 Costo annuo trattamento farmaco orfano e numero di pazienti attesi il primo anno dopo la negoziazione del prezzo (Fonte: [Messori et al, 2003]) ovittaoipicnirP enoizacidnI orueni.fnocaozzerP otunetnoC itneizapid°N DDD otalisembinitamI acinorcedioleimaimecuel )CML( 68,7843 spc021gm001 000001:1 - aflaisadislagA yrbaFidaittalam 22,0822 lf1velmgm1 00004:1 gm1 atebisadislagA yrbaFidaittalam 40,8054 lf1velmgm53 00004:1 gm5 ocinesraidodissoirT aciticoleimorpaimecueL )ALP(atuca 00,6358 lm01elaif01ve - otardionomnatnesoB asoiretraenoisnetrepI ;avitimirperanomlop asoiretraenoisnetrepi aairadnoceseranomlop aznesaimredorelcs elaizitsretniaitapomuenp avitacifingis 85,6673 rpc65gm5,26 g52,0 )*(anibaratiC asotamofniletignineM 00,0571 gm05lf1 - Il prezzo dei farmaci orfani in Italia: il caso della Citarabina Depot (DepoCyte®) nella meningite linfomatosa 145Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati La figura 1 mostra i valori riportati per 6 farmaci orfani: il costo annuo per l’acquisto di questi farmaci risulta inversamente correlato, secondo una funzione non lineare ma piutto- sto iperbolica, al numero di pazienti trattati durante il primo anno. Questo risultato indica chiaramente l’intenzione del Ministero della Salute italiano di premiare con un prezzo molto elevato i farmaci orfani che abbiano un target potenziale di pazienti molto basso. Tale crite- rio dovrà essere, probabilmente, ritoccato in futuro per garantire una maggiore uniformità di remunerazione alle aziende e maggiore equi- librio nella spesa farmaceutica pubblica in re- lazione all’insieme dei bisogni sanitari della popolazione. CITARABINA DEPOT (DEPOCYTE®) NEL TRATTAMENTO DELLA MENINGITE LINFOMATOSA La meningite linfomatosa è una complica- zione importante che si manifesta nel 4% dei casi accertati di linfoma non Hogdkin; in Italia la prevalenza di linfoma non Hogdkin è stata, nel 2003, di 8.744 casi [8,9]. Le complicazioni neoplastiche a livello del- le meningi in seguito a tumori metastatizzanti spesso determinano un notevole deterioramen- to del quadro neurologico del paziente e, in genere, una rapida evoluzione fatale della ma- lattia. La sintomatologia clinica si manifesta con nausea, vomito, cefalea e vari disturbi neu- rologici [10, 11, 12]. L’approccio terapeutico standard include radioterapia mirata ai siti di presenza delle cel- lule malate, se di limitata estensione, mentre è previsto un trattamento radioterapico che coin- volga tutta l’area interessata, in caso di presen- za di masse solide estese; in aggiunta il pa- ziente è trattato con chemioterapia intratecale, in cui gli outcomes considerati sono primaria- mente il clearing citologico delle cellule mali- gne a livello del liquido cerebrospinale e se- condariamente il miglioramento dei segni e dei sintomi della meningite linfomatosa. Il trattamento farmacologico di questa pa- tologia è estremamente problematico poiché nel nostro Paese nessun farmaco è registrato con l’indicazione per la profilassi e la terapia della meningite linfomatosa e solo pochi far- maci somministrati per via endovenosa sono in grado di raggiungere concentrazioni terapeutiche efficaci nel fluido ventricolare cerebrospinale; per contro, in Italia, le schede tecniche dei farmaci che si potrebbero attual- mente somministrare per via intratecale, e cioè metotrexate, citarabina e tiotepa, non contem- plano tale via di somministrazione. Nella pratica clinica è dunque usata la somministrazione intratecale off label di tre far- maci, talvolta in associazione: citosina arabinoside (20-30 mg/m2), metotrexate (10 mg/ m2), prednisolone (20 mg/m2) [13]. Nel trattamento della localizzazione meningeale accertata, la somministrazione è inizialmente almeno bisettimanale, fino ad ottenimento di remissione completa locale (liquor negativo); segue un trattamento di con- solidamento e poi di mantenimento meno fre- quente. È evidente che una così elevata frequenza di somministrazione aumenta i rischi e la possi- bilità di effetti collaterali, mentre la disponibilità di preparazioni caratterizzate da emivita più lun- ga o da rilascio prolungato, che richiedono un numero minore di somministrazioni, ridurrebbe questi aspetti negativi della terapia. La citarabina è un agente antineoplastico fase-specifico per il ciclo cellulare, che aggre- disce la cellula solo nella fase S della mitosi. Una volta penetrato nella cellula, il farmaco viene convertito in citarabina-5’-trifosfato (ara- CTP), che rappresenta il metabolita attivo. Il meccanismo d’azione non è stato completa- mente chiarito, ma sembra che l’ara-CTP agi- sca primariamente attraverso l’inibizione della sintesi del DNA. L’incorporazione nel nDNA e nell’RNA potrebbe contribuire parimenti alla citotossicità della citarabina. Nel contesto degli antimetaboliti fase-spe- cifici, un fattore importante dell’efficacia del farmaco è la durata dell’esposizione delle cel- lule neoplastiche a concentrazioni citotossiche del farmaco stesso. DepoCyte® è una formulazione a lento ri- lascio sviluppata specificamente per il tratta- mento della meningite neoplastica. L’innova- zione tecnologica di DepoCyte® consiste nell’incapsulamento di citarabina in camere acquose di forma sferica della grandezza di 20 micron che vengono successivamente intrappolate in una matrice lipidica costituita da fosfolipidi di membrana simili a quelli umani (fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo). Successivamente, queste particelle vengo- no sospese in una soluzione salina allo 0,9% di cloruro di sodio, che conferisce alla sospen- sione una consistenza lattiginosa facilmente iniettabile con aghi di 28 gauge. A temperature comprese tra i 2 e gli 8ºC la citarabina resta dentro a tali particelle; quando invece DepoCyte® viene iniettato all’interno del liquido cerebrospinale queste particelle vengono liberate nel nevrasse e, alla tempera- tura corporea di 37°, rilasciano in maniera con- trollata il principio attivo. O. Zaniolo, M.Eandi, P.L. Zinzani 146 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Successivamente tali particelle degradate spariscono dal liquido cerebrospinale, men- tre i lipidi seguono la tradizionale via metabo- lica [14]. In questo modo, mentre una singola inie- zione di citarabina non incapsulata mantiene concentrazioni citotossiche per meno di 24 ore [15], una singola iniezione di 50 mg di DepoCyte® prolunga questo tempo per più di 14 giorni in quasi tutti i pazienti, con distribu- zione omogenea del farmaco all’interno del nevrasse [13]. Sebbene una piccola quantità di citarabina possa essere metabolizzata a livello cerebrospinale e una frazione di questa entri nel compartimento plasmatico, la diluizione sanguigna, unita alla velocità di metabolizzazione del fegato, non permette la rilevazione plasmatica della molecola dopo somministrazione intratecale. Ciò rappresenta quindi un grande vantaggio per quanto con- cerne l’interferenza del farmaco con lo schema di chemioterapia eventualmente pianificato per il paziente. In definitiva, un’unica somministrazione intratecale di DepoCyte® ogni 15 giorni copre un arco temporale che, per il raggiungimento di concentrazioni citotossiche nel liquido cerebrospinale, richiederebbe in linea teorica la somministrazione di citarabina libera non incapsulata almeno ogni 24 ore. Inoltre, la rela- tiva comodità del trattamento può ovviare alla necessità di un sistema catetere-reservoir intraventricolare; questo, insieme alla somministrazione bisettimanale, rende miglio- re l’adesione alla terapia da parte del paziente. I parametri farmacocinetici, in seguito ad iniezione ventricolare o lombare di DepoCyte®, rivelano una presenza del farmaco simile in entrambi gli spazi indipendentemente dal sito di somministrazione e, confrontata con la citarabina libera, la formulazione aumenta l’emivita biologica di un fattore da 27 a 71 vol- te, a seconda della via di somministrazione e del compartimento valutato [16]. La terapia di induzione consta di una dose da 50 mg da assumere ogni due settimane per un totale di due somministrazioni, seguita dal- la terapia di consolidamento che si ripete ogni due settimane per un totale di tre dosi e, infine, quella di mantenimento che viene somministra- ta a ritmo mensile per un totale di 10 dosi, che globalmente rappresentano tutte e tre le fasi. L’utilizzo del Depocyte® è indirizzato ad un numero molto circoscritto di pazienti in quanto la terapia della meningite linfomatosa trova un razionale di utilizzo nei pazienti affetti da: - linfoma non Hodgkin primitivo del SNC al l’esordio come terapia di induzione asso- ciata alla terapia sistemica; - linfoma non Hodgkin del SNC secondario; - linfoma primitivo o secondario del testicolo. Nell’ambito di queste patologie la terapia endorachidea può rivelarsi prettamente palliativa in diverse situazioni ma, allo stesso tempo, in un certo numero di casi, diventa im- portante dal punto di vista prognostico utiliz- zare il miglior approccio terapeutico, al fine di sterilizzare il distretto e quindi di ridurre al mi- nimo il rischio di una diffusione della patolo- gia linfoproliferativa a livello liquorale. La Commissione Europea, nel luglio 2001, ha rilasciato l’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale DepoCyte® con- tenente citarabina incapsulata. DepoCyte® è stato inserito nella lista dei farmaci orfani an- che negli Stati Uniti e in Australia. L’indicazio- ne approvata è per il trattamento intratecale della meningite linfomatosa. Il razionale del trattamento è legato alla di- minuzione dei sintomi neurologici e al prolun- gamento della sopravvivenza libera da malat- tia: DepoCyte®, anche se non modifica so- stanzialmente l’evoluzione della malattia sistemica, influenza in modo positivo la quali- tà di vita del paziente. STUDI CLINICI I pazienti valutati nell’ambito di studi prospettici e randomizzati sono meno di 70, ma i dati calcolati sulla base di due trials ri- portati in letteratura sono risultati significati- vamente a vantaggio del DepoCyte® rispet- to alla citarabina nella sua forma tradizionale (tabella 3). Le due diverse strategie terapeutiche della fase di induzione erano analoghe in entrambi gli studi: DepoCyte® 50 mg intratecale ogni 2 settimane per un totale di due dosi (giorni 1 e 15), citarabina 50 mg intratecale 2 volte/setti- mana per quattro settimane per un totale di 8 dosi (giorni 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25). Il primo studio riportato da Glantz et al. dimostra un netto vantaggio del DepoCyte® in termini di negativizzazione di cellule linfomatose a livello del liquido cerebrospinale: 71% vs. 15% (P= 0.006); inol- tre, anche in termini di sopravvivenza globale e di tempo libero da progressione neurologi- ca è stata osservata una superiorità del DepoCyte®, anche se si tratta di un dato sta- tisticamente non significativo [17]. Il prezzo dei farmaci orfani in Italia: il caso della Citarabina Depot (DepoCyte®) nella meningite linfomatosa 147Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Anche Howell et al. hanno segnalato, sem- pre nell’ambito di uno studio prospettico e randomizzato, un vantaggio statisticamente significativo del DepoCyte® nei confronti della citarabina per quanto riguarda la risposta a li- vello del liquido cerebrospinale (72% vs. 18%, P= 0.002). Per quanto concerne la qualità di vita dei pazienti trattati con questi due regimi terapeutici, possiamo osservare che nel grup- po di pazienti randomizzati a DepoCyte® la mediana della “performance status” secondo la scala di Karnofsky era pari al 70% prima del trattamento e, in seguito alla terapia, è peggio- rata nel 20% dei pazienti; nel gruppo di pazien- ti in terapia convenzionale, la mediana di pretrattamento della “performance status” era pari al 65% e si è rapidamente deteriorata nel 63% dei pazienti [18]. Nei due studi suddetti non sono state se- gnalate differenze significative in termini di tossicità ematologica ed extraematologica. ANALISI FARMACOECONOMICA SULL’IMPIEGO DI CITARABINA DEPOT (DEPOCYTE®) NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA LINFOMATOSA DepoCyte® è l’unica specialità medicinale che ha ottenuto l’approvazione per il tratta- mento della meningite linfomatosa. Il trattamento farmacologico con il quale questo farmaco può essere confrontato è la somministrazione intratecale di Citarabina Mayne 2g/20ml, che però non ha l’approvazio- ne per l’indicazione clinica in questione. Il confronto di efficacia tra DepoCyte® e la citarabina non incapsulata è stato condotto (come visto in precedenza) mediante due studi clinici in aperto che, oltre a dimostrare la supe- riorità in termini di efficacia di DepoCyte® han- no rilevato un importante vantaggio del farma- co come dose totale somministrata. In partico- lare, nell’analisi di Glanz e colleghi, i pazienti trattati con DepoCyte® (N=14) hanno ricevuto un totale di 74 dosi (mediana: 5,5 dosi per pa- ziente), mentre i pazienti trattati con la forma non incapsulata (N=14) hanno ricevuto un to- tale di 44,5 dosi (mediana: 2,5 dosi per paziente). Analoghi risultati sono stati ottenuti nello studio di Howell: i pazienti trattati con DepoCyte® (N=18) hanno ricevuto un totale di 89 dosi (mediana: 5 dosi per paziente), men- tre i pazienti trattati con citarabina non incap- sulata (N=17) hanno ricevuto un totale di 56 dosi (mediana: 3 dosi per paziente). Un ulteriore aspetto a favore di DepoCyte® è rappresentato dal regime di somministrazione che, come riportato nei due studi clinici, è più agevole rispetto a quello della citarabina con- venzionale in quanto riduce la necessità di molteplici iniezioni. Tabella 3 Risultati clinici riportati negli studi prospettici randomizzati Tabella 4 Tipologia di DRG all�interno dei quali avviene il regime di somministrazione, tariffa (in euro), numero di casi e tariffa media ponderata (in euro). Fonte: Ministero della Salute, 2002 irotuA ilatot.zap°N oiccarbrep.zap°N atsopsiR P allaopmeT enoissergorP acigolorueN aznevivvarpoS ztnalG 82 ®etyCopeD41 anibaratiC41 %17 %51 600,0=P inroig5,87 inroig24 inroig5,99 inroig36 llewoH 53 ®etyCopeD81 anibaratiC71 %27 %81 200,0=P inroig77 inroig84 - GRD aigolotaP HDaffiraT isacelatotoremuN atarednopaidemaffiraT 304 nonaimecueleamofniL CCnocatuca 28,073 247.5 %31 inroig5.87 inroig24 404 nonaimecueleamofniL CCaznesatuca 66,172 287.73 %78 inroig77 inroig84 425.34 %001 47,482 O. Zaniolo, M.Eandi, P.L. Zinzani 148 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Questo risultato comporta infatti un minor ricorso al regime di DH (regime all’interno del quale avviene normalmente la sommini- strazione del farmaco). I DRG 403 e 404 (tabella 4) sono general- mente rimborsati per gli accessi successivi nel trattamento con farmaci oggetto di analisi. In tabella 4 viene indicata una tariffa media pon- derata di rimborso, considerando le probabili- tà di accesso al DH di caso complicato e di caso non complicato [19]. Sulla base del prezzo per Citarabina Depot (DepoCyte®), 1.750 euro per una dose da 50 mg, e del dosaggio medio indicato nei lavori clinici analizzati, è possibile ipotizzare il costo medio della terapia di induzione con Citarabina Depot (DepoCyte®) vs. Citarabina convenzio- nale (tabella 6). Il costo del farmaco nella terapia di indu- zione, secondo il Prezzo Medio Europeo indi- cato dall’azienda, risulta pari a 3.500,00 euro vs. i 546,80 euro della Citarabina convenzio- nale. Tuttavia il minore ricorso al regime di DH determinato dall’innovativa formulazione comporta per la Citarabina Depot (DepoCyte®) un costo totale del trattamento di 4.069,48 euro vs. 2.824,72 euro della formu- lazione tradizionale. Rapportando la differenza di costo alla dif- ferenza in termini di sopravvivenza riscontrata tra le due formulazioni si ottiene un costo per anno di vita salvato pari a 12.447,60 euro, ben al di sotto della soglia di 20.000,00 $ per anno di vita guadagnato, limite entro il quale si con- siderano accettabili gli interventi sanitari [20]. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Viene definito “orfano” un medicinale de- stinato a trattare malattie rare e perciò caratte- rizzato da scarsi ritorni economici, la cui pro- duzione non risulta in generale conveniente per le imprese farmaceutiche [21, 22]. Il motivo principale per cui i successi terapeutici nel campo delle malattie rare sono ancora pochi è riconducibile al fatto che, per riuscire a sviluppare metodi di diagnosi, pre- venzione e cura efficaci, occorrono investimenti rilevanti che non sono, normalmente, giustifi- cati da successivi ritorni economici. Tuttavia risulta eticamente inaccettabile che ad alcuni individui venga negata la pos- sibilità di beneficiare del progresso medico semplicemente perché l’affezione di cui sof- frono colpisce soltanto un numero ridotto di persone. Tabella 5 Confronto Citarabina Depot (DepoCyte®) vs. Citarabina convenzionale Tabella 6 Risultati del confronto farmacoeconomico Citarabina Depot (DepoCyte®) vs. Citarabina convenzionale (Mayne). I costi si intendono sempre in euro. ocamraF idaipareT enoizudni idàtiladoM .zartsinimmos otsoC .vvarpoS elatot )anaidem( inroigni repotsoC idonroig ativ otavlas otsoC onnarep ativid otavlas )a(enoizefnoc )b(HD otnemattart enoizudni b+a=c etyCopeD ® ingogm05 repinroig41 isod2 )inoizefnoc2( nielacetartnI HD 00,0053 84,965 84,9604 5,99 HDniissecca2 anibaratiC enyaM lm02/g2 eudgm05 aletlov repanamittes isod8 )inoizefnoc8( nielacetartnI HD 08,645 29,7722 27,4282 0,36 HDniissecca8 01,43 06,74421 )enyaManibaratiC-etyCopeD(aznereffiD 02,3592 44,8071 67,4421 5,63 * Fonte: Informatore Farmaceutico, 2004 ** Fonte: Prezzo Medio Europeo PME di Citarabina Depot (DepoCyte®) indicato dall�azienda Il prezzo dei farmaci orfani in Italia: il caso della Citarabina Depot (DepoCyte®) nella meningite linfomatosa oipicnirP ovittA àtilaicepS elanicideM enoizefnoC )orueni(ozzerP anibaratiC enyaManibaratiC )amrahPenyaM( 1elibatteinI lm02enocalf )lm02/g2( )*(53,86 anibaratiC topeD ®etyCopeD onicnocalf1 gm05ad )**(00,057.1 149Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Al fine di incentivare le aziende a svilup- pare la ricerca per la cura delle malattie rare, alcuni Governi e autorità regolatorie naziona- li e sovranazionali hanno adottato normative specifiche in materia [4]. Nelle negoziazioni del prezzo si sviluppa, tra aziende farmaceutiche e Ministero della Salute, un contraddittorio sulla base di para- metri clinici (efficacia terapeutica) ed econo- mici (rapporto costo-efficacia) al fine di de- terminare un prezzo di rimborso per i nuovi farmaci, soddisfacente per entrambe le parti in causa. Il punto più critico rimane, tuttavia, la man- canza di procedure specifiche per l’assegna- zione del prezzo dei farmaci orfani, vista la non applica-bilità dei criteri validi per gli altri farmaci [3]. Un possibile incentivo per le industrie far- maceutiche nella produzione e commercia- lizzazione di farmaci orfani potrebbe essere individuato in un adeguato prezzo di rimbor- so, inversamente correlato al numero di pa- zienti in trattamento; ovvero un premium price in funzione dell’esiguità del numero di pazien- ti trattati. Questa sembra essere l’attuale politica dei prezzi per farmaci orfani adottata dal nostro Ministero della Salute. Infatti, in una recente analisi condotta da Messori e colleghi sui 5 farmaci orfani oggi in commercio in Italia, si evidenza una correlazione inversa tra il costo annuo della terapia e il numero dei pazienti trat- tati: il costo annuo della terapia diminuisce al crescere del numero dei pazienti ipotizzati in trattamento durante il primo anno [7]. Nel definire il prezzo di un farmaco orfano dovrebbe essere tenuta presente la durata del trattamento. Ciò è particolarmente importan- te quando la malattia rara deve essere trattata cronicamente per molti anni. Ad esempio, nel caso della malattia di Fabry diagnosticata a 25 anni con la previsio- ne di sopravvivenza fino a 50/60 anni, il trat- tamento con farmaci orfani molto costosi è previsto duri all’incirca 35 anni, con costi an- nuali e complessivi fuori da ogni standard costo-efficacia ritenuto accettabile e sosteni- bile dalle società industrializzate [3]. Citarabina Depot (DepoCyte®) è un far- maco orfano, l’unica specialità medicinale ap- provata per la meningite linfomatosa e la pri- ma specialità somministrabile per via intratecale a base di citarabina a rilascio pro- lungato. DepoCyte®, rispetto alla Citarabina non incapsulata, evidenzia un aumento di ef- ficacia, migliora il tempo alla progressione neurologica, migliora la Qualità di Vita misu- rata attraverso il “Karnofsky score” e la so- pravvivenza mediana dei pazienti. L’innovazione tecnologica e l’efficacia cli- nica del farmaco in esame hanno indotto lo sviluppo di interessanti conseguenze farma- coeconomiche. Nel presente lavoro si è tenuto conto della durata media di terapia e della frequenza di somministrazione, calcolate in base agli studi riportati in letteratura [17, 18], valutandone il costo sulla base delle indicazioni del prezzo medio di Citarabina Depot (DepoCyte®) in Eu- ropa. L’innovativa formulazione di DepoCyte® permette somministrazioni di farmaco in regi- me di DH solo una volta ogni due settimane rispetto alla formulazione tradizionale che comporta invece due somministra-zione alla settimana, con conseguenti risparmi per il nostro Servizio Sanitario Nazionale. Il risultato dell’analisi condotta permette di indicare una leggera differenza di costo tra Citarabina Depot (DepoCyte®) vs Citarabina standard (1.244,76 euro) che rapportata però alla differenza in termini di sopravvivenza mediana (36,5 giorni) comporta un costo per anno di vita salvato decisamente ragionevo- le e ben al di sotto della soglia di 20.000,00 $ per anno di vita guadagnato. In letteratura, si considerano infatti accettabili gli interventi sanitari che presentano un costo per QALY al di sotto dei 20.000$ (pari a circa 22.600 euro), mentre moderatamente costo-efficaci quelli compresi tra i 20.000$ e i 100.000$ (circa 113.000 euro) [23]. In un lavoro del 1995 [24] sono stati esami- nati 587 interventi “salva-vita” praticati negli Stati Uniti, definiti come comportamenti o tec- nologie in grado di ridurre la probabilità di morte prematura in determinati gruppi di popolazio- ne. La mediana dei valori di costo per anno di vita salvato (non pesati per la qualità) degli interventi in questione si collocava intorno ai $ 42.000 e tale valore è stato indicato come possibile termine generale di paragone. L’analisi appena condotta evidenzia per- tanto importanti aspetti farmacoeconomici a favore di Citarabina Depot (DepoCyte®) ri- spetto a terapie convenzionali. Il costo per confezione indicato dall’azienda appare deci- samente inferiore rispetto agli altri farmaci orfani attualmente in commercio, soprattutto se si considera che la patologia per cui il far- maco è indicato presenta un numero di pa- zienti molto limitato e che il favorevole rap- porto costo-efficacia suggerisce l’applicazio- ne di un premium price. O. Zaniolo, M.Eandi, P.L. Zinzani 150 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati BIBLIOGRAFIA 1. Hillcoat BL. Rare diseases and “orphan” drugs. Med J Aust. 1998 Jul 20;169(2):69-70 2. Moran J. Towards an orphan drug policy for Europe, Scrip Magazine, novembre 1996; 25-27 3. Bollettino d’informazione sui farmaci, Nov-Dic 2001 n°6 4. Martina S, Denti C, Garattini L. Farmaci orfani e malattie rare: un confronto internazionale delle normative di riferimento, Farmeconomia e percorsi terapeutici, 2001; 2(3): 185-193 5. EMEA (European Medicines Agency) http://pharmacos.eudra.org/F2/register/alforphreg.htm 6. Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” dell’Istituto Mario Negri Di Ranica-Bergamo 7. Messori A, Santarlasci B, Trippoli S, Torricelli F. Orphan drugs in Europe: are we spending too much? BMJ, 26 September 2003 8. Lister A et al. The case for prophylaxis. Secondary Central Nervous System Lymphoma. Haematology 2002. 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