151Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati ABSTRACT Tramadol is an effective central analgesic with a dual mechanism of action: antagonism on mu-opioid receptors and inhibition of serotonin and norepinephrine reuptake. In this paper a pharmacological, clinical and economi- cal profile of its use in pain management is provided. Tramadol has proven effective in the treatment of moderate and severe pain associated with acute and chronic conditions of different ethiology, at oral or parenteral doses of about 50-100 mg every 4-6 hours. The maximal daily dose should not exceed 400 mg, less in case of liver or kidney dysfunction. Tramadol has low potential for physical or psychological dependence; the minimal likelihood of provoking typical opioid adverse events represents an advantage over other morphine-like agents. From a pharmacoeconomical point of view, tramadol prescription appears to be efficient: the comparisons con- ducted in the management of post-surgical pain have shown tramadol to be more convenient than the studied alternatives. Overall, tramadol appears to be a safe and effective drug for the management of pain and it is one of the most relevant week opioids to be used in the second step of the pain management latter proposed by the WHO. The recent introduction of generic tramadol permits to choose among more products and allows to obtain sav- ings on the cost of managing acute and chronic painful conditions. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3): 151-162 REVIEW Tramadolo: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico Loredana Serpe*, Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* INTRODUZIONE Il dolore, nelle sue varie manifestazioni acu- te e croniche, è uno dei principali sintomi di numerose malattie benigne e maligne. Pur es- sendo molto frequente e invalidante, viene ancor oggi spesso sottovalutato e non sem- pre adeguatamente trattato dal medico, sia in ambito ospedaliero che territoriale. In partico- lare, fino a pochi anni fa, l’uso di morfina e di altri analgesici oppioidi era del tutto carente in Italia e molto inferiore al consumo registrato in altri paesi europei. Secondo dati pubblicati dal- l’OMS, il consumo medio pro-capite giornalie- ro di morfina in Italia, nel quinquennio 1993- 97, era da circa 30 ad oltre 70 volte inferiore a quello dei paesi del nord Europa. Il consumo pro-capite di morfina è considerato dall’OMS un indicatore importante della qualità del Si- stema Sanitario di una nazione. Negli ultimi anni, grazie ad una serie di iniziative di sensibilizzazione e di formazione della classe medica sul tema “dolore” e all’introduzione di norme che facilitano l’uso di oppioidi, la situa- zione è sensibilmente migliorata, ma rimango- no ancora ampi margini per ulteriori progressi nella lotta al dolore, sia acuto sia cronico. Que- sto lavoro intende contribuire alla realizzazio- ne di tale obiettivo, proponendo un profilo cri- tico e aggiornato delle caratteristiche farma- cologiche cliniche, terapeutiche e farma- coeconomiche del tramadolo, un oppioide atipico ancora sottoutilizzato dalla classe me- dica italiana, disponibile da qualche mese an- che come prodotto generico. CENNI DI FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE La fisiopatologia del dolore è estremamen- te complessa e variabile. Diversi sono le cause (malattia, terapia), i tessuti (spesso più di uno e in modo dinamico e progressivo nel tempo), i meccanismi, le vie, i neurotrasmettitori e i recettori coinvolti. In tabella 1 è riportata una differenziazione di base dei tre maggiori meccanismi fisio- patogenetici e delle relative tipologie di dolo- re. Va comunque segnalato che il dolore croni- *Farmacologia clinica, Università di Torino 152 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati co (specie se oncologico) è pressochè invaria- bilmente misto e che quindi, anziché parlare di dolore nocicettivo, neuropatico e idiopatico, sarebbe più corretto fare riferimento alle tre componenti, nocicettiva, neuropatica e idiopatica, di qualunque dolore cronico. La tabella 2 riporta invece le forme farma- ceutiche e le vie di somministrazione dei prin- cipali analgesici oppioidi. Nel 1990, l’OMS ha proposto un algoritmo di gestione del dolore, strutturato su tre livelli successivi e schematizzato in figura 1: alla com- parsa del dolore vanno somministrati i FANS che possono essere associati eventualmente e secondo i casi ai cosiddetti “farmaci adiu- vanti”; quando i FANS non sono più suffi- cienti a controllare il dolore si introducono gli Tabella 1 Caratteristiche dei tre principali tipi di dolore Tabella 2 Forme farmaceutiche e vie di somministrazione dei principali analgesici oppioidi ovitteciconeroloD ocitaporueneroloD ocitapoidieroloD otlusni/onnadlededeS itusseT osovrenametsiS ? icirefirepirotteciconotnemiglovnioC iS oN oN/iS onnadledàtivargalnocotalerroC isetnemlamroN oN oN iciseglanailgaàtilibisneS ittuT idioippoetnemavisulcseisauQ elibairaV oppioidi minori, da associare, se è il caso, agli stessi FANS e/o agli adiuvanti. Infine, quan- do, in una successiva fase, gli oppioidi minori non sono più sufficienti si utilizzano gli oppioidi maggiori associati o no ai FANS e/o agli adiu- vanti. Quando un farmaco della classe iniziale o intermedia, se impiegato correttamente, perde la sua efficacia, è obbligatorio ricorrere ad un farmaco appartenente alla classe superiore nella scala antalgica a tre gradini dell’OMS. PROFILO FARMACOLOGICO E FARMACOCINETICO Il tramadolo è un analgesico sintetico ad azione centrale, caratterizzato da un duplice edioippO acituecamrafamroF enoizartsinimmosidaiV anifroM essserpmoc,opporics,elaroenoizuloS oicsalirotnelaesserpmoC SO elaifnielibatteinienoizuloS elanipS,CS,MI,VE enodateM elaroenoizuloS SO elaifnielibatteinienoizuloS elanipS,CS,MI lynatneF atallortnocenoissecaottoreC acimredsnarT aniedoC esserpmoC SO enodocissO esserpmoC SO anifronerpuB ilaugnil-busesserpmoC elaugnil-buS-SO elaifnielibatteinienoizuloS MI,VE olodamarT eccog,eluspaC oicsalirotnelaeluspaceesserpmoC SO elaifnielibatteinienoizuloS CS,MI,VE etsoppuS elatteR Tramadolo: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 153Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Figura 1 Algoritmo di gestione del dolore meccanismo d’azione: una debole funzione agonista sui recettori oppioidi mu e l’inibizione selettiva della ricaptazione di noradrenalina e serotonina. L’affinità del tramadolo per i recettori oppioidi è circa 6.000 volte inferiore a quella della morfina e circa 10 volte inferiore a quella della codeina [1]. Sebbene il tramadolo sia un agonista dei recettori per gli oppioidi, non sem- bra produrre depressione respiratoria significa- tiva o effetti cardiovascolari nella maggior parte dei pazienti, inclusi i neonati di madri trattate durante il travaglio [2]. Il picco di risposta analgesica in seguito ad una singola somministrazione orale di tramadolo si ha tra i 30 e i 60 minuti, e la risposta analgesica ha una durata di 4-6 ore [3]. In seguito a dosi ripetute, l’analgesia ha una durata di 4-7 ore ed è stata riportata anche una durata d’azione fino a 11 ore [4]. Il tramadolo non determina né nel- l’animale né nell’uomo la comparsa di tolleranza all’effetto analgesico e pertanto non è necessa- rio aumentare le dosi del farmaco per mantenere nel tempo l’attività terapeutica conseguita. La concentrazione terapeutica del farmaco come analgesico è di 100 ng/ml [5] e nel control- lo del dolore postoperatorio è di 590 ng/ml [6], mentre nel controllo del dolore neuropatico non sono state evidenziate relazioni tra le concen- trazioni plasmatiche degli enantiomeri del tramadolo o del metabolita e la risposta terapeutica [7]. Il tramadolo è rapidamente as- sorbito dopo somministrazione orale, con una biodisponi-bilità del 75%; il picco di concentra- zione plasmatica si ha a due ore. Il legame alle proteine totali è del 20%, indipendentemente dalla concentrazione fino a valori di 10 mg/ml. Il volume di distribuzione è pari a 2,7-3,1 l/kg. Nel- la tabella 3 sono riportati i valori di diversi para- metri farmacocinetici in base alla formulazione della dose orale di tramadolo somministrata in volontari sani [8].Il grado di assorbimento del tramadolo non è significativamente influenzato dal cibo. Il tramadolo è sottoposto a metabolismo epatico estensivo, la via del CYP2D6 dà luogo al metabolita O-demetilato (M1), attivo. Circa il 30% di una dose viene escreto nelle urine come farmaco immodificato. Il tramadolo ha un’emivita di 6,3 ore, il suo metabolismo è ridotto nei pazienti con cirrosi avanzata, in cui l’emivita aumenta fino a 13 ore. Di tramadolo sono disponibili anche formulazioni a lento rilascio, che possono es- sere eventualmente indicate nel trattamento di dolore cronico, ma non in caso di dolore acuto. APPLICAZIONI CLINICHE Il tramadolo, somministrato per via orale o parenterale, si è dimostrato efficace nel tratta- mento di una varierà di sindromi dolorose, di carattere sia acuto che cronico. In Italia, è ap- provato per il trattamento del dolore di intensi- tà media e grave, indipendentemente dalla sua origine. Tabella 3 Parametri farmacocinetici in seguito a somministrazione orale di diverse formulazioni di tramadolo [8] inoizalumroF t xam C xam C nim CUA 42 F ler eid/etlovertgm05 h2 lm/gn6,382 lm/gn3,201 lm/hxgn1,2824 %09,99 RSeid/gm051 h5 lm/gn5,442 lm/gn6,38 lm/hxgn9,1483 %06,98 RSeid/gm002 h4 lm/gn4,323 lm/gn1,621 lm/hxgn2,2715 %05,09 SR rilascio prolungato; t max tempo per il raggiungimento della massima concentrazione plasmatica; C max concentrazione plasmatica massima; C min concentrazione plasmatica minima; AUC 24 area sotto la curva concentrazione-tempo 24 ore; F rel biodisponibilità relativa L. Serpe, L. Pradelli, M. Eandi 154 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Dolore acuto Tramadolo viene impiegato con successo in un’ampia gamma di situazioni cliniche carat- terizzate da dolore acuto. In uno studio control- lato su 90 donne gravide, tramadolo 100 mg è risultato ugualmente efficace di petidina 75 mg, entrambi somministrati intramuscolo, nel con- trollo del dolore da travaglio, ma petidina è ri- sultata associata a una frequenza significativa- mente superiore di effetti collaterali e a un ritmo respiratorio neonatale significativamente più basso [9]. Risultati analoghi sono stati ottenuti in uno studio recentemente condotto in Austria su 40 donne che hanno richiesto un antidolorifico in corso di travaglio. Sia il tramadolo (100 mg), sia la petidina (100 mg) han- no determinato analgesia, presente 10 minuti dopo la somministrazione e mantenuta per circa 2 ore, ma il profilo di tollerabilità dei due farmaci era significativamente diverso, con minor fre- quenza di effetti avversi e frequenza respirato- ria neonatale superiore nel gruppo di donne trat- tate con tramadolo [10]. Risultati discordanti sono invece stati ottenuti in altro studio recen- te, condotto in Turchia su 59 partorienti: petidina 100 mg ha determinato un’analgesia superiore a 30 e 60 minuti e un’incidenza di nau- sea e astenia inferiori a tramadolo 100 mg [11]. L’efficacia antidolorifica del tramadolo in corso di travaglio, associata alla buona tollerabilità, anche neonatale, rende anche pos- sibili approcci differenti: in uno studio condot- to in Cina, è stata valutata l’utilità di uno sche- ma di autogestione del dolore, mediante infu- sione endovenosa controllata dalla paziente stessa. La maggioranza delle donne che hanno ricevuto il tramadolo hanno ottenuto un grado di analgesia soddisfacente, per quanto la ridu- zione del dolore sia risultata superiore con l’ane- stesia epidurale, impiegata nel gruppo di con- fronto. Gli autori ritengono che la tecnica possa costituire un’utile alternativa nelle donne che desiderano un trattamento antidolorifico per il parto, ma che presentano controindicazioni o non gradiscono il blocco neuroassiale [12]. Sempre in ostetricia, nel post-cesareo il tramadolo epidurale determina analgesia effica- ce e sicura: in uno studio controllato verso placebo, la somministrazione di 100 o 200 mg di tramadolo subito prima della rimozione del caterere epidurale impiegato per l’anestesia ope- ratoria ha significativamente ridotto le esigenze di ricorrere a FANS e altri oppioidi in un gruppo di 60 donne sottoposte a parto cesareo d’ele- zione, senza determinare depressione respira- toria [13]; in un altro lavoro il tramadolo, al livel- lo dose di 50 mg, ha prolungato l’analgesia post- cesareo di oltre 10 ore [14]. Diversi studi hanno riportato un’efficacia del tramadolo intramuscolare nel trattamento del Tabella 4 Analgesici oppioidi: dosi equianalgesiche, emivita e durata d�azione (modificata da 24, 25) ocamraF aciseglanaiuqe)gm(esoD mi/csanifromidgm01a SO:CS/MIotroppaR )ero(ativimE )ero(enoiza'dataruD CS/MI SO anifroM 01 03-02 *06 1:3/2 *1:6 5,3-2 6-3 aniedoC 031 002 1:5,1 3-2 4-2 enodocissO 51 03 1:2 4-3 4-2 enefissoporP - 001 - 4-2 enofromordI 5,1 5,7 *1:5 3-2 4-2 enodateM 01 02-01 1:2 021-51 8-4 cslynatneF 1,0 - - 2-1 3-1 vifnilynatneF h/gm4anifrom=h/gcm001 - - - STTlynatneF :elaroanifrom(1:07 )STT-lynatneF - 27-84 olodamarT 001 021 1:2,1 6-4 anifronerpuB 4,0 8,0 1:2 3-2 9-6 *Testato su dose singola Tramadolo: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 155Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati dolore postoperatorio in seguito a differenti pro- cedure, inclusa chirurgia addominale e ortope- dica alle dosi di 50-100 mg, somministrato in genere ogni 6-8 ore [15, 16]. Il tramadolo per via endovenosa viene usa- to nell’anestesia supplementare in svariate pro- cedure chirurgiche, incluse chirurgia ortopedi- ca maggiore, chirurgia addominale, tiroidectomia e mastectomia e per controllare e prolungare il blocco dei nervi periferici in associazione alla mepivacaina. Ad un gruppo di 60 pazienti sottoposti a chirurgia addominale sono stati somministrati tramadolo 50 mg, tramadolo 100 mg e bupivacaina 0,25% in un volume di 10 ml attra- verso un catetere epidurale, evidenziando con il tramadolo 100 mg il maggiore effetto analgesico con i minori effetti collaterali [17]. In un trial randomizzato in doppio cieco di 61 soggetti sottoposti ad artroscopia del ginoc- chio come induzione dell’anestesia il tramadolo somministrato per via endovenosa 1,5 mg/kg e il fentanil per via endovenosa 1,5 mg/kg hanno dimostrato efficacia e profilo d’effetti avversi simili [18]. L’efficacia analgesica e la tollerabilità del ketorolac intramuscolare e del tramadolo sono state comparate nel corso di uno studio randomizzato durato tre giorni ed effettuato su 66 donne con dolore postoperatorio in seguito a chirurgia ginecologica. Le pazienti con dolore postoperatorio classificato come forte o intolle- rabile ricevevano ketorolac 30 mg intramuscolare fino a tre volte al giorno o tramadolo 100 mg intramuscolare fino a quattro volte al giorno per tre giorni. L’efficacia analgesica è risultata equi- valente per entrambi i farmaci durante le prime sei ore: rispettivamente il 65,6% e il 73,5% dei pazienti dei due gruppi hanno ottenuto una soddisfacente riduzione del dolore entro un’ora. Nessuna differenza significativa tra i due grup- pi era stata osservata nella frequenza del dolore notturno e della qualità del sonno, nel numero di iniezioni richieste al giorno e nel giudizio glo- bale sull’efficacia sia da parte dei medici che dei pazienti. La tollerabilità era comparabile, ed in ciascun gruppo un paziente aveva dovuto so- spendere il trattamento per un evento avverso [19]. Tramadolo e morfina sono risultati ugual- mente efficaci nel determinare analgesia postoperatoria in donne sottoposte a interven- ti di ricostruzione del seno, ma il tramadolo è risultato essere associato ad una più alta fre- quenza di nausea e vomito postoperatori per cui non sembra offrire vantaggi rispetto all’uso della morfina in questi casi [20]. Studi di compa- razione tra morfina e tramadolo nel controllo del dolore postoperatorio dopo chirurgia toracica [21], addominale [22] e ortopedica [23] hanno evidenziato un’analgesia equivalente nei grup- pi trattati con i diversi farmaci. Dolore cronico Nell’ambito della gestione del dolore croni- co, il tramadolo si inserisce nel secondo gradi- no della scala a 3 livelli proposta dall’OMS, dun- que in situazioni in cui non risultano sufficienti o tollerati i FANS. Le principali patologie in cui è stata valutata l’utilità del tramadolo sono quelle oncologiche e osteoartritiche, per quanto non manchino dimostrazioni di efficacia anche in alte malattie caratterizzate da dolore cronico. In un recente studio randomizzato in dop- pio cieco, controllato contro placebo, che ha coinvolto 246 pazienti con dolore cronico di gra- do moderato o grave da osteoartrite del ginoc- chio, la somministrazione orale di tramadolo per 12 settimane, alla dose giornaliera media di 275 mg, ha determinato significativi miglioramenti in tutti i parametri di efficacia considerati. Gli outcome valutati nel lavoro sono particolarmen- te rilevanti dal punto di vista clinico, perché rispecchiano gli obiettivi della terapia del dolo- re enunciati dall’OMS: miglioramento del dolo- re, della rigidità articolare, della funzionalità, dello stato di salute complessivo e della qualità e qunatità del sonno notturno [26]. Sempre nel trattamento del dolore cronico intenso da osteoartrite, l’efficacia e la tollerabilità del tramadolo sono state confrontate con quel- le della diidrocodeina, in uno studio randomizzato e controllato effettuato su pazienti con dolore insufficientemente controllato dalla terapia con FANS. Entrambi gli oppioidi sono risultati associati a significative riduzioni del dolore e hanno dato luogo a scarsi effetti collaterali. Il tramadolo ha evidenziato un’azio- ne superiore alla diidrocodeina in termini di effi- cacia antinocicettiva e di analgesia a riposo, ha influenzato in maniera minore la funzionalità in- testinale, ma è risultato associato a una frequen- za superiore di effetti collaterali di lieve entità [27]. Per valutare l’efficacia del tramadolo nella terapia della lombalgia croncia, Schnitzer e coll. hanno condotto uno studio in due fasi conse- cutive. La prima, con disegno open label, ha coinvolto 380 pazienti e serviva a individuare i soggetti che rispondevano al tramadolo, tolle- randolo bene; la seconda fase era invece carat- terizzata da un disegno in doppio cieco, per cui i pazienti che superavano la prima fase veniva- no assegnati, in maniera randomizzata, al tratta- mento con tramadolo (200-400 mg/die) o placebo. Dei pazienti arruolati nella prima fase, L. Serpe, L. Pradelli, M. Eandi 156 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati 254 sono passati allo studio in doppio cieco; la prima causa di abbandono dello studio (20%) era la comparsa di eventi indesiderati, l’ineffica- cia analgesica del tramadolo è stata la ragione del drop-out per il 6% del campione iniziale. In seguito alla randomizzazione, nel gruppo di pa- zienti assegnati al tramadolo i parametri di effi- cacia considerati (dolore, disabilità, tempo fino all’abbandono della terapia per inadeguato con- trollo del dolore) sono risultati tutti superiori che nel gruppo di controllo, in maniera altamen- te significativa. Nel commentare i risultati, gli autori di questo studio sottolineano come il tramadolo trovi utile impiego nel trattamento del dolore lombare per tutti i pazienti che lo tollera- no bene; a tal proposito, è da rimarcare che nel- la seconda fase, in doppio cieco, i drop-out per eventi avversi sono risultati ugualmente fre- quenti nei due gruppi [28]. Secondo un’analisi retrospettiva su dati rac- colti in 10 anni per la validazione delle linee gui- da OMS sul dolore neoplastico, alte dosi di tramadolo nel trattamento del dolore neoplastico risultano più efficaci di basse dosi di morfina. I soggetti, a discrezione dei medici, venivano trattati con tramadolo orale a dosi tra i 300-600 mg/die o con morfina orale a dosi tra 10-60 mg; la durata media del trattamento era all’incirca di 29 giorni. L’efficacia analgesica così come gli eventi avversi erano comparabili, ad eccezione della stipsi, dei sintomi neuropsicologici e del prurito che erano stati- sticamente più frequenti nel gruppo dei sogget- ti trattati con morfina [29]. L’efficacia analgesica e gli effetti avversi del tramadolo sono stati comparati alla morfina in pazienti neoplastici con dolore cronico severo. La morfina, che ha determinato un’analgesia maggiore rispetto al tramadolo, era anche asso- ciata ad una maggior frequenza di effetti avver- si e allo sviluppo di tolleranza, a differenza del tramadolo [3]. L’adeguatezza del tramadolo per il secondo livello di controllo del dolore secondo la scala dell’OMS è stata testata su 146 pazienti con dolore neoplastico da moderato a grave insuffi- cientemente controllato con i FANS. Al termine delle 6 settimane di studio, ben 2/3 dei pazienti avevano ottenuto un controllo del dolore buo- no o completo con la terapia a base di FANS + tramadolo, somministrato a dosi giornaliere mas- sime di 650 mg (< 400 mg per oltre il 70% del campione) [30] . Nel trattamento del dolore da pancreatite il tramadolo orale si è dimostrato efficace e ben tollerato in uno studio randomizzato in doppio cieco e controllato versus morfina, entrambi dosati secondo il bisogno, su 25 soggetti con dolore da pancreatite cronica refrattaria ad agenti antinfiammatori non steroidei e ad altri oppioidi deboli. Entrambi gli oppioidi si sono rivelati de- gli ottimi analgesici nel controllo del dolore da pancreatite, ma rispetto alla morfina il tramadolo ha interferito in maniera significativamente mi- nore con la funzionalità gastrointestinale ed è stato giudicato un ottimo trattamento antidolorifico da una percentuale significativa- mente superiore di pazienti [31]. TOLLERABILITÀ Gli effetti avversi del tramadolo sono molto simili a quelli dei narcotici, tranne per il fatto che la depressione respiratoria e gli effetti sulla muscolatura liscia sono solitamente meno pro- nunciati. La depressione respiratoria può risultare dalla cosomministrazione di tramadolo e alcol, anestetici o altri depressori del sistema respira- torio. Il tramadolo è a basso rischio di abuso rispetto ai narcotici convenzionali, per quanto sia stato segnalato qualche caso di abuso e dipendenza, soprattutto in pazienti con una sto- ria di dipendenza da oppioidi. Un programma di sorveglianza sul mercato durante i primi tre anni di commercio del tramadolo ha riportato 283 casi di abuso/dipendenza (Aprile 1995-Giugno 1998). Quasi tutti i casi (97%) si sono manifestati in soggetti con una storia di abuso di sostanze [32]. Gli effetti avversi cardiovascolari sono mi- nimi in seguito alla somministrazione di tramadolo. Fino al 5% dei pazienti coinvolti in trials clinici ha manifestato vasodilatazione in seguito a dosi terapeutiche di tramadolo. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato ipotensione ortostatica con sincope e/o tachicardia; in alcu- ni casi erano presenti malattie concomitanti e l’uso di altri farmaci. Ischemia del miocardio, ipertensione, anomalie elettrocardiografiche e palpitazioni sono stati raramente riportati in pa- zienti arruolati in trials clinici con tramadolo. Gli effetti avversi più comuni a livello del sistema nervoso centrale sono sonnolenza, ver- tigini, astenia, cefalea e irrequietezza, che oc- corrono generalmente in meno del 25% dei pa- zienti trattati. L’astenia si manifesta nel 35% dei pazienti trattati con tramadolo per via orale [33]. Dopo la prima dose terapeutica di tramadolo possono manifestarsi delle convulsioni, i cui fattori predisponenti includono la concomitante somministrazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici e oppioidi, storia di epilessia e aumen- tato rischio di convulsioni (trauma cranico, di- Tramadolo: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 157Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati sordini metabolici e astinenza da farmaci o alcol) . Non è chiaro se le convulsioni siano causate direttamente dal tramadolo: uno studio di coorte retrospettivo su 9.218 soggetti sottoposti a trat- tamento con tramadolo e 37.232 soggetti che non ne facevano uso ha mostrato una percen- tuale di attacchi convulsivi pari allo 0,87% nel primo gruppo e allo 0,24% nel secondo gruppo. Il rischio relativo di un attacco convulsivo au- mentava da 2,2 per una prescrizione a 6,1 per più di 10 prescrizioni. I pazienti che usavano tramadolo avevano più frequentemente una sto- ria di stroke, trauma cranico, abuso d’alcol, AIDS, sincope e insufficienza renale, e aveva- no anche assunto più farmaci che potevano interagire con il tramadolo [34]. Nel database della FDA sugli eventi avversi sono riportati 121 casi di convulsioni in pazienti trattati con tramadolo fino al 31 giugno 1996, di cui il 43% descritto come convulsioni tonico-cloniche o grande male, il 38,8% convulsioni e il 18,2% di origine varia. Dei casi totali riportati, il 24,2% erano possibili casi di overdose [35]. Dal 1998, anno dell’autorizzazione al com- mercio di tramadolo in Australia, l’ente di farmacovigilanza del paese ha riportato sei casi di sindrome serotoninergica associata all’uso del tramadolo: in cinque di questi casi i pazienti stavano assumendo terapie concomitanti note per aumentare il livelli di serotonina a livello cerebrale (sertralina, citalopram, moclobemide, amitriptilina associata a clomipramina ed iperico) [36]. Occasionalmente, con l’uso di tramadolo, è stata descritta la comparsa di euforia, ma que- sto effetto è risultato significativamente meno frequente della sedazione [2]. Tra gli effetti avversi a livello gastrointestinale sono stati descritti nausea (10- 20%), vomito (3-9%), stipsi e xerostomia [33]. In alcuni pazienti il vomito determina l’interruzio- ne della terapia. Rispetto all’uso di morfina, la stipsi insorge meno frequentemente [37]. Uno studio controllato ha dimostrato che è possibile minimizzare il rischio d’insorgenza di eventi avversi, e il conseguente abbandono della terapia, con un regime di dosaggio che preveda basse dosi iniziali e incrementi progressivi di lieve entità (50 mg ogni tre giorni) [38] Inoltre, in un trial controllato su soggetti pre- cedentemente intolleranti, dosi iniziali pari a 25 mg/die e lenti incrementi pari a 25 mg ogni tre giorni per raggiungere una dose giornaliera di 150-200 mg (in 13 e 16 giorni rispettivamente) hanno determinato una ridotta interruzione del trattamento per nausea e vomito rispetto ad un più veloce incremento della dose a 200 mg in dieci giorni (22% vs 46% rispettivamente) [39]. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Farmaci quali antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, imipramina, nortriptilina, trimipramina), neurolettici (aloperidolo, bromoperidolo, clozapina, pimozide, risperidone, sulpiride, zuclopentizolo) e la ciclobenzaprina sono in gra- do di abbassare la soglia convulsiva, per cui il rischio di convulsioni può aumentare quando associati al tramadolo. Il trattamento cronico con carbamazepina può indurre il metabolismo del tramadolo ad opera del sistema enzimatico del citocromo P450, determinando una riduzione dell’efficacia del tramadolo. La cosomministrazione di chinidina può inibire il metabolismo del tramadolo aumen- tando le concentrazioni sieriche di tramadolo e diminuendo quelle del suo principale metaboilita attivo, M1. L’associazione di farmaci quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) e venlafaxina con il tramadolo può aumentare il rischio di con- vulsioni e di sindrome da serotonina (iperten- sione, ipertermia, mioclono alterazione dello sta- to mentale). Gli inibitori delle monoaminossidasi (selegilina, tranilcipromina) bloccano il metabo- lismo intracellulare di noradrenalina, serotonina e altre amine biogene. L’azione farmacologica del tramadolo blocca la ricaptazione di noradrenalina e serotonina. L’effetto additivo del tramadolo e di un inibitore delle monoaminossidasi può produrre severi effetti avversi: nausea, vomito, collasso cardiocircolatorio, depressione respiratoria e convulsioni. Nella tabella 5 sono riassunte le principali interazioni farmacologiche del tramadolo. FARMACOECONOMIA Analisi dei valori Il farmaco ideale dovrebbe essere efficace, sicuro ed economico per tutti i pazienti, com- portando vantaggi sia clinici che economici per tutti i soggetti coinvolti nel processo sanitario. Una situazione di difficile realizzazione nella pratica: gli esiti spesso non sono positivi e, in ogni caso, possono avere significati molto di- versi a seconda della prospettiva adottata. Per rendere conto di questo complesso quadro è stata sviluppata una tecnica di valutazione propedeutica alle analisi farma-coeconomiche vere e proprie, l’analisi dei valori. Tale analisi si propone di esaminare le conseguneze di un trattamento farmacologico L. Serpe, L. Pradelli, M. Eandi 158 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati analizzando separatamente gli outcome clinici e quelli sanitari e attribuendo loro un significato positivo o negativo per ogni prospettiva consi- derata. La rappresentazione più comune di questo processo analitico prende la forma di una matri- ce 2x2, che incrocia esito (clinico o economico) e valore (negativo o positivo) per ogni sogget- to coinvolto nel processo decisionale. La tabella 6 rappresenta la matrice dei valori del tramadolo, costruita in base alle caratteristi- che farmacologiche e cliniche descritte nella parte precedente. Confronti farmacoeconomici I lavori di farmacoeconomia pubblicati sul tramadolo sono pochi, ma generalmente hanno messo in luce caratterstiche economiche favo- revoli, in particolare nella gestione del dolore postoperatorio.Duggan ha confrontato i costi di due metodiche (tramadolo endovenoso vs morfina epidurale) per il controllo del dolore post-chirurgico, ricavando che il tramadolo en- dovenoso offre un considerevole risparmio (270 sterline per paziente) rispetto alla morfina epidurale [40]. Tramadolo e ketorolac per il controllo del dolore postoperatorio sono stati invece con- frontati da Mantovani in un’analisi di minimizzazione dei costi condotta utilizzando i dati clinici di tre studi controllati che avevano messo in evidenza profili di efficacia e tollerabilità sostanzialmente sovrapponibili. I risultati del- Tabella 5 Principali interazioni farmacologiche del tramadolo itnegaretniicamraF ezneugesnoC acinilcaznaveliR icilcicirtivisserpeditnA inoisluvnocidoihcsirledotnemua eroiggam anipezamabraC eolodamartledomsilobatemledenoizudni inoisluvnocidoihcsirledotnemua ataredom anidinihC olodamartledomsilobatemledenoizibini ataredom aninotoresalledenoizatpaciralledivittelesirotibinI ademordniseinoisluvnocidoihcsirledotnemua aninotores eroiggam anissogiD anissogidadàticissotidoihcsirledotnemua ataredom enizaitoneF einoisluvnocidoihcsirledotnemua airotaripserenoisserped eroiggam isadissonimaonomelledirotibinI ,oirotalocricoidracossallocidoihcsirledotnemua airotaripserenoisserpedeinoisluvnoc eroiggam icittelorueN inoisluvnocidoihcsirledotnemua eroiggam rivanotiR olodamartadàticissotidoihcsirledotnemua ataredom nirafraW anibmortorpidopmetledotnemua ataredom l’analisi di costo hanno rivelato che la scelta di utilizzare tramadolo invece del ketorolac deter- mina un’analgesia più rapida, comportando un risparmio netto per l’ospedale, in virtù del mi- nor costo di acquisizione e del minor consumo di farmaco [41]. Vie di somministrazione, dosaggio e prezzi farmaceutici La posologia del tramadolo deve essere adattata all’intensità del dolore e alla sen- sibilità individuale del paziente.Nel paziente adulto e per via intramuscolare il tramadolo vie- ne somministrato alla dose giornaliera di 300 mg nel trattamento del dolore neoplastico [33], in singola dose di 100 mg nel trattamento del dolo- re da travaglio (se è necessaria una seconda dose di 50 mg, questa deve essere somministra- ta a non meno di un’ora dalla prima) [42] e alla dose di 50-100 mg, generalmente ogni 6-8 ore, nel trattamento del dolore postoperatorio. Per via endovenosa il tramadolo è invece somministrato alla dose di 50-100 mg come inie- zione a bolo di circa 1 minuto (100 mg in 2 ml) [5], tenendo presente che la dose giornaliera non deve superare i 400 mg. Per via orale il tramadolo viene somministra- to alla dose di 50-100 mg ogni 4-6 ore; molti pazienti, inclusi quelli neoplastici, rispondono a dosi giornaliere di 150-300 mg [43, 33]. La mas- sima dose giornaliera non deve essere superio- re ai 400 mg.Nel paziente pediatrico il tramadolo per via intramuscolare viene somministrato in dosi di 0,75-1 mg/kg in bambini tra uno e nove anni di età [44]. Il tramadolo per via endoveno- Tramadolo: profilo farmacologico, terapeutico e farmacoeconomico 159Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati Tabella 6 Analisi dei valori sa somministrato alla dose di 2 mg/kg si è dimo- strato superiore rispetto alla dose di 1 mg/kg nel controllo del dolore postoperatorio in 40 bambini dai due ai sette anni d’età [44]. Il tramadolo per via orale viene somministrato alla dose di 1-2 mg/kg nei bambini con età superiore all’anno [44]. In Italia, il tramadolo è disponibile in nume- rose forme farmaceutiche e livelli dose, con dif- ferenze anche importanti di prezzo, cresciute ul- teriormente con l’avvento di tramadolo generi- co. In tabella 7 riportiamo i prezzi delle confezio- ni commercializzate nel nostro paese, il costo per milligrammo, il costo per giornata di tratta- mento. Completa la tabella il valore del rispar- mio mensile ottenibile con la scelta di un pro- dotto (il più economico si è rivelato Tramadolo Dorom) rispetto a quello più caro del gruppo. CONCLUSIONI Il tramadolo è un efficace analgesico di tipo centrale, la cui azione si esplica attraverso un duplice meccanismo d’azione in quanto agonista dei recettori mu del sistema oppioide e inibitore della ricaptazione di noradrenalina e serotonina.Il tramadolo si è dimostrato efficace nel trattamen- to di stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa, di media e grave intensità, a dosi orali/ parenterali di 50-100 mg ogni 4-6 ore. La massi- ma dose giornaliera raccomandata è di 400 mg e riduzioni sono raccomandate in pazienti con di- sfunzioni epatiche o renali. Il tramadolo ha un basso potenziale di dipendenza psicologica/fi- sica. La minima propensione del tramadolo nel- l’indurre gli effetti avversi tipici degli oppiodi rappresenta un vantaggio rispetto ad altri agen- ti morfino-simili. etneizapledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC itneizapiedaznaroiggamallenerolodledecaciffeoveilloS itteggosidelautnecrepatavele'nuniàtilibarellotanouB ehciglatnaeiparetertlaidàtissecenalledenoizudiR itneizapinuclaniecaciffenI isrevvaitteffeilgaaznarellotniidisaC ocimonocE idàtilauqalledotnemuaeàtivittudorpidatidrepalledenoizudiR erailimafoelcunledeetneizapledativ ocamrafledotsoC ocidemledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC eosubaidelaiznetopossab,etneizapledenoizafsiddoS ivargilaretallocitteffeidoihcsirossab,aznednepid idisacienetneizapledenoizafsiddosnI àtilibarellotasracsoaicaciffeni ocimonocE etnereffidnI eiraiziduigeisrevortnocilautneverepitsoC NSSledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC ocidemeetneizapideV noc,àtilibarellotasracsidoaicaciffeniidisaC aiparetalledenoisiveridàtissecen ocimonocE itasrobmiricamrafirtlaidongosibbafledenoizudiR esrevvainoizaerelledenoitseG eiraiziduigeisrevortnocilautneverepitsoC àteicosalledavittepsorP erolaV ovitisoP ovitageN ocinilC inidatticiedatividàtilauqalledeetulasalledotnemaroilgiM aicaciffeniidisaceesrevvainoizaeR ocimonocE irailimaforoliedeitneizapiedavitarovalàtivittudorpalledotnemuA acituecamrafairtsudni'llenorovaliditsoP )etneizapidev(ocamrafledotsoC iadotasnepmocetnemlibaborpèotsocelaT ottuttarpos(aittalamidotsoclusittodniimrapsir )itteridniitsocius L. Serpe, L. Pradelli, M. Eandi 160 F a rm eco n o m ia e p erco rsi tera p eu tici 2 0 0 4 ; 5 (3 ) © S E E d T u tti i d iritti riserv ati Tabella 7 Tramadolo: confezioni disponibili in Italia e prezzi. Nel calcolo del costo giornaliero sono state considerate due diverse dosi, una di 200 mg/die e una di 400 mg/die. La voce �risparmio mensile� è espressa con valori di segno positivo che indicano il risparmio marginale rispetto al farmaco con costo maggiore (indicato con il simbolo *) con riferimento ad un mese di terapia. Tutti i costi sono espressi in euro. elaicremmocemoN enoizefnoC attiD .fnocozzerp àtinu°N fnoc/gm gm/otsoC eid/gm002otsoC eid/gm004otsoC elisnemoimrapsiR %01ttgmoroDolodamarT %01ttgnaxeHolodamarT %01ttgRNGolodamarT %01ttgniglatnorP *%01ttglamartnoC *%01ttglodartroF *%01ttglodixarF lm02calF lm01calF lm01calF lm01calF lm01calF lm01calF lm01calF moroD naxeH RNG amrahPlebarehT itnemroF reyaB amrahPdnomdE 93,21 17,6 07,6 00,9 07,01 07,01 07,01 0002 0001 0001 0001 0001 0001 0001 600,0 700,0 700,0 900,0 110,0 110,0 110,0 42,1 43,1 43,1 08,1 41,2 41,2 41,2 84,2 86,2 86,2 06,3 82,4 82,4 82,4 30,72 00,42 00,42 02,01 - - - 60,45 00,84 00,84 04,02 - - - gm05moroDolodamarT gm05naxeHolodamarT gm05lodixarF gm05niglatnorP *gm05lamartnoC *gm05lodartroF gm001RSlamartnoC gm001RSlodartroF gm051RSlamartnoC gm051RSlodartroF gm002RSlamartnoC gm002RSlodartroF gm05RSlanodarT gm001RSlanodarT gm051RSlanodarT gm002RSlanodarT spc03 spc02 spc02 spc02 spc02 spc02 rpc02 rpc02 rpc01 rpc01 rpc01 rpc01 spc03 spc03 spc03 spc03 moroD naxeH amrahPdnomdE amrahPenneiG itnemroF reyaB itnemroF reyaB itnemroF reyaB itnemroF reyaB acideMatsA acideMatsA acideMatsA acideMatsA 33,01 17,6 75,8 00,9 09,01 09,01 03,61 03,61 02,21 02,21 03,61 03,61 93,21 66,02 99,03 23,14 03 02 02 02 02 02 02 02 01 01 01 01 03 03 03 03 0051 0001 0001 0001 0001 0001 0002 0002 0051 0051 0002 0002 0051 0003 0054 0006 700,0 700,0 900,0 900,0 110,0 110,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 800,0 700,0 700,0 700,0 83,1 43,1 17,1 08,1 81,2 81,2 36,1 36,1 36,1 36,1 36,1 36,1 56,1 83,1 83,1 83,1 57,2 86,2 34,3 06,3 63,4 63,4 62,3 62,3 62,3 62,3 62,3 62,3 03,3 57,2 57,2 57,2 80,42 41,52 89,31 04,11 - - 05,61 05,61 05,61 05,61 05,61 05,61 48,51 80,42 80,42 80,42 61,84 82,05 69,72 08,22 - - 00,33 00,33 00,33 00,33 00,33 00,33 86,13 61,84 61,84 61,84 .tteinigm001moroDolodamarT *.tteinigm05lamartnoC *.tteinigm05lodartroF .ttenigm001naxeHolodamarT .tteinigm001lamartnoC .tteinigm001lodartroF elaif01 elaif5 elaif5 elaif5 elaif5 elaif5 moroD itnemroF reyaB naxeH itnemroF reyaB 63,11 02,7 02,7 17,6 00,9 00,9 01 5 5 5 5 5 0001 052 052 005 005 005 110,0 920,0 920,0 310,0 810,0 810,0 72,2 67,5 67,5 86,2 06,3 06,3 45,4 25,11 25,11 73,5 02,7 02,7 46,401 - - 82,29 08,46 08,46 82,902 - - 65,481 06,921 06,921 gm001ppuslamartnoC ppus01 itnemroF 07,9 01 0001 010,0 49,1 88,3 T ram adolo: profilo farm acologico, terapeu tico e farm acoecon om ico 161Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati BIBLIOGRAFIA 1. 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