201Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE L’iperfosforemia dei pazienti con insuffi- cienza renale cronica, dovuta alla ridotta escrezione renale di fosforo, è associata a gra- vi complicanze e all’aumento del rischio di mortalità [1-3]. Le principali complicanze con- sistono nell’iperparatiroidismo secondario, nell’osteodistrofia e nelle calcificazioni extraossee metastatiche [2]. Studi più recenti hanno dimostrato un’as- sociazione tra elevato prodotto calcio-fosfo- ro, livelli sierici elevati di fosforemia e aumen- to della mortalità nei pazienti dializzati [3]. Se- condo l’ipotesi più accreditata, le alterazioni del metabolismo calcio-fosforo indurrebbero calcificazioni vascolari che coinvolgerebbero anche i vasi coronarici, responsabili di cardiopatia ischemica, infarto del miocardio, aritmie, arresto cardiaco e morte improvvisa [2-7]. Circa il 50% delle cause di morte regi- strate nei pazienti in dialisi sono di origine cardiaca [8]. Diversi fattori, oltre al Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi Mario Eandi*, Nicola Giotta°, Gaia Santagostino Barbone# ABSTRACT Dialysis-associated hyperphosphatemia has been treated with chelating calcium salts, in particular with calcium carbonate. A new option for the management of this problem is represented by sevelamer, a chelating agent which contains no calcium and no metals. Sevelamer and calcium carbonate are more or less equally effective and tolerated. The prolonged use of sevelamer instead of calcium carbonate, nevertheless, reduces calcemia and C-reactive protein levels, with a consequent reduction in myocardial infarction, angina pectoris and other peripheral vasculopathies. The limit to the wide-spread use of sevelamer is in its very high acquisition cost, as compared to the alternative. In this article, a semi-markovian pharmacoeconomical model for the comparison of clinical and economical outcomes of sevelamer and calcium carbonate is presented. The analysis is conducted in the perspective of the Italian health system (SSN). Clinical data are derived from published studies and integrated with expert panel estimates, cost data are relative to the Italian setting. The incremental cost-effectiveness analysis indicated that sevelamer is more costly, but also more cost- effective: a one month gain in survival costs the SSN additional 2710 Euro, a value inferior to the conventionally accepted willingness-to-pay of industrialised countries. The majority of this excess cost is derived from the gain in survival, and consequent increase in dialysis costs. Thus, the choice of using sevelamer instead of calcium carbonate is even more justified from an ethical point of view. Sensibility analyses confirmed the robustness of the basic scenario results. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4): 201-218 RICERCA ORIGINALE * Farmacologo Clinico, Università di Torino ° Nefrologo, Unità Nefrologia e Dialisi, Asti # Unità Operativa Nefrologia e Dialisi, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano dismetabolismo del calcio-fosforo, sono stati correlati alla mortalità cardiaca del paziente in dialisi e tra questi i principali sono l’iperten- sione arteriosa, l’intolleranza al glucosio, l’ele- vata concentrazione di omocisteina, la protei- na C reattiva (PCR) e le dislipidemie [4, 9-13]. È stato dimostrato che la PCR ha valore predittivo della mortalità nei pazienti in tratta- mento sostitutivo dialitico. Wanner et al. han- no riportato che l’infiammazione cronica au- menta il rischio cardiovascolare e la mortalità ed Ikizler et al. hanno dimostrato l’importanza della PCR quale elemento indipendente che determina l’ospedalizzazione dei pazienti in dialisi [14, 15]. Considerando che la PCR è un marker di rischio cardiovascolare e che l’iperfosforemia e l’elevato prodotto calcio-fosforo sono as- sociati ad aumento del rischio di morte, si può ipotizzare una relazione diretta tra PCR e calcificazioni cardiovascolari [16]. La presenza di dislipidemia nel paziente dializzato può contribuire ad aumentare il ri- 202 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati schio di aterosclerosi delle coronarie e di altri distretti vascolari periferici [13, 17]. Tuttavia non è chiaro se la condizione di uremia cronica modifichi, peggiorandola, la correlazione tra li- velli di lipidi e rischio di morbilità e di mortalità della popolazione in generale [18, 19]. Recen- temente è stata avanzata l’ipotesi che nei pa- zienti uremici cronici sarebbero deficitarie al- cune proteine regolatrici del metabolismo calcico quali la fetuina (alpha 2-Heremans Schmid glycoprotein) e la MGP (matrix Gla protein) e tale deficit predisporrebbe questi pazienti alle calcificazioni extraossee [20]. L’iperfosforemia del paziente in dialisi può essere controllata solo parzialmente riducen- do l’introito dietetico di fosforo. Ogni seduta dialitica rimuove circa 800 mg di fosforo ma è praticamente impossibile ridurre l’apporto dietetico di fosforo a meno di 1000 mg al gior- no, dovendo provvedere ad un apporto proteico giornaliero di almeno 1-1,2g/kg [21]. Pertanto la maggior parte dei pazienti dializzati, ben nutriti, presenta un bilancio positivo del fosforo e circa il 90% dovrebbe utilizzare le- ganti del fosforo per ridurre l’assorbimento del fosforo alimentare e mantenere la fosforemia entro livelli di sicurezza [22-24]. L’idrossido di alluminio è stato il primo le- gante introdotto in terapia per ridurre l’assor- bimento di fosforo alimentare e controllarne l’accumulo. L’alluminio è un efficace legante del fosforo che funziona a tutti i livelli di pH e può essere facilmente gestito dallo stesso paziente, ma il rischio di intossicazioni acute (encefalopatie e patologie del sistema nervo- so centrale) e croniche (osteomalacia, miopatie, epatopatia, anemia) ne hanno con- sigliato l’abbandono a favore dei leganti a base di calcio [22, 23]. I principali sali di calcio utilizzati come le- ganti del fosforo sono: il carbonato, l’acetato e l’α-chetoglutarato. In Italia, il più utilizzato nel- la pratica clinica è il calcio carbonato, che è stato anche il primo sale di calcio introdotto in terapia come legante del fosforo. Il carbonato di calcio è efficace nel ridurre i livelli sierici di fosforo ed è disponibile in commercio in diver- se formulazioni, tutte a basso prezzo, ma con differente biodisponibilità. La solubilità e l’azio- ne legante del carbonato di calcio è pH-dipen- dente e richiede un ambiente acido come con- dizione ottimale. Diversi fattori biofarmaceutici (tipo di formulazione) e clinici (secrezione ga- strica, uso di farmaci antiacidi, bassa compliance) possono ridurre l’efficacia del carbonato di calcio e comportare un insoddisfacente controllo dell’iperfosforemia [22-24]. I pazienti in dialisi trattati con sali di calcio come leganti del fosforo tendono ad avere un bilancio positivo del calcio e a depositarne il surplus in diversi tessuti dell’organismo: cuo- re, arterie, cute, polmoni, tratto gastrointestinale e reni [25-29]. È opinione consolidata che l’elevata fre- quenza di calcificazioni vascolari derivanti dal- l’utilizzo di questi farmaci contribuisca all’ele- vato tasso di mortalità cardiovascolare osser- vato nei pazienti dializzati. Infatti, in tali pa- zienti gli unici fattori di rischio modificabili sono rappresentati dai livelli sierici di fosforo e dall’intake di calcio: peraltro le calcificazioni cardiovascolari compaiono in tempi brevi e il loro sviluppo è già evidente dopo sei mesi di terapia. Come alternativa ai sali di calcio sono stati sviluppati o sono in sviluppo altri farmaci ca- paci di legare il fosforo, ma privi sia di calcio che di metalli. Il sevelamer cloridrato (Renagel®) è l’alternativa più valida ai sali di calcio attualmente disponibile in commercio. È costituito da un polimero specificamente svi- luppato per chelare il fosforo, ma dotato di una qualche capacità chelante anche nei con- fronti di altre sostanze endogene ed esogene, ed in particolare degli acidi biliari [30]. L’efficacia di sevelamer sul controllo della fosforemia è equivalente a quella dei sali di calcio [30-33]. A differenza del calcio, però, l’uso di sevelamer comporta minori livelli di calcemia, la riduzione dei livelli di PCR, il rallentamento della progressione delle calcificazioni vascolari, una minore incidenza di infarto del miocardio, di angina pectoris e di altre vasculopatie periferiche [34-36]. L’uso cronico di sevelamer, oltre a norma- lizzare i livelli di fosforo sierico, di ormone paratiroideo e di calcio nella maggior parte dei pazienti che hanno una buona compliance, com- porta anche una significativa riduzione dei li- velli di LDL-colesterolo, talvolta accompagna- to da un incremento dei livelli di HDL [37-39]. Questo risultato può contribuire alla riduzione del rischio cardiovascolare e ad aumentare la sopravvivenza dei pazienti in dialisi. Inoltre, la riduzione del colesterolo comporta anche la ri- duzione della percentuale di pazienti che devo- no essere trattati con una statina [35]. In effetti, questi risultati sul metabolismo del calcio-fosforo, sul metabolismo lipidico e sulla calcificazione dei tessuti sono stati correlati ad una riduzione dei casi di ricovero ospedaliero, soprattutto per complicanze cardiovascolari, ed anche alla riduzione della mortalità cardiovascolare dei pazienti dializzati [40, 41]. Sevelamer può essere usato in asso- ciazione con leganti a base di calcio al fine di migliorarne il risultato terapeutico nei soggetti che non rispondono in modo soddisfacente [42, 43]. Sevelamer non interferisce sulla biodisponibilità della digossina e della warfarina spesso utilizzati in questi pazienti [44]. Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi 203Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati La tollerabilità gastrointestinale di sevelamer è equivalente a quella dei preparati a base di calcio. Il principale inconveniente di sevelamer consiste nel prezzo elevato, fattore che attual- mente ne riduce l’impiego e la diffusione. Tut- tavia, i vantaggi di sevelamer nei confronti dei sali di calcio evidenziati negli studi clinici, come riduzione delle complicanze e della mortalità associate alla dialisi, potrebbero giustificare il maggior costo del prodotto. In questo lavoro intendiamo affrontare questo tema, valutando con un apposito mo- dello decisionale la costo/efficacia di sevelamer, in confronto con il calcio carbonato, e assumendo la prospettiva del Sistema Sani- tario Nazionale (SSN) italiano. METODO Modello decisionale L’analisi costo/efficacia (CEA) è stata at- tuata mediante il modello decisionale semi- markoviano, rappresentato nella figura 1. Alla radice dell’albero decisionale viene rappresen- tato il problema della scelta tra calcio carbonato e sevelamer (Renagel®) nel tratta- mento dell’iperfosforemia dei pazienti in diali- si (RRT). Ciascuna delle due diramazioni ba- sali dell’albero continua in un’identica strut- tura markoviana, mediante la quale viene rap- presentata l’evoluzione nel tempo degli stati di salute-malattia in cui si viene a trovare la popolazione dei pazienti analizzata. I modelli di Markov elencano un insieme di stati, mutuamente esclusivi, nei quali un membro della coorte di pazienti può trovarsi come condizione di partenza o come risultato di processi di transizione in ognuno dei cicli temporali successivi. Un insieme di probabili- tà iniziali determina la distribuzione dei mem- bri della coorte tra i possibili stati all’inizio del processo. Una matrice di probabilità di transi- zione viene quindi applicata in ogni ciclo suc- cessivo, di uguale intervallo temporale, per determinare le transizioni possibili da ogni sta- to di Markov, ossia per rappresentare le modificazioni nello stato di salute. La perma- nenza in ognuno degli stati previsti dal mo- dello comporta un consumo di risorse specifi- co e il guadagno di uno specifico beneficio (ad esempio un periodo di sopravvivenza pari alla durata del ciclo, oppure un periodo di so- pravvivenza ad un dato livello di qualità di vita). La transizione da uno stato all’altro può comportare consumo di risorse, come nel caso di un ricovero per complicanze in corso di dia- lisi. Per ogni ciclo successivo, compreso quel- lo finale, è quindi possibile stimare un rappor- to costo/efficacia. I modelli di Markov posso- no rappresentare l’evoluzione delle condizio- ni di salute della coorte di pazienti per un nu- mero di cicli più o meno elevato in funzione dell’interesse del decisore a proiettare in un arco temporale più o meno lungo la sua valu- tazione. La struttura markoviana utilizzata nel no- stro modello prevede 6 differenti stati, mutuamente esclusivi, nei quali il paziente può trovarsi (figura 1A): emodialisi- emodiafiltrazione (HD), complicanza in corso di emodialisi (HDc), dialisi peritoneale (PD), complicanza in corso di dialisi peritoneale (PDc), trapianto (TX), deceduto (D). Lo stato di deceduto è “assorbente”, cioè senza ritor- no. Da ognuno degli altri 5 stati sono possibili transizioni diverse, eventualmente con pas- saggi intermedi, verso ciascuno degli stati markoviani. Nel nostro modello abbiamo pre- visto le transizioni rappresentate nella figura 1, riquadri B, C e D. Il passaggio al trapianto può avvenire solo dallo stato HD o PD. La morte può avvenire da ognuno dei rimanenti 5 stati. Dallo stato HD, coloro che non vengo- no trapiantati e che non muoiono, possono permanere nello stato nel ciclo successivo op- pure andare incontro ad una delle complica- zioni previste dal modello (figura 1B). Una struttura analoga è prevista per coloro che si trovano nello stato PD (figura 1C). Dallo stato HDc o PDc, coloro che sopravvivono posso- no ritornare alle condizioni HD o PD omologhe oppure cambiare tecnica di dialisi. Coloro che sono stati trapiantati possono solo transitare nel proprio stato (sopravvivere) oppure mori- re (figura 1D). Per non complicare inutilmente il modello non abbiamo considerato i pur pos- sibili ritorni alla dialisi da parte di soggetti tra- piantati che rigettano l’organo trapiantato in maniera acuta o cronica. La durata del ciclo nel presente modello è stata fissata in un mese. In accordo con altri autori, abbiamo assunto che la permanenza in uno stato di complicazione mediamente non sia superiore al tempo di un ciclo (1 mese) [45]. Ai fini dell’effettuazione dell’analisi costo/ efficacia, il modello è stato rifornito dei neces- sari parametri di probabilità, di costo e di effi- cacia relativi alle due alternative confrontate, sevelamer vs calcio carbonato. Prospettiva L’analisi decisionale è stata effettuata as- sumendo come prospettiva quella del SSN ita- liano, che, secondo l’attuale sistema di Stato Sociale, ha l’onere di provvedere integralmente all’assistenza sanitaria dei pazienti con insuf- ficienza renale cronica che necessitano di dia- lisi (100% di invalidità civile). Pertanto i parametri di probabilità e di co- sto assunti nel modello sono riferiti, per quan- M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone 204 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati to di pertinenza, alle condizioni assistenziali italiane nell’anno 2003 o di quelli immediata- mente precedenti. Parametri di probabilità Il modello proposto assume che le coorti di pazienti trattati rispettivamente con Figura 1 Struttura del modello decisionale semi- markoviano Legenda HD: emodialisi o emodiafiltrazione; HDc: complicazione in corso di emodialisi o emodiafiltrazione; PD: dialisi peritoneale; PDc: complicazione in corso di dialisi peritoneale; TX: trapianto renale; D: morte. Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi sevelamer e con calcio carbonato presentino la medesima distribuzione nei 6 stati del mo- dello di Markov. Inoltre, abbiamo assunto che tutti i soggetti di entrambi le coorti inizialmen- te siano ripartiti esclusivamente tra lo stato HD e lo stato PD. Ciò consente di valutare con maggior precisione e chiarezza le conse- 205Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati zioni HDc e PDc e verso la morte sono state corrette in base a tali valori di rischio relativo, e il vantaggio acquisito è stato attribuito esclu- sivamente alla probabilità di permanere negli stati HD e PD. Lo studio caso-controllo di Collins e col- laboratori ha dimostrato che l’incidenza di pri- mo ricovero per complicanze in corso di emodialisi è significativamente ridotta con sevelamer, rispetto ai sali di calcio, conside- rando sia l’intera coorte dei pazienti sia i sottogruppi omogenei per tipo di complica- zione. Inoltre, il rischio di singole complica- zioni e la riduzione di tale rischio correlata al- l’uso di sevelamer variano sensibilmente in relazione al tipo di complicazione considerata (figura 2) [41]. Abbiamo tenuto conto di questa evidenza nell’implementazione del nostro modello e dalle incidenze riportate nella figura 2 abbiamo rica- vato le probabilità di transizione verso le sin- gole 10 principali complicazioni che hanno di- mostrato un’incidenza differenziale tra sevelamer e calcio carbonato (vedi figura 1B e 1C). Le 10 complicazioni considerate non esau- riscono la totalità delle complicazioni possibi- li in corso di emodialisi o di dialisi peritoneale. Abbiamo tenuto conto di ciò, assumendo nel modello che durante il primo anno le 10 com- plicazioni esplicitate rappresentassero la metà delle complicazioni, mentre negli anni succes- sivi rappresentassero il 95% delle complica- zioni da emodialisi e il 90% delle complicazioni da dialisi peritoneale. La probabilità di essere trattati con una statina è stata ricavata dallo studio di Chertow e collaboratori: nella coorte sevelamer tale pro- babilità è del 22%, mentre nella coorte del cal- cio è del 46% [35]. Tale differenza è in relazio- ne all’efficacia di sevelamer nel ridurre i livelli di LDL-colesterolo. Tabella 1 Parametri di probabilità assunti nel modello di Markov per la coorte di pazienti trattati con cal- cio carbonato (terapia di riferimento): probabilità di trovarsi in emodialisi (HD) o in dia- lisi peritoneale (PD) al- l’inizio del trattamento e probabilità di transizione al termine di ogni ciclo mensile verso il proprio stato o verso altri stati collegati [45] Legenda HDc: complicazione in corso di emodialisi o emodiafiltrazione; PDc: complicazione in corso di dialisi peritoneale; TX: trapianto renale; D: morte. M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone guenze differenziali dei due trattamenti. Le pro- babilità di trovarsi inizialmente nello stato HD e PD sono state desunte dal Registro Italiano dei Pazienti in Dialisi gestito dalla Società Ita- liana di Nefrologia (SIN). Negli ultimi anni poco meno del 90% dei soggetti in dialisi in Italia sono trattati con emodialisi o emodiafiltrazione. Nel modello abbiamo assunto che inizialmen- te il 12,5% sia trattato con dialisi peritoneale e l’87,5% con emodialisi o emodiafiltrazione. I parametri di transizione tra stati del model- lo markoviano sono stati ricavati dal lavoro di Kirby e Vale, integrandoli con i parametri di tran- sizione verso il trapianto da noi stimati in base ai dati del Registro Italiano Trapianti [45]. Nella tabella 1 sono riportate le probabilità dello stato iniziale e le probabilità di transizio- ne tra stati previsti dal modello nel caso in cui la coorte sia trattata con calcio carbonato (te- rapia di riferimento). I parametri di transizione relativi alla coorte trattata con sevelamer sono stati opportunamente modificati per rappre- sentare l’efficacia aggiuntiva di questo farma- co, rispetto ai sali di calcio, in termini di ridu- zione delle complicanze e della mortalità asso- ciate alla dialisi. Dal lavoro di Collins e collaboratori abbia- mo ricavato che l’uso di sevelamer, rispetto ai sali di calcio, comporta una riduzione signifi- cativa di oltre il 50% del rischio di prima ospedalizzazione per complicanze e una ridu- zione tendenzialmente significativa della mor- talità di oltre il 40% [41]. Per lo scenario base del modello abbiamo assunto che la somministrazione di sevelamer, rispetto al calcio carbonato, comporti un ri- schio relativo (RR) di complicazioni in corso di HD e PD di 0,46 e un rischio relativo di mortalità in corso di dialisi di 0,56. Pertanto, nella coorte di pazienti trattati con sevelamer le probabilità di transizione verso le complica- idotatS aznetrap elaiziniàtilibaborP otatsolleneresseid otatsolosrevenoizisnartidàtilibaborP olcicnucsaicidenimretla olciC )esem( XT DH cDH DP cDP D DH 578,0 21-0 021-31 5200,0 5200,0 5229,0 5979,0 60,0 300,0 0 0 0 0 510,0 510,0 cDH 0 21-0 021-31 0 0 169,0 89,0 0 0 420,0 500,0 0 0 510,0 510,0 DP 521,0 21-0 021-31 5200,0 5200,0 0 0 0 0 5557,0 5569,0 822,0 710,0 410,0 510,0 cDP 0 21-0 021-31 0 0 420,0 510,0 0 0 269,0 79,0 0 0 410,0 510,0 XT 0 42-0 06-52 021-16 8599,0 0799,0 1799,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2400,0 300,0 9200,0 206 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Parametri di efficacia Nell’analisi costo/efficacia l’efficacia è sta- ta valutata come mesi di sopravvivenza (MOLS). Ovviamente i mesi di sopravvivenza nelle due coorti sono dovuti a molti fattori. Tuttavia nell’analisi costo/efficacia viene uti- lizzata l’efficacia incrementale che risulta ade- guatamente rappresentata nel modello da noi proposto. Parametri di costo Nella stima dei costi abbiamo considerato essenzialmente i costi differenziali correlabili ai due trattamenti confrontati. Questa strategia permette di semplificare in qualche misura la stima dei costi, mantenendo intatta la potenzialità di valutare il costo incrementale che viene utilizzato nell’analisi costo/efficacia. Abbiamo incluso esclusivamente i costi di- retti sostenuti dal SSN italiano. Fatta eccezione per il costo del trasporto dei pazienti in dialisi presso centri ospedalieri o extra-ospedalieri, tut- ti gli altri costi sono costi diretti sanitari. Ai fini della struttura markoviana del mo- dello, abbiamo aggregato i costi in due tipologie: costo incrementale, relativo alle ri- sorse consumate nella permanenza in uno de- gli stati previsti dal modello, e costo di transi- zione verso una delle complicazioni dell’emodialisi o della dialisi peritoneale o ver- so il trapianto renale. Il costo incrementale è costituito dal co- sto mensile del farmaco sevelamer o calcio carbonato, dal costo mensile medio di una statina, dal costo mensile medio del trattamen- to dialitico. Abbiamo considerato tra i costi incrementali anche il costo del trattamento dialitico perché, sebbene sia un onere econo- mico a carico del SSN comune a tutti i pazienti e comunque inevitabile, l’eventuale effetto in- crementale di una terapia sulla mortalità com- porta anche un incremento, apparentemente paradossale, del costo sanitario di gestione dei pazienti che sopravvivono più a lungo. Il costo di transizione è costituito essenzial- mente dal costo aggiuntivo di un ricovero per ognuna delle diverse complicanze considerate. Nel costo dei farmaci abbiamo incluso solo il costo d’acquisto per il SSN, assumendo che il calcio carbonato e le statine siano distribui- te nel 100% dei casi tramite farmacie del terri- torio e che il 60% di sevelamer sia dispensato tramite distribuzione diretta al prezzo di acqui- sto dell’ospedale. Il prezzo al pubblico è stato Figura 2 Incidenze di primo ricovero per complicanze in corso di emodialisi nei pazienti trattati con sevelamer in confronto con quelli trattati con sali di calcio (modificata da Collins et al, 2001 [41]) Legenda ASHD: cardiopatia aterosclerotica; CHF: insufficienza cardiaca congestizia; CVA: arteriopatia cerebrovascolare; CA: coronaropatia; PVD: vasculopatia periferica; ALTRI CARD: altre cardiopatie; COPD: bronco-pneumopatia cronica ostruttiva; GB: colecistopatia; GI: gastropatia, sanguinamento gastrico; FEGATO: epatopatie. Tabella 2 Posologie medie giornaliere, prezzi al pubblico e sconti applicati a favore del SSN per l’acquisto di sevelamer, calcio carbonato e statine *Il prezzo d’acquisto del Renagel praticato all’ospe- dale (164,54 euro) è quello negoziato con il Ministero della Salute: viene calcolato sulla base del prezzo ex- factory di 157,45 euro, applicando un ulteriore sconto del 5% ed aggiun- gendo al risultato il 10% di IVA. Pertanto, il prezzo d’acquisto ospedaliero di sevelamer corrisponde al prezzo di vendita al pubbli- co scontato del 36,69% Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi otsocidortemaraP enoizircseD erolaV CLACATEM_NU_N NER_NU_N LACOTEM_C 081NER_C NSS_LAC_OTNOCS NSS_NER_OTNOCS PSOH_NER_OTNOCS NER_RIDTSID_PF TATS_EID_C otanobracoiclacidesserpmocidoreilanroigoidemoremuN )lacoteM( remalevesidesserpmocidoreilanroigoidemoremuN )081leganeR( )gm0521rpclacoteM(otanobracoiclacenoizefnocozzerP )gm008rpc081leganeR(remalevesenoizefnocozzerP otanobracoiclaclusNSSlaeicamrafelladotuvodotnocS )lacoteM( )leganeR(remaleveslusNSSlaeicamrafelladotuvodotnocS remalevesidyrotcaf-xeozzerpluseladepso'llaominimotnocS *)leganeR( lusremalevesocamrafledatteridenoizubirtsididelautnecreP etidnevelatot enitatsnocaiparetalledoreilanroigoidemotsoC 1,4 7,7 orue99,8 orue68,952 %5 %91 %5 %06 orue57,1 207Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati scontato al SSN secondo le attuali normative. Nel calcolo della dose media giornaliera ab- biamo considerato la distribuzione percentuale delle principali posologie dei singoli farmaci. La tabella 2 riporta le dosi medie giornaliere, i prezzi al pubblico per confezione e gli sconti applicati a favore del SSN sul prezzo della con- fezione (o sul prezzo ex-factory per l’acquisto ospedaliero), scorporato dell’IVA. Il costo medio giornaliero delle statine è stato calcolato su un mix dei prodotti attual- mente in uso alle posologie giornaliere più fre- quenti. Il costo riportato in tabella 2 è relativo al prezzo al pubblico scontato del 5%. Non abbiamo considerato i costi delle rea- zioni avverse a sevelamer e al calcio, ritenen- do che siano equivalenti. In quest’analisi non abbiamo altresì considerato i costi delle rea- zioni avverse alle statine. Il costo mensile del trattamento dialitico è sta- to stimato in funzione del tipo di dialisi, delle relative tariffe, della frequenza delle sedute dialitiche, e della frequenza di utilizzo in Italia del- Tabella 3 Tariffe e costi mensili (in euro) dei diversi tipi di trattamento dialitico (adattato da: Registro SIN) le diverse tecniche, secondo quanto risulta dal Registro Italiano della SIN. Il costo medio è stato stimato aggregando le tecniche di emodialisi- emodiafiltrazione (HD) e le tecniche di dialisi peritoneale (PD). In tabella 3 sono riportati i valo- ri delle tariffe assunte nel modello (relative alla Regione Piemonte) e le percentuali di utilizzo nel- l’ambito di ciascun raggruppamento. Ai costi della dialisi sono stati aggiunti i costi relativi a esami e ad altre prestazioni in- tegrative alla dialisi, che vengono tariffate a parte. Il tipo e la quantità di tali risorse rispecchia i protocolli assistenziali previsti dalle attuali linee guida italiane della SIN. Nel- la tabella 4 sono riportate le voci di costo e il relativo valore utilizzato nel modello. La somma dei costi mensili di ciascun tipo di dialisi e dei relativi costi aggiuntivi, insieme alla frequenza di utilizzo di ciascuna tecnica, comporta una distribuzione dei costi mensili di trattamento dialitico relativamente ampia, di cui abbiamo tenuto conto nel modello. La M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone isilaidopiT edeS .doC affiraT °N onna/etudes otsoC elisnem ozzilitU% ENOIZARTLIFAIDOME-ISILAIDOME ENOIZARTLIFAIDOME-ISILAIDOME ENOIZARTLIFAIDOME-ISILAIDOME ENOIZARTLIFAIDOME-ISILAIDOME ENOIZARTLIFAIDOME-ISILAIDOME DHB H_COIB_DHB H_BFA_FDH PSOH PSOH PSOH 1.59.93 4.59.93 5.59.93 49,451 72,561 14,232 651 651 651 22,410.2 15,841.2 33,120.3 %2,61 %9,73 %1,4 eladepsoniinoizartlifaidome-isilaidomeelatoT eladepsoniinoizartlifaidome-isilaidomeelatoT eladepsoniinoizartlifaidome-isilaidomeelatoT eladepsoniinoizartlifaidome-isilaidomeelatoT eladepsoniinoizartlifaidome-isilaidomeelatoT %2,85 %2,85 %2,85 %2,85 %2,85 DHB FDH COIB_DHB COIB_FDH LRS LRS LRS LRS 2.59.93 6.59.93 A.59.93 6.59.93 11,921 85,602 77,941 85,502 651 651 651 651 34,876.1 45,586.2 10,749.1 45,276.2 %0,4 %3,0 %4,9 %7,0 etatimilesrosiraerutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etatimilesrosiraerutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etatimilesrosiraerutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etatimilesrosiraerutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etatimilesrosiraerutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT %4,41 %4,41 %4,41 %4,41 %4,41 DHB FDH COIB_DHB COIB_FDH OTAVIRP OTAVIRP OTAVIRP OTAVIRP LRS/PSOHeffiratxiM LRS/PSOHeffiratxiM LRS/PSOHeffiratxiM LRS/PSOHeffiratxiM 651 651 651 651 36,513.2 00,873.3 00,788.2 02,807.3 %3,7 %6,0 %1,71 %3,1 etavirperutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etavirperutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etavirperutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etavirperutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT etavirperutturtsnienoizartlifaidome-isilaidomeelatoT %3,62 %3,62 %3,62 %3,62 %3,62 D_DHB D_COIB_DHB MOD MOD 3.59.93 B.59.93 92,301 97,811 651 651 77,243.1 72,445.1 %3,0 %8,0 oilicimodaisilaidomeelatoT oilicimodaisilaidomeelatoT oilicimodaisilaidomeelatoT oilicimodaisilaidomeelatoT oilicimodaisilaidomeelatoT %1,1 %1,1 %1,1 %1,1 %1,1 ELAENOTIREPISILAID ELAENOTIREPISILAID ELAENOTIREPISILAID ELAENOTIREPISILAID ELAENOTIREPISILAID DPAC DPCC DPA DPI PSOH/MOD MOD PSOH/MOD PSOH/MOD 2.89.45 1.89.45 3.89.45 4.89.45 84,64 47,45 3,27 49,451 463 463 463 651 98,904.1 54,066.1 01,391.2 22,410.2 %9,37 %6,11 %0,01 %5,4 208 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati tabella 5 riporta i valori monetari dei costi in- crementali mensili del trattamento dialitico con le rispettive probabilità relative, come assun- te nel modello decisionale. I costi di transizione sono stati calcolati in base al sistema tariffario DRG, ipotizzando che ogni caso di complicazione comporti un rico- vero ordinario al quale corrisponde un esbor- so aggiuntivo da parte del SSN. La tabella 6 riporta i valori monetari dei costi incrementali totali e dei costi di transi- zione imposti al modello. Tra i costi conside- rati vi è anche il costo di un trapianto e il costo mensile di assistenza sanitaria del paziente tra- piantato, ipotizzando che il costo annuale di questi pazienti sia circa un decimo del costo iniziale del trapianto. Le tariffe utilizzate sono quelle deliberate dalla Regione Piemonte per il 2003. Tutti i costi sono valorizzati in unità mo- netarie euro al 2003. Tabella 4 Tariffe e costi mensili (in euro) di prestazioni integrative del trattamento dialitico .doC affiraT isilaidomE elaenotirePisilaiD onna/°N otsoC elisnem onna/°N otsoC elisnem ecilpmesarutaicsaF enoizacideM osoneveugnasoveilerP elanoisufniaipareT OPEenoizartsinimmoS acitsilaicepsatisiV ocitilaidonaiparusetS osoneveretetacenoizagirrI osonevoretraolocriciR elaenotireperetetac.veR icimihcotameimasE ilatnemurtsimasE icamraF otua/aznalubmaotropsarT 1.65.39 95.69 2.94.19 1.52.99 32.99 7.98 3.98 75.69 1.99.93 10.92.79 xiM xiM xiM xiM 78,3 78,3 85,2 17,9 17,9 95,81 66,02 94,51 64,71 94,51 213 651 66 041 87 2 651 651 4 ----- 26,001 13,05 91,41 82,311 21,36 01,3 85,862 73,102 ----- ----- 07,86 00,31 00,43 00,591/00,054 ----- 21 21 ----- 87 21 21 ----- ----- 1 ----- ----- 78,3 85,2 ----- 21,36 95,81 66,02 ----- ----- 92,1 07,86 00,31 00,43 ----- elatnemercnIotsoC elisneM àtilibaborpelledenoizubirtsiD etneizaplenozzilituid otacilpmocnon àtilibaborpelledenoizubirtsiD otarevociretneizaplenozzilituid inoizacilpmocrep isilaidomE 0012 1032 5342 4072 0772 0592 2592 5803 4343 3443 2773 7593 300,0 800,0 040,0 490,0 370,0 261,0 171,0 973,0 700,0 900,0 310,0 140,0 972,0 156,0 70,0 elaenotirePisilaiD 6361 6881 0422 9142 937,0 690,0 540,0 021,0 937,0 540,0 612,0 Tabella 5 Costi mensili globali (in euro) del trattamento dialitico assunti nel modello e loro probabilità di utilizzo Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi 209Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Arco temporale La simulazione del modello è stata attuata assumendo l’arco temporale di 10 anni (120 cicli). Tale scelta è stata fatta per valorizzare compiutamente le differenze di outcome tra sevelamer e calcio carbonato, tenuto conto della sopravvivenza dei pazienti dializzati e as- sumendo che i benefici differenziali osservati dopo periodi di trattamento variabili da poche settimane a qualche mese si mantenessero sta- bili nel tempo. Tasso di sconto Considerato l’arco temporale della simula- zione, abbiamo applicato un tasso di sconto costante del 5% annuo sui soli costi. Analisi di sensibilità È stata condotta un’approfondita analisi di sensibilità finalizzata a verificare la robu- stezza dei risultati ottenuti con il modello de- cisionale. In particolare sono state effettuate nume- rose analisi di sensibilità ad una via sui para- metri del modello definiti in modo incerto: il valore di questi singoli parametri è stato fatto variare entro range prestabiliti, verificando l’im- patto di tale variazione sul rapporto costo/ efficacia incrementale. Inoltre, è stata condotta un’analisi di sen- sibilità probabilistica utilizzando il metodo Monte Carlo per campionare le distribuzioni dei parametri e generare la simulazione di 1000 Tabella 6 Costi diretti sanitari (in euro) a carico del SSN imposti al modello decisionale come costi di transizione verso una delle complicazioni della dialisi o come costi incrementali mensili M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone DHSA_T_C AC_T_C FHC_T_C OC_T_C DPOC_T_C AVC_T_C CDH_ERTLA_SE_T_C CDP_ERTLA_SE_T_C BG_T_C IG_T_C VIL_T_C DVP_T_C LAIDCIR_T_C XT_CT XT_CNI_C LAC_SNEM_C NER_SNEM_C LAC_DH_CNI_C LAC_CDH_CNI_C NER_DH_CNI_C NER_CDH_CNI_C LAC_DP_CNI_C LAC_CDP_CNI_C NER_DP_CNI_C NER_CDP_CNI_C GRD_V aitapoidracadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir421GRD acitorelcsoreta aitaporanorocadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir121GRD azneiciffusniadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir721GRD aizitsegnocacaidrac eitapoidracertlaadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir441GRD adenoizacilpmocrepoiranidroorevocir88GRD avitturtsoacinorcaitapomuenpocnorb aitapoiretraadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir61GRD eralocsavorberec isilaidomeadinoizacilpmocertlaidosacniivitnuiggaimaseotsoC )DH( isilaidadinoizacilpmocertlaidosacniivitnuiggaimaseotsoC )DP(elaenotirep aitapotsicelocadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir702GRD ,aitaportsagadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir471GRD ocirtsagotnemaniugnas eitapotapeadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir502GRD aitapolucsavadenoizacilpmocrepoiranidroorevocir031GRD acirefirep isilaidenoizacilpmocertlarepoiranidroorevocir713GRD )sunoB+GRD(elanerotnaipartotsoC elanerotnaipartnocetneizapnuidelisnemelatnemercniotsoC NSSlirep)lacoteM(otanobracoiclacotsiuqcaelisnemotsoC NSSlirep)081leganeR(remalevesotsiuqcaelisnemotsoC rep)otanobracoiclaceanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC )DH(isilaidomenietneizap rep)otanobracoiclaceanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC atacilpmoc)DH(isilaidomenietneizap rep)remaleveseanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC )DH(isilaidomenietneizap rep)remaleveseanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC atacilpmoc)DH(isilaidomenietneizap rep)otanobracoiclaceanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC )DP(elaenotirepisilaidnietneizap rep)otanobracoiclaceanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC atacilpmoc)DP(elaenotirepisilaidnietneizap rep)remaleveseanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC )DP(elaenotirepisilaidnietneizap rep)remaleveseanitats,isilaid(elisnemelatnemercniotsoC atacilpmoc)DP(elaenotirepisilaidnietneizap 3002lenetnomeiPenoigeRalodnocesGRDotnuplederolaV 17,1373 17,2215 58,4133 46,5573 85,8082 77,4883 00,742 00,562 36,9423 35,4483 86,2243 86,7243 89,6691 00,09005 00,105 35,71 42,632 36,8303 23,0513 16,4423 03,6533 80,3281 52,4781 60,9202 32,0802 00,0362 210 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati diversi casi. La distribuzione dei rapporti co- sto/efficacia incrementale stimati in tal modo è stata confrontata con il valore prefissato di Willingness-To Pay (WTP). Questo tipo di analisi è stata condotta assumendo come co- sto due diverse aggregazioni: 1) il costo totale netto di terapia, che inclu- deva il costo di acquisto del sevelamer o del calcio carbonato, il costo delle statine e il costo delle complicazioni associate alla dialisi; 2) il costo totale di gestione del paziente dializzato, che includeva anche il costo di mantenimento in dialisi o in trattamento post-trapianto. Willingness-To-Pay Abbiamo assunto come riferimento i valori convenzionali ritenuti accettabili per una so- cietà industrializzata come quella italiana, ossia un valore <= 20.000 euro per anno di vita gua- dagnato come “molto conveniente” e un valo- re compreso tra 20.000 euro e 50.000 euro come “conveniente”. Nelle simulazioni del modello abbiamo impostato il valore di 4.000,00 euro/ MOLS (48.000,00 euro/YOLS) come limite mas- simo ritenuto accettabile per la società italiana. Software Il modello è stato implementato e analizza- to mediante il software TreeAge Pro 4.2 (TreeAge Inc, USA). RISULTATI Analisi base costo/efficacia La figura 3 rappresenta l’evoluzione tem- porale delle probabilità di trovarsi in uno dei 6 stati previsti dal modello di Markov per gli ap- partenenti alla coorte di pazienti trattati rispet- tivamente con sevelamer o con calcio carbonato. L’evoluzione delle probabilità è il risultato dell’insieme delle transizioni previste dal modello decisionale. Dall’analisi compara- tiva dei due riquadri di figura 3 risulta evidente come la mortalità sia il fattore dominante della dinamica complessiva del modello. La transi- zione verso il trapianto e la stessa insorgenza di complicazioni hanno un effetto limitato sulla struttura dinamica delle coorti di pazienti. La figura 4 rappresenta le curve di sopravvi- venza delle due coorti e conferma l’importanza della riduzione del rischio di mortalità correlata all’uso di sevelamer. Secondo i parametri del mo- dello, dopo 10 anni di terapia con sevelamer la sopravvivenza sarebbe di circa il 40%, una per- centuale quasi raddoppiata rispetto a quella che oggi si prevede con l’uso di sali di calcio. Questo risultato giustifica pienamente l’ef- fettuazione dell’analisi costo/efficacia, laddove per efficacia si consideri il tempo me- dio di sopravvivenza nelle singole coorti e per efficacia incrementale, la differenza tra i valori medi di sopravvivenza da attribuire come be- neficio al farmaco più efficace. La tabella 7 riporta i risultati dell’analisi costo/efficacia effettuata con il modello deci- sionale sopra illustrato. Assumendo che l’uso continuativo di sevelamer comporti una riduzione del rischio di mortalità del 44% (RR=0,56 rispetto al cal- cio carbonato), il modello stima un guadagno medio di 18,8 mesi (un anno e mezzo circa) di vita nell’arco di dieci anni. Questo risultato viene raggiunto con un incremento della spe- sa farmaceutica di soli 663,19 euro per ogni mese di vita in più guadagnato. Usare sevelamer al posto del calcio carbonato comporta un costo incrementale medio per acquisto farmaci di 12.489,05 euro in dieci anni. L’uso di sevelamer, tuttavia, induce anche significativi risparmi sul consumo di sta- tine e sui ricoveri dovuti alle complicazioni in corso di dialisi. In dieci anni il risparmio medio stimato sul consumo di statine è di circa 400 Figura 3 Probabilità della popola- zione di dializzati di tro- varsi in uno dei 6 stati possibili previsti dal mo- dello di Markov nei suc- cessivi stadi temporali (mesi) Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi 211Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati euro e il risparmio medio stimato sui ricoveri da complicazioni è di circa 550 euro. Questi rispar- mi riducono il costo incrementale di acquisto del sevelamer di circa 950 euro, portandolo a 11.544 euro in dieci anni. Pertanto l’incremen- to netto del costo totale di terapia, direttamen- te correlato al trattamento con sevelamer in al- ternativa al calcio carbonato, risulta essere di 613,05 euro/MOLS, ossia di circa 7.356 euro per ogni anno di vita guadagnato. Questo valore del rapporto costo/effica- cia incrementale (ICER) è nettamente inferiore al tetto massimo (fissato convenzionalmente in 20.000 euro) del costo che le società indu- strializzate ritengono molto conveniente e si- curamente accettabile per ottenere il guada- gno di un anno di vita in più. La riduzione della mortalità e il corrispettivo aumento della sopravvivenza dovuta all’uso di sevelamer comporta un incremento, appa- rentemente paradossale, dei costi sanitari so- stenuti per attuare il trattamento dialitico. Il guadagno di 18,8 mesi di vita comporta, infat- ti, un incremento dei costi per dialisi a carico del SSN di circa 39.500 euro. Il conteggio di questo costo incrementale può apparire para- dossale e improprio per due ordini di conside- razioni: primo, il costo della dialisi è comun- que un costo ineludibile ed indiscutibilmente a carico del SSN e, secondo, il guadagno di anni di vita è un valore etico prioritario che, secondo l’opinione di molti, non è scambiabile con un corrispettivo valore economico. Tut- tavia, nella logica utilitaristica dell’analisi co- sto/efficacia, tutti i costi differenziali, diretta- mente o indirettamente correlati ai trattamenti confrontati, devono essere considerati e in- clusi nel bilancio complessivo dei costi e dei risparmi per formare il costo incrementale net- to. D’altra parte l’approccio utilitaristico del- l’analisi costo/efficacia si fonda su un criterio etico preciso che ritiene l’uso efficiente delle risorse un valore etico perché garantisce il mag- gior beneficio collettivo a parità di risorse di- sponibili. Nella fattispecie, non è in discus- sione il valore etico del guadagno di vita reso possibile dall’uso di sevelamer, ma questo in- cremento di sopravvivenza dei pazienti in dia- lisi, dovuto alla maggiore efficacia del farma- co, comporta un corrispettivo incremento di costi sanitari a carico del SSN che debbono essere considerati in applicazione del criterio economico della costo-opportunità. Includendo, quindi, anche il costo aggiuntivo della dialisi, abbiamo stimato che, utilizzando sevelamer in sostituzione del cal- Figura 4 Curve di sopravvivenza delle popolazioni di dializzati trattati rispettivamente con sevelamer o con calcio carbonato nell’ipotesi base del modello che il rischio di mortalità con sevelamer sia pari al 56% del rischio di mortalità con calcio carbonato Tabella 7 Risultati dell’analisi costo/efficacia M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone enoizagerggA itsoC aigetartS otsoC )orueni( otsoC )orueni( aicaciffE )SLOM( aicaciffE )SLOM( E/C )SLOM/orue( E/C )RECI( icamraFotsoC oiclaC remaleveS 89,657 40,642.31 50,984.21 0,95 8,77 8,81 38,21 91,071 SLOM/orue91,366 enitatSotsoC oiclaC remaleveS 07,450.1 08,456 09,993- 0,95 8,77 8,81 88,71 14,8 )atanimoD( otsoC inoizacilpmoC oiclaC remaleveS 13,174.1 78,629 44,445- 0,95 8,77 8,81 49,42 19,11 )atanimoD( elatoTotsoC aipareTotteN oiclaC remaleveS 99,282.3 17,728.41 17,445.11 0,95 8,77 8,81 46,55 15,091 SLOM/orue50,316 eisilaidotsoC otnaipart oiclaC remaleveS 26,392.231 57,097.171 31,794.93 0,95 8,77 8,81 13,242.2 42,702.2 SLOM/orue73,790.2 elatoTotsoC TRRenoitseG oiclaC remaleveS 16,675.531 54,816.681 48,240.15 0,95 8,77 8,81 59,792.2 57,793.2 SLOM/orue24,017.2 ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ 212 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati cio carbonato, il costo sanitario incrementale totale a carico del SSN è di 2.710,42 euro per ogni mese di vita guadagnato, ovvero di circa 32.525 euro per ogni anno aggiuntivo di so- pravvivenza. Questo valore del rapporto co- sto/efficacia incrementale (ICER) rientra entro il range di valori (compreso convenzionalmen- te tra 20.000 euro e 50.000 euro) considerati ancora convenienti dalle società industrializ- zate a fronte di un anno di vita guadagnata. Analisi di sensibilità ad una via Le analisi di sensibilità ad una via indica- no che i risultati della presente analisi costo/ efficacia dipendono principalmente dal grado di riduzione della mortalità nei pazienti dializzati trattati cronicamente con sevelamer in sosti- tuzione del calcio carbonato. Infatti è l’effica- cia incrementale del sevelamer sulla mortalità che consente di guadagnare mesi di vita. Qua- lora il tasso di mortalità associata al sevelamer fosse uguale o superiore al tasso di mortalità associata al calcio carbonato, l’efficacia in- crementale sarebbe nulla e il costo incremen- tale del sevelamer, rispetto al calcio carbonato, costituirebbe un incremento netto dei costi sanitari non giustificato da un corrispettivo guadagno di vita. Nel caso in esame, invece, il tasso di mortalità associata al sevelamer è in- feriore al tasso di mortalità associata al calcio carbonato, e pertanto si ottiene un guadagno di vita che aumenta in funzione dell’incremen- to di efficacia. La figura 5 riporta il valore del rapporto costo/efficacia incrementale (ICER), riferito al costo totale di gestione, in funzione della va- riazione del rischio relativo di mortalità (FC_D_REN) nel range compreso tra 0,3 e 0,95. Il valore dell’ICER diminuisce rapidamente, con andamento quasi esponenziale, all’au- mentare dell’effetto di sevelamer sulla ridu- zione del tasso di mortalità: la riduzione dell’ICER raggiunge un valore vicino al limite minimo quando la mortalità associata al sevelamer è inferiore del 20-25% rispetto a quella associata al calcio carbonato. Il nostro modello di analisi costo/efficacia non è, invece, molto sensibile alle eventuali variazioni di altri parametri di efficacia del sevelamer, come la riduzione delle complica- zioni da dialisi o la riduzione dell’uso di stati- ne, che pure incidono positivamente sul con- sumo di risorse. Infatti, alla variazione di tali parametri non è direttamente associato un guadagno di vita, ma solo un sensibile rispar- mio di risorse sanitarie che riduce il costo net- to di trattamento del sevelamer e il relativo costo incrementale netto. Pertanto, l’analisi di sensibilità ad una via ha dimostrato che la variazione di tali parametri entro un range ragionevole comporta solo una modesta oscillazione del valore dell’ICER sen- za che venga modificato il giudizio di conve- nienza ottenuto con l’analisi di base. In parti- colare, la riduzione, nel range 0,4-1, del rischio relativo di complicazioni da dialisi, ottenibile con l’uso di sevelamer in sostituzione del cal- cio carbonato, comporta solo una modesta va- riazione dell’ICER da 2.704 a 2.770 euro/MOLS, sebbene i risparmi sui ricoveri, in valore asso- luto, siano rilevanti. Analogamente la variazio- ne da 0 a 100 della percentuale di pazienti che evita l’uso di statine, adottando sevelamer al posto del calcio carbonato, comporta una va- riazione solo marginale del valore dell’ICER, da 2.710 a 2.748 euro/MOLS, sebbene l’entità as- soluta del risparmio ottenibile con sevelamer sul consumo di statine non sia trascurabile. La variazione del tasso di sconto annuale sui costi entro il range compreso tra 0 e 10%, pur modificando sensibilmente il valore finale del rapporto costo/efficacia incrementale, non modifica il giudizio ottenuto con la simulazio- ne dello scenario base, come dimostrano i ri- sultati riportati nella tabella 8. La variazione della percentuale di distri- buzione diretta del sevelamer entro il range estremo compreso tra 0 e 100% comporta modificazioni sensibili della spesa farmaceuti- ca a carico del SSN, come riportato in tabella 9, ma non modifica il giudizio ottenuto con la simulazione dello scenario base. Analisi di sensibilità probabilistica L’analisi di sensibilità probabilistica, attua- ta per valutare l’impatto della variabilità dei parametri attorno ai valori centrali, ha confer- mato le conclusioni ottenute sulla base del Figura 5 Analisi di sensibilità ad una via: variazione dell’effetto di sevelamer sulla riduzione percentuale della mortalità da dialisi. (FC_D_REN: Riduzione del rischio relativo di morte nel gruppo trattato con sevelamer. ICER: costo totale di gestione del paziente in dialisi/mesi di vita) Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi 213Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati valore atteso stimato con la simulazione deterministica del modello base impostato sui valori medi. Mediante la simulazione bidimensionale Monte Carlo sono stati simulati 1.000 casi, campionando ogni volta 100 punti dalle distri- buzioni note e prefissate dei parametri nel mo- dello. La simulazione origina 1.000 diverse so- luzioni la cui distribuzione, opportunamente analizzata, fornisce ulteriori utili elementi per prendere adeguate decisioni. La simulazione è stata attuata due volte per studiare la distri- buzione dei valori del rapporto costo/effica- cia secondo due differenti tipologie di costo: il costo totale netto di terapia, che escludeva il costo della dialisi, ed il costo totale di ge- stione del paziente dializzato, che includeva anche il costo di mantenimento in dialisi. La figura 6 riporta i risultati della simula- zione Monte Carlo attuata assumendo il co- sto totale di gestione del paziente dializzato: sotto forma di scatterplot, sono rappresentati i rapporti costo/efficacia dei 1.000 casi simula- ti. Nell’area entro l’ellissi è concentrato il 95% dei casi. La totalità dei punti (100%) è situata nel quadrante superiore destro (I) del diagram- ma decisionale costo/efficacia, che raggrup- pa le soluzioni dove ad un incremento dell’ef- ficacia corrisponde un incremento dei costi. Ciò porta a concludere che vi è una elevatissima probabilità (>99,99%) che il sevelamer sia maggiormente costo/efficace ri- spetto al calcio carbonato. Inoltre, la nube dei punti presenta una maggiore densità in un’area sottostante la retta diagonale tratteggiata che rappresenta la WTP, prefissata in 4.000,00 euro/MOLS: complessivamente il 98,2% dei punti simulati è situato sotto, e solo lo 1,8% è situato sopra la retta WTP. Ciò dimostra in modo molto robusto che vi è una elevata pro- babilità che il valore del rapporto costo/effi- cacia incrementale del sevelamer, rispetto al Tabella 8 Analisi di sensibilità ad una via: modificazione del risultato dell’analisi costo/efficacia, condotta sul costo totale di gestione della RRT, al variare del tasso di sconto annuale sui costi Tabella 9 Analisi di sensibilità ad una via: modificazione del risultato dell’analisi costo/efficacia, condotta considerando il solo costo d’acquisto medio di sevelamer, al variare della percentuale di distribuzione diretta del farmaco M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone ossaT otnocS aigetartS itsoC )orueni( otsoC )orueni( E/C )SLOM/orue( E/C )RECI( )SLOM/orue( %0 %2 %4 %6 %8 %01 oiclaC remaleveS oiclaC remaleveS oiclaC remaleveS oiclaC remaleveS oiclaC remaleveS oiclaC remaleveS 43,873.751 39,283.222 82,648.741 63,446.602 81,424.931 70,868.291 40,749.131 48,947.081 25,872.521 67,930.071 23,503.911 44,135.061 06,400.56 70,897.85 98,344.35 08,208.84 42,167.44 21,622.14 84,766.2 72,758.2 29,505.2 50,556.2 71,363.2 50,874.2 34,632.2 53,223.2 04,321.2 47,481.2 61,220.2 75,260.2 68,154.3 92,221.3 79,738.2 25,195.2 09,673.2 81,981.2 ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ aigetartS % enoizubirtsiD atteriD remaleveS oidemotsoC otsiuqcA remaleveS )orueni( otsoC )orueni( E/CotroppaR )SLOM/orue( E/C )RECI( )SLOM/orue( oiclaC %0 89,657 39,21 remaleveS %0 %01 %02 %03 %04 %05 %06 %07 %08 %09 %001 58,061.51 27,148.41 85,225.41 44,302.41 13,488.31 71,565.31 40,642.31 09,629.21 67,706.21 36,882.21 94,969.11 78,304.41 37,480.41 06,567.31 64,644.31 33,721.31 91,808.21 50,984.21 29,961.21 87,058.11 56,135.11 15,212.11 97,491 96,091 95,681 94,281 93,871 92,471 91,071 90,661 99,161 98,751 97,351 78,467 39,747 89,037 30,417 90,796 41,086 91,366 52,646 03,926 53,216 04,595 ∆∆∆∆∆ ∆∆∆∆∆ 214 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati calcio carbonato, rientri entro il range di valori considerati convenienti dai paesi industrializ- zati a fronte del guadagno di un mese di vita. Risultati analoghi, ma ancora più favorevoli, sono stati ottenuti con la simulazione Monte Carlo impostata sul costo totale netto di tera- pia, nettamente inferiore al costo totale di ge- stione del paziente dializzato. DISCUSSIONE L’elevato costo di acquisto del sevelamer è l’unico consistente inconveniente che ne ostacola l’utilizzo su vasta scala nel trattamen- to dell’iperfosforemia dei pazienti dializzati. Recenti ricerche cliniche controllate han- no dimostrato che l’uso cronico di sevelamer a dosi adeguate è in grado non solo di con- trollare l’eccessivo accumulo di fosforo e di ridurre i livelli del paratormone, ma anche di prevenire o far regredire la calcificazione dei tessuti extraossei, in particolare a livello del sistema cardiovascolare, con la conseguente riduzione del rischio di complicanze e di mor- talità correlate all’insufficienza renale cronica e al trattamento dialitico. La riduzione del rischio di complicanze è un effetto del sevelamer ormai accertato con prove robuste, comprovate da significatività statistica [41]. Esistono altresì prove cliniche convincenti sulla efficacia del trattamento a lungo termine con sevelamer nel ridurre il rischio di mortali- tà, soprattutto cardiovascolare. Secondo al- cune stime la riduzione del rischio di mortalità è superiore al 40%; secondo altre stime, più conservative, si attesta attorno al 30% [40, 41]. Una conferma definitiva dell’efficacia del sevelamer nel ridurre il rischio di mortalità cardiovascolare è attesa dalla conclusione, ormai prossima, dello studio D-COR, imple- mentato appositamente per questo scopo. Abbiamo effettuato il presente studio per verificare la convenienza ad utilizzare sevelamer, in sostituzione del meno costoso calcio carbonato, nella prospettiva del SSN italiano. In particolare la nostra valutazione ha inteso verificare se la riduzione del rischio di complicazioni e di mortalità possa giustifi- care l’incremento della spesa farmaceutica associata all’uso di sevelamer. Abbiamo condotto questo studio farmacoeconomico implementando un appo- sito modello decisionale costo/efficacia, ca- ratterizzato da una struttura mista: il problema decisionale fondamentale, quello della scelta dell’alternativa più conveniente per il SSN tra sevelamer e calcio carbonato, viene rappre- sentato con un classico albero decisionale; le due diramazioni che partono dalla radice del- l’albero terminano con un nodo markoviano mediante il quale viene rappresentata l’evolu- zione nel tempo degli stati di malattia e gli ef- fetti differenziali dei due farmaci. L’adozione della tecnica di analisi costo/ efficacia parte dall’ipotesi che il sevelamer possa comportare un guadagno in termini di sopravvivenza. Coerentemente con questo as- sunto, abbiamo considerato come parametro di efficacia i mesi di vita guadagnati. Il modello è stato alimentato con parametri di probabilità desunti in gran parte dalla lette- ratura e solo in minima parte da noi stimati ex novo sulla base di evidenze disponibili in let- teratura o nel Registro Nazionale Dialisi gesti- to dalla SIN [45]. I parametri di costo sono stati stimati rico- struendo con un panel di nefrologi il profilo qualitativo e quantitativo delle risorse sanita- Figura 6 Analisi di sensibilità probabilistica: scatterplot della costo/efficacia incrementale dei 1.000 casi simulati mediante metodo Monte Carlo, assumendo il costo totale di gestione del paziente dializzato. Nel sottostante inserto la distribuzione dei punti viene analizzata, in chiave decisionale, in riferimento alla linea diagonale tratteggiata che rappresenta il valore WTP, fissato in 4.000,00 euro/MOLS Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi ilanoisiceditnenopmoC ilatnemercnIirolaV slairTenoizubirtsiD etnenopmoCenoizircseD etnardauQ aicaciffE otsoC RECI °N % PTWaenilalottoS:icaciffE-otsoCinoizpO 1C èremaleveslievodaerA etnanimod VI 0>EI 0EI 0>CI 0004< 289 %2,89 3C onemèremaleveslievodaerA PTWaenilalottosam,osotsoc III 0 0 %0 PTWaenilalarpoS:icaciffE-otsoCnoninoizpO 4C ùipèremaleveslievodaerA PTWaenilalarposeosotsoc I 0>EI 0>CI 0004> 81 %8,1 5C onemèremaleveslievodaerA PTWaenilalarposeosotsoc III 0CI fnI 0 %0 artsedaotlaniotautisolleuqè)I(etnardauqomirplideoiraroitnaosnesnièitnardauqiedenoizaremunaL 215Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati rie consumate per effettuare il trattamento farmacologico in esame e per gestire le conse- guenze che possono derivare da una loro effi- cacia differenziale. In particolare, poiché il sevelamer comporta una minore incidenza di complicanze e di ricoveri ad esse correlate ed una significativa riduzione dei livelli di LDL- colesterolo, abbiamo considerato le risorse che il SSN deve impiegare per gestire le complicanze associate al trattamento dialitico e per trattare le dislipidemie. La sommatoria dei costi di acquisto di sevelamer o calcio carbonato, del costo delle statine e del costo delle complicazioni associate alla dialisi, rap- presentata come costo totale netto di terapia, ha costituito l’aggregazione base dei costi del- la nostra analisi farmacoeconomica. Parallela- mente, poiché il modello assume come ipotesi principale che il sevelamer riduca la mortalità e quindi induca un guadagno di mesi di vita, abbiamo stimato anche il costo totale di ge- stione del paziente in dialisi come ulteriore tipo di costo aggregato da rapportare all’efficacia dei due farmaci. Questo costo include anche il costo della dialisi e del mantenimento del pa- ziente trapiantato, in aggiunta al costo netto di terapia. Questa scelta è giustificata e razio- nale dal momento che l’eventuale guadagno di mesi di vita, indotto dal farmaco più effica- ce, comporta inevitabilmente un significativo incremento dei costi sanitari dovuti alla ne- cessità di mantenere questi pazienti in dialisi o in trattamento post-trapianto per un perio- do di tempo più lungo, come conseguenza di- retta dell’incremento di efficacia. L’analisi co- sto/efficacia ha come scopo dichiarato quello di indicare l’alternativa più conveniente per il decisore, ossia l’alternativa che garantisce la migliore efficienza allocativa delle scarse ri- sorse disponibili. Le soluzioni prospettate dal- l’analisi costo/efficacia soddisfano il criterio etico del raggiungimento del massimo benefi- cio sanitario collettivo ottenibile con le risor- se disponibili, ma tale soluzione può risultare conflittuale con altri criteri etici e soprattutto con altre impostazioni etiche che privilegiano la centralità e il valore della vita delle singole persone, trascurando o ignorando il valore etico implicito anche nel criterio economico della costo-opportunità. Le risorse consumate sono state valoriz- zate in unità monetarie (euro) assumendo come riferimento le tariffe delle prestazioni in vigo- re durante il 2003 nella Regione Piemonte, ta- riffe che sono comunque rappresentative per l’intera nazione. Il modello decisionale è stato quindi simu- lato secondo uno scenario base e, successi- vamente, sottoposto ad esaustive analisi di sensibilità per verificare la robustezza delle conclusioni. Lo scenario base ipotizza che l’uso pro- lungato di sevelamer, in confronto con il cal- cio carbonato, possa ridurre del 44% la mor- talità e del 54% l’insieme delle complicanze della dialisi. L’analisi costo/efficacia incre- mentale indica che il sevelamer è maggior- m e n t e c o s t o / e f f i c a c e e c h e i l c o s t o aggiuntivo che il SSN deve sostenere per un mese di vita in più guadagnato (circa 613 euro, se si considera il costo netto di terapia, e circa 2.710 euro, se si considera il costo tota- le di gestione del paziente dializzato) è infe- riore al valore di WTP convenzionalmente ritenuto molto conveniente o conveniente dai paesi industrializzati. L’uso di sevelamer comporta risparmi sen- sibili sul consumo di statine e sui ricoveri in- dotti dalle complicanze. Tali risparmi, tuttavia, sebbene significativi in valore assoluto, non annullano l’incremento dei costi correlato al- l’uso di sevelamer. La riduzione del rischio di complicanze, pur essendo percentualmente elevata, è molto bassa in termini assoluti e pertanto incide solo marginalmente sul bilan- cio economico finale. In altri termini occorre trattare un numero elevato di pazienti per ot- tenere la prevenzione delle complicazioni in un soggetto dializzato ed il costo del farmaco non viene controbilanciato dai risparmi sulle complicazioni. Analoga considerazione si può fare per l’uso delle statine. L’effetto sulla mortalità del sevelamer è il parametro critico che controlla il risultato del- l’analisi costo/efficacia e quindi indirizza la de- cisione. Si deve, tuttavia, notare come sia suf- ficiente una modesta riduzione percentuale della mortalità per rendere accettabile l’uso di sevelamer. Una riduzione del 20% della morta- lità riporta il valore del rapporto costo/effica- cia incrementale sotto il limite della WTP. Una riduzione del 30% comporta un risultato quasi massimale: ulteriori riduzioni della mortalità mi- gliorano solo di poco il valore del rapporto costo/efficacia incrementale. I dati clinici attualmente disponibili indi- cano che l’uso prolungato di sevelamer può ridurre di almeno il 30% il rischio di mortalità [40, 41], rendendo quindi ampiamente valido il modello da noi proposto. I risultati ottenuti calcolando deterministicamente il valore atteso dell’ICER sono stati confermati dalle analisi di sensibili- tà probabilistica, attuate mediante la simula- zione col metodo Monte Carlo. Inoltre una estensiva analisi di sensibilità ad una via, at- tuata sui parametri del modello definiti con maggiore incertezza, ha confermato le deci- sioni proposte dall’analisi principale. Pertan- to, i risultati sopra illustrati e le indicazioni decisionali derivabili devono essere conside- rati robusti. M. Eandi, N. Giotta, G. Santagostino Barbone 216 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati L’evidenza che l’uso di sevelamer compor- ta benefici rilevanti sulla mortalità e sulla morbilità dei pazienti dializzati deve pesare an- che in termini etici, e non solo economici, nel comporre il giudizio finale di accettabilità da parte del SSN e della società italiana. D’altra parte, il costo della dialisi, sebbene elevato, è accettato da tutte le nazioni industrializzate e, anzi, è divenuto per molti lo standard di riferi- Analisi costo/efficacia di sevelamer nel trattamento dell’iperfosforemia del paziente in dialisi mento come valore massimo che la società è disposta a pagare per ottenere un anno di vita in più. La presente analisi ha dimostrato che l’uso di sevelamer, oltre a prolungare significativa- mente la vita dei pazienti dializzati, induce co- sti incrementali che sono accettabili per il no- stro SSN, perché il rapporto costo/efficacia incrementale risulta inferiore alla WTP. BIBLIOGRAFIA 1. Delmez JA, Slatopolsky E. Hyperphosphatemia: its consequences and treatment in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 19: 3003-317, 1992. 2. Llach F. Hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients: pathophysiological consequences. Kidney Int 56: S31-S37, 1999. 3. London GM. Cardiovascular calcifications in uremic patients: clinical impact on cardiovascular function. J Am Soc Nephrol 14: S305-S309, 2003. 4. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 31: 607-617, 1998. 5. Guerin AAP, London GM, Marchais SJ, et al. 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