227Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati ABSTRACT Parecoxib sodium is the first selective COX- 2 inhibitor to be available for parenteral administration. This phar- maceutical feature, alongside its favorable efficacy and safety profile, makes the new drug particularly suitable for simple and effective management of post-surgical pain. Aim of this work is to describe the pharmacoeconomical profile of the drug in the Italian setting, focusing on the comparison with parenteral ketorolac, the most widely prescribed treatment for post-surgical pain in Italy. The first part of the article describes the most important pharmacological characteristics of parecoxib and re- views the main efficacy and safety studies that were performed on patients presenting with post-surgical pain. A similar article about parecoxib was published on “Farmeconomia e percorsi terapeutici” 2003; 4(1): 39-50. At that moment, the price to the public wasn’t yet fixed and therefore the pharmacoeconomical analysis was based on estimated price. Moreover, during this year, extra studies were published on the efficacy of parecoxib on pa- tients with post-surgical pain. For these reasons, we intend to present here an updated version of the profile. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4): 227-242 Parecoxib nel trattamento del dolore post-operatorio: considerazioni farmacoeconomiche Federica Mathis*, Lorenzo Pradelli§, Mario Eandi§ * Osservatorio Epidemiologico delle Dipendenze della Regione Piemonte § Farmacologia clinica Università di Torino REVIEW Un profilo farmacoeconomico del parecoxib sodico era già stato pubblicato sul primo numero del 2003 di questa rivista. Al momento della pubblicazione, il prezzo al pubblico del prodotto a base di parecoxib non era ancora stato fissato, per cui le considerazioni economiche si basavano su un prezzo stimato. Nel corso di questo anno sono stati pubblicati ulteriori studi per la valutazione della molecola nel trattamento del dolore post-operatorio ed è stato stabilito il prezzo al pubblico: per questi motivi abbiamo ritenuto utile pubblicare una versione aggiornata del testo. INTRODUZIONE Le caratteristiche richieste ad un farmaco per il trattamento parenterale del dolore post- operatorio sono: una rapida azione analgesica, una efficacia protratta fino a garantire una ade- guata copertura analgesica, nonché un profilo di sicurezza e di tollerabilità che permetta di evitare complicanze iatrogene in pazienti già a rischio di sviluppare eventi avversi tipici della fase post-chirurgica. Farmaci ampiamente usati nella terapia del dolore acuto, in particolare post-chirurgico, sono gli oppiacei e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che, se da un lato sono dotati di un elevato potere analgesico, dall’altro mo- strano una elevata incidenza e una ampia varie- tà di effetti collaterali: depressione respiratoria, sedazione, nausea, vomito, ritenzione urinaria, stipsi e riduzione della motilità gastroenterica fino all’ileo paralitico per quanto riguarda gli oppiacei, ulcere ed emorragie gastrointestinali, danni renali ed epatici, nonché un’inibizione della funzionalità piastrinica con possibile aumento dei sanguinamenti post-chirurgici per quanto riguarda i FANS. La scoperta e la caratterizzazione dei diver- si isoenzimi della cicloossigenasi (COX), non- ché la comprensione delle principali attività svolte rispettivamente dalla COX-1 e dalla COX-2 nell’organismo, ha permesso di sinte- tizzare FANS in grado di inibire selettivamente la COX-2. Parecoxib sodico è il primo inibitore selettivo della COX-2 disponibile in formula- zione iniettabile, per via sia endovenosa sia intramuscolare. 228 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Con questo lavoro si intende presentare un profilo farmacologico clinico e farma- coeconomico del parecoxib iniettabile. Caratteristiche farmacologiche del parecoxib Parecoxib è il sale di sodio della N-[4-(5- metil-3-fenilisossazol-4-il)fenilsulfonil]pro- pionamide. È un profarmaco inattivo che, dopo somministrazione parenterale, viene rapida- mente idrolizzato in valdecoxib, molecola lipofila farmacologicamente attiva, a cui è interamente ascrivibile l’azione del farmaco. Valdecoxib inibisce selettivamente la ciclo- ossigenasi di tipo 2, grazie al suo legame irreversibile al sito attivo dell’enzima, cui con- seguono delle modificazioni conformazionali della COX-2 a livello del sito catalitico e della tasca laterale. La selettività di valdecoxib è molto pronun- ciata: in studi in vitro, una concentrazione di 0,005 mol/L è sufficiente per ridurre del 50% l’attività della COX-2, mentre per ottenere la stessa riduzione percentuale dell’attività della COX-1 la concentrazione richiesta è di 140 mol/ L, molto superiore ai livelli ottenuti con dosi terapeutiche di parecoxib. Test analoghi con- dotti con coxib ex vivo hanno evidenziato rap- porti di selettività inferiori ma pur sempre ele- vati [1]. Il legame selettivo del valdecoxib con la COX-2 permette di non interferire con l’isoenzima COX-1, che, costitutivamente espresso nella maggior parte delle cellule, svol- ge una funzione sostanzialmente citopro- tettiva (per esempio a livello dell’apparato gastro-intestinale) e regolatoria della aggrega- zione piastrinica e della funzionalità renale [2]. La COX-2, in larga misura inattiva nei tes- suti sani ma indotta in seguito a stimoli flogistici e proliferativi, risulta invece essere l’isoforma principalmente responsabile della produzione delle prostaglandine coinvolte nel- l’infiammazione, nel dolore e nella febbre [2,3]. Come dimostrato in modelli sperimentali, infatti, all’induzione di una infiammazione pe- riferica o di un danno tissutale, mentre non si riscontrano modificazioni riguardanti l’RNAm della COX-1, si assiste ad un aumento notevo- le dell’espressione inducibile della COX-2, sia nella sede periferica lesa, sia a livello spinale ed in altre regioni del SNC quali il ponte, il mesencefalo, l’ipotalamo e il talamo. In paralle- lo si ha un incremento delle prostaglandine (principalmente PGE2) sia nel sito della lesio- ne, dove determinano una sensibilizzazione dei nocicettori, sia a livello del midollo spinale, dove incrementano ulteriormente la sensibilità al dolore, con fenomeni di iperalgesia e allodinia [2,3]. L’inibizione selettiva della COX-2 riduce i livelli della prostaglandina E 2 nel CSF e la conseguente iperalgesia. Secondo gli studi condotti da Samad e coll. [3], inoltre, la COX-2 è espressa in quantitativi rilevanti nel midollo spinale anche in presenza di un blocco sensoriale al sito dell’infiammazione periferi- ca. Tale induzione centrale della COX-2 po- trebbe essere causata da un segnale bioumorale inviato dal sito dell’infiammazione attraverso la barriera ematoencefalica. Da ciò si può de- durre che, al fine di ottenere una analgesia ottimale, gli inibitori selettivi della COX-2 de- vono essere in grado di agire sia a livello cen- trale, sia a livello periferico. Grazie a spiccate caratteristiche di lipofilia, il valdecoxib è in grado di attraversare rapida- mente la barriera ematoencefalica, con conse- guente inibizione delle COX-2 anche a livello midollare. FARMACOCINETICA Le caratteristiche farmacocinetiche salien- ti del parecoxib sono riassunte in tabella 1. L’esposizione sistemica a valdecoxib risul- ta indipendente dalla via di somministrazione di parecoxib, tuttavia la Cmax di parecoxib dopo somministrazione intramuscolare appa- re significativamente inferiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione endoveno- sa, probabilmente a causa di un assorbimen- to extravascolare più lento dopo sommini- strazione intramuscolare. Data l’equivalenza nell’esposizione complessiva a valdecoxib dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare, questo fenomeno non assu- me tuttavia caratteristiche rilevanti dal punto di vista clinico [4]. Un dimezzamento del dosaggio è richiesto in caso di peso corporeo inferiore a 50 chilo- grammi o in presenza di insufficienza epatica di grado moderato. Non è necessaria una ridu- zione della posologia invece in caso di insuffi- cienza renale o pazienti anziani. A causa della mancanza di studi specifici, non è raccoman- dato l’uso di parecoxib nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica [5]. STUDI CLINICI DI EFFICACIA L’efficacia di parecoxib nel trattamento a breve termine del dolore post-operatorio è sta- ta esaminata in studi randomizzati, in doppio cieco, sia rispetto al placebo, sia rispetto alla terapia parenterale con i farmaci più utilizzati nella pratica clinica: ketorolac e morfina. I pa- rametri utilizzati per valutare l’efficacia della Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 229Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati terapia sono: il sollievo dal dolore (PR), la dif- ferenza di intensità del dolore (PID), il tempo di insorgenza dell’effetto antalgico, l’intervallo di tempo precedente il ricorso a un trattamento analgesico aggiuntivo (tempo di rimedi- cazione), la valutazione globale da parte del paziente e da parte del medico dell’efficacia del trattamento, il risparmio nell’uso degli oppiacei. Trattamento del dolore post-operatorio dentale Lo studio di Mehlisch et al [6] ha confron- tato l’efficacia della somministrazione endo- venosa di dosi singole di parecoxib da 1, 2, 5, 10, 20, 50 o 100 mg verso quella di una dose singola di ketorolac 30 mg e di placebo, tutti somministrati entro sei ore dall’intervento chi- rurgico di estrazione di due o più terzi molari inclusi con osteotomia. La popolazione in stu- dio era costituita da 454 pazienti di età compre- sa tra i 22 e i 25 anni, suddivisi in gruppi di 51 soggetti per ciascun dosaggio di parecoxib, 50 soggetti per il ketorolac e il placebo. L’intensi- tà del dolore in condizioni basali risultava si- mile, da moderato a severo, nei diversi gruppi. Tranne che per i dosaggi di 1 o 2 mg, parecoxib sodico ha dimostrato una più rapida insorgen- za dell’effetto antalgico (9-11 minuti contro 12 minuti per ketorolac, differenza non statistica- mente significativa, e più di 24 ore per il placebo, differenza statisticamente significati- va); una riduzione significativa dell’intensità del dolore (PID e PR) rispetto al placebo; per i dosaggi 20, 50 e 100 mg una efficacia paragonabile al ketorolac nel ridurre l’intensi- tà del dolore nelle prime sette ore successive alla somministrazione, ma una efficacia analgesica significativamente più prolungata nel tempo; un tempo di rimedicazione signifi- cativamente superiore nei dosaggi a 50 e 100 mg, paragonabile a quello del ketorolac 30 mg alla dose di parecoxib di 20 mg; un nettamente inferiore ricorso ad un trattamento aggiuntivo (54,9% per parecoxib 100 mg, 56,9% per il dosaggio a 50 mg, contro il 95.8% dei pazienti trattati con ketorolac). Il giudizio globale dei pazienti trattati con parecoxib è risultato mi- gliore proporzionalmente all’aumentare della dose, ma anche per i dosaggi di 50 e 100 mg, paragonabile a quello dei pazienti trattati con ketorolac. Il giudizio è stato comunque signi- ficativamente migliore di quello espresso dai pazienti che hanno ricevuto placebo. Risultati sovrapponibili emergono dallo studio di Daniels et al [7], che ha confrontato l’efficacia analgesica del parecoxib som- ministrato in dosi da 20 o 40 mg (per via intramuscolare ed endovenosa) versus ketorolac 60 mg e versus placebo in 304 pa- zienti sottoposti ad avulsione del terzo molare incluso. Per quanto riguarda il giudizio espres- so dai pazienti sulla bontà del trattamento antalgico ricevuto, le percentuali di pazienti soddisfatti risultano simili nei gruppi trattati con parecoxib 40 mg e ketorolac 60 mg (80% per entrambi i prodotti per via i.m.), mentre ri- sultano leggermente inferiori nei gruppi che hanno ricevuto parecoxib 20 mg (tabella 2). I risultati di efficacia del parecoxib non è risultata influenzata dalla via di sommini- strazione, endovenosa o intramuscolare, an- che se il tempo di rimedicazione è apparso più prolungato in seguito alla somministrazione intramuscolare. In un altro studio clinico [8], non pubblica- to, l’efficacia del parecoxib in singola dose di 20 mg, somministrata per via intramuscolare e endovenosa nel trattamento del dolore postoperatorio dentale è stata confrontata con una serie di competitors: valdecoxib 20 mg per os, tramadolo 100 mg per os, ibuprofene 400 mg per os e placebo. In tale studio, la durata dell’effetto analgesico di parecoxib e valdecoxib è risulta- ta superiore a quella ottenuta con ketorolac e ibuprofene e l’insorgenza di tale effetto è risul- tata significativamente più rapida con parecoxib che con ibuprofene. Trattamento del dolore post-operatorio ortopedico Nello studio di Hubbard et al [9] è stata valutata l’efficacia analgesica di dosi multiple di parecoxib sodico rispetto al placebo (n=63), in 195 pazienti sottoposti a intervento di artroprotesi totale del ginocchio. La somministrazione endovenosa di 20 mg (n=65) Tabella 1 Parametri farmacocinetici del parecoxib/valdecoxib xamC )bixocedlav( xamT )bixocedlav( omsilobateM ivittaitilobateM enoizercsE )bixocedlav( ativimE )bixocedlav( MI lm/gµ5,0 )gm04( ero5,2-5,1 aotazzilordI iop,bixocedlav e4A3PYC 9C2PYC ebixocedlaV 50966-CS onem:airanirU %5led otacifidommi ero01-7 VE lm/gµ5,0 )gm02( aro1-5,0 ~ ero8 F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 230 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati o 40 mg (n=67) di parecoxib è avvenuta al ter- mine dell’operazione chirurgica e di seguito dopo 12, 24 e 36 ore dalla somministrazione della prima dose. I pazienti avevano a disposi- zione dosi di morfina (1-2 mg) da assumere come patient-controlled analgesia (PCA) o in bolo. I pazienti trattati con parecoxib hanno dimostra- to, indipendentemente dal dosaggio, sia una ridotta intensità del dolore, sia un significati- vo minor ricorso alla morfina, in particolare nelle prime ventiquattro ore (ricorso a morfina 15,6% e 27,8% minore rispettivamente per dosi di 20 e 40 mg di parecoxib versus placebo). Il loro giu- dizio complessivo inoltre è stato a favore del parecoxib. Questi risultati sono confermati dallo stu- dio di Malan et al [10], in cui, analogamente allo studio di Hubbard et al, la somministrazione di dosi multiple di parecoxib 20 mg (n=67) e di parecoxib 40 mg (n=64) è stata confrontata versus placebo (n=70) in pazienti dotati di dosi di morfina da assumere come patient-controlled analgesia (PCA). I pazienti, sottoposti ad in- tervento di artroprotesi d’anca, avevano as- sunto un primo bolo di 4 mg di morfina in concomitanza con la prima dose del farmaco loro assegnato. Quest’ultimo è stato loro nuo- vamente somministrato 12 e 24 ore dopo la pri- ma dose. I risultati ottenuti sono analoghi a quelli descritti nello studio precedente. Lo studio di Rasmussen et al [11] ha inve- ce confrontato l’efficacia di una singola dose endovenosa di parecoxib 20 mg (n=43) o 40 mg (n=42) versus morfina 4 mg (n=42), ketorolac 30 mg (n=42) o placebo (n=39), somministrata entro 6 ore dall’interruzione della terapia con morfina come PCA nella prima giornata suc- cessiva ad un intervento di artroprotesi mono- laterale totale di ginocchio. Il tempo di insor- genza dell’analgesia è risultato simile nei pa- zienti che avevano ricevuto una dose di 40 mg di parecoxib (11 minuti) o 4 mg di morfina (12 minuti) o 30 mg di ketorolac (15 minuti). Analo- ga è stata inoltre la riduzione del dolore (PID) ottenuta con 40 mg di parecoxib e 30 mg di ketorolac, mentre la riduzione dell’intensità del dolore rispetto al basale è risultata significati- vamente superiore nei pazienti trattati con 40 mg di parecoxib rispetto a coloro che avevano ricevuto 4 mg di morfina. Il giudizio sul tratta- mento ricevuto è stato significativamente mi- gliore per i pazienti dei gruppi parecoxib 40 mg e ketorolac rispetto a quello dei gruppi parecoxib 20 mg, morfina e placebo (percen- tuali di giudizio buono/eccellente rispettiva- mente del 79%, 68%, 51%, 44% e 38%). L’efficacia del parecoxib nel trattamento del dolore conseguente ad interventi di chirurgia ortopedica è stata valutata inoltre nel corso di due studi clinici [12,13], facenti parte del pro- tocollo di sviluppo clinico del farmaco ma non pubblicati, controllati verso placebo, ketorolac e morfina. Il primo di questi studi ha valutato il parecoxib nel trattamento di pazienti sottopo- sti ad artroplastica del ginocchio che presen- tavano dolore di grado moderato-severo. Lo studio prevedeva la somministrazione di una singola dose di parecoxib 20 mg EV, parecoxib 40 mg EV, ketorolac 60 mg EV, morfina 4 mg EV o placebo sei ore dopo l’interruzione della te- rapia antalgica precoce con morfina sommini- strata tramite PCA. Il tempo necessario a rag- giungere il picco di efficacia antidolorifica è stato valutato in aggiunta ai parametri consi- derati negli studi precedenti. Il tempo medio Tabella 2 Effetto antalgico: numero e percentuale di pazienti che lo hanno percepito, tempo medio di insorgenza, soddisfazione nei vari gruppi di trattamento e tempo medio di rescue medication [7] Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche otnemattartidoppurG ehcitneizapid.rN otipecreponnah ociglatnaotteffe'l idoidemopmeT otteffe'lledaznegrosni )nim:ero(ociglatna ehcitneizapid% oiziduigonomirpse etnellecceoonoub ehcitneizapid% eucseronodeihcir noitacidem bixoceraP MIgm02 )15=n( )%57(83 31:00 %66 %67 VEgm02 )05=n( )%87(93 31:00 %07 %08 MIgm04 )05=n( )%49(74 31:00 %08 %05 VEgm04 )15=n( )%88(54 31:00 %28 %35 caloroteK MIgm06 )15=n( )%08(14 21:00 %08 %48 obecalP )15=n( )%81(9 00:42> %49 231Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati d’insorgenza dell’effetto antalgico è risultato di 11, 12 e 15 minuti per i pazienti trattati rispet- tivamente con parecoxib 40 mg, ketorolac e morfina. Il sollievo ottenuto con parecoxib 40 mg è stato significativamente superiore rispet- to a quello riscontrato nei pazienti che aveva- no ricevuto 20 mg di parecoxib (sollievo riscon- trato rispettivamente nell’85% e nel 65% dei trattati). I valori medi di PR ottenuti con parecoxib 40 mg sono risultati superiori a quel- li ottenuti con parecoxib 20 mg, morfina e placebo per tutte le 24 ore di osservazione (fi- gura 1). Ketorolac e parecoxib 40 mg sono risultati paragonabili in termini di PR, tempo di rimedicazione, percentuali di pazienti che han- no richiesto la rimedicazione e che hanno espresso un giudizio positivo riguardo al trat- tamento ricevuto, mentre il picco di PR è risul- tato più precoce con parecoxib (1 ora) che con ketorolac (2 ore). Anche nel secondo studio clinico, condot- to su pazienti sottoposti a interventi di sosti- tuzione dell’anca, parecoxib ha mostrato di essere paragonabile a ketorolac e superiore a morfina per quanto riguarda la rapidità d’in- sorgenza e la durata dell’effetto antalgico. Trattamento del dolore postoperatorio ginecologico Nello studio di Barton et al [14], l’effetto analgesico ottenuto con la somministrazione in una unica dose di 20 o 40 mg di parecoxib, è stata confrontata con quella conseguente alla somministrazione di ketorolac 30 mg o morfina 4 mg o placebo. Il campione in studio era costituito da 202 donne che, nella giorna- ta successiva all’intervento di isterectomia o miomectomia, avevano riferito un dolore mo- derato/severo (>45 mm sulla scala analogico- visiva, VAS). Per tutti i parametri di efficacia valutati, i risultati sono apparsi migliori nelle donne trattate con parecoxib e ketorolac ri- spetto a quelli ottenuti con morfina o placebo. L’efficacia del parecoxib (entrambi i dosaggi) risulta paragonabile a quella del ketorolac per quanto riguarda sia la rapidità di comparsa dell’analgesia, sia l’entità complessiva dell’analgesia raggiunta, sia il tempo di rimedicazione, mentre la durata dell’attività analgesica risulta superiore per parecoxib a 40 mg. Risultati sovrapponibili sono stati ottenuti nello studio di Bikhazi et al [4], in cui è stata valutata l’efficacia sia di una singola dose, sia di un regime a dosi multiple. A 6 ore dall’inter- ruzione della PCA, 208 pazienti sottoposte ad intervento di isterectomia o miomectomia sono state randomizzate a ricevere una prima dose del trattamento (parecoxib 20 mg, parecoxib 40 mg, ketorolac 30 mg, morfina 4 mg o placebo, tutti endovena). La PID (Pain Intensity Difference) ottenuta con ketorolac e parecoxib è risultata significativamente superiore a quel- la degli altri gruppi per tutto il periodo compre- so tra i 30 minuti e le 24 ore successive alla somministrazione. A partire dalla sesta ora dopo la somministrazione parecoxib 40 mg è risulta- to superiore a ketorolac (figura 2). Ventiquattro ore dopo, la terapia è prose- guita con parecoxib 20 o 40 mg o con ketorolac 30 mg (fase a dosi multiple). L’efficacia di parecoxib, in entrambe le fasi, è risultata comparabile a quella di ketorolac, e, nella fase a dose unica è stata superiore a quella ottenu- ta con morfina o placebo. Nello studio di Malan et al [15] l’efficacia analgesica di un’unica dose intramuscolo di 40 mg di parecoxib è stata confrontata con quella ottenuta con una dose intramuscolo di Figura 1 Valori medi di PR ai diversi intervalli di rilevazione a p<0,05 vs morfina nell’intervallo 1,5-24 ore b p<0,05 vs parecoxib sodico 20 mg a 0,5/ 2-5/ 8/ 16/ 24 ore c p<0,05 vs placebo a 0,5 ore e nell’intervallo 1-24 ore Figura 2 Valori di PID registrati ai diversi tempi di rilevazione F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 232 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Figura 3 Curve di proporzione dei pazienti che non richiedono la rimedicazione negli intervalli di tempo valutati Figura 4 Valori medi di PI ai vari tempi di rilevazione morfina 6 mg o 12 mg o placebo, in 264 donne sottoposte a laparatomia per un intervento gi- necologico. L’efficacia analgesica del pareco- xib è risultata paragonabile a quella della mor- fina a 12 mg (ma significativamente maggiore rispetto a quella da morfina 6 mg e placebo) per quanto riguarda la valutazione del sollievo totale dal dolore, superiore per quanto riguar- da la durata dell’azione analgesica. La riduzione complessiva del consumo di oppiodi grazie alla terapia concomitante con parecoxib, è stata valutata negli studi di Tang et al [16] e di Wender et al [17]. In entrambi gli studi la somministrazione di parecoxib (a dosi di 20 o 40 mg) è stata in grado di ridurre in modo significativo il consumo di oppioidi nel- la popolazione studiata. L’efficacia antidolorifica di parecoxib som- ministrato prima dell’intervento chirurgico, è stata valutata in due ricerche. Nel primo studio [18], i partecipanti hanno ricevuto la dose del trattamento 30-45 minuti prima dell’inizio del- l’operazione e sono stati seguiti per le 24 ore successive. I pazienti trattati con parecoxib 20 mg e 40 mg hanno richiesto la rimedicazione dopo un tempo più lungo che quelli trattati con il placebo, a riprova dell’efficacia antalgica della somministrazione preoperatoria. La per- centuale di pazienti che ha richiesto la rimedicazione è risultata significativamente più bassa nel gruppo parecoxib 20 mg che in quel- lo placebo (figura 3). La percentuale di pazienti che ha termina- to lo studio è stata significativamente mag- giore nei gruppi sottoposti al trattamento at- tivo che in quello placebo. Inoltre, nell’inter- vallo di tempo compreso tra le quattro e le ventiquattro ore successive all’intervento, i valori di PI registrati nei gruppi in trattamento con parecoxib sodico 20 e 40 mg sono risulta- ti significativamente inferiori (p <0,01) rispet- to a quelli del gruppo placebo (figura 4). An- che nello studio di Desjardins et al [19] il tem- po di rimedicazione è risultato superiore nei soggetti trattati preoperativamente con parecoxib che nei pazienti che avevano rice- vuto placebo, ma le differenze non sono sta- tisticamente significative. In conclusione, sulla base dei trial clinici effettuati, parecoxib 20 o 40 mg/die ha mostra- to i seguenti risultati: rapidità d’insorgenza dell’azione analgesica: - sovrapponibile a ketorolac 30-60 mg /die - superiore a ibuprofene 400 mg/die e morfi- na 4 mg/die durata dell’effetto antalgico: - sovrapponibile e/o superiore a ketorolac 30-60 mg/die e superiore a morfina 4 mg/ die STUDI DI SICUREZZA La sicurezza del parecoxib nel trattamento del dolore successivo a chirurgia, può essere valutata prendendo in considerazione la tollerabilità osservata negli studi di efficacia appena descritti (tabella 3), specifici studi di sicurezza gastrointestinale e di impatto sulla funzionalità renale e piastrinica, nonché studi di interazione con alcuni dei farmaci più utiliz- zati in ambito chirurgico. Tollerabilità negli studi di efficacia Parecoxib ha evidenziato in ciascuno di essi una buona tollerabilità nel trattamento a breve termine del dolore post-operatorio. L’inciden- za e la gravità degli effetti indesiderati nel com- plesso non differiscono da quelle che si verifi- cano con il placebo. Non c’è evidenza di epi- sodi di sanguinamento gastrointestinale o della ferita operatoria. Né la via di somministrazione Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 233Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Ta b e ll a 3 P ar ec o xi b : p rin ci p al i st ud i d ’e ffi ca ci a oi d ut S )aifar g oil bi b( aci nilc aer A ore m u N it neiza p itat ulavit ne mattarT itatl usirie diset ni S 6 oir ot are p ots o p er ol o D el at ne d 4 5 4 ,V E g m 0 0 1 e 0 5, 0 2, 0 1, 5, 2, 1 bix ocer a P el o g nisis o d, o bec al p,V E g m 0 3 c al or otek : a dr a u gir ot n a u q re p o bec al p a otte psir àtir oire p us or ol e c al or otek/ bix ocer a p ei g ol a n A e mir p elle n er ol o dle d àtis net ni'lle d e n oiz u dir ; oci gl at n a otteffe'lle d az ne gr os nii d àtic olev i d o p met ;) g m 0 0 1 e 0 5, 0 2i d bix ocer a pi di g g as o d re p( e n oiz artsi ni m m os-ts o p er o ettes a er oire p us bix ocer a pi d aic aciff E.) g m 0 2i d bix ocer a pi di g g as o d re p( e n oiz aci de mir re p( e n oiz aci de miri d o p met ; ocise gl a n a otteffe'lle d at ar u d : a dr a u gir ot n a u q re p c al or otek .ivit n ui g g ait ne m att arti d e n oiz u dir ;) g m 0 0 1 e 0 5i d bix ocer a pi di g g as o d 7 4 0 3 0 6 c al or otek,V E e MI g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el o g nisis o d, o bec al p, g m .c al or otek a er oire p us g m 0 4 bix ocer a pi d oci gl at n a otteffe'lle d at ar u D 8 1 5 3 g m 0 2 bix oce dl av,V E e MI g m 0 2 bix ocer a P g m 0 0 1 ol o d a m art,V E g m 0 3 c al or otek, O P is o d, o bec al p, O P g m 0 0 4 nef or p u bi, O P el o g nis e c al or otek a otte psir bix oce dl av e bix ocer a p re p er oire p us oci gl at n a otteffe'lle d at ar u D . nef or p u bi.sv ec ocer p bix ocer a p : otteffe'lle d az ne gr os nii d o p meT. nef or p u bi 9 oir ot are p ots o p er ol o D oci de p otr o 5 9 1 is o d, o bec al p,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el pitl u m i re p ovissel p m oc oizi d ui g r oil gi m e a nifr o m all a osr ocir r o ni m, ocise gl a n a otteffe r oi g g a M . bix ocer a p ot artsi ni m m os ot ats èi ucit neiz a p 0 1 1 0 2 is o d, o bec al p,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el pitl u m a nifr o mi d oi g g as o dle d e n oiz u dir avit acifi n gis : bix ocer a p n ocit att artit neiz a pi re P avit acifi n gis ; a nifr o mi d atsei hcir alle d e n oiz urret ni ec ocer p ùi p n oc,er o 6 3 elle n atsei hcir .el a b ol g e n oiz at ul av er oil gi m ;er ol o dle d e n oiz u dir er oi g g a m 1 1 8 0 2 g m 0 3 c al or otek,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el o g nisis o d, o bec al p,V E g m 4 a nifr o m,V E . a nifr o m,c al or otek, g m 0 4 bix ocer a p re p aise gl a n a'lle d az ne gr os nii d o p met o g ol a n A le d e n oiz u dir al a dr a u gir ot n a u q re p c al or otek e g m 0 4 bix ocer a p re pit atl usiri h g ol a n A re p er oire p us et ne m avit acifi n gis el as a bl a otte psir er ol o dle d e n oiz u di R.) DI P( er ol o d et ne m avit acifi n gis ot uvecir ot ne m att artl us oizi d ui G. a nifr o m a otte psir g m 0 4 bix ocer a p it att artit neiz a pi a otte psir c al or otek e g m 0 4 bix ocer a p n ocit att artit neiz a pi re p er oil gi m . o bec al p o a nifr o m, g m 0 2 bix ocer a p n oc 2 1 8 0 2 0 3 c al or otek,V E e MI g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P is o d, o bec al p,V E g m 4 a nifr o m,V E g m el o g nis att art or p e c al or otek n oc eli b at n orf n oc g m 0 4 bix ocer a p re p oci gl at n a otteffe'lle d at ar u D 0 4 bix ocer a p re p : otteffe'lle d az ne gr os nii d o p meT. a nifr o m.sv er oi g g a m o d oire p n u re p . a nifr o m.sv ec ocer p e c al or otek a eli b at n orf n oc g m F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 234 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Ta b e ll a 3 P ar ec o xi b : p rin ci p al i st ud i d ’e ffi ca ci a Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche oi d ut S )aifar g oil bi b( aci nilc aer A ore m u N it neiza p itat ulavit ne mattarT itatl usirie diset ni S 3 1 4 0 2 ,V E g m 5 1 c al or otek,V E e MI g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el pitl u mis o d, o bec al p,V E g m 4 a nifr o m e g m 5 1 c al or otek n oc eli b at n orf n oc g m 0 4 e 0 2 bix ocer a p re p oci gl at n a otteffe'lle d at ar u D re p : otteffe'lle d az ne gr os nii d o p meT . g m 4 a nifr o m.sv er oi g g a m o d oire p n u re p att art or p . g m 4 a nifr o m.sv ec ocer p e g m 5 1 c al or otek a eli b at n orf n oc g m 0 4 e 0 2 bix ocer a p 4 1 er ol o D oir ot are p ots o p oci g ol oce ni g 2 0 2 ,V E g m 0 3 c al or otek,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el o g nisis o d, o bec al p,V E g m 4 a nifr o m , o bec al p e a nifr o m n ocit u nett oille u q air oire p us,c al or otek e bix ocer a p re pit atl usiri h g ol a n A àtivitt a'lle d at ar u D.it neiz a pie d oizi d ui g,e n oiz aci de miri d o p met, R P, DI P : a dr a u gir ot n a u q re p . g m 0 4 bix ocer a p re p er oire p us acise gl a n a 4 l ateiz a hki B( ) 1 0 0 2 8 0 2 ,V E g m 0 3 c al or otek,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P el o g nisis o d a es af a n u, o bec al p,V E g m 4 a nifr o m el pitl u mis o d a es af a n u e ir oire p us )el o g nisis o d a es af alle n( e g m 0 3 c al or otek n ocili b ar a p m oc g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P az ne gr os ni' d àtic olev, DI R P, R P, DI P :irte m ar a pit ne u gesi re p o bec al p e a nifr o m a .e n oiz aci de miri d o p met e aise gl a n a'lle d 5 1 4 6 2 , MI g m 2 1 e 6 a nifr o m, MI g m 0 4 bix ocer a P el o g nisis o d, MI o bec al p a otte psir er oire p us a m, g m 2 1 a nifr o m s usrev g m 0 4 bix ocer a p acise gl a n a aic aciffe a g ol a n A bix ocer a p a d aise gl a n a'lle d at ar u d r oi g g a M. o bec al p o g m 6 a nifr o m n oc at u nett o alle u q . g m 6 o 2 1 a nifr o m a otte psir 6 1 i d oi mr a psi R . hc nii di oi p p o aci g ol oce ni g 0 6 el pitl u mis o d, o bec al p,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P . g m 0 4 0 0 2, bix ocer a p n oc et att artit neiz a p elle n a nifr o mi d o m us n oc r o ni M 7 1 6 1 2 el pitl u mis o d, o bec al p,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P . g m 0 4 0 0 2, bix ocer a p n oc et att artit neiz a p elle n a nifr o mi d o m us n oc r o ni M 9 1 ,el ar o ai gr uri h C e n oiz artsi ni m m os air ot are p oer p 4 2 2 el o g nisis o d, o bec al p,V E g m 0 8 e 0 4, 0 2 bix ocer a P . o bec al p a otte psir er oire p us g m 0 8 e 0 4, 0 2 bix ocer a p n oc e n oiz aci de miri d o p meT 8 1 ai gr uri h C , aci de p otr o e n oiz artsi ni m m os air ot are p oer p 3 0 2 el o g nisis o d, o bec al p,V E g m 0 4 e 0 2 bix ocer a P arei n a m ni o bec al p a otte psir er oire p us g m 0 4 e 0 2 bix ocer a p n oc e n oiz aci de miri d o p meT . avit acifi n gis et ne m acitsit ats 235Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati (endovena o intramuscolo) né il dosaggio (20 o 40 mg) sono significativamente correlati con l’incidenza degli eventi avversi (figura 5). Inol- tre, rispetto al placebo, in seguito a trattamen- to con parecoxib la febbre è risultata significa- tivamente diminuita [9,14] e, grazie alla riduzio- ne dell’uso di morfina, anche l’incidenza di al- cuni effetti indesiderati correlati all’uso degli analgesici oppioidi risulta ridotta [10]. Questi effetti possono favorire una miglio- re e quindi più rapida ripresa da parte del pa- ziente dopo l’intervento. Sicurezza gastrointestinale Come evidenziato in tabella 4, negli studi effettuati parecoxib dimostra una buona sicu- rezza/tollerabilità gastrointestinale sia nel- l’adulto che nell’anziano, pur essendo quest’ul- timo normalmente più a rischio di emorragie gastrointestinali. In sintesi, l’incidenza di ulcere gastro-inte- stinali osservate endoscopicamente dopo somministrazione endovenosa di parecoxib sodico, alle dosi di 10, 20 e 40 mg, BID, è risul- tata: - simile a quella riscontrata con placebo - inferiore, in maniera statisticamente signi - ficativa, a quella osservata con ketorolac 15 e 30 mg e.v. QID - inferiore, in maniera statisticamente signi- ficativa, a quella osservata con naprossene 500 mg PO BID. La figura 6 riassume le incidenze osserva- te sotto forma di grafico. Funzionalità piastrinica e renale Studi clinici controllati [24,25], condotti su volontari, in parte anziani, hanno valutato gli effetti della somministrazione di parecoxib sul- la funzionalità piastrinica e renale. Grazie alla sua azione selettiva su COX-2, parecoxib, di- versamente dai FANS non COX-2 selettivi, non modifica l’aggregazione piastrinica e i tempi di sanguinamento. Ciò rende il farmaco poten- Figura 5 Incidenza di eventi avversi [14] Tabella 4 Studi endoscopici di tollerabilità gastrointestinale oidutS )aifargoilbib( oremuN itneizap itatulavitnemattarT itatlusiR 02 661 enessorpan,DIBVEgm02bixoceraP VEgm03calorotek,DIBOPgm005 obecalp,DIQ %93,bixocerap%2,obecalp%0:erecluidelautnecreP enessorpan%71,calorotek 12 71 )inaizna( enessorpan,DIBVEgm01bixoceraP VEgm51calorotek,DIBOPgm005 obecalp,DIQ %001,bixocerap%0,obecalp%04:erecluidelautnecreP enessorpan%05,calorotek 22 321 calorotek,DIBVEgm04bixoceraP obecalp,DIQVEgm03 %82,bixocerap%0,obecalp%0:erecluidelautnecreP ,obecalp%21:inoisore+erecluidelautnecreP.calorotek calorotek%58,bixocerap%7 32 49 )inaizna( calorotek,DIBVEgm04bixoceraP obecalp,DIQVEgm51 %32,bixocerap%0,obecalp%0:erecluidelautnecreP ,obecalp%6:inoisore+erecluidelautnecreP.calorotek calorotek%09,bixocerap%12 Figura 6 Incidenza (%) di ulcere gastrointestinali F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 236 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati zialmente più sicuro per esempio del ketorolac, essendo associato ad un minor rischio di sanguinamento post-operatorio. I principali ri- sultati sono riportati in tabella 5. Nello studio di Katz et al [4], è stata indagata l’incidenza dei sanguinamenti in seguito alla somministrazione endovena di parecoxib 20 mg, parecoxib 40 mg o placebo (figura 7). Nello stesso studio, anche l’incidenza di complicanze correlate alla guarigione delle fe- rite, di eventi renali e di eventi cardiovascolari è risultata paragonabile al placebo. In pazienti in terapia con acido acetil- salicilico, inoltre, non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative con parecoxib 40 mg [26]. Interazioni farmacologiche con altri farmaci Nell’ambito del piano di sviluppo clinico del farmaco, sono stati condotti specifici studi di interazione farmacocinetica e/o farma- codinamica con altri farmaci di frequente utiliz- zo nel suo campo di applicazione. I principali risultati di questi studi, con eccezione di quel- lo già ricordato che valutava l’influenza sul- l’aggregazione piastrinica in pazienti in terapia con ASA, sono riportati in tabella 6. La mancanza di interazioni significative con fentanil, alfentanil, midazolam e propofol risul- ta piuttosto importante, vista la frequenza con cui tali farmaci vengono impiegati nei pazienti chirurgici. Tabella 5 Studi sulla funzionalità piastrinica e renale Figura 7 Parecoxib mostra un’incidenza di eventi avversi di natura emorragica paragonabile al placebo [4] (Katz et al, 2003) Tabella 6 Studi di interazione con altri farmaci Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche )aifargoilbib(oidutS oremuN itneizap itatulavitnemattarT itatlusiR 42 56 ,DIBVEgm02o01bixoceraP ,DIQVEgm03calorotek obecalp eacinirtsaipenoizagergga'llusotteffeahnonbixoceraP oidosidairaniruenoizercse'lluscalorotekidottefferonim 52 26 )inaizna( ,DIBVEgm04o01bixoceraP ,DIQVEgm51calorotek obecalp ;acinirtsaipenoizagergga'llusotteffeahnonbixoceraP oidosidenoizercse'lluseGPellusiraniruitteffe calorotekailibatnorfnoc 52 84 ,DIBVEgm04o01bixoceraP ,DIQVEgm51calorotek obecalp ;acinirtsaipenoizagergga'llusotteffeahnonbixoceraP oidosidenoizercse'lluseGPellusiraniruitteffe calorotekailibatnorfnoc 4 )3002,lateztaK( 4071 ,DIBVEgm04o02bixoceraP obecalp egm04bixocerap,gm02bixoceraprepetnemavittepsiR :airapatatlusirèitnemaniugnasiedaznedicni'l,obecalp ;airotarepo-erpenoizartsinimmosrep%6,2,%5,1,%8,5 ;airotarepo-tsopenoizartsinimmosrep%1,5,%7,7,%2,6 airotarepo-tsopenoizartsinimmosrep%3,5,%0,6,%3,6 onroig1idùiprep )aifargoilbib(enoizaretniidoidutS otatlusirledisetniS ]72[anirapeebixoceraP evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN ]82[lofoporpeDIBgm04bixoceraP evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN ]92[VEmalozadimeDIBgm04bixoceraP evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN ]03[linatnefla/linatnefeDIBgm04bixoceraP evitacifingisetnemacinilcinoizaretnietaveliretatsonosnoN ]13[nirafraweDIBgm01bixoceraP nirafraw-Snocnon,nirafraw-RnocavitacifingisenoizaretnI 237Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE Definizione del problema In Italia ancora oggi interventi chirurgici che potrebbero essere effettuati in regime di day-surgery vengono spesso effettuati con l’ospedalizzazione del paziente. Secondo i dati forniti dal Ministero della Salute, nel 1999, su circa 4 milioni di interventi chirurgici eseguiti in Italia, la percentuale di quelli eseguiti in re- gime di day-surgery è stata del 14,5%, contro il 60% degli USA, il 30% del Regno Unito, il 20% della Francia (figura 8) [32]. Il dolore post-chirurgico è uno dei fattori che può rendere conto del sotto-utilizzo del regime di day-surgery: nelle 24-48 ore succes- sive ad un intervento di chirurgia minore ese- guibile in day-surgery o in artroscopia, oltre il 40% dei pazienti accusa dolore di grado mode- rato/severo [33,34]. I diversi protocolli di trattamento farma- cologico del dolore post-chirurgico, sono ge- neralmente basati sull’uso di analgesici perife- rici appartenenti alla classe dei FANS e/o di analgesici oppioidi. In particolare la som- ministrazione di un FANS per via parenterale nel post-operatorio è sufficiente, nella mag- gior parte dei casi, a garantire un adeguato livello di analgesia post-operatoria ai pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o a proce- dure diagnostiche dolorose eseguibili in day surgery o in ambulatorio. Un elenco non esaustivo degli interventi di chirurgia minore e delle procedure diagnostiche dolorose che ri- chiedono un trattamento analgesico con un FANS per via parenterale è riportato nella ta- bella 7. Come scritto nell’introduzione del presen- te articolo, questa classe di farmaci mostra però una elevata incidenza di effetti collaterali. Per esempio il ketorolac, che è uno dei far- maci più utilizzati nel trattamento del dolore post-chirurgico, accanto ad una elevata effi- cacia analgesica, presenta un alto rischio di reazioni avverse a carico della mucosa gastrointestinale e della funzione piastrinica, tanto che il Ministero della Salute ha fatto in- serire avvertenze e limitazioni nel foglio illu- strativo del prodotto. Numerosi studi confermano il problema. Rispetto ai pazienti trattati con gli altri FANS, per i pazienti trattati con ketorolac, risultano superiori sia il rischio relativo di sviluppare lesioni peptiche (RR = 4,2) [35], sia il rischio di essere ricoverati per ulcera gastroduodenale (rischio ben 3,4 volte superiore) [36]. In base ai calcoli effettuati nello studio di Chen et al [37], condotto su un campione di 1,5 milioni di dimissioni ospedaliere, l’impatto eco- nomico delle reazioni avverse al ketorolac può comportare costi di ospedalizzazione superiori del 20% rispetto al costo medio dei pazienti trattati con gli altri FANS. Parecoxib, grazie alla sua intensa e prolun- gata azione analgesica, al suo eccellente profi- lo di sicurezza e alla sua disponibilità in formu- lazione per uso endovenoso ed intramuscolare, può costituire una valida alternativa, consen- tendo significativi risparmi sui costi associati alle reazioni avverse ai FANS e sul costo del- l’assistenza ospedaliera ed extra-ospedaliera dei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici eseguibili in day-surgery o che devono affrontare procedure diagnosti- che dolorose. Figura 8 Percentuale di interventi in regime di day surgery sul totale degli interventi chirurgici in vari paesi TTTTTabella 7abella 7abella 7abella 7abella 7 Interventi e procedure che richiedono un trattamento antidolorifico yad/oirotalubmaniilibiugeseicigrurihcitnevretnI latipsoh esorolodehcitsongaiderudecorP -aimotcecirav-aipocsortra-elaniugniainrE -amocualg/attaratac-elapraclennutenoisserpmoced aipocsorapal-aimotcediorrome-eiratnedinoizartse -aimotcellisnot-elecocirav-acigolocenig aimotognirim-acipocsorapalaimotcetsiceloc isilanaeoveilerp-)otaripsaogada,ilanoisicni,ilanoissicse(eispoiB ,ocidracirep,elanipsorberec,elaivonis,ociruelpodiuqil(icigoloibidiuqil ,ilarteru(inoizazziretac-aipocsoreteruotsic-aipocsogniral-)elaenotirep oessoollodimledenoizaripsa-erabmolarutnup-)ehcaidrac F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 238 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Metodo di valutazione economica La ditta produttrice ha presentato al Mini- stero della Salute italiano alcune valutazioni circa il possibile impatto economico sul SSN conseguente all’introduzione del parecoxib, in alternativa al ketorolac, nel trattamento parenterale del dolore post-chirurgico dei pa- zienti sottoposti ad interventi di chirurgia mi- nore gestibili in day surgery. La valutazione farmacoeconomica è stata attuata secondo la tecnica “minimizzazione dei costi”. È stata as- sunta l’ipotesi conservativa che non vi siano differenze significative tra l’efficacia analgesica dei due farmaci confrontati, così come è in ef- fetti emerso da alcuni trials clinici, che hanno dimostrato come la dose parenterale di parecoxib di 40 mg/die abbia un’efficacia analgesica almeno uguale a quella parenterale di ketorolac di 30 mg/die. Sono stati stimati e confrontati i costi tota- li diretti del trattamento analgesico parenterale di parecoxib o di ketorolac, cioè sia il costo di acquisto del farmaco sia il costo delle reazioni avverse associate al loro uso. Inoltre è stato stimato il potenziale risparmio derivante dalla trasformazione di una certa percentuale di ri- coveri ordinari in ricoveri brevi tipo day-surgey, conseguente ad una più sicura ed efficiente gestione del dolore acuto postoperatorio resa possibile dall’introduzione in terapia del parecoxib. Attualmente, infatti, la gestione del dolore post-chirurgico nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia sia maggiore sia mi- nore è ancora spesso inadeguata [25], con con- seguenze tutt’altro che trascurabili per il be- nessere del paziente e per i costi evitabili cari- cati sull’ospedale e soprattutto sul SSN (ospedalizzazioni prolungate, risorse aggiunte per la gestione degli effetti indesiderati, rico- veri ordinari piuttosto che in day hospital). La migliore maneggevolezza d’uso e la mi- nore tossicità del parecoxib, rispetto al ketorolac, può consentire significativi rispar- mi nell’utilizzo delle risorse sanitarie a livello ospedaliero (per esempio riduzione di giorni di degenza e di costi di trattamento) e, più in ge- nerale, a livello del SSN. Costi d’acquisto Poiché per entrambi i farmaci è necessario lo stesso materiale per la loro somministrazione endovena o intramuscolare, si considerano qui solo i costi del farmaco. Il prezzo al pubblico del ketorolac iniettabile è di 1,50 euro per una fiala da 30 mg. Calcolando lo sconto obbliga- torio del 50% per le forniture ospedaliere, il prezzo di un giorno di terapia parenterale con 30 mg di ketorolac risulta di 0,75 euro. Il prezzo al pubblico del parecoxib iniettabile è di 14,61 euro per una fiala da 40 mg. Calcolando lo scon- to obbligatorio del 50% per le forniture ospedaliere, il prezzo di un giorno di terapia parenterale con 40 mg di parecoxib risulta di 7,30 euro. Un giorno di terapia con parecoxib, dunque, costa all’ospedale 6,55 euro in più di un giorno di terapia con ketorolac. In caso di prosecuzione della terapia antalgica al domicilio del paziente, opportuni- tà resa possibile dalla somministrazione intramuscolare e dalla tollerabilità del parecoxib, i costi di acquisto (14,61 euro/die) graverebbero sul paziente, in quanto il farma- co è attualmente a totale carico dell’assistito (fascia C). Costi per la gestione degli effetti indesiderati I costi associati agli effetti avversi del ketorolac sono stati stimati utilizzando i dati di costo di una survey [38] effettuata su un database della Regione Friuli Venezia Giulia. Dal database, che contiene i dati relativi alle prescrizioni, alle ospedalizzazioni, agli esami diagnostici e ai morti relativi ad una popolazio- ne formata da 1,2 milioni di residenti, è stata estratta una coorte di pazienti che avessero ricevuto almeno una prescrizione di FANS. Di questa coorte è stato valutato il numero di in- terventi medici per disturbi del tratto gastrointestinale superiore conseguenti a te- rapia con FANS e i relativi costi, attribuiti sulla base della loro sovrapposizione temporale con l’esposizione al FANS. Il costo medio giornaliero, limitatamente agli eventi gastrointestinali, per paziente trattato con ketorolac è risultato di 1,73 euro, mentre per i pazienti che hanno ricevuto altri FANS iniettivi è stato di 0,91 euro. Il risparmio giornaliero sugli eventi avver- si, conseguente alla miglior tollerabilitá del parecoxib, potrebbe quindi oscillare da un mi- nimo di 0,82 (1,73-0,91) euro, se assumiamo che il costo delle reazioni avverse al parecoxib sia sovrapponibile a quello della media dei FANS tradizionali, a un massimo di 1,73 euro, se as- sumiamo che il farmaco sia privo di reazioni avverse gravi responsabili di indurre signifi- cativi aumenti dei costi sanitari. Per stimare il costo degli effetti avversi per paziente o per operazione chirurgica, tale ri- sparmio deve essere moltiplicato per il numero di giorni in cui i costi derivati dalle reazioni avverse stesse e dall’ospedalizzazione del pa- ziente gravano sul SSN, numero di giorni presumibilmente variabile a seconda del tipo di intervento per cui è richiesta l’analgesia. Parecoxib nel trattamento del dolore postoperatorio: considerazioni farmacoeconomiche 239Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati Stima dei risparmi potenziali conseguenti alla miglior gestione del dolore post-operatorio L’adeguato trattamento del dolore postoperatorio con parecoxib, da iniziare in ospedale e continuare a domicilio, potrebbe consentire la gestione di alcuni pazienti in day hospital anziché in regime di ricovero ordina- rio. Il potenziale risparmio derivante da questo tipo di gestione del paziente è stato calcolato in base ai dati del Ministero della Salute ri- guardanti le ospedalizzazioni dell’anno 1999. Sono stati presi in considerazione i dati di numerosità, tipologia di ricovero e costi totali associati ai DRG che compaiono nell’elenco ministeriale dei DRG “a rischio di inap- propriatezza” e per i quali l’efficacia e la tollerabilità di parecoxib potrebbero permette- re la gestione di alcuni pazienti in regime di day hospital. In tabella 8 sono riportati i dati relativi a cinque di questi DRG. L’eventuale risparmio per il SSN derivante dallo switch dalla degenza ordinaria al day hospital è stato calcolato come segue: Esempio: DRG 187 – Estrazioni e riparazioni dentali Il rimborso per la degenza ordinaria è di 1656,28 euro, contro 371,33 euro per il DH, la differenza risulta quindi di 1284,95 euro. Considerando che nel 1999 16.058 pazienti sono stati sottoposti ad intervento in regime di ricovero ordinario, se anche solo l’1% (161) di essi venisse trattato in regime di DH e pro- seguisse la terapia a domicilio grazie alla tera- pia con parecoxib, il potenziale risparmio per il SSN sarebbe di 161*1.284,95 = 206.343 euro/ anno. La metodologia di calcolo sopra esemplifi- cata è stata applicata ai 7 DRG che presentano caratteristiche compatibili con l’approccio in day hospital (estr. e rip. dentale, interventi sul gi- nocchio, artroscopia, affezioni mediche del dor- so, dilatazione e raschiamenti, conizzazione). In base ai calcoli effettuati, è stato stima- to che lo switch dal regime di ricovero ordina- rio alla gestione in DH dell’1% (n. = 715) dei pazienti trattati con parecoxib porterebbe ad un risparmio totale per il SSN di 723.320 euro nel primo anno, che suddiviso sul totale della popolazione da trattare (n=71.500), compor- terebbe un risparmio di 10,12 euro per pazien- te trattato. CONCLUSIONI Parecoxib sodico è il primo inibitore selettivo della COX-2 disponibile per la som- ministrazione parenterale. La sua possibile somministrazione per via endovenosa o intramuscolare ne permette l’utilizzo nel tratta- mento del dolore acuto post-operatorio, per la gestione del quale attualmente sono utilizzati i FANS tradizionali, in particolar modo il ketorolac, il cui beneficio terapeutico è ridotto dalla frequente induzione di effetti collaterali sfavorevoli a carico del tratto gastroenterico. Studi clinici hanno dimostrato che dosi di 20- 40 mg/die di parecoxib hanno un’efficacia al- meno paragonabile a ketorolac (30-60 mg/die), senza evidenza di eventi avversi a carico della Tabella 8 Numerosità, tipologia di ricovero e costi totali di DRG a rischio di inappropriatezza GRD irevocir.N iranidro )elatotlus%( HDniirevocir.N )elatotlus%( irevocirelatototsoC iranidro )elatotlus%( orueni elatototsoC HDniirevocir )elatotlus%( orueni 061 ottecce,einrerepotnevretnI( non,elaromefeelaniugni )etacilpmoc 141.12 )7,09( 361.2 )3,9( 563.145.05 )3,69( 805.149.1 )7,3( 781 )ilatnedinoizarapireinoizartsE( 950.61 )3,75( 189.11 )7,24( 002.895.62 )7,58( 409.844.4 )3,41( 222 nioihcconiglusotnevretnI( )otacilpmocnon,aipocsortra 015.801 )5,78( 665.51 )5,21( 222.146.892 )8,29( 010.000.32 )2,7( 232 )aipocsortrA( 024.92 )4,68( 646.4 )6,31( 347.231.85 )1,29( 162.710.5 )9,7( 463 ,otnemaihcsareenoizataliD( )engilameisalpoenon 761.07 )4,26( 033.24 )6,73( )5,67(362.431.301 236.336.13 )5,32( F. Mathis, L. Pradelli, M. Eandi 240 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati mucosa del tratto gastroenterico superiore o delle piastrine. Si tratta pertanto di un farmaco maneggevole, efficace e sicuro, il che consen- te di immaginare un suo utilizzo anche per in- terventi ambulatoriali. Sulla base di questi dati clinici, abbiamo svi- luppato alcune considerazioni di ordine farmacoeconomico. Grazie all’assenza di effetti collaterali gastrointestinali, che causano un pro- lungamento dell’ospedalizzazione per molti pa- zienti trattati con i FANS, l’uso di parecoxib po- BIBLIOGRAFIA 1. McMurray RW and Hardy KJ. COX-2 inhibitors: today and tomorrow. Am J Med Sci 2002;323(4):181-9. 2. Smith CJ, Zhang Y, Koboldt CM, Muhammad J, Zweifel BS, Shaffer A, Talley JJ, Masferrer JL, Seibert K, Isakson PC. Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Oct 27;95(22):13313-8 3. 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Inoltre, la tollerabilità e la sicurezza che ca- ratterizzano l’uso del parecoxib, permettereb- bero di eseguire in regime di day hospital alcu- ni tipi di interventi chirurgici, con un conse- guente doppio vantaggio economico per il SSN: una riduzione del rimborso e un aumento dell’efficienza ospedaliera. 241Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati 10. Malan TP Jr, Marsch g, Hakki SI, et al. Parecoxib sodium, a parenteral cyclooxygenase 2 selective inhibitor, improves morphine analgesia and is opioid-sparing following total hip arthroplasty . Anesthesiology 2003;98(4):950-6. 11. Rasmussen GL, Steckner K, Hogue G, et al. Intravenous parecoxib sodium for acute pain after orthopedic knee surgery. Am J Orthop 2002;31(6):336-43. 12. 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