243Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Il controllo del dolore, indipendentemente dalla sede e dalla causa che lo ha originato, è una delle principali prestazioni richieste al me- dico. La farmacopea mette oggi a disposizione una grande varietà di principi attivi e di formulazioni per la terapia antalgica, e non sem- pre la scelta del prodotto e dello schema terapeutico è semplice. Per quanto le strategie di terapia del dolore siano codificate e l’ap- proccio sequenziale a tre gradini proposto dal- l’OMS ormai 15 anni or sono sia entrato nella prassi clinica di molti medici, non tutte le situa- zioni permettono di effettuare scelte “automa- tiche” e la decisione sul trattamento da riser- vare al singolo paziente rimane complessa. Mentre nel trattamento del dolore acuto i soli requisiti fondamentali sono efficacia, rapi- dità d’azione e sicurezza, rispetto ai quali le altre caratteristiche passano in secondo pia- no, nelle decisioni riguardanti la gestione di affezioni caratterizzate da dolore cronico de- vono necessariamente entrare anche valuta- zioni di altri fattori. In pazienti obbligati ad as- Implicazioni cliniche ed economiche di tramadolo SR Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi* ABSTRACT Tramadol is one of the preferred weak opioid agonists in the management of chronic pain, due to a good efficacy and safety profile, to a particularly low interference with cardiovascular and respiratory functions and a low dependence and abuse potential. The successful use of tramadol, nevertheless, is often limited by low patient compliance, a consequence of gastrointestinal side effects (mainly nausea and vomiting) and frequent dosing regimens, among other reasons. In this paper, clinical studies conducted on slow-release formulations of tramadol and other strategies for compliance improvement in various pain conditions are reviewed. From the examined literature, it appears that the strategy with the best compliance is the use of slow release (SR) formulations, which simplify dosing regimens and tend to have a somewhat better tolerability, and a slow dose escalation, which improves tolerability. The advantages of SR formulations have to be weighed against the superior acquisition cost and the slower onset of analgesia. A frame for the evaluation of the clinical and economical advantages and disadvantages of SR versus immediate release formulations of tramadol is also proposed. Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4): 243-250 REVIEW sumere quotidianamente un farmaco per lun- ghi periodi di tempo, diventa molto importante la comodità dello schema posologico, inteso sia come via che come frequenza di somministrazione. L’assunzione cronica, inol- tre, deve essere ben tollerata e avere un basso potenziale di induzione di fenomeni di dipen- denza e abuso. L’OMS raccomanda di somministrare un oppioide debole, in combinazione agli analgesici non oppioidi, in tutti i pazienti il cui dolore non risulti adeguatamente controllato da questi ultimi farmaci da soli e nei soggetti che non tollerano i farmaci di primo livello. Gli oppioidi deboli disponibili nel nostro Paese sono diversi, e diverse sono le formulazioni in cui vengono commercializzati. Tramadolo, un oppioide sintetico che agisce anche sui siste- mi monoaminergici, è una delle molecole più interessanti in questo gruppo, e anche tra le più prescritte. Oltre al basso potenziale di abu- so e dipendenza, tra i maggiori vantaggi di tramadolo, rispetto alle altre molecole attive sui recettori oppioidi, è da segnalare anche la minima interferenza con il sistema *Farmacologia Clinica, Università di Torino 244 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati cardiovascolare e con la funzionalità respira- toria. L’utilizzo di tramadolo è però spesso li- mitato dalla scarsa compliance, determinata anche da posologia complicata e comparsa di eventi avversi, prevalentemente a carico del sistema gastrointestinale, come nausea, even- tualmente accompagnata da vomito. In questo lavoro presentiamo una breve rassegna di studi clinici che hanno valutato le formulazioni a lento rilascio di tramadolo e l’uti- lità di altre strategie per il miglioramento della compliance e della tollerabilità di questa mole- cola, alla luce delle note ricadute cliniche ed economiche positive che la migliorata aderen- za al trattamento può indurre. FARMACOLOGIA Tramadolo è un analgesico sintetico ad azio- ne centrale dal duplice meccanismo d’azione: a) attività di agonista puro sui recettori per gli oppioidi con selettività specifica sui recettori mu; b) inibizione della ricaptazione di nora- drenalina e serotonina. Queste azioni farmacologiche si esplicano entrambe nello stesso intervallo di concentra- zioni plasmatiche (da 0.5 a 50 micromol/L) [1], concorrendo così all’effetto analgesico. L’affinità di tramadolo per i recettori oppioidi mu è circa 6000 volte inferiore a quella della morfina e circa 10 volte inferiore a quella della codeina, ancora minore è quella per gli altri sottotipi recettoriali [2]. Per via orale, tramadolo è rapidamente as- sorbito, con una biodisponibilità del 75% alla prima somministrazione, che poi aumenta con la prosecuzione del trattamento. Tramadolo si distribuisce rapidamente, con un volume ap- parente pari a 2.7-3.1 l/kg, e mediamente rag- giunge il picco di concentrazione plasmatica dopo circa due ore. Tramadolo ha un’emivita di 6.3 ore, il suo metabolismo è ridotto nei pa- zienti epatopatici, in cui l’emivita aumenta fino a 13 ore. Tramadolo è disponibile anche in formulazioni a rilascio controllato, che ovvia- mente presentano parametri farmacocinetici diversi rispetto a quelli a rilascio immediato: disponibilità leggermente inferiore (circa il 90% di quella delle compresse a rilascio immedia- to)[3], assorbimento e raggiungimento lento del picco plasmatico, picco plasmatico relati- vamente inferiore (a parità di dose), emivita notevolmente allungata, tanto da permettere la semplificazione dello schema posologico fino a una o due somministrazioni al giorno. L’ef- fetto analgesico di una compressa a rilascio immediato ha una durata compresa tra le 5 e le 7 ore, rendendo necessarie tre-quattro somministrazioni giornaliere. La tabella 1 met- te a confronto alcuni parametri cinetici delle differenti preparazioni farmaceutiche. STUDI CLINICI Nel 1996, Hummel et al. [4] hanno confron- tato l’effetto analgesico di 100 mg di tramadolo a rilascio immediato (IR) con quello determina- to da formulazioni a rilascio ritardato (SR), a due livelli dose (100 e 150 mg), in un gruppo di 20 volontari sani. Lo studio era caratterizzato da un disegno randomizzato in doppio cieco, cross-over a tre vie e wash-out di almeno 6 giorni tra un trattamento e il successivo; il pa- rametro primario di valutazione dell’analgesia consisteva nella misurazione di potenziali chemosensoriali evocati dall’applicazione di stimoli chimici dolorosi alla mucosa nasale. I ricercatori hanno applicato due tipi di stimolazione: un getto di aria secca per creare uno stimolo doloroso tonico e brevi esposi- zioni della mucosa nasale a CO 2 ad alta con- centrazione per la stimolazione di tipo fasico. Altri criteri di valutazione comprendevano il giudizio soggettivo sull’intensità del dolore (sia fasico, sia tonico), il tracciato EEG, la comparsa di eventi avversi e un test per la determinazio- ne della performance psico-motoria (tracking test). La compressa da 150 mg SR è risultata la più efficace nella riduzione del dolore, a parità di effetti avversi con 100 mg IR; la compressa a da 100 mg SR è risultata la meglio tollerata e, inoltre, più efficace della medesima dose in for- mulazione IR dopo 6 e 12 ore dalla somministrazione. Gli autori dello studio con- cludono che tramadolo in formulazioni SR può contribuire a migliorare la gestione clinica dei inoizalumroF xamt xamC nimC 42CUA lerF eid/etlovertgm05 h2 lm/gn6.382 lm/gn3.201 lm/hxgn1.2824 %09.99 RSeid/gm051 h5 lm/gn5.442 lm/gn6.38 lm/hxgn9.1483 %06.98 RSeid/gm002 h4 lm/gn4.323 lm/gn1.621 lm/hxgn2.2715 %05.09 Tabella 1 Parametri farmacocinetici in seguito a sommi- nistrazione orale di diverse formulazioni di tramadolo [3] SR rilascio prolungato; tmax tempo per il raggiungimento della massima concentrazio- ne plasmatica; Cmax concentrazione plasmatica massima; Cmin concentrazione plasmatica minima; AUC24 area sotto la curva concentrazione- tempo 24 ore; Frel biodisponibilità relativa. Implicazioni cliniche ed economiche di tramadolo SR 245Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati pazienti con dolore, in particolare cronico, in quanto, oltre a garantire almeno la medesima efficacia, rende possibile la semplificazione dello schema posologico, annullando la ne- cessità di assunzione notturna di farmaci per il controllo sintomatologico. Questa considera- zione nasce anche dall’osservazione, riportata da altri autori, che i livelli plasmatici di tramadolo necessari al controllo del dolore sono minori nelle ore notturne che nel resto delle venti- quattro ore [4]. L’utilità di tramadolo in formulazione a rila- scio controllato nella pratica clinica quotidia- na viene messo in evidenza da uno studio di farmacovigilanza condotto in Germania su 3153 pazienti con dolore da moderato a grave: la qualità dell’analgesia ottenuta con tramadolo SR (100, 150 o 200 mg) viene giudicata buona o ottima dal 82% dei pazienti. Si tratta nella mag- gior parte dei casi di pazienti affetti da dolore cronico: osteoarticolare nella metà dei casi, oncologico nel 25% dei pazienti, neuropatico in un caso su dieci. La dose giornaliera media assunta in questa casistica è stata di 235 mg, un dosaggio piuttosto basso in considerazio- ne dell’intensità del dolore. Gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati nausea (3,4%), vertigini (1,5%) e vomito (1,1%) e han- no interessato complessivamente il 6,5% del campione [5]. Tramadolo SR nel trattamento del dolore oncologico è stato valutato da Petzke et al [6] in uno studio multicentrico condotto in aperto su 146 pazienti con dolore di intensità modera- ta o grave non adeguatamente controllato da- gli analgesici non oppioidi. In seguito all’ar- ruolamento, i pazienti hanno interrotto la tera- pia analgesica in atto e hanno ricevuto 500 mg di naprossene e 100 mg di tramadolo a rilascio controllato come trattamento iniziale, con la possibilità di assumere tramadolo a rilascio immediato (in gocce) come unica rescue medication. Gli aggiustamenti posologici, pre- visti una volta a settimana, ma permessi già due giorni dopo l’ultimo aumento di dosaggio, sono stati calcolati in base alla quantità di tramadolo a rilascio immediato consumato nel corso della settimana precedente, a condizio- ne che tale quantità non eccedesse i 50 mg giornalieri, considerati il valore soglia per la definizione di insuccesso terapeutico con con- seguente drop-out. La definizione di insucces- so adottata in questo studio comprendeva, inoltre, il giudizio di dolore grave o di controllo insufficiente dello stesso da parte del pazien- te, il raggiungimento della dose massima di 650 mg (600 SR + 100 IR) senza analgesia soddisfa- cente, la comparsa di effetti collaterali che in- ducessero all’interruzione del farmaco, una compliance inadeguata e la morte nel corso delle 6 settimane del periodo di studio. I dati dei soggetti rimanenti sono stati considerati ai fini della valutazione d’efficacia, che compren- deva il giudizio sull’intesità del dolore e sul grado dell’analgesia e la valutazione della qua- lità e quantità del sonno. Dei 146 pazienti arruolati, 90 (62%) hanno completato con successo le sei settimane di studio. L’intensità del dolore è diminuita nel corso dei primi quattro giorni di terapia e si è mantenuta costantemente a livello lieve o mi- nore per tutta la durata dello studio (Fig. 1); l’andamento della durata del sonno ininterotto dal dolore è stato simile, con un aumento delle ore di riposo notturno nella prima settimana e successiva stabilizzazione (Fig. 2). L’86% dei 146 pazienti arruolati è stato in- teressato da almeno un evento avverso, che nel 20% di essi ha portato alla sospensione del trattamento. Dei 433 eventi avversi riportati, circa un quarto è stato giudicato possibilmen- Figura 1 Intensità media e massima del dolore sull’osservazione di pazienti (n=90) dal giorno 0 al 42 (media ± SEM) Figura 2 Durata del sonno non interrotto da dolore in uno studio su pazienti (n=90) dal giorno 0 al 42 (media ± SEM) L. Pradelli, M. Eandi 246 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati te o probabilmente correlato a tramadolo SR da parte dei ricercatori. Nel discutere i risultati, gli autori sottoline- ano che nei pazienti oncologici il passaggio da un gradino al successivo nella scala analgesica dell’OMS è normalmente secondario a inade- guatezza dell’analgesia per la progressione della malattia e che altri studi di validazione dell’approccio raccomandato indicavano che con il secondo scalino era possibile controlla- re adeguatamente il dolore nel 58% dei pazien- ti, per un periodo medio di 36 +/- 74 giorni. Tramadolo SR è dunque un’ottima opzione per questi pazienti, in quanto ha consentito il con- trollo del dolore (giudicato almeno adeguato dal 92% dei pazienti che hanno completato lo studio) per 6 settimane in una buona percen- tuale (60%) di pazienti con dolore oncologico da moderato a grave. Wilder-Smith e coll. [7] hanno confrontato tramadolo e deiidrocodeina, entrambi in for- mulazione SR, nel trattamento del dolore osteoartrosico grave inadeguatamente control- lato dai FANS, in uno studio randomizzato a gruppi paralleli, in aperto e controllato vs un gruppo di pazienti con dolore controllato dai soli FANS. Entrambi gli oppioidi sono stati in grado di controllare efficacemente il dolore già dal secondo giorno della fase di aggiustamen- to del dosaggio, avvenuto sulla base delle dosi di farmaco a rilascio immediato consumate nel- la giornata iniziale, in cui hanno ricevuto o 100 mg di tramadolo o 60 mg di diidrocodeina SR. In termini di efficacia, l’unica differenza stati- sticamente significativa ha riguardato l’inten- sità del dolore a riposo, inferiore nei pazienti che assumevano tramadolo. La mediana del giudizio sulla qualità del controllo antalgico è stato eccellente in entrambi i gruppi. La qualità del sonno è migliorata in maniera significativa con entrambi i trattamenti, ma è risultata signi- ficativamente migliore nei pazienti trattati con tramadolo in molte notti. L’incidenza comples- siva di effetti collaterali è stata superiore nei pazienti assegnati a tramadolo, per quanto nes- suno di essi sia stato considerato grave né abbia indotto l’interruzione del trattamento: nella maggioranza dei casi si tratta di sonno- lenza e vomito occorsi in seconda e terza gior- nata. Gli autori suggeriscono che la loro inci- denza avrebbe probabilmente potuto essere ridotta con una fase più graduale di titolazione del dosaggio. Tramadolo ha interferito meno della diidrocodeina con la motilità intestinale per quanto anche con diidrocodeina l’influen- za sia stata minima. Complessivamente, dun- que, entrambi i trattamenti hanno consentito una buona analgesia in pazienti con dolore grave da osteoartrosi, con minima tossicità e scarsa necessità di aggiustamenti posologici. L’analgesia a riposo e gli effetti antinocicettivi sono stati maggiori con tramadolo SR, così come la frequenza di effetti collaterali minori, mentre è risultata inferiore l’interferenza con la funzione intestinale. Uno studio di efficacia e tollerabilità di tramadolo SR, a dosaggio fisso di 100 mg bid, è stato condotto da Curkovic e Bernik [8] su 299 pazienti con dolore di varia origine. Il valo- re mediano dell’intensità del dolore, misurata su scala VAS graduata da 0 a 100 mm, è passa- to da 80 mm registrati all’arruolamento a 46,5 mm dopo una settimana e a 20 mm al termine delle tre settimane di osservazione. L’effetto analgesico, giudicato buono od ottimo dal 76,4% dei pazienti, è insorto dopo 45 minuti ed è perdurato per 9 ore (valori mediani). La per- centuale di pazienti con riposo notturno inin- terrotto di 3 ore o più è passata dal 34% (102/ 299) basale al 70% (208/299) dopo una settima- na di trattamento e si è mantenuta nel corso delle ulteriori due settimane di studio. La per- centuale di pazienti con un significativo au- mento della qualità di vita, definito come pre- senza contemporanea di una riduzione supe- riore al 50% del dolore misurato sulla scala VAS, un giudizio buono od ottimo sulla qualità dell’analgesia e un miglioramento nell’esecu- zione delle attività quotidiane, è stata del 49,1%. Effetti collaterali si sono osservati nel 29,8% dei pazienti, inducendo il 6,7% di essi a inter- rompere l’assunzione del farmaco. Bodalia et al. [3] hanno valutato una diffe- rente formulazione di tramadolo (a due livelli dose, 150 e 200 mg), studiata per la monosomministrazione giornaliera, confrontan- dola con tramadolo a rilascio normale in uno studio farmacocinetico su volontari ed in uno clinico su 134 pazienti con dolore osteoartrosico di grado moderato. I tre tratta- menti sono risultati efficaci e ben tollerati, sen- za differenze statisticamente o clinicamente si- gnificative, a parte la posologia. Una formulazione di tramadolo per la somministrazione monogiornaliera è stata va- lutata anche in un recente studio di Babul et al [9], condotto su 246 pazienti con dolore osteoartrosico da moderato a grave e control- lato vs placebo. Al termine delle 12 settimane di osservazione nei pazienti trattati con tramadolo, iniziato a 100 mg/die e aumentato fino a un massimo di 400 mg/die, tutti i valori di efficacia valutati (misure di intensità del dolo- re, di funzionalità, di qualità del sonno e un giudizio complessivo sulla bontà del trattamen- to ricevuto) sono risultati significativamente superiori rispetto al gruppo di controllo. Il 79 % dei pazienti trattati con tramadolo ha manife- Implicazioni cliniche ed economiche di tramadolo SR 247Farmeconomia e percorsi terapeutici 2004; 5 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati stato almeno un evento avverso, contro il 63,9% dei pazienti che ricevevano placebo; nel 27% dei pazienti in trattamento attivo l’evento av- verso ha causato l’interruzione della terapia. Dal complesso delle evidenza sopra ripor- tate, risulta evidente che le formulazioni di tramadolo a rilascio lento hanno il potenziale di migliorare la qualità del trattamento del do- lore, in particolare cronico, grazie all’efficacia almeno sovrapponibile e alla maggiore como- dità dello schema posologico. L’influenza della frequenza di somministrazione sull’aderenza del paziente al trattamento prescritto, già descritta in nume- rosi studi, è stata analizzata in una recente review [10] che ha preso in considerazione solo gli studi condotti utilizzando il monitoraggio elettronico dell’assunzione dei farmaci, la tec- nica considerata più rigorosa. I risultati della meta-analisi condotta su 76 studi pubblicati nella letteratura internazionale evidenziano l’esistenza di una forte relazione inversa tra frequenza del dosaggio e compliance, intesa sia come permanenza in terapia, sia come ade- renza stretta alla posologia prescritta. Il maggiore limite dell’impiego di tramadolo rimane l’insorgenza di effetti collaterali preco- ci, che per quanto normalmente siano transito- ri e di modesta entità, sono comunque respon- sabili dell’interruzione del trattamento in una percentuale non trascurabile di pazienti. Al fine di valutare se la tollerabilità di tramadolo potesse essere migliorata adottan- do uno schema posologico che preveda un incremento graduale del dosaggio, è stato pro- gettato uno studio multicentrico internaziona- le randomizzato in doppio cieco, denominato TASTE [11]. Sono già disponibili i risultati del ramo spagnolo di questo studio, presentati in un poster al recente congresso mondiale del World Institute of Pain, tenutosi a Barcellona lo scorso mese di settembre. I ricercatori spagnoli hanno riportato i ri- sultati ottenuti su 1925 pazienti con dolore da moderato a grave di origine non oncologica, suddivisi in due gruppi di trattamento: al pri- mo (50mg) sono stati somministrati 50 mg di tramadolo SR due volte al giorno per 5-7 gior- ni, dopo di che la dose è stata incrementata a 100 mg due volte al giorno e mantenuta per il resto delle due settimane di durata dello stu- dio; il secondo gruppo ha ricevuto fin dall’ini- zio la dose definitiva (100 mg bid). I parametri di valutazione adottati comprendono misure di efficacia (intensità del dolore su scala di autovalutazione) e, soprattutto, di tollerabilità: percentuale di pazienti con eventi avversi e quota di soggetti che hanno abbandonato lo studio a causa di effetti collaterali. I risultati hanno confermato l’efficacia analgesica dei due gruppi, risultata soddisfacente senza differen- ze significative con entrambi gli approcci, ma hanno evidenziato differenze clinicamente e sta- tisticamente significative nel profilo di tollerabilità. I soggetti trattati a dosi fisse han- no manifestato eventi avversi con una frequen- za circa doppia di quella dei soggetti 50 mg, con differenze statisticamente significative sia del numero complessivo di eventi avversi (30,4% vs 18,4%), sia nei singoli eventi avversi più frequenti (nausea, vertigini, vomito) (Tab 2). La migliore tollerabilità si è riflessa nella compliance al trattamento: mentre nel gruppo trattato a dosi fisse la quota di abbandono per effetti collaterali è stata del 12,6%, tale valore è risultato ridotto al 5,6% con lo schema a dosi scalari crescenti (Fig. 3), dimostrando la fondatezza del razionale dello studio. Appare dunque che la migliore strategia per ottimizzare la tollerabilità di tramadolo sia quella di utilizzare una formulazione a rilascio control- lato, iniziando con un dosaggio basso per arri- Tabella 2 Incidenza delle reazioni avverse più frequenti Figura 3 Le reazioni avverse più frequenti che possono causare interruzione della terapia L. Pradelli, M. Eandi omotniS gm05 gm001 aesuaN inigitreV ispitS otimoV aznelonnoS aelafeC elanimoddaeroloD accesaccoB aispepsiD )%5,7(08 )%9,4(25 )%2,3(43 )%8,1(91 )%0,3(23 )%1,1(21 )%9,0(01 )%1,1(21 )%6,0(6 *)%5,31(511 *)%8,9(48 *)%7,4(04 *)%8,4(14 *)%5,3(03 *)%9,1(61 *)%3,2(02 *)%2,1(01 *)%2,1(01 eroirepusetnemavitacifingisaznedicni'nunocesrevvainoizaer* ihC(gm001oppurglen 2 )50,0