5Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati INTRODUZIONE Il termine “malattia diverticolare” si riferi- sce a un concetto clinico usato a proposito di pazienti affetti da diverticolosi, sia sintomatica che asintomatica [1]. La diverticolosi del colon è una patologia acquisita caratterizzata dalla formazione di un gran numero di estroflessioni sacciformi della parete dell’intestino, localiz- zate più frequentemente nel colon sinistro, e in particolare nel colon sigmoideo. Queste erniazioni, dette appunto diverticoli, sono in genere causate da un’esagerata pres- sione all’interno del lume intestinale (diverticolo da pulsione) o, in casi limitati, da un’aderenza infiammatoria tra un organo cavo e linfonodi vicini (diverticolo da trazione). Si Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico Orietta Zaniolo*, Mario Eandi* ABSTRACT Antibiotics are commonly used to treat major inflammatory complications of diverticular disease, but apparently there is no rationale for the use of antibiotic therapy in uncomplicated disease, where an inflammatory component is by definition excluded. Some observations suggest a possible role of gut microflora in determining some symptoms related to diverticular disease: bacterial overgrowth, amplifying gas production and bacterial degradation of fibres, could determine bloating, pain and high fecal density. Therefore a beneficial antibiotic action on diverticular disease symptoms can be hypothesized. In this paper pharmacokinetic, pharmacodinamic and therapeutic potential of an intestinal antibiotic, rifaximin, are reviewed. Rifaximin is a rifamycin derivative which acts by inhibiting bacterial ribonucleic acid (RNA) synthesis. It is virtually unabsorbed after oral administration and in vitro data indicate it to possess a broad spectrum of action; bacterial resistance during exposure to rifaximin has been reported but its clinical importance remains to be fully defined. The results of placebo-controlled clinical trials show that cyclic administration of rifaximin is more effective in reducing symptoms and in preventing complications than fibre supplementation alone; the drug appears to be well tolerated and safe. We consider the clinical implications and economical impact of diverticulosis on the Italian National Health System and the patient, with a particular attention on the cost of hospitalization, surgery and global management of diverticulitis and other common disease complications. The hypothetic savings correlated to the reduction of complications incidence, attainable with rifaximin use have been calculated and the comparison between the different acquisition costs of the drug frequently used to treat the diverticular disease is provided. Finally we reviewed some quality of life trials in which the psychological and sociological influence of the disease symptoms and treatments on the patient are assessed. Keywords: diverticular disease, rifaximin, antibiotics, economical impact Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 5-20 PROFILO *Farmacologia Clinica, Università di Torino ritiene attualmente che l’alta frequenza di que- sta patologia sia almeno in parte il risultato di un’alimentazione povera di fibre e, in generale, dello stile di vita moderno. La malattia può dare una sintomatologia acuta o cronica. Nella prima i sintomi che com- paiono più frequentemente sono: dolore al quadrante addominale inferiore sinistro (diverticolite del sigma) o periombelicale (diverticolite digiunale), alternanza di stitichez- za e diarrea, anoressia e, frequentemente, san- gue nelle feci, febbre e vomito; in quella croni- ca i sintomi sono gli stessi, ma attenuati e ri- correnti nel tempo. Quando si verifica un’infiammazione il qua- dro prende il nome di diverticolite; questa è la complicanza che si manifesta più frequentemen- 6 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Tabella I Attività antibatterica in vitro [18] Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico te: la comparsa di episodi ricorrenti si osserva nel 7-35% dei pazienti e, una volta superato il primo attacco, il rischio annuale che si ripeta è del 3% [2,3]. Il meccanismo e la causa per cui si instaura il processo flogistico non sono ancora del tutto chiari, ma un cambiamento della microflora intestinale o una crescita eccessiva di quest’ultima potrebbero rappresentare una delle spiegazioni più plausibili [4]. L’infiammazione può propagarsi e determi- nare complicazioni ancora più gravi; in rari casi una sacca infiammata o infetta può rompersi, rovesciando il suo contenuto di scarti intesti- nali all’interno della cavità peritoneale: la peritonite che ne consegue richiede un inter- vento chirurgico tempestivo. Nel 10-30% dei pazienti con diverticolite può manifestarsi una proctorragia variabilmen- te significativa sul piano clinico, mentre la com- parsa di emorragia grave è limitata al 3-5% dei casi. Altre complicazioni della diverticolite pos- sono includere la formazione di un ascesso o una fistola. L’incidenza di fistolizzazione è va- riabile, però raggiunge la massima frequenza nei pazienti più anziani con una più lunga sto- ria di diverticolosi alle spalle; quelle che insor- gono più comunemente sono le fistole colo- vescicali. Il tessuto cicatriziale formatosi in seguito al- l’infezione cronica del colon può portare a ostru- zione parziale o totale del grosso intestino, ren- dendo spesso necessario l’intervento chirurgi- co [5]. Ciascuna delle complicazioni più comuni della diverticolite (perforazione, ostruzione, emor- ragia, fistole) si verifica nel 5-15% circa dei pa- zienti a un follow up tra 10 e 30 anni [6]. Nei casi in cui la terapia farmacologica non è sufficiente ad alleviare i sintomi e a rimuovere l’infiammazione (se presente), viene asportato il diverticolo, in caso di formazione singola e di grosse dimensioni, o l’intero tratto interessato se sono presenti estroflessioni multiple. Sono possibili due tipi di intervento chi- rurgico: la resezione segmentaria standard e la resezione dell’intestino con colostomia. Nel primo caso vengono mantenuti i movi- menti intestinali normali e, a seconda dell’entità dell’infiammazione, si può eseguire un intervento a cielo aperto o in laparoscopia; se invece l’infiam- mazione è talmente estesa da non poter permette- re la successiva ricongiuntura di colon e retto, il colon è connesso allo stoma. La colostomia può essere temporanea o permanente. Il trattamento della malattia diverticolare non complicata è generalmente di tipo medico, dato che la maggior parte dei pazienti recupera abbastanza velocemente senza provvedimenti MIC 50 = la più bassa concentrazione di farmaco in grado di inibire il 50% dei ceppi testati; MIC 90 = la più bassa concentrazione di farmaco in grado di inibire il 90% dei ceppi testati omsinagrO CIM 05 a )L/gm( CIM 09 a )L/gm( omsinagrO CIM 05 a )L/gm( CIM 09 a )L/gm( ivitisopmarGirettaB ivitagenmarGirettaB iccocolyhpatS eaecairetcaboretnE suerua.S 510.0 510.0<= .ppsretcabortiC 8> 8> suerua.S 510.0<= 8> .ppsretcaboretnE 4=> 8=> sidimredipe.S 510.0<= 510.0<= ilocaihcirehcsE 21.3=> 8> .ppsalleisbelK 8> 8> iccocoretne/iccocotpertS .ppssuetorP 4=> 4=> silaceafsuccocoretnE 2 8 .ppsallenomlaS 2=> 52.6> muiceafsuccocoretnE 2 8> .ppsaitarreS 52=> 05> .ppssuccocoretnE 52.0 2 .ppsallegihS 4 8 acitilocoretneainisreY 3=> 8> aidirtsolC eliciffid.C 2.0 8.0 siligarfsedioretcaB 1.0 5.21 .ppsmuidirtsolC 4.0 05 .ppssedioretcaB 1.0 4<=;05 .ppsretcabotenicA 2 4 suerecsullicaB 60.0 asonigureasanomoduesP 8 8> .ppssuccocotpeP 1.0 1.3 .ppsmuiretcabosuF 4.0 05 .ppssuccocotpertsotpeP 2.0 52 irolypretcabocileH 8 61 inujejretcabolypmaC 52.6=> 001> 7Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M. Eandi chirurgici; le misure terapeutiche sono inizial- mente mirate ad ottenere una condizione di “ri- poso” dell’intestino, risolvendo lo stato infet- tivo, le conseguenze della flogosi e prevenen- do o limitando le complicanze. Il paziente deve restare allettato ed evitare qualsiasi assunzione di cibo o liquidi per boc- ca, specialmente se sono presenti nausea, vo- mito o distensione addominale. Per la cura di questa patologia è stato sug- gerito un ruolo terapeutico delle fibre: alcuni trial clinici controllati hanno dimostrato il be- neficio ottenuto sul piano sintomatico dalla somministrazione di crusca e di altri agenti in grado di aumentare la massa fecale [7,8]; a fron- te di questi primi risultati però non c’è stata la conferma da parte di altri studi svolti che, anzi, non hanno dimostrato nessuna differenza, in termini di outcome, tra l’utilizzo di tali sostanze e la somministrazione di placebo [9,10]. Gli agenti spasmolitici sono abbondante- mente usati nel trattamento sintomatico della patologia, anche se non ci sono dati attendibi- li che ne sostengano la reale efficacia. Il trattamento con antibiotici è già in uso in tutti quei casi in cui è sospettata un infiamma- zione a livello diverticolare e, ovviamente, in tutti i casi di complicanze batteriche più gravi. Relativamente all’utilizzo della terapia antibio- tica nella patologia non complicata, sono stati svolti numerosi trial clinici che hanno analizza- to l’efficacia di antibiotici scarsamente assorbibili, cioè ad azione locale, rispetto al trattamento del paziente con supplemento di fibre: essi sembrano ridurre più drasticamente sintomatologia e rischio di complicanze. La scelta dell’antibiotico dovrebbe essere attuata sulla base della flora fecale presente nel singolo caso, tenendo presente che spes- so alla diverticolite del colon si associa una batteriemia. In questo caso è opportuno ricor- rere ad un antibiotico ad ampio spettro sommi- nistrato per via sistemica, mentre la somministrazione di un enteroantibiotico lo- cale è preferibile nella malattia diverticolare senza complicanze, in quanto permette di evi- tare i possibile effetti collaterali, indotti dal- l’uso di antibiotici sistemici [11]. Rifaximina è un derivato semisintetico del- la rifamicina di cui mantiene praticamente in- variato lo spettro d’azione (che risulta così abbastanza ampio), che ha però sostanziali dif- ferenze dal punto di vista farmacocinetico: meno dell’1% della dose somministrata per via orale passa nel circolo sistemico [12]. Oltre alla sua evidente efficacia nella cura di numerose patologie, fra cui enterocoliti ed encefalopatie epatiche, numerosi studi clinici hanno testato l’utilità dell’uso di rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare sintomatica non complicata, dando risultati favorevoli. PROFILO FARMACOLOGICO-CLINICO Attività antibatterica e fenomeni di resistenza In pazienti affetti da diverticolite, i patogeni isolati sono, in ordine decrescente di frequen- za, i coliformi, il Bacillus fragilis e i clostridi. La rifaximina, come le altre molecole appar- tenenti alla classe delle rifamicine, esplica la propria attività terapeutica bloccando la tra- scrizione da DNA a RNAm: la molecola crea un legame irreversibile con la subunità ß dell’enzima RNA polimerasi batterica DNA-di- pendente, inattivandolo [13,14]. Le indagini eseguite sull’attività antibatterica di questo farmaco hanno dimo- strato che esso possiede lo stesso ampio spet- tro d’attività della rifamicina: la sua azione battericida si esplica nei confronti di numero- se specie batteriche gram-positive e gram-ne- gative, sia aerobie che anaerobie [15]. Per quanto riguarda i batteri Gram positivi, appare evidente dalla Tabella I la suscettibilità al farmaco dello Staphylococcus aureus oxacillina-sensibile, mentre il ceppo oxacillina- resistente mostra un range di valori di MIC abbastanza eterogeneo. Il farmaco svolge un’attività eccellente contro lo Staphylococcus epidermidis e contro gli streptococci del gruppo A, B, C, F e G [16]. Il Clostridium difficile si è rivelato sensibile a rifaximina [17], così come il Moraxella catarrhalis, l’Haemophilus influenzae, il Bacillus cereus e l’Eubacterium [16]. L’attività antimicrobica di rifaximina si espli- ca anche verso una serie di agenti potenzial- mente patogeni in grado di causare infezioni a livello del tratto genitale, fra cui alcuni ceppi di Bacteroides bivius-disiens, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi e Neisseria gonorrhoeae [16]. La resistenza batterica verso rifampicina si instaura abbastanza rapidamente sia in vitro che in vivo [13]. Rifaximina sembra condivide- re questa caratteristica: infatti durante uno stu- dio svolto su volontari sani (800 mg/die per cinque giorni) è stato registrato un tasso di resistenza compreso fra il 30-90% in alcuni cep- pi di Enterobacteriaceae, Enterococcus, Bacteroides, Clostridium e su alcuni tipi di cocci anaerobi [19]. Entro 1-2 settimane dal- l’interruzione del trattamento, sempre nello stes- so studio, si è rilevata una diminuzione del tas- so di resistenza, che ha raggiunto valori infe- riori al 20%; in generale, si è notato che i batte- ri anaerobi, specialmente quelli Gram negativi, impiegano più tempo a riacquistare la sensibi- lità rispetto ai batteri aerobi. A circa tre mesi dalla fine del trattamento, alcune analisi hanno rilevato la completa as- senza di ceppi resistenti; queste indicazioni 8 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati potrebbero spiegare la scarsa resistenza mani- festata in seguito a somministrazione di rifaximina nei casi di encefalopatia epatica e diverticoliti, dove il trattamento è ciclico. La spiegazione di tale fenomeno è in parte attribuita al fatto che lo sviluppo di resistenza verso rifaximina segua un meccanismo diver- so rispetto alla resistenza mediata da plasmidi, comunemente acquisita dai batteri nei confronti degli antibiotici aminoglicosidici; tale mecca- nismo è simile a quello che porta alla formazio- ne di ceppi resistenti nei confronti della rifampicina e, cioè un’alterazione cromosomica a livello dell’RNA polimerasi DNA-dipenden- te, bersaglio dell’antibiotico [19]. Proprietà farmacocinetiche Una dose di rifaximina somministrata oral- mente viene assorbita, in assenza di lesioni gravi della mucosa intestinale, in misura mino- re all’1% [15]. Le analisi del sangue, svolte nove ore dopo somministrazione orale di 400 mg di rifaximina in nove volontari sani, non hanno rilevato nes- suna traccia del farmaco, mentre una concen- trazione compresa fra 2 e 5,5 µg/L è stata rile- vata in altri nove volontari fino a quattro ore dopo l’assunzione di rifaximina; nelle urine delle 48 ore successive alla somministrazione, il far- maco è risultato presente in misura minore del- lo 0,025% della dose assunta [20]. Alcuni studi svolti su ratti hanno rileva- to che un’ora dopo somministrazione orale di 100 mg/kg di rifaximina, il 78,8% del farma- co era ancora presente a livello intestinale [21] e che, dopo somministrazione orale di 25 mg/kg, il recupero totale del farmaco nel corso delle 72 ore seguenti è stato dello 0,29% nelle urine e del 53,4% nelle feci [22]. In un altro studio, il tasso di recupero totale nelle feci di ratto durante le 72 e le 168 ore seguenti la somministrazione orale di rifaximina (100 mg/kg) è stato rispettivamen- te di 73 e 96% [23]. Uno studio condotto su 39 pazienti affetti da diarrea del viaggiatore [24] ha valutato la concentrazione fecale di rifaximina in seguito alla sua somministrazione orale (800 mg/die per tre giorni): il primo giorno post-trattamento la concentrazione fecale media è risultata pari a 7,961 mg/g con riduzione graduale nei giorni seguenti. In base ai valori misurati gli autori sono giunti alla conclusione, in accordo con quanto rilevato da precedenti studi farmacocinetici [20,25-27], che la maggior parte del farmaco vie- ne eliminata nelle feci; inoltre è stato rilevato che la concentrazione fecale di rifaximina nei cinque giorni successivi alla fine del trattamen- to è stata sempre superiore alla MICs delle spe- cie batteriche isolate durante lo studio. Questi dati confermano la scarsissima assorbibilità del farmaco; maggiori informazio- ni sulla possibile inattivazione gastrointestinale di rifaximina potrebbero migliorare ulteriormen- te le conoscenze sull’iter farmacocinetico di questa molecola. Profilo terapeutico Efficacia clinica Nei pazienti affetti da diverticolosi la terapia antibiotica viene usata soprattutto nel tratta- mento delle complicanze e, apparentemente, non c’è una base razionale che indichi il suo utilizzo nella malattia diverticolare non complicata (con infiammazione esclusa per definizione). Tuttavia l’infiammazione della mucosa è stata dimostrata istologicamente anche in pa- zienti asintomatici e alcuni disturbi legati a questa patologia sembrano indotti o peggio- rati dalla microflora intestinale: il metabolismo batterico produce gas (soprattutto H 2 e CH 4 ) che probabilmente rappresenta la causa prin- cipale di fenomeni come la sensazione di gon- fiore e di dolore a livello addominale (fenome- no dell’“air trapping”). La terapia antimicrobica, oltre ad attenuare questi sintomi, può, ridu- cendo la degradazione svolta dai batteri nei confronti delle fibre, indurre un aumento della massa delle feci e renderle più morbide e leg- gere: la formazione di diverticoli e la loro in- fiammazione sono infatti sfavorite quando la pressione che agisce sulle pareti del colon è bassa [28,29]. Nel 1991 è stato svolto un primo studio in aperto al fine di valutare l’efficacia della rifaximina nel trattamento di pazienti affetti da diverticolosi con diverticolite del colon di en- tità ambulatoriale. Il requisito fondamentale per essere ammessi al trial era l’evidenza endoscopica di diverticoli multipli del colon con fenomeni di flogosi della mucosa confer- mati istologicamente; inoltre i pazienti dove- vano avere avuto, nei tre mesi precedenti l’ar- ruolamento, almeno due dei seguenti sintomi non spiegabili con altre patologie: leucocitosi, episodi ricorrenti di febbre, o diarrea della du- rata superiore a sette giorni. Allo studio sono stati ammessi 20 pazienti, a cui sono stati somministrati 400 mg di rifaximina due volte al giorno per 10 giorni e la valutazione dell’effetto terapeutico è stata ef- fettuata sia in base ai sintomi riportati dai par- tecipanti, sia secondo parametri oggettivi va- lutati endoscopicamente ed istologicamente. Alla fine della terapia, sintomi come nausea, dolore addominale spontaneo e alla palpazione sono risultati significativamente ridotti rispetto alle valutazioni pre-trattamento e i pazienti con ipertermia e leucocitosi hanno mostrato un netto miglioramento; secondo i reperti endoscopici, in Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico 9Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati seguito alla terapia l’edema, l’iperemia, le soffusioni emorragiche e la granulia diffusa della mucosa sono significativamente diminuiti, men- tre la vasodilatazione e i segni di emorragia, valu- tati mediante biopsia al termine del trattamento, hanno mostrato una tendenza alla riduzione sen- za tuttavia raggiungere la significatività [11]. Nel 1992 Papi e colleghi hanno condotto uno studio in aperto, controllato e randomizzato, al fine di valutare l’efficacia di rifaximina nel trattamento a lungo termine di 217 pazienti affetti da malattia diverticolare non complicata. Di questi, 107 sono stati randomizzati a ricevere 2 g al giorno di glucomannano e 400 mg di rifaximina due volte al giorno per sette giorni ogni mese; 110 (grup- po di controllo) hanno ricevuto solo glucomannano [30]. Questa sostanza è un polisaccaride (rien- tra tra le fibre alimentari) che, assorbendo più di cento volte il suo volume in acqua, aumenta la massa della feci e le rende meno compatte regolandone il transito intestinale; nel caso di diverticolosi, l’utilizzo di una dieta ad alto con- tenuto di fibre viene generalmente consiglia- to, sebbene gli studi randomizzati non abbia- no ottenuto risultati omogenei a proposito degli effetti benefici di crusca e affini sui sintomi di tale patologia [31,32,7]. I pazienti ammessi allo studio sono stati valutati prima di iniziare il trattamento e con cadenza bimestrale mediante l’assegnazione di uno score sintomatologico. Nel corso dello stu- dio, durato 12 mesi, tale punteggio è diminuito in maniera significativamente maggiore nei pa- zienti che assumevano rifaximina: riduzione del 63,9% nel gruppo trattato contro riduzione del 47,6% nel gruppo controllo (Figura 1). Tali risultati sono stati confermati qualche anno dopo, sempre da Papi e colleghi, median- te uno studio randomizzato e controllato, svol- to in doppio cieco e comprendente 168 pazien- ti [33]. Essi sono stati divisi in due gruppi, uno ricevente solo glucomannano (n = 84) e l’altro glucomannano più rifaximina (n = 84), secon- do lo schema posologico precedente per la durata di 12 mesi. Entrambi i trattamenti sono stati efficaci nel ridurre lo score sintomatologico globale du- rante i primi tre mesi di trattamento, ma i pa- zienti trattati con rifaximina hanno rilevato una Figura 1 Andamento dello score globale nei due gruppi [30] S c o re g lo b a le d e i s in to m i 7 6 5 4 3 2 1 0 0 n.s. 2 p<0.05 4 p<0.001 6 p<0.01 8 p<0.001 10 p<0.01 12 p<0.001 Mesi glucomannano più rifaximina glucomannano O. Zaniolo, M. Eandi ITT = Intent-to-treat PP = per protocol Tabella II Caratteristiche dello studio e suoi principali risultati AoppurG BoppurG otnemattarT animixafir )esem/inroig7repdib/gm004( + )eid/g4(onannamoculg )eid/g4(onannamoculg )TTI(enoizalopoP 595 373 oidutsolledonodnabbA )%2,6(73 )%2,7(72 )PP(enoizalopoP 855 643 otnemattartisem21opodITATLUSIR ecnailpmocnoN 1 1 )TTI(elabolgerocS 9,0±0,1 )enilesabla8,0±5,6( 1,1±0,2 )enilesabla9,0±3,6( aigolotamotnisA %5,65 %2,92 EZNACILPMOC :iuciD etilocitreviD elatterotnemaniugnaS )%43,1(8 6 2 )%22,3(21 11 1 10 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati S c o re p e rc e n tu a le Rifaximina Placebo d0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 c0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 b0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 f0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 e0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 Mesi Nessun sintomo Sintomi lievi Sintomi moderati Sintomi gravi 0 20 40 60 80 100 0 1263 9 0 1263 9 a Figura 2 Evoluzione della gravità dei sintomi durante i 12 mesi di analisi nei due diversi gruppi aaaaa= gonfiore addominale bbbbb= dolore addominale inferiore ccccc= sensibilità addominale ddddd= diarrea eeeee= tenesmo fffff= dolore addominale superiore Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico 11Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati maggior riduzione di tale punteggio durante le valutazioni effettuate al sesto, nono e dodicesimo mese. Al termine dello studio circa il 68,9% dei pazienti riceventi rifaximina erano liberi da sintomi, o presentavano una sintomatologia leggera, contro il 39,5% del gruppo placebo. La Figura 2 riporta le variazioni, nel corso dello studio, dei diversi sintomi in termini di gravità: il gonfiore addominale risulta signifi- cativamente ridotto in seguito alla terapia anti- biotica già dal sesto mese in poi (p < 0,01 a sei mesi, p < 0,001 a nove e 12 mesi); nel gruppo trattato il dolore addominale inferiore mostra una diminuzione che, rispetto al gruppo placebo, diviene statisticamente significativa dal nono mese (p < 0,01 a nove mesi, p < 0,001 a 12 mesi), mentre per quanto riguarda la ridu- zione della sensibilità addominale la differenza tra i due gruppi acquista significatività al dodicesimo mese (p < 0,05 a 12 mesi). La notevole riduzione del gonfiore e del dolore addominale inferiore rilevate in segui- to alla terapia antibiotica confermano l’ipote- si che la microflora intestinale giochi un ruolo fondamentale nella produzione di questi di- sagi. L’efficacia a lungo termine di rifaximina nell’alleviare i sintomi correlati alla malattia diverticolare è stata ulteriormente studiata da un recente studio multicentrico condotto da Latella e colleghi [34]; il trial, condotto in un vasto campione di pazienti, aveva inoltre come obiettivo secondario quello di misurare l’in- cidenza di episodi di diverticolite nel gruppo randomizzato a rifaximina rispetto al gruppo di controllo. Le caratteristiche e i risultati dello studio sono riassunti in Tabella II. Lo score globale è la somma dei punteggi assegnati, mediante questionario e visita clini- ca quadrimestrale, ai diversi sintomi: lo studio rileva una riduzione di tale parametro in en- trambi i gruppi, ma fra i pazienti trattati con rifaximina la diminuzione è risultata significati- vamente maggiore. Terminati i 12 mesi di trattamento, fra i pa- zienti riceventi rifaximina, la percentuale di pa- zienti privi di sintomatologia è stata significa- tivamente superiore al gruppo di controllo. Come si può osservare dai dati riportati in Tabella II, rifaximina sembra essere anche in grado di diminuire l’incidenza delle comuni complicanze della malattia diverticolare. Porta e colleghi hanno condotto uno stu- dio retrospettivo proprio al fine di indagare il ruolo della terapia antibiotica nel prevenire la comparsa di tali complicanze, e più specificatamente la possibilità che, in seguito ad un episodio di diverticolite acuto, tale tera- pia possa ridurre il rischio di riospedalizzazione o di intervento chirurgico [35]. Gli autori hanno esaminato tutti i casi di ricovero avvenuti fra il 1967 il 1991 a causa di complicazioni della malattia diverticolare: tra i 505 pazienti rilevati, 350 sono stati dimessi con prescrizione medica relativa a terapia an- tibiotica (una settimana/mese di paromomicina, rifaximina o neomicina asso- ciata a bacitracina) e 155 sono stati dimessi senza alcuna prescrizione medica (gruppo controllo). Il ricovero era avvenuto in seguito allo svi- luppo di complicanze, quali occlusione intesti- nale (51,7%), perforazione (23,3%) ed emorragia (23,8%); una piccola percentuale di pazienti era stato ricoverato a causa dello sviluppo di fistole. Il problema venne risolto chirurgicamente in 77 casi, di cui 15 in emergenza, per un rischio totale di essere sottoposti ad operazione del 15,2%. Per il 6% (n = 22) dei pazienti dimessi con prescrizione si rese necessaria la riospedalizzazione e di questi il 14% (n = 3) fu sottoposto ad intervento chirurgico; nel grup- po controllo invece il secondo ricovero fu ne- cessario per il 12% dei pazienti (n = 19), e nel 53% (n = 10) dei casi la risoluzione delle com- plicazioni fu chirurgica. In totale, su 505 pazienti dimessi, 41 ven- nero riospedalizzati per cause inerenti alla ma- lattia diverticolare (diverticolite 34 casi, stenosi 5 casi, perforazione intestinale 2 casi). Sulla base di questi dati, Porta e colleghi, hanno calcolato la riduzione assoluta di rischio (RAR) intesa come la differenza (P t - P c ) fra il tasso di riospedalizzazioni, o di risoluzioni chi- rurgiche, della frazione di pazienti trattati con antibiotici (P t ) e quello della frazione di pazien- ti senza prescrizione (P c ). O. Zaniolo, M. Eandi otnevE itnevE P t itnevE P c RAR RRR titneizap citneizap P( t P- c ) P( t P- c P/ c ) enoizazziladepsoiR 053/22 %6 551/91 %21 %6 %05 *ocigrurihcotnevretnI 22/3 %41 91/01 %35 %93 %37 * Le percentuali riportate si riferiscono ai pazienti riospedalizzati e non ai pazienti totali appartenenti ad ognuno dei gruppi Tabella III Valori di RAR e di RRR calcolati da Porta e colleghi [35] 12 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati È stata altresì calcolata la riduzione relativa di rischio (RRR) espressa come la riduzione assoluta di rischio proporzionata al tasso di riospedalizzazioni, o di risoluzioni chirurgiche, del gruppo di controllo (P t - P c / P c ). Come si evince dalla Tabella III, nei pazien- ti che, in seguito a un episodio acuto della patologia, si sono sottoposti ad una terapia antibiotica, il rischio di incorrere in complica- zioni tali da rendere necessaria la riospedalizzazione o la risoluzione chirurgica è diminuito notevolmente. Significativi miglioramenti nella sintomatologia e nella regolazione delle abi- tudini intestinali, in seguito al trattamento con rifaximina di pazienti affetti da malattia diverticolare non complicata, sono stati ripor- tati da numerosi altri studi [5,36,37]; inoltre è stata dimostrata la capacità della terapia antimicrobica di determinare, probabilmente riducendo la degradazione batterica delle fi- bre, un aumento della massa fecale con con- seguente diminuzione della compattezza del- le feci e riduzione della pressione intralumare [29]. Tollerabilità Nella maggior parte degli studi analizzati [5,11,30,33,34,35,37,38] non sono riportati particolari effetti collaterali legati all’utilizzo di rifaximina; questo risultato è in accordo con i dati presentati da Gillis e colleghi, i quali hanno raccolto e analizzato 30 trial cli- nici, per un totale di 963 pazienti e 18 volon- t a r i s a n i , i n c u i e r a s t a t a v a l u t a t a l a tollerabilità del farmaco. Gli autori di questi studi raramente han- no rilevato reazioni avverse a carico di rifaximina e, nei casi in cui questo si è verifi- cato, tali reazioni sono state soprattutto di natura gastrointestinale: cinque pazienti hanno riportato flatulenza, due dolore addominale [39], uno nausea [40] e due pa- zienti in età pediatrica hanno riportato epi- sodi di vomito [41]. In tutti i casi, l’effetto indesiderato si è manifestato con un inci- denza minore dell’1%. Nei pazienti affetti da encefalopatia epatica, rifaximina ha dimostrato di essere meglio tolle- rata sia del lattulosio [14,39,41,42] che della neomicina [43]. Dopo il trattamento con rifaximina è stato spesso riportato un aumento dei livelli sierici di potassio [44,45] e di sodio [42,44], ma senza oltrepassare il limite di normalità. Nell’insieme il farmaco ha mostrato un ottimo profilo di sicurezza, dovuto essen- zialmente alla sua scarsissima assorbibilità che ne rende pressoché nulli gli effetti sistemici. CONSIDERAZIONI FARMACOECONOMICHE L’incidenza della malattia diverticolare nei paesi sviluppati è aumentata drammaticamen- te nel corso degli ultimi decenni e sembra es- sere strettamente collegata al consumo sem- pre più diffuso di cibi raffinati e alla concomitante riduzione della quantità di fibre assunte con la dieta [18]. Alcuni studi epidemiologici [46-48] hanno dimostrato che la prevalenza di questa patolo- gia differisce notevolmente da uno stato all’al- tro; in Italia, conformemente a ciò che succede nel resto d’Europa, la prevalenza di questo di- sturbo aumenta regolarmente con l’età e oltre i 60 anni la sua progressione sembra essere più rapida: circa il 5% della popolazione è colpito da diverticolosi nella quarta decade di vita e circa il 40-60% superati i 70 anni [6]. Negli Stati Uniti, in Australia e in altri paesi industrializzati questo disturbo colpisce in media circa il 10% della popolazione [49-51]. Fra gli occidentali, la prevalenza risulta leg- germente minore fra i vegetariani e fra coloro che introducono una grande quantità di fibre con la dieta [52]; la diverticolosi è quasi sco- nosciuta nell’Africa rurale e in Asia (eccetto per quanto riguarda il Giappone in cui la pre- valenza risulta simile a quella riscontrabile ne- gli Stati Uniti). I dati presenti in letteratura sulla diffusio- ne della patologia possono a volte essere im- precisi a causa del fatto che nella maggioranza dei casi la malattia diverticolare è asintomatica: solo una percentuale di pazienti compresa fra il 10 e il 25% sviluppa qualche sintomo nel corso della vita [53]. La malattia diverticolare presenta una serie di implicazioni socioeconomiche, non solo per la sua elevata incidenza, ma anche per le limita- te conoscenze sulla storia naturale della pato- logia e sui fattori che aumentano il rischio di sviluppare complicanze: questo comporta no- tevoli difficoltà nel definire una strategia pre- ventiva efficace. Negli Stati Uniti, secondo un rapporto re- datto dall’American Gastroenterological Association sui costi relativi alle patologie del- l’apparato gastrointestinale, la malattia diverticolare, con un costo annuale di 2,6 mi- liardi di dollari, rappresenta il quinto disturbo più oneroso in termini di costi diretti e indiretti [54]. Al fine di analizzare le implicazioni sociali e l’impatto economico della malattia diverticolare, un gruppo di ricercatori inglesi ha analizzato in modo retrospettivo evoluzio- ne clinica e costi sostenuti per le visite, il trat- tamento e l’ospedalizzazione di 148 pazienti, Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico 13Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati prendendo come periodo di riferimento l’anno finanziario. Fra i pazienti presi in esame 83 sono stati ricoverati (per più di un giorno); di questi 55 sono stati ricoverati d’urgenza e 5 sono dece- duti (6% dei pazienti ospedalizzati). Un anno dopo essere stati dimessi, 134 pazienti su 148 erano in vita (90,5%). I ricercatori hanno calcolato che, durante l’anno considerato, il numero totale di giorni di ricovero è stato pari a 982, di cui 94 nel re- parto di terapia intensiva; sono state eseguite 19 operazioni chirurgiche, di cui 16 colectomie, e 410 visite specialistiche. Le indagini cliniche hanno richiesto lo svol- gimento di 48 colonscopie, 77 sigmoidoscopie flessibili, 77 clismi con bario e alcuni altri esami. Il costo totale calcolato nello studio è ri- sultato essere pari a 465.263 sterline (corrispon- dente al 5,3% del budget annuale destinato alla chirurgia generale). Il 70% del costo totale è rappresentato dalle spese di ospedalizzazione, di cui quelle relative al reparto di terapia inten- siva ne costituiscono più di un terzo [55]. Le complicazioni della malattia diverticolare che più frequentemente sono responsabili del ricovero in ospedale sono diverticolite (76,3%) ed emorragia (13,3%) [56]; il 90% dei casi di emorragia e il 75% dei casi di diverticolite non sono trattati chirurgicamente e il tasso totale di mortalità è dell’11,3%. Uno studio inglese ha invece rilevato fra i pazienti ricoverati con malattia diverticolare complicata una percen- tuale di interventi chirurgici del 31,7% e un tasso di mortalità post-operatoria del 12% [57]. Il tasso di mortalità risulta comunque mol- to diverso a seconda che l’operazione sia ese- guita in emergenza (17% circa) o in elezione (1- 4%) [58,59]. Negli Stati Uniti il tasso di ospedalizzazione è di circa 238/100.000 se si considerano pa- zienti di età compresa fra 65 e 69 anni, mentre sale a 631/100.000 fra i pazienti con un età su- periore a 85 anni [60]; il tasso di mortalità risul- ta di 2,5/100.000. Nel 2002 in Italia, su 935.113 ricoveri per malattie dell’apparato digerente, 31.562 pazienti hanno riportato come diagnosi primaria quella di diverticolite o diverticolosi; in questi casi la durata media di degenza è stata di 9,17 giorni [61]. Riuscire ad evitare l’infiammazione dei diverticoli, la loro perforazione o la formazione di una fistola significa evitare ospedalizzazioni e interventi chirurgici che naturalmente, oltre ad avere un impatto economico elevatissimo, aumentano anche il rischio di mortalità. Risul- ta pertanto di notevole importanza diagnosti- care e trattare tempestivamente anche le forme lievi, ambulatoriali, con intenti di prevenzione secondaria. Il consumo di risorse diviene ancora più imponente quando la malattia diverticolare complicata richiede una risoluzione chirurgi- ca. Un gruppo di ricercatori statunitensi ha rac- colto una serie di dati relativi a pazienti affetti da diverticolite che, fra l’inizio del 1999 e la fine del 2000, sono stati sottoposti a resezione del tratto sigmoide del colon [62]. I costi relativi alle 132 colectomie effettuate, svolte a cielo aperto (n = 71) o in laparoscopia (n = 61), sono stati calcolati mediante l’utilizzo di un software specializzato nella gestione dei costi ospedalieri. La durata media della degenza è stata di 3,1 giorni per i pazienti operati in laparoscopia e di 6,8 per quelli operati in laparotomia ed entrambi i gruppi hanno mani- festato casi di infezione della ferita o complica- zioni polmonari (anche se in percentuale mino- re nel caso di intervento laparoscopico). La riospedalizzazione si è resa necessaria nel 4,9% dei pazienti operati in laparoscopia e nel 5,6% dei pazienti operati a cielo aperto, mentre un solo paziente è deceduto durante l’operazione (intervento laparoscopico). Il costo medio uni- tario è risultato di 3.458 e di 4.321 dollari, ri- spettivamente per i pazienti operati in laparoscopia e per quelli operati a cielo aperto. Nonostante la maggior costo/efficacia del primo tipo di intervento rispetto al secondo, il consumo di risorse legato al trattamento chi- rurgico della diverticolite, la più comune tra le complicanze della diverticolosi, risulta molto oneroso. Per avere un’idea dell’ordine di grandezza di tali spese in relazione al nostro Paese, ripor- tiamo in Tabella IV le tariffe rimborsate dal SSN in alcuni casi di ricovero o intervento chirurgi- co legati alla malattia diverticolare, calcolate secondo i DRG attualmente in vigore per la regione Piemonte. Secondo alcuni studi riportati precedente- mente [34,35] la terapia antibiotica sarebbe in grado di diminuire significativamente il rischio O. Zaniolo, M. Eandi enoizircseD GRD affiraT eznacilpmocaznesisolocitreviD 381-M orue791.1 eznacilpmocnocisolocitreviD 281-M orue880.2 eznacilpmocaznesaimotcediomgiS 941-C orue297.5 eznacilpmocnocaimotcediomgiS 841-C orue693.01 M = medico C = chirurgico Tabella IV Tariffe DRG per ricovero ordinario 14 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati per il paziente di essere sottoposto ad inter- vento chirurgico (o ad ospedalizzazione): con l’uso di tale terapia questi costi (DRG) si po- trebbero in parte tramutare in risparmi. Ovviamente anche questi farmaci hanno un costo: una confezione di 12 compresse da 200 mg di rifaximina (Normix® - Alfa Wassermann) costa 9,65 euro; se si considera una dose di 800 mg/die per sette giorni al mese (posologia utilizzata nei trial analizzati) il costo mensile del farmaco risulta pari a 22,51 euro, che significa un costo annuale di 270,12 euro. Il prezzo contenuto, oltre al fatto che la sua assunzione non richiede particolari spese di somministrazione, di management degli effetti collaterali o di monitoraggio dei livelli plasma- tici, rende la terapia economicamente vantag- giosa, soprattutto in vista dei suddetti costi evitati (risparmio sui ricoveri e sulle spese chi- rurgiche). Al fine di stimare la dimensione di tale ri- sparmio, calcoliamo i costi relativi al trattamen- to di due ipotetici gruppi di pazienti, uno rice- vente rifaximina e l’altro no (Figura 3); per ef- fettuare tale computo assumiamo che le per- centuali di pazienti sottoposti a ricovero o a intervento chirurgico siano quelle rilevate nei due gruppi da Porta e colleghi [35]. Come costo di ricovero è stato utilizzato il valore medio (1.642 euro) fra il DRG relativo a diverticolosi senza complicanze e con complicanze; lo stesso procedimento è stato adottato per la determinazione del costo chi- rurgico (8.094 euro). La differenza tra questi due valori (6.451 euro) rappresenta la spesa in Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico più per ogni paziente che viene sottoposto anche ad intervento chirurgico. Il risparmio annuo per un gruppo di 100 pazienti risulta di circa 20.000 euro; occorre però specificare che la flow chart rappresenta solo una stima ipotetica dei costi e che in essa sono stati considerati solo i costi sanitari di- retti, tralasciando per ragioni pratiche sia quel- li indiretti che quelli intangibili. Il ricovero in- duce infatti un costo da mancato guadagno che grava sia sul paziente che sulla società: nel caso di diverticolosi o diverticolite la degenza ha una durata media di 9,17 giorni, ma essa può raggiungere anche i 20 giorni in caso di intervento chirurgico [61]. La capacità della rifaximina di ridurre, e in qualche caso eliminare, la sintomatologia correlata alla malattia diverticolare e, soprat- tutto, di diminuire il rischio di ospedalizzazione potrebbe ridurre notevolmente tali costi (man- cato guadagno); inoltre il farmaco, grazie a questi effetti, permetterebbe di migliorare lo stato psicologico e sociale del paziente. Quest’ultimo aspetto, legato alla qualità di vita dei pazienti, merita particolare attenzione in considerazione della sempre maggiore in- fluenza che esso ha sulle scelte compiute da paziente e medico in tema di management della patologia. Un primo studio a tale proposito è stato condotto nel 2002 da un team di ricercatori in- glesi [63], i quali hanno sottoposto ad un que- stionario sulla qualità di vita un gruppo forma- to da 50 pazienti affetti da malattia diverticolare sintomatica (15 dei quali precedentemente ri- 200 pazienti con malattia diverticolare 100 pz trattati con rifaximina 6% richiedono ospedalizzazione 14% risoluzione chirurgica 100 pz non rifaximina 12% richiedono ospedalizzazione 53% risoluzione chirurgica 27.012* 6 x 1.642,5 =9.855* 0,85 x 6.451 =5483* Costo totale 42.350* = + + 12 x 1.642,5 =19.710* 6,45 x 6.451 =41.609* Costo totale 61.319* = + Figura 3 Stima dei costi annuali relativi a due ipotetici gruppi di pazienti di cui uno trattato con rifaximina e l’altro non trattato con antibiotici (*costi in euro) 15Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati coverati per peggioramento del quadro clini- co) e un gruppo di controllo formato da 50 volontari sani. Il questionario era costituito da 10 domande relative ai sintomi specifici della malattia, 5 relative ai sintomi sistemici e 17 riguardanti le funzioni emozionali (12) e sociali (5); la qualità di vita veniva quindi espressa mediante la somma degli score as- segnati alle singole domande (punteggi da 1 a 7). Per valutare l’appropriatezza del metodo e dei temi indagati, il questionario (prima di es- sere presentato a pazienti e gruppo controllo) è stato approvato da un panel di esperti costi- tuito principalmente da chirurghi, infermieri e assistenti dell’unità colonproctologica. Come riportato in Tabella V, i dati ricavati dal questionario indicano un dislivello signifi- cativo dello score medio relativo ai pazienti affetti dalla patologia rispetto allo score ottimale e, in particolare, rispetto al gruppo dei volontari sani; questo si osserva in tutte e quattro le categorie esaminate e, indubbiamen- te, è indice dell’impatto fortemente negativo della sintomatologia sulla qualità di vita dei pazienti. La capacità dimostrata da rifaximina [11,30,33] nel ridurre notevolmente la gravità della sintomatologia e nel rendere una buona percentuale di pazienti liberi da sintomi potreb- be quindi concretizzarsi in un notevole miglio- ramento della qualità della vita. Per il paziente tale miglioramento risulta ancora più significativo nel caso in cui si rie- sca ad evitare la comparsa di complicazioni; alcune di esse, come per esempio le fistole colovaginali [64], raramente sono curabili me- diante terapia farmacologica; nella maggior parte dei casi esse richiedono una risoluzione chirurgica e non sempre si riesce a ripristinare la continuità intestinale: questo, oltre ad ab- bassare decisamente il livello di qualità di vita, aumenta il rischio di mortalità. In numerosi casi di sanguinamento del colon o attacchi ricorrenti di diverticolite si rende ne- cessario praticare una colectomia totale con anastomosi ileo-rettale; questa nuova condizione è accompagnata, in particolare nel periodo im- mediatamente dopo l’intervento, da debilitanti scariche di diarrea e incontinenza con un impat- to fortemente negativo sullo stile di vita e sulle funzioni lavorative e sociali [65,66]; inoltre è sta- to dimostrato da uno studio condotto a Singapore che, anche in quei pazienti che in seguito all’intervento mostrano una frequenza di evacuazione e una continenza abbastanza normali, il livello di qualità di vita è comunque danneggiato dal continuo timore del verificarsi dei sintomi sopracitati [67]. Per i pazienti che hanno subito una colostomia, la situazione in O. Zaniolo, M. Eandi relazione alla propria qualità di vita, risulta, ov- viamente, ancora più delicata [68]. Per tali ragioni risulta di fondamentale im- portanza cercare la migliore strategia di pre- venzione: utilizzare un farmaco in grado di ri- durre il rischio di complicanze della malattia diverticolare significa a lungo termine rispar- miare sui costi e mantenere alto il livello di qua- lità di vita del paziente e dei suoi famigliari. Paragonato all’ampia scelta di antibiotici sistemici in commercio, il numero di antibioti- ci intestinali, utilizzabili in particolari disturbi del tratto digestivo, è estremamente ristretto e il loro uso è spesso limitato agli aminoglicosidi, in particolare alla paromomicina e alla neomicina. Quest’ultima tuttavia è assorbita dal tratto gastrointestinale in misura pari al 3% della dose somministrata [12], quantità che in certe condizioni può de- terminare effetti collaterali che, soprattutto nel caso di uso prolungato ad elevati dosaggi, possono limitarne l’uso nella pratica clinica. Quelli riferiti con maggiore frequenza sono nausea, vomito e stipsi; durante le terapie prolungate o ripetute può verificarsi una sin- drome da malassorbimento con diarrea e steatorrea verosimilmente legata a inibizione delle lipasi, fenomeni di nefrotossicità (oliguria, albuminuria, ematuria, iperazotemia) e di ototossicità (vertigini, ronzii, ipoacusia) [12,69]. La paromomicina, somministrata oralmen- te, ha un assorbimento attraverso l’apparato digerente quasi nullo; quindi solo in casi di abnorme assorbimento, specie con dosi eleva- te o eccessive, sono stati riportati fenomeni di nefrotossicità o di ototossicità. Il management degli effetti collaterali può rappresentare un costo anche abbastanza one- roso e, specie nel caso di terapie a lungo termi- ne, può comportare un notevole peggioramen- to della qualità di vita. etazzilanaeerA oidemLoQerocS elamittO ollortnoC itneizaP ilanimoddaimotniS 07 3,46 8,34 icificepsimotniS 53 1,92 1,12 ilanoizomeinoiznuF 48 1,47 5,55 ilaicosinoiznuF 53 4,33 3,42 Tabella V Differenze statisticamente significative fra i punteggio QoL dei due gruppi analizzati [63] 16 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Al contrario di rifaximina che, come detto precedentemente, possiede un ampio spettro d’azione, il limite più importante degli aminoglicosidi resta quello di avere uno spet- tro antibatterico troppo ristretto per essere usato con successo in patologie causate da diverse specie batteriche: essi hanno sui bat- teri gram-positivi e sui batteri anaerobi un ef- fetto molto limitato [12,70]. Per tali ragioni spes- so l’uso di neomicina è associato a quello di bacitracina, che è invece attiva contro i batteri gram-positivi. Un altro problema legato all’utilizzo croni- co di tali antibiotici è la comparsa di fenomeni di resistenza che si instaurano frequentemen- te a causa di enzimi prodotti dal microrganismo che inattivano il farmaco; per quanto concer- ne gli aminoglicosidici tale resistenza, essen- do di tipo plasmidico, si trasmette orizzontal- mente da cellula a cellula costituendo un gros- so problema clinico ed epidemiologico. La re- sistenza nei confronti di rifaximina è invece di tipo cromosomico, quindi trasmissibile solo tramite discendenza. In letteratura non sono presenti studi clini- ci prospettici in cui sia stata analizzata l’effica- cia di neomicina, o di paromomicina, nel ridur- re la sintomatologia o il rischio di complicazio- ni in pazienti affetti da malattia diverticolare, e soprattutto in cui l’azione di rifaximina sia sta- ta confrontata direttamente con questi due far- maci. La loro efficacia è stata però confrontata in relazione ad altre patologie come le infezioni intestinali con diarrea, l’encefalopatia epatica o la profilassi prechirurgica. In alcuni trial, l’efficacia di rifaximina nel ridurre il livello plasmatico di ammonio in pa- zienti affetti da encefalopatia epatica è risulta- ta maggiore di quella di neomicina [42,43], in altri è risultata simile [71]. Nel trattamento della diarrea indotta da in- fezione batterica, neomicina e rifaximina han- no dato risultati molto simili sia come attività che come tempo impiegato per normalizzare le funzioni intestinali [72-75]; in uno studio con- dotto su pazienti pediatrici però, rifaximina è stata completamente tollerata mentre sono stati riportati due casi di forte dolore allo stomaco nel gruppo trattato con neomicina in associa- zione a bacitracina (n = 17) [76]. Sempre su pazienti in età pediatrica affetti da diarrea batterica, è stato svolto uno studio al fine di valutare l’efficacia di rifaximina con- tro paromomicina: i risultati ottenuti con rifaximina sono stati migliori di quelli ottenuti con paromomicina (sebbene senza raggiunge- re la significatività statistica) e soprattutto si sono ottenuti più velocemente [77]. Nel complesso rifaximina ha dimostrato di essere efficace almeno come gli altri due anti- biotici e, in alcuni casi, meglio tollerata. Per avere un’idea del costo delle diverse terapie prese in esame, riportiamo in Tabella VI il costo d’acquisto dei farmaci sopracitati (la dose e la durata del trattamento su cui ci si è basati per il calcolo sono state tratte dalla let- teratura). CONCLUSIONI La terapia antibiotica è comunemente usa- ta nel trattamento della diverticolite e delle al- tre complicanze della malattia diverticolare, mentre il suo utilizzo nella cura della patologia non complicata è ancora dibattuto. Tuttavia alcune osservazioni suggeriscono un possibi- le ruolo della microflora intestinale nel provo- care la comparsa di alcuni sintomi correlati alla patologia: il gas prodotto dal metabolismo batterico potrebbe essere la causa di sintomi come il gonfiore e il dolore addominale e l’azio- Tabella VI Costo d’acquisto del farmaco riferito ad un mese di terapia Rifaximina nel trattamento della malattia diverticolare: potenziale terapeutico ed economico ocamraF enoizefnocotsoC aigolosoP elisnemotsoC anicarticab/anicimoeN anicimoenesserpmoc61 .I.U000.52.U.Fotaflos .I.U005.2.U.Fanicarticab )®niximiB(orue04,8 anicimoen eid/IU000.051 anicarticab eid/IU000.51 esem/gg7rep orue50,22 anicimomoraP anicimomorapeluspac61 gm052 )®nitamuH(orue6,11 anicimomorap eid/g5,1 esem/gg7rep orue54,03 animixafiR animixafiresserpmoc21 gm002 )®ximroN(orue56,9 animixafir eid/gm008 esem/gg7rep orue15,22 17Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati ne degradante dei batteri nei confronti delle fibre potrebbe rendere la massa fecale più dura e compatta, aumentando così la pressione intraluminale. Questa ipotesi è confermata dal fatto che numerosi trial clinici hanno dimostrato che il trattamento ciclico di rifaximina è più efficace rispetto alla sola somministrazione di fibre nel- l’alleviare i sintomi e nel prevenire le più comu- ni complicanze della patologia diverticolare. La rifaximina è il derivato non assorbibile della rifamicina, di cui mantiene l’ampio spet- tro d’azione comprendente anche i batteri anaerobi: questa è una caratteristica fondamen- tale, considerato che l’uso di antibiotici sistemici, a causa dei loro effetti collaterali, do- vrebbe essere limitato ai casi di diverticolosi complicata, e gli enteroantibiotici solitamente O. Zaniolo, M. Eandi hanno uno spettro d’azione ristretto. Grazie alla sua scarsissima assorbibilità (minore dell’1% della dose somministrata) nes- sun effetto collaterale di rilievo è stato riporta- to dai pazienti nel corso dei trial presi in esame. Oltre al miglioramento della qualità della vita che il farmaco può indurre, alleviando e in qualche caso eliminando la sintomatologia, di- venta molto importante a livello economico l’azione preventiva che rifaximina può svolge- re nel ridurre l’incidenza di complicanze della patologia: il suo utilizzo infatti, a fronte di un limitato costo d’acquisto, può permettere al Sistema Sanitario Nazionale di risparmiare nel lungo periodo onerose spese chirurgiche e di ospedalizzazione, provvedimenti spesso neces- sari in caso di diverticolite, sanguinamenti ed altre complicazioni della malattia diverticolare. BIBLIOGRAFIA 1. Torsoli A et al. Diverticular disease of the colon: data relevant to management. Gastroenterol Internat 1991; 4: 3-20. 2. Haglund U et al. Complicated diverticular disease of the sigmoid colon. An analysis of short and long term outcome in 392 patients. Ann Chir Gynaecol. 1979;68(2):41-6. 3. Parks TG, Connell AM. 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