37Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra INTRODUZIONE L’utilizzo da parte del medico di Medicina Generale degli antibiotici iniettabili in ambito extra-ospedaliero viene fortemente disincentivato, in Italia, da due differenti note AIFA (ex note CUF), che vincolano la prescri- zione a carico del SSN rispettivamente a speci- fiche condizioni cliniche (nota 55) o alla neces- sità di garantire la continuità terapeutica ospe- dale-domicilio (nota 56), nel caso di terapie ini- ziate in ospedale (tabella I). Le giustificazioni addotte per introdurre queste note e le relative limitazioni sono di varia natura e comprendono la necessità di razionalizzare l’uso degli antibiotici sul territo- rio e di contenere la spesa farmaceutica pub- blica, la preoccupazione di limitare il rischio d’insorgenza e diffusione di nuove resistenze agli antibiotici, l’opportunità di riservare ai medici ospedalieri l’utilizzo di alcuni potenti e poco maneggevoli antibiotici parenterali per L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici Mario Eandi*, Roberto Serra° ABSTRACT Outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) has become an increasingly used therapeutic modality during the last 20 years. Reasons for this rapid growth include OPAT’s many patient benefits as well as the development of new technologies and well-documented cost savings. Recently the Italian Drug Agency (AIFA) has revised the list of drug’s limitations and indications; particularly two notes about OPAT (n. 55- n.56) have been modified. These new notes can assume at least a double significance: if on the one hand they try to put a check on the overuse and misuse of OPAT, steering physicians towards a better utilization of parenteral antibiotics, on the other they allow to prescribe OPAT also in case of non-ordinary infections, promoting development of more structured OPAT programmes. Prescribing physicians should be aware of a number of aspects of OPAT which distinguish it from other forms of therapy: multiple factors must be taken into account, including the probable infecting organism, the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of candidate drugs, the capabilities of patients who will receive OPAT and of their caregivers. The Infectious Diseases Society of America (IDSA) Guidelines have been elaborated to help physicians thorough assessment of OPAT suitability, even if they need to be adapted to many variables in each treatment setting. Aim of the present study is to re-consider the main microbiologic, clinical and pharmacoeconomic criteria supporting the prescription of an outpatient parenteral antibiotic therapy after the publication of the new AIFA notes. Keywords: outpatient parenteral antibiotic therapy, OPAT, microbiologic, clinical and pharmacoeconomic criteria Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 37-56 RICERCA ORIGINALE * Cattedra di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Torino ° Laboratorio Microbiologia Clinica, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino salvaguardare il più a lungo possibile la loro elevata efficacia terapeutica e per ridurre il ri- schio di effetti tossici correlabili alla loro criticità d’uso [1]. Secondo stime dell’Osservatorio Naziona- le sull’Impiego dei Medicinali (OsMED), la pre- scrizione degli antibiotici iniettabili soggetti a nota CUF, globalmente considerati, ha conti- nuato a manifestare un sensibile trend negati- vo nel corso del 2003, con un consensuale ri- sparmio sulla spesa farmaceutica. Tale risulta- to è attribuibile principalmente al netto calo nella prescrizione extra-ospedaliera di aminoglicosidi (-26,8%) e ad un sensibile calo nella prescrizione delle penicilline (-12%). Tut- tavia, nello stesso periodo, è diminuita la pre- scrizione di cefalosporine di II° generazione ed è aumentata quella di cefalosporine di III° gene- razione e, nell’ambito delle penicilline protette, è calata la prescrizione di ticarcillina associata ad inibitori enzimatici, mentre è aumentata la prescrizione di piperacillina/tazobactam [2]. 38 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici Nei primi sei mesi del 2004 i consumi di antimicrobici sistemici, rispetto al 2003, sono rimasti globalmente stabili, con una tendenza alla riduzione delle cefalosporine e dei macrolidi e ad un lieve incremento dei fluorochinoloni e delle penicilline [3]. Secondo una recente indagine comparati- va condotta in diversi paesi europei e pubbli- cata su Lancet, il consumo medio pro capite di antimicrobici sistemici in Italia si colloca in una posizione medio-alta, circa 24 DDD/1000 abi- tanti/die, quando in Olanda è di sole 9 DDD/ 1000 abitanti/die, mentre in Francia raggiunge le 37 DDD/1000 abitanti/die [4]. Tuttavia, la differenza più rilevante che contraddistingue l’Italia dagli altri paesi euro- pei nelle modalità di consumo degli antibiotici consiste nel maggior utilizzo della via parenterale rispetto alla via orale e, nell’ambito delle vie parenterali, nell’uso molto frequente della via intramuscolare rispetto alla via endo- venosa. Queste differenze sono state costan- temente osservate negli anni sia in ambito ter- ritoriale sia in ambito ospedaliero [5-8]. Negli anni ’90 circa il 20% delle prescrizioni territoriali di antibiotici riguardava le forme iniettive. Nel 1997, ad esempio, i medici italiani extra-ospedalieri hanno effettuato oltre 53 mi- lioni di prescrizioni di antibiotici: poco meno del 18% di queste prescrizioni riguardavano antibiotici iniettivi scelti prevalentemente tra le cefalosporine (12,2%) [7]. Il tipo e la sede dell’infezione e l’età del paziente sembrano condizionare i medici italia- ni nella scelta della via di somministrazione degli antibiotici. La via orale è preferita nelle infezioni delle alte vie respiratorie, nelle infe- zioni dell’orecchio e mastoide, nelle infezioni :55AFIAatoN elairotirretosurepilibatteiniicitoibitnA :65AFIAatoN oirotirret-eladepsoàtiunitnocrepicitoibitnA olodnamafec dicinofec olozetfec amissorufec olozatemfec natetofec anitixofec amizidofec enozarepofec amixatofec *amidizatfec amixozitfec enoxairtfec *emipefec anillicolzem anillicarepip matcablus+anillicipma *matcabozat+anillicarepip *ocinaluvalc.ca+anillicracit anicakima anicimatneg anicimliten anicimarbot manoertza anitubafir aninalpociet menepatre anitatsalic+menepimi meneporem ilibatteiniicitoibitnailgedNSSledociracaenoizircserpaL :inoizidnocitneugesellaatatimilè,oiratinumocosu'lrep elled,eirotaripsereivelledivarginoizefniidovitteiniotnemattart.1 -ocirtetso,ilanimodda-artni,illomitussetied,eiranirueiv ;iralocitraeeesso,ehcigolocenig imsinagrorcimadetasuacinoizefnielledovitteiniotnemattart.2 itneizapienetnemralocitrap,icitoibitnainumocùipiaitnetsiser .issemorpmoconummi L laatatimilèNSSledociracaenoizircserpa ladeoreiladepsootibmaniotaiziniotnemattart ledetrapadelairotirretotibmaniozzilituovisseccus aleritnaragrepelareneGanicideMidocideM .acitueparetàtiunitnoc eravreserpidettemrepicitoibitnailgedozzilituelanoizarnU elledenoisuffidalladoreiladepso-artxeelairotirretetneibma'l olleuqadotarapesolodnenetnam,ehcirettabeznetsiser erattartrepenoizazziladepso'llaosrocirliodnativedeoreiladepso .etneizapledoilicimodlaetnemecaciffeilibivlosirinoizefni amirpal,amronid,eratneserpparorebbervodnonicamrafilaT ehcna,itanoizelesisacaitavresironnavam,acitueparetatlecs ;oirotirretlusitnetsiserippecideregrosni'lerineverpidopocsolla iditnorfnocienitageipmiicitoibitnailgreperalocitrapnielavòic .)*(ocsiretsaaditangessartnocasonigureasanomoduesP niogeipmi'lotacidnièeralocitrapniidisocilgonimailgreP nionovivehcinaiznaitneizapni,enimattal-atebnocenoizaicossa oitadefeditneizapni,ettetorperutturtsoASR o/eeladepso'lladissemidetnemetneceroissemorpmoconummi olla,orttepsogralaicitoibitnanocittartorpitnemattartaitsopottos .acirettabitnaenoiza'dorttepsolerailpmaoeraiznetopidopocs atazzilanifèoreiladepsootibmaniavisulcseàtilibivircserpaL aenaropmetnocalladeaicaciffe'lledotneminetnamla ipicnirpiaacirettabaznetsiseridaznegrosni'lledenoizneverp .ivitta ilatnocoreiladepsootnemattartnueraiziniidatlecsaL nieivarginoizefniellaatavresireresseebbervodicamraf .ehcitueparetevitanretlaidaznessa ledoizini'leisongaidalopod,aivattut,ecsidepminonòiC elaiznetsissaàtiunitnocalledotneminetnamli,otnemattart oirassecenessofevo,NSSledociracaoirotirret-eladepso .oilicimodaaiparetaleriugesorp Tabella I Sinossi delle Note AIFA 55 e 56 (revisione 2004) limitative della prescrizione degli antibiotici iniettabili a carico del SSN da parte del medico di Medicina Generale [1] 39Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra delle vie genito-urinarie e del cavo orale, mentre la via parenterale è preferita nelle infezioni delle basse vie respiratorie e in una varietà di altre infezioni. Gli adulti e gli anziani sono i maggiori fruitori degli antibiotici iniettabili, mentre in età pediatrica la via parenterale viene usata raramen- te e solo nei casi strettamente indispensabili [7]. Le modalità di utilizzo degli antibiotici in Italia hanno sollevato critiche e numerose po- lemiche. In particolare, il confronto con gli Sta- ti Uniti e con altri paesi europei di cultura anglo- sassone, spesso presi come modelli di riferi- mento sia scientifico sia comportamentale, ha indotto molti a criticare la presunta iperprescrizione domiciliare di antibiotici iniettabili, soprattutto cefalosporine di III° ge- nerazione, ed ha spinto infine le Autorità Regolatorie ad adottare le Note AIFA limitati- ve sopra citate. Non c’è dubbio che vi fosse e ancora vi sia una qualche opportunità di ridimensionare l’uso di antibiotici parenterali in Italia, sosti- tuendoli, ove possibile, con quelli orali. Oc- corre, tuttavia, essere molto cauti nel trarre conclusioni dai soli dati di prescrizione. Infat- ti, non esiste alcuna dimostrazione della supe- riorità dei risultati sanitari ottenuti nei paesi che adottano preferenzialmente la via orale ri- spetto a quelli ottenuti in Italia. Al contrario, semmai, vi sono indicazioni di risultati sanitari complessivamente inferiori a quelli ottenuti in Italia per quei paesi, come il Regno Unito, dove, soprattutto a domicilio, sono prescritti quasi esclusivamente antibiotici orali. Un’indagine comparativa, condotta tra- sversalmente in diversi paesi europei, sulle modalità di gestione delle infezioni delle basse vie respiratorie, ha evidenziato che il tasso di ospedalizzazione nel Regno Unito è del 9% contro il 2,8% dell’Italia [8]. Inoltre, l’incidenza di morti per malattie dell’apparato respiratorio nel Regno Unito è del 15% contro il 5,8% regi- strato in Italia. Infine, alcuni illustri microbiologi clinici italiani sostengono che i tassi relativa- mente bassi di resistenze agli antibiotici regi- strati finora in Italia, comparativamente ad altri paesi europei anche confinanti, possa essere attribuito, almeno in parte, all’elevato consu- mo di antibiotici iniettabili. L’introduzione delle note CUF 55, 55bis (ora unificate e riviste nella nota AIFA 55) e 56 ha indubbiamente ridotto il consumo degli anti- biotici iniettabili in ambito extra-ospedaliero ed ha comportato una maggiore attenzione da parte della classe medica nell’usare razional- mente gli antibiotici. Non è dato sapere, tutta- via, quali conseguenze abbia avuto questa stra- tegia limitativa sulla spesa ospedaliera e su altri costi sanitari o sociali correlabili alle infe- zioni acquisite a domicilio. L’uso di antibiotici parenterali a domicilio deve essere considerato non solo come alter- nativa all’uso di antibiotici orali, ma anche e soprattutto come alternativa al ricovero e come opportunità di ridurre la durata della degenza ospedaliera per quei pazienti che, avendo ne- cessità di un trattamento antibiotico parenterale, possono attuarlo totalmente o continuarlo al proprio domicilio. In questo lavoro riconsideriamo quali sia- no i principali criteri microbiologici, clinici e farmacoeconomici sui quali si fonda la razio- nalità e la convenienza di una terapia antibioti- ca iniettiva domiciliare (TAID). CRITERI EPIDEMIOLOGICI Il fenomeno dell’insorgenza e del diffon- dersi delle resistenze batteriche agli antibiotici è correlato in modo complesso all’intensità e alla modalità d’uso degli antibiotici stessi, e alle condizioni dell’ambiente, capaci di favorir- ne o impedirne l’evoluzione. Gli ospedali e in particolare alcuni reparti ospedalieri, come le Unità di Terapia Intensiva, per la loro organiz- zazione assistenziale, la tipologia dei pazienti e l’intensità delle cure, sono sistemi noti per fa- vorire l’insorgenza e la diffusione di resistenze batteriche problematiche, spesso con evolu- zione di tipo epidemico-endemico. Le infezioni acquisite in ospedale (nosocomiali) sono considerate un onere sa- nitario ed economico elevato per il SSN e la società, non solo per la loro elevata incidenza (circa 8-10% dei ricoveri negli ospedali italia- ni), ma anche per l’alto rischio di mortalità e per la difficoltà delle cure a causa delle fre- quenti resistenze agli antibiotici disponibili. Riservare gli antibiotici iniettivi più potenti al- l’ambito ospedaliero sembra, dunque, raziona- le in considerazione della necessità di preser- vare strumenti essenziali per la cura delle infe- zioni nosocomiali più difficili. D’altra parte, si riteneva che in ambito extra-ospedaliero, ed in particolare in ambito domiciliare, circolassero patogeni e ceppi di patogeni differenti da quelli ospedalieri e che il problema delle resistenze fosse meno diffuso e problematico. Pertanto, molti autori ritenevano e ancora ritengono op- portuno limitare l’uso degli antibiotici iniettabili in ambito extra-ospedaliero, in quanto non ne- cessari o addirittura irrazionali, per evitare l’in- sorgenza e la circolazione di ceppi resistenti anche sul territorio. Queste posizioni sembra- no, oggi, essere messe in crisi da una serie crescente di studi microbiologici che da qual- che tempo evidenziano l’aumento costante di ceppi resistenti responsabili di infezioni acqui- site a domicilio, segno evidente che ceppi un 40 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici tempo confinati negli ospedali sono “fuoriu- sciti” da tali ambiti e si sono diffusi in intere aree geografiche. Fin dagli anni ’70 era stato dimostrato come ceppi di S. aureus produttori di penicillinasi, resistenti alla penicillina ma sensibili alla meticillina, avevano raggiunto quote percen- tuali di prevalenza in ambito territoriale simili a quelle che da anni erano registrate solo negli ospedali (vedi figura 1) [9]. Nelle ultime due decadi, in stretta analogia con l’evoluzione delle resistenze mediate dalle penicillinasi, ceppi di S. aureus meticillino-re- sistenti (MRSA), un tempo tipicamente confi- nati negli ospedali e nelle strutture sanitarie per lungodegenti, sono stati isolati con cre- scente frequenza anche in ambito territoriale [10-17]. In realtà, l’origine di questi ceppi MRSA circolanti sul territorio non è chiara ed è oggetto di discussione. In ogni caso vi è un sostanziale accordo nel ritenere che questo fenomeno, destinato ancora a crescere, sia dovuto alla pressione selettiva che favorisce la selezione dei ceppi resistenti sia in ambito ospedaliero che territoriale [9]. Alcuni studi indicherebbero un aumento di portatori di ceppi MRSA tra coloro che non hanno fattori di rischio sanitari noti. Una meta- analisi, pubblicata recentemente, ha preso in esame sia gli studi che riportavano la preva- lenza di ceppi MRSA acquisiti in ambito extra- ospedaliero tra i ceppi MRSA isolati da pa- zienti ricoverati, sia gli studi che riportavano la prevalenza di colonizzazione in soggetti non ospedalizzati. I risultati sono riassunti nella tabella II [18]. La meta-analisi condotta su 27 studi retro- spettivi e su 5 studi prospettici ha indicato rispettivamente nel 30,2% e nel 37,3% la pre- valenza di ceppi MRSA acquisiti a domicilio tra i ceppi MRSA isolati da pazienti ricoverati. L’85% di tutti i pazienti con MRSA acquisiti a domicilio presentavano uno o più fattori di ri- schio associati all’assistenza sanitaria. La fre- quenza di colonizzazioni MRSA tra i soggetti non ospedalizzati variava molto in funzione della tipologia dei soggetti considerati nei vari studi. La meta-analisi condotta su un pool di 10 studi ha indicato in una frequenza media dell’1,3% (Intervallo di Confidenza 95%: 1,04%- 1,53%) la prevalenza di colonizzazioni MRSA tra i soggetti non ospedalizzati. Il rischio di essere portatori sani è superiore nei soggetti che vivono o lavorano in strutture sanitarie rispetto a coloro che non hanno contatti con strutture sanitarie (RR= 2,35, CI 95%: 1,56-3,53). La maggioranza dei pazienti o dei portatori di MRSA acquisita in ambito domiciliare presen- ta uno o più fattori di rischio (recente ricovero in ospedale, recente visita a ricoverati, recente assegnazione a programmi di ospedalizzazione domiciliare o di assistenza domiciliare integra- ta, recente esposizione ad antibiotici, presen- za di patologie croniche, uso di farmaci parenterali, stretto contatto con una persona a rischio di MRSA). A conferma di ciò, la preva- lenza di MRSA è molto bassa (0,2%) tra coloro che non hanno o non hanno avuto contatto con strutture sanitarie [18]. Da questa meta-analisi si ricava una chiara conferma dell’ipotesi che occorra controllare la trasmissione nosocomiale di ceppi MRSA per attuare un efficace controllo della loro dif- fusione sul territorio. Gli stafilococchi, in particolare lo S. aureus, rappresentano una delle principali cause delle infezioni acquisite sia in ospedale sia a domici- lio. Nel nostro Paese, le infezioni da stafilococchi meticillino- resistenti rappresen- tano oltre il 50% delle infezioni dovute a stafilococco aureo e oltre il 60% delle infezioni da stafilococchi coagulasi-negativi gestite in ospedale; tuttavia ceppi di stafilococchi meticillino-resistenti cominciano a essere se- gnalati anche a livello territoriale [17]. Il programma di sorveglianza microbiologica SENTRY ha evidenziato il ruo- lo preminente dello S. aureus come agente eziologico delle batteriemie, delle polmoniti e delle infezioni della cute e dei tessuti molli [19]. A livello domiciliare lo S. aureus è frequente- mente implicato nelle infezioni della basse vie respiratorie (LRTI) degli anziani [20]. Due sistemi internazionali di sorveglianza microbiologica, l’Alexander Project e il PROTEKT Study, e programmi collaborativi % C e p p i re s is te n ti a ll a p e n ic il li n a S . a u r e u s 100 90 80 70 30 20 10 0 1940 1950 1960 1970 1980 territorio ospedale 60 50 40 Figura 1 Evoluzione temporale della prevalenza di ceppi di Staphylococcus aureus, produttori di penicillinasi, resistenti alla penicillina, meticillino-sensibili, isolati in ambito ospedaliero ed in ambito extra-ospedaliero (modificata da: Chambers HF, 2001) [9] 41Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra nazionali di sorveglianza, hanno evidenziato in questi ultimi anni l’emergere e il diffondersi in ambito extra-ospedaliero di numerose resi- stenze agli antibiotici in tutti i principali patogeni responsabili delle infezioni respira- torie [21-26]. La prevalenza delle resistenze dello S. pneumoniae, dello S. pyogenes, dell’H. influenzae e della M. catarrhalis e dello S. aureus variano molto in relazione alla classe di antibioti- co considerata e alla regione geografica. Nei paesi dell’Europa Occidentale la pre- valenza dei ceppi di pneumococco penicillino- resistenti è mediamente ormai del 25-30%, ma con un’elevata differenza tra i diversi paesi, anche confinanti, e variazioni che vanno da <5% in Olanda a >50% in Francia [26]. In Italia la prevalenza delle resistenze dello pneumococco alla penicillina è intorno al 10% [27]. Durante gli anni ’90 in Europa è stato regi- strato un rapido aumento delle resistenze ai macrolidi da parte di ceppi di pneumococco sia penicillino-sensibili che penicillino-resi- stenti, con prevalenze che hanno raggiunto il 57% in Francia e dal 32% al 43% in Italia. Nella maggior parte dei paesi europei lo sviluppo della resistenza ai macrolidi dello pneumococco è stato parallelo a quello della resistenza alla penicillina. In Italia, invece, vi è stata una netta dissociazione con aumenti del- le resistenze ai macrolidi da <5% a >40%, men- tre le resistenze alla penicillina restavano sta- bili attorno al 10% [26, 27]. Uno studio recente condotto dall’European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) ha prospettato una stretta correlazione tra lo sviluppo delle resistenze alla penicillina dello pneumococco e volumi di vendita territoriale di beta-lattamine e di macrolidi [28]. Tuttavia, secondo autorevoli ricercatori, la dissociazione, osservata in Italia con lo pneumococco, tra prevalenza di resistenze ai macrolidi e prevalenza di resistenze alla penicilli- na sarebbe correlata positivamente sia all’ampio uso di cefalosporine e beta-lattamine parenterali, che differenzia l’Italia dagli altri paesi europei, sia all’ampia gamma di classi di antibiotici utilizzati, compresi i macrolidi orali [28, 30]. Pur riconoscendo una correlazione diretta tra quantità di antibiotici prescritti sul territo- rio e prevalenza di resistenze agli stessi, l’ele- vato uso di cefalosporine e beta-lattamine iniettive comporterebbe una riduzione del ri- schio di indurre selezione di ceppi patogeni perché la somministrazione parenterale induce concentrazioni plasmatiche e tissutali più ele- vate capaci di eradicare rapidamente i patogeni sensibili, limitando la pressione selettiva [31]. Nei paesi europei, soprattutto in quelli del bacino mediterraneo, sono elevate e ancora in aumento le prevalenze di resistenze nei patogeni produttori di beta-lattamasi: media- mente l’11-19% dei ceppi di H. influenzae e l’85-100% dei ceppi di M. catarrhalis. In Italia i ceppi di H. influenzae produttori di beta- lattamasi sono sensibilmente meno numerosi e oscillano dal 2% al 8% degli isolati [26,30]. In anni recenti, in molti ospedali in tutto il mondo, è aumentata la prevalenza di ceppi di Enterobacteriaceae produttori di beta- lattamasi a spettro esteso (ESBL). Dagli ospe- dali questi ceppi sono stati disseminati anche sul territorio, creando gravi problemi nella te- rapia empirica delle infezioni acquisite a domi- cilio. Un’indagine microbiologica condotta nel Sud Israele ha evidenziato che il 5% dei ceppi di Enterobacteriaceae ESBL-positivi isolati da emoculture erano di origine extra-ospedaliera [32]. Un’indagine microbiologica, condotta in Italia nel 1999, ha evidenziato che il 6,3% degli oltre 8.000 ceppi di Enterobacteriaceae d’iso- lamento erano ESBL positivi. Tra questi, il 73,6% era rappresentato da ceppi di Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ed Escherichia coli. Tutti i ceppi ESBL-positivi erano rimasti sensibili ai carbapenemi, mentre la sensibilità ad altri antibiotici variava dal 91% otnemalosiidippeciedenigiroeidutsilgedàtiladoM aznelaverP )%59IC( itazziladepsoitneizapaditalosiippeC ivittepsorteriduts72usisilana-ateM %2,03 icittepsorpiduts5usisilana-ateM %3,73 oreiladepso-artxeotibmaniirotatropaditalosiippeC aznailgevrosallusitasab)0538=n(iduts01usisilana-ateM elairotirretacigoloiborcim %3,1 )35,1-40,1( nocottatnocairailimafusittodnoc)191=n(iduts4usisilana-ateM eladepso'lladissemidASRMitneizap %8,71 oardauqsidingapmocusittodnoc)715=n(iduts4usisilana-ateM ASRMaditazzinolocitteggosidirotaroballoc %4,5 Tabella II Risultati di meta-analisi degli studi che riportano la prevalenza di MRSA acquisita in ambito extra-ospedaliero, suddivisi in funzione delle modalità degli studi pubblicati dal 1966 al 2002 (modificata da: Salgado CD et al, 2003) [18] 42 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici Tabella III Distribuzione percentuale dei patogeni isolati da campioni di urine di pazienti extra- ospedalieri afferenti al laboratorio di microbiologia dell’ospedale di riferimento regionale. (dati da file personali R. Serra) [37] per la piperacillina/tazobactam, l’85% per l’amoxicillina/clavulanato, il 78% per la cefoxitina, il 76% per l’amikacina, il 61% per l’ampicillina/sulbactam, il 58% per la ciprofloxacina e il 56% per la gentamicina [33]. Da una successiva sorveglianza nazionale condotta in Italia nel 2003 su 8681 isolati di Enterobacteriaceae di provenienza sia ospedaliera che comunitaria, la prevalenza di ceppi ESBL positivi è stata del 7,4% in isolati di origine ospedaliera (range 4,8-12,6%) e 3,5% (range 0,8-5,6%) in quelli di origine comunita- ria [34]. Questi dati confermano che la diffu- sione di tale tipo di resistenza batterica non è più confinata solo in ospedale e pertanto la presenza di ceppi produttori di ESBL deve es- sere tenuta in considerazione quando si sce- glie l’antibiotico per il trattamento delle infe- zioni al domicilio del paziente. L’uso allargato e soprattutto il cattivo uso o uso irrazionale di cefalosporine di III° gene- razione sono considerati cause favorenti l’in- sorgenza e il diffondersi di ceppi produttori di ESBL. Tale meccanismo di resistenza si può attivare anche nel corso di un singolo tratta- mento [35,36]. Le urinocolture di pazienti ambulatoriali sono un’utile fonte di informazione per sorve- gliare le resistenze agli antibiotici dei patogeni circolanti in ambito extra-ospedaliero. Nella tabella III sono riportate le percentuali dei prin- cipali batteri patogeni isolati dai campioni di urine di pazienti ambulatoriali afferenti ad un ospedale regionale di riferimento (Molinette di Torino) negli anni 2000-2003. La tabella IV riporta le percentuali di sensibilità dei patogeni rilevanti ai principali antibiotici testati [37]. Salvo poche eccezioni, in questa casistica le percentuali di sensibilità agli antibiotici ap- paiono sostanzialmente stabili negli ultimi anni. Tra gli antibiotici testati, la piperacillina/ tazobactam dimostra di aver mantenuto un’ele- vata percentuale di attività nei confronti dei ceppi di E. coli, K. Pneumoniae, P. mirabilis e S. aureus; inoltre negli ultimi anni ha progres- sivamente recuperato l’attività nei confronti anche di P. aeruginosa. L’attività antibatterica di piperacillina/tazobactam è sensibilmente superiore a quella di amoxicillina/clavulanato, ceftriaxone, gentamicina, ciprofloxacina, men- tre è simile o leggermente inferiore solo a quel- la di imipenem [37]. Questi risultati sono analoghi a quelli otte- nuti su una raccolta di patogeni isolati da pa- zienti anziani affetti da infezioni delle basse vie respiratorie nel corso dello studio DEDALO [20]. Le percentuali dei vari patogeni isolati da broncoaspirati o da escreati di pazienti affetti da CAP e da AECOPD sono riportate nella ta- bella V. In questa casistica di pazienti anziani con infezioni delle basse vie respiratorie acquisite a domicilio vi è una percentuale relativamente elevata di S. aureus e di P. aeruginosa. Inoltre, il 40,2% dei ceppi di Enterobacteriaceae, il 40,4% degli altri Gram-negativi e il 69,8% dei Gram-positivi sono batteri produttori di beta- lattamasi [20]. Nella tabella VI sono riportate le percen- tuali dei principali patogeni isolati in questa casistica e per ognuno dei patogeni le percen- tuali di sensibilità ai sei antibiotici testati, scel- ti sulla base della loro frequente utilizzazione anche in terapie domiciliari. Infine, per ogni antibiotico sono calcolati i tassi teorici di eradicazione (successo microbiologico), assu- mendo che la distribuzione delle sensibilità sui germi non indicati sia proporzionale a quella dei germi testati, che rappresentano oltre il 75% del totale. Questa stima indica che l’utilizzo della piperacillina/tazobactam nel trattamento delle onnA 0002 1002 2002 )mes°I(3002 ilocaihcirehcsE %75,65 %60,55 %26,45 %69,16 silaceafsuccocoretnE %34,11 %97,11 %37,9 %25,7 eainomuenpalleisbelK %98,3 %00,4 %27,4 %65,4 silibarimsuetorP %34,3 %54,2 %58,3 %91,3 asonigureasanomoduesP %02,3 %43,4 %82,3 %82,2 sueruasuccocolyhpatS %73,1 %87,1 %46,1 %73,1 italosielatoT %00,001 578=n %00,001 998=n %00,001 =n 8301 %00,001 934=n 43Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra onnA 0002 1002 2002 )mes°I(3002 anillicixomA ilocaihcirehcsE %6,86 %5,74 %6,75 %4,56 silaceafsuccocoretnE %0,001 %0,99 %0,001 %0,001 silibarimsuetorP %7,66 %6,74 %3,15 %6,82 eaitcalagasuccocotpertS %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 ocinaluvalc/anillicixomA ilocaihcirehcsE %7,19 %5,19 %0,29 %0,69 eainomuenpalleisbelK %9,78 %4,19 %0,89 %0,59 silibarimsuetorP %6,29 %5,09 %4,79 %9,29 sueruasuccocolyhpatS %0,05 %0,02 %7,46 %7,66 matcabozat/anillicarepiP ilocaihcirehcsE %0,001 %0,79 %4,59 %9,89 eainomuenpalleisbelK %0,001 %9,09 %9,59 %0,59 silibarimsuetorP %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 asonigureasanomoduesP %0,05 %0,37 %9,09 %0,08 sueruasuccocolyhpatS %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 anilozafeC ilocaihcirehcsE %8,39 %2,44 %6,95 %6,07 eainomuenpalleisbelK %9,78 %5,37 %3,38 %0,08 silibarimsuetorP %5,18 %2,67 %7,37 %1,75 sueruasuccocolyhpatS %0,06 %1,32 %7,46 %7,66 emixorufeC ilocaihcirehcsE %9,59 %8,98 %6,49 %4,09 eainomuenpalleisbelK %6,09 %4,48 %8,79 %9,88 silibarimsuetorP %0,001 %7,58 %6,48 %6,87 enoxairtfeC ilocaihcirehcsE %6,99 %2,99 %6,99 %6,99 eainomuenpalleisbelK %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 silibarimsuetorP %3,69 %5,09 %2,78 %6,87 asonigureasanomoduesP %0,05 %4,74 %5,84 %0,01 emidizatfeC ilocaihcirehcsE %4,99 %8,99 %5,99 %6,99 eainomuenpalleisbelK %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 silibarimsuetorP %6,29 %5,09 %2,78 %9,29 asonigureasanomoduesP %3,98 %5,98 %8,48 %0,07 menepimI ilocaihcirehcsE %8,99 %8,99 %8,99 %0,001 eainomuenpalleisbelK %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 silibarimsuetorP %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 asonigureasanomoduesP %6,87 %1,29 %8,48 %0,07 anicaxolforpiC ilocaihcirehcsE %1,68 %7,38 %0,48 %6,48 silaceafsuccocoretnE %8,97 %7,38 %0,86 %7,46 eainomuenpalleisbelK %0,001 %1,79 %0,89 %9,88 silibarimsuetorP %8,77 %4,17 %9,67 %7,58 asonigureasanomoduesP %0,05 %3,55 %3,15 %0,04 sueruasuccocolyhpatS %0,52 %0,02 %1,74 %7,66 anicimatneG ilocaihcirehcsE %5,29 %1,29 %4,29 %8,79 eainomuenpalleisbelK %0,001 %0,001 %0,001 %0,001 silibarimsuetorP %8,77 %7,66 %0,95 %6,87 asonigureasanomoduesP %1,75 %0,05 %7,66 %0,06 sueruasuccocolyhpatS %5,54 %7,62 %3,65 %7,66 olozaxomirtoC ilocaihcirehcsE %2,18 %1,77 %5,87 %4,97 eainomuenpalleisbelK %9,39 %6,88 %9,39 %0,001 silibarimsuetorP %0,36 %1,75 %1,46 %0,05 sueruasuccocolyhpatS %7,19 %0,001 %0,001 %0,001 anicimocnaV silaceafsuccocoretnE %0,99 %0,001 %0,001 %0,001 sueruasuccocolyhpatS %0,001 %3,39 %0,001 %0,001 Tabella IV Percentuali di sensibilità ai principali antibiotici dei patogeni più frequentemente isolati da urinocolture di pazienti ambulatoriali afferenti al laboratorio di microbiologia clinica di un ospedale di riferimento regionale. (dati da file personali R. Serra) [37] 44 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici infezioni delle basse vie respiratorie dei pa- zienti anziani ha una probabilità di successo sensibilmente maggiore, rispetto a quella di cefepime, ceftazidime e ciprofloxacina, e netta- mente superiore a quella di amoxicillina e ceftriaxone. In conclusione, l’epidemiologia microbio- logica indica che sono in aumento, anche in Italia, le infezioni acquisite a domicilio soste- nute da patogeni resistenti ai comuni antibio- tici orali e a diversi antibiotici parenterali. Que- sto risultato è correlabile sia con l’ampio uso di antibiotici in ambito ospedaliero ed extra- ospedaliero sia con la diffusione sul territorio di ceppi patogeni resistenti, un tempo confi- nati solo negli ospedali. Vi sono ragionevoli argomenti per sostenere che la somministrazione parenterale di antibiotici, in confronto con quella orale, riduce la pressione selettiva e limita quindi l’insorgenza di nuove resistenze. D’altra parte, le più recenti indagini epidemiologiche e l’aumento delle resistenze sul territorio evidenziano l’opportunità, anzi la necessità, di utilizzare antibiotici iniettivi, fino- PAC DPOCEA ITRLelatoT itatsetitneizap°N 781 778 4601 otaripsaocnorbusavitisoparutlocnocitneizap°N 06/13 98/96 941/001 otupsusavitisoparutlocnocitneizap°N 721/801 887/726 519/537 avitisoparutlocnocitneizapidovisselpmoc°N 781/931 778/607 4601/538 avitisoparutlocnocitneizap% %3,47 %5,08 %5,87 )%(evitisoPerutloC iloc.E %1,4 %5,4 %4,4 ppsretcaboretnE %0,2 %7,4 %3,4 eazneulfni.H %2,11 %1,41 %6,31 eainomuenp.K %2,9 %1,2 %2,3 silahrratac.M %1,3 %8,4 %5,4 asonigurea.P %3,61 %5,02 %8,91 suerua.S %2,21 %8,11 %9,11 eainomuenp.S %3,31 %7,9 %3,01 ppsaitarreS %1,4 %5,3 %6,3 elatotbuS %5,57 %7,57 %7,57 Tabella V Batteri patogeni isolati da pazienti anziani con CAP e AECOPD (modificata da: Sanguinetti CM et al, 2000) [20] ITRLnievitisoPerutloC XOMA PEFEC ZATFEC XRTFEC ORPIC OZAT/PIP inegotaPilapicnirP % italosi % snes % ccus % snes % ccus % snes % ccus % snes % ccus % snes % ccus % snes % ccus ilocE 4,4 5,67 4,3 0,001 4,4 0,001 4,4 2,88 9,3 0,001 4,4 1,49 2,4 ppsretcaboretnE 3,4 6,71 8,0 2,88 8,3 5,67 3,3 5,67 3,3 2,88 8,3 4,28 5,3 eazneulfniH 6,31 8,59 1,31 7,19 5,21 8,59 1,31 8,39 8,21 8,39 8,21 8,59 1,31 eainomuenpK 2,3 0,57 4,2 8,39 0,3 0,001 2,3 0,001 2,3 8,39 0,3 0,001 2,3 silahrratacM 5,4 9,88 0,4 4,49 3,4 0,001 5,4 4,49 3,4 4,49 3,4 0,001 5,4 asonigureaP 8,91 3,6 2,1 3,36 6,21 8,56 0,31 8,72 5,5 2,27 3,41 7,47 8,41 sueruaS 9,11 2,26 4,7 9,46 7,7 2,26 4,7 2,26 4,7 8,65 7,6 9,46 7,7 eainomuenpS 3,01 2,98 2,9 4,87 1,8 2,98 2,9 6,49 7,9 2,98 2,9 5,68 9,8 ppsaitarreS 6,3 1,11 4,0 8,77 8,2 3,38 0,3 8,77 8,2 9,88 2,3 8,77 8,2 elatotbuS 7,57 9,14 1,95 1,16 9,25 7,16 7,26 isseccuselatoT %001laitalopartxe 0,001 3,55 1,87 8,08 9,96 6,18 9,28 % succ = percentuale teorica di successo calcolata considerando la % di sensibilità di ciascun antibiotico rispetto alla % di isolati di ciascuna specie Tabella VI Percentuali dei principali patogeni isolati da broncoaspirato o da escreato di pazienti anziani affetti da infezioni delle basse vie respiratorie acquisite a domicilio, percentuali di sensibilità a sei antibiotici comunemente utilizzati anche a domicilio e stima della percentuale teorica di successi microbiologici di ciascun antibiotico. (dati microbiologici da: Sanguinetti CM et al, 2000 mod.) [20] 45Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra ra riservati ai pazienti ospedalizzati, per tratta- re empiricamente a domicilio le più comuni in- fezioni (es. polmoniti, infezioni complicate del- le vie urinarie, ecc.) e sperare di ottenere un’ele- vata probabilità di successo. L’uso parenterale degli antibiotici a domicilio non è, dunque, da considerare in se stesso irrazionale, mentre può rappresentare il fattore determinante per otte- nere il massimo beneficio sanitario, ridurre i rischi per il paziente e limitare l’insorgenza e la diffusione delle resistenze agli antibiotici. CRITERI CLINICI Ogni tipo di infezione presenta problemi specifici di diagnosi e cura che non possono essere affrontati e discussi in questa sede. Qui interessa solo evidenziare alcuni nodi decisio- nali che il medico curante di Medicina Genera- le deve affrontare e risolvere nella gestione di un paziente che si presenti con segni e sintomi riferibili ad una qualche infezione. Dopo aver constatato il quadro clinico e avere formulato un’ipotesi diagnostica, il me- dico deve decidere se sia necessario il ricove- ro in ospedale oppure se il paziente possa es- sere gestito a domicilio senza rischi e partico- lari problemi. L’accesso all’ospedale può ren- dersi necessario sia per confermare la diagno- si sia per garantire un tipo di trattamento non effettuabile a domicilio. Nel caso decida di non ricoverare il pazien- te, il medico deve successivamente scegliere quale antibiotico o associazione di antibiotici prescrivere, quale via di somministrazione e quali posologie utilizzare. Nell’operare queste scelte il medico dovrà considerare il profilo microbiologico e farmacologico degli antibio- tici disponibili, il loro spettro d’azione, le per- aiV iggatnaV iggatnavS elarO l l l l l l trofmocroilgimeàtilibatteccaamittO irailimafeetneizapled irailimafeetneizapladelibitsegotuA oàtilanoisseforpaminiM itseihcirotnemartsedda ledàtilibomeaznednepidnieroiggaM etneizap o,inoizefni,itibelfidoihcsirnusseN enoizeiniadinoizacilpmocertla :usimrapsiretnesnoC icitoibitnailgedotsiuqcaidotsoc- ilairetam(enoizartsinimmosidotsoc- )orovale aznegedidinroig- irevociridoremun- l l l l ledecnailpmocalledollortnoceroniM etneizap enoizisopseottosidoihcsirroiggaM :etneugesnocnococitoibitna'lla ocitueparetosseccusni- eznetsiseridoihcsir- esrevvainoizaereaznarellotnI ilanitsetniortsag eaesuannocitneizapienelibissopmI otisnartledibrutsidirtlaootimov oegafose asonevodnE l l l :eliballortnocàtilibinopsidoiB elibinopsidesodalattut- eliballortnocenoisufniidàticolev- omirpidomsilobatemliotative- oiggassap ataidemmieadiparenoizaelibissoP .m.iallaottepsireroloderoniM l l l l l l l l esrevvainoizaeridihcsiriroiggaM etalerroc-esod ehcigrellainoizaeridihcsiriroiggaM etaidemmi isogolfeilailetodneinoiseL acirettabenoizanimatnoC itneipiccenocenoizanimatnoC isossagilobmE izivresoorevocirlioirasseceN alnocitargetniirailicimod icidemidenoizapicetrap :repitsociroiggaM icamrafotsiuqca- enoizartsinimmosalrepilairetam- oiratinaselanosrepledoroval- otacifilauq eralocsumartnI l l l l l elatotisauqàtilibinopsidoiB idoccipadihcsiriativE enoizartnecnoc lenaznediseridoidemopmetlI ottepsirognulùipèitusseteamsalp olobaasonevodnealla aetnemlicafatautteffeeresseòuP irailimafadoireimrefniadoilicimod itacifilauq aivalledasotsoconemÈ iditsocironimrepasonevodne orovaleilairetam l l l l l eelacolisogolf,erolodelibissoP nocotussetledisorcenarolat issecsaidenoizamrof opporteigolosoprepelibazzilitunoN itneuqerfo/eetavele itnemattartrepelibailgisnocnoN itagnulorp ilibinopsidonosicitoibitnailgittutnoN .m.ienoizalumrofni elaroaivallaottepsiritsociroiggaM )arposidev( Tabella VII Vantaggi e svantaggi relativi della via orale, endovenosa e intramuscolare di somministrazione degli antibiotici per uso sistemico 46 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici centuali di resistenze, le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche e, infi- ne, i vantaggi e gli svantaggi relativi della via orale, endovenosa e intramuscolare, come sin- tetizzati nella tabella VII. Obiettivo di questa tappa decisionale è razionalizzare l’impiego degli antibiotici, soprat- tutto quando la scelta non può essere mirata ma solo empirica-ragionata, ed evitare che la scelta sia influenzata prevalentemente da fat- tori irrazionali. Come già sopra richiamato, nel- l’utilizzo degli antibiotici la razionalità non ri- siede tutta nella via orale piuttosto che nella via parenterale. Ovviamente, per molti pazienti l’uso di un antibiotico orale è la scelta raziona- le da attuare e l’utilizzo di un trattamento parenterale in questi casi può essere conside- rato eccessivo e non conveniente. Preme qui sottolineare ancora una volta come la scelta di un antibiotico iniettabile possa rappresentare un elemento importante che consente al medi- co di evitare il ricovero o di attuare un ricovero breve e continuare la cura a domicilio. Dopo due o tre giorni di terapia antibioti- ca iniziale si pone il problema di una verifica dell’efficacia della cura: se le condizioni cli- niche non sono migliorate o sono peggiora- te, il paziente viene in genere ricoverato; se, invece, le condizioni cliniche sono stabiliz- zate o migliorate si può prendere in conside- razione l’ipotesi di attuare una terapia s e q u e n z i a l e e d i a b b a n d o n a r e l a v i a parenterale per passare alla via orale. Tutta- via, la terapia sequenziale non sempre è pra- ticabile: non sempre è disponibile una for- mulazione orale dell’antibiotico iniettabile; talvolta non esistono antibiotici orali con analogo spettro d’azione; per alcune infe- zioni e alcune localizzazioni è preferibile con- tinuare tutto il ciclo terapeutico con lo stes- so antibiotico per via parenterale; il paziente non può essere trattato per via orale. Anche per i pazienti ricoverati si pone il problema di continuare con la terapia parenterale o di attuare una strategia sequenziale, una volta che le loro condizioni si sono stabilizzate. In ogni caso il raggiungimento e il consolidamento di una condizione clinica stabile tendente a migliora- re rappresenta un elemento che consente di prendere in considerazione la dimissione del paziente: il passaggio ad un trattamento orale favorisce la dimissione precoce, ma anche la disponibilità di programmi di ADI o di ospedalizzazione domiciliare o la disponibilità del medico di Medicina Generale a continuare a domicilio la terapia parenterale può consen- tire la dimissione precoce di molti pazienti ed evitare che rimangano a lungo ricoverati solo per fare un trattamento parenterale. Ultima tappa di un percorso decisionale ti- pico è determinare la fine della terapia antibio- tica e quindi la durata complessiva del tratta- mento. La Infectious Diseases Society of America (IDSA) alcuni anni or sono ha elaborato linee- guida per l’applicazione corretta e la gestione efficiente della terapia antibiotica iniettiva in ambito extra-ospedaliero (Community-based Parenteral Antibiotic Therapy o CoPAT) [38]. Recentemente queste linee-guida sono state aggiornate [39]. Queste linee-guida hanno lo scopo di for- nire un supporto alle decisioni del medico sul quando, come e a quali pazienti praticare in modo ottimale la terapia antibiotica parenterale in ambito extra-ospedaliero. Le raccomanda- zioni sono, pertanto, indirizzate a tutti i medici, internisti, pediatri, medici di famiglia, e agli altri operatori interessati a praticare la terapia anti- biotica iniettiva a domicilio o in altre strutture assistenziali extra-ospedaliere, come ambula- tori medici, od organizzazioni appositamente progettate per questo tipo di intervento sani- tario, denominate OPAT e diffuse negli Stati Uniti e in altri paesi. In Italia la situazione è sensibilmente diffe- rente da quella degli Stati Uniti, ma la terapia antibiotica iniettiva viene applicata diffusamente in ambito extra-ospedaliero, prevalentemente a domicilio del paziente, sia in modo non strutturato su istanza estemporanea del medico curante di Medicina Generale, sia, sempre più frequentemente, in modo strutturato da equipe di sanitari organiz- zate dal SSN o dall’ospedale, secondo program- mi di assistenza domiciliare integrata (ADI) o di ospedalizzazione domiciliare. Di seguito ri- prendiamo alcuni punti essenziali delle linee- guida IDSA, commentandoli alla luce della si- tuazione italiana. Valutazione del paziente e criteri di selezione La decisione tecnica di attuare una terapia antibiotica iniettiva in ambito extra-ospedaliero spetta al medico curante, dopo essersi even- tualmente consultato con altri medici speciali- sti, ad esempio un infettivologo, e dopo aver stabilito che la terapia antibiotica parenterale scelta è necessaria per trattare quella specifica infezione, che vi è una ragionevole prospettiva di poter controllare l’infezione con tale terapia e che vie alternative di somministrazione non sono indicate o non sono praticabili [38,39]. Il principale obiettivo della terapia antibio- tica iniettiva extra-ospedaliera è quello di con- sentire che i pazienti, che devono attuare que- sto tipo di trattamento, possano effettuarlo in piena sicurezza vivendo nel comfort della pro- pria casa ed evitando gli inconvenienti, le com- 47Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra plicazioni e i costi dell’ospedalizzazione pro- lungata. Questo obiettivo, tuttavia, non deve essere troppo enfatizzato al solo scopo di ri- durre il consumo di risorse ospedaliere e dei relativi costi. La selezione dei pazienti che possono esse- re gestiti in ambito extra-ospedaliero con tera- pia antibiotica iniettiva dovrebbe essere attua- ta dal medico curante in base ad alcuni semplici criteri generali, che le linee-guida IDSA riassu- mono nei punti indicati nella tabella VIII [38]. Secondo queste linee-guida, il primo crite- rio che il medico deve verificare nella selezione dei pazienti da avviare ad un trattamento anti- biotico parenterale in ambito extra-ospedaliero è quello della necessità o meno del ricovero ospedaliero per motivi di sicurezza e salvaguar- dia della vita e dell’integrità del paziente e/o per la necessità di utilizzare tecniche diagnostiche, terapeutiche e assistenziali applicabili solo in ospedale. In linea generale un paziente con un’infe- zione anche grave può essere trattato a domi- cilio o in altre strutture extra-ospedaliere solo quando le sue condizioni cliniche sono stabili o si sono stabilizzate e il rischio di peggiora- menti improvvisi con minaccia per la vita può essere considerato minimo e accettabile. L’ac- certamento del rischio consiste nel determina- re lo stato del processo infettivo, la sua fase evolutiva e tutte le condizioni cliniche concomitanti che possono incidere sulla sicu- rezza del paziente nell’ipotesi che la terapia antibiotica venga attuata o continuata in am- bito extra-ospedaliero. La terapia antibiotica iniettiva può essere iniziata a domicilio se il ricovero in ospedale non è necessario. Spesso la terapia antibiotica iniettiva viene iniziata in ospedale e continuata a domicilio o in altre strutture extra-ospedaliere dopo un semplice accesso al Pronto Soccorso o al Day-Hospital, o dopo un ricovero più o meno breve in corsia o addirittura in Terapia Intensiva. Anche pazienti terminali possono essere trattati a domicilio con terapia antibiotica iniettiva, se questo serve a migliorare la loro qualità di vita e ad aumentare il loro comfort. La letteratura disponibile indica che molti tipi di infezione sono stati trattati con succes- so in ambito domiciliare o extra-ospedaliero mediante programmi di terapia antibiotica parenterale: infezioni delle basse vie respirato- rie, endocarditi, osteomieliti, infezioni delle pro- tesi articolari, infezioni della cute e dei tessuti molli, febbre del neutropenico, ascessi, e per- sino meningiti, ascessi cerebrali, ascessi epatici, oltre a molti altri tipi di infezioni [38,39]. In linea generale, pazienti con setticemia o infezioni focali quali meningite, endocardite, artrite settica o polmonite grave, dovrebbero essere ricoverati e trattati inizialmente in ospe- dale perché necessitano di cure mediche in- tensive e la loro condizione clinica può peg- giorare rapidamente. Quando le condizioni cliniche del paziente si stabilizzano e il decorso dell’infezione sem- bra avviarsi positivamente, il medico può va- lutare se esistono le premesse per una dimissione precoce e per poter continuare la terapia antibiotica iniettiva a domicilio. Questa ipotesi è particolarmente interessante per quel- le infezioni, come le endocarditi e le osteomieliti, che richiedono cicli lunghi di terapia con anti- biotici per via parenterale, effettuate un tempo quasi sempre solo in regime di ricovero ordi- nario. Il medico, tuttavia, deve conoscere mol- to bene quale sono i rischi di complicazioni anche per un paziente stabilizzato, rischi che variano in funzione della sede e dell’agente eziologico dell’infezione. Ad esempio, pazienti con endocardite valvolare sinistra da S. aureus possono sviluppare improvvisamente compli- cazioni anche quando le condizioni cliniche sono stabilizzate, mentre pazienti con endocardite da streptococchi possono essere gestiti a domicilio con minori rischi [40,41]. Oltre alle condizioni cliniche del paziente, il medico deve verificare se vi sono le condizioni logistiche e organizzative per effettuare in si- curezza una terapia antibiotica iniettiva in am- bito extra-ospedaliero. A domicilio la somministrazione di farmaci per via parenterale, soprattutto quando si deve usare la via endo- venosa per infusione, richiede un minimo di .1 lieredeihciradilatonosnonetneizapledehcinilcinoizidnocelottuttarposeenoizefniidopitlI ailibinopsidelleuqairoirepusilaiznetsissaesrosiridonatissecennoneeladepsoniorevocir avitteiniacitoibitnaaiparetalatauttaeneivelauqallenareiladepso-artxearutturtsallenooilicimod .2 idodargnièetsissa'lihcoetneizaplI .a .b .c ecaciffedeorucisodomniavitteiniacitoibitnaaiparetalerautta etinrofonognevilgehcinoizadnamoccareleinoizacidnieletnemledeferiuges revaeotamrofniotatseresseopod,atsoporpeneivilgehcavitteiniaiparetalerauttaiderediced ,osnesnocodilavnuotadrevaeehcimonoceinoizacilpmielledeihcsiried,icifenebiedossucsid otairporppaaisodnauq .3 ilatocidemelanosreportlaeocidemli,etsissa'lihc,etneizapliartenoizacinumocidimetsisonosiV aiparetalledoiggarotinomotaugedanueritnaragad .4 avitteiniacitoibitnaaiparetalerauttefferepottadaeorucisèarutturtsalledoocitsemodetneibma'L Tabella VIII Criteri generali per selezionare i pazienti che possono essere trattati con antibiotici iniettivi in ambito extra-ospedaliero (modificata da: Williams et al, 1997) [38] 48 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici organizzazione assistenziale, medica e infermieristica. Ottimali sotto questo aspetto sono i programmi di Assistenza Domiciliare Integrata o di Ospedalizzazione Domiciliare mes- si in atto da alcune ASL o ASO. Con queste struttura operative è possibile effettuare tratta- menti parenterali più complessi, utilizzare even- tualmente sistemi di infusione programmata (pompe), gestire la sorveglianza di parametri cli- nici e laboratoristici necessari in relazione al tipo di infezione e al tipo di antibiotico. Se l’antibio- tico è somministrabile per via intramuscolare l’im- pegno organizzativo è minore e spesso tra i fa- miliari o i vicini si trovano persone qualificate per praticare un’iniezione intramuscolare. Il livello di capacità collaborativa del sin- golo paziente deve essere attentamente valu- tato prima di iniziare un programma di terapia antibiotica iniettiva domiciliare. La presenza di familiari capaci e disposti a dedicare al paziente un livello adeguato di as- sistenza infermieristica e igienica è condizione spesso sufficiente per poter avviare un tratta- mento iniettivo domiciliare con antibiotici si- curi e maneggevoli. La presenza di familiari o di assistenza privata è una condizione essen- ziale nel caso di pazienti in età pediatrica o di pazienti disabili. In presenza di esigenze tecniche più com- plesse è necessario prevedere l’intervento di personale infermieristico appositamente adde- strato per l’assistenza a domicilio. La parteci- pazione di personale infermieristico a program- mi di terapia antibiotica iniettiva domiciliare è addirittura irrinunciabile quando il paziente è disabile e quando vi siano esigenze specifiche da soddisfare, come il controllo e la cura di accessi venosi centrali. Il numero di visite domiciliari degli infermieri può variare da un massimo di 1-2 al giorno ad un minimo di 1 ogni 2-3 o più giorni. Oltre alla capacità collaborativa del pazien- te è opportuno che il medico valuti anche la sua affidabilità complessiva, l’assenza di abu- so di sostanze, soprattutto per via endoveno- sa, e l’assenza di disturbi psichici che, oltre a ridurre la compliance, potrebbero costituire fat- tori di rischio di comportamenti pericolosi. Analogamente, la presenza nel nucleo familia- re-abitativo di persone tossicomani o con di- sturbi psichiatrici gravi può rappresentare una controindicazione per l’effettuazione di un trat- tamento antibiotico iniettivo a domicilio. L’effettuazione in sicurezza di trattamenti parenterali a domicilio del paziente richiede, infine, che vi sia la possibilità di comunicare, via telefono possibilmente, tra il paziente o suoi familiari e il medico o l’equipe medica che ha la responsabilità della terapia. Inoltre, l’ubicazione dell’abitazione del paziente do- vrebbe poter consentire un facile accesso ad ambulanze nel caso si rendesse urgente la ne- cessità di un ricovero. Infine, le condizioni igieniche dell’abitazio- ne devono avere standard adeguati per ridurre al minimo il rischio di contaminazioni del mate- riale iniettato e delle vie di accesso venoso. Inoltre può essere indispensabile la presenza di un frigorifero dove conservare l’antibiotico. Tutte queste condizioni ambientali e logistiche sono facilmente disponibili oggi in Italia, soprattutto nelle città. Qualche proble- ma, tuttavia, può ancora presentarsi per pa- zienti che abitano in piccoli comuni montani, talvolta difficili da raggiungere soprattutto in periodi invernali, o in piccole isole del mediter- raneo. Nelle aree urbane, invece, vi è un nume- ro crescente di emarginati che vivono in case fatiscenti e in condizioni igieniche molto sca- denti che non consentono di programmare una terapia antibiotica parenterale a domicilio. Scelta e gestione dell’antibiotico La scelta e la gestione dell’antibiotico parenterale a domicilio richiedono alcune con- siderazioni aggiuntive. Quando si imposta una posologia è impor- tante considerare non solo la farmacocinetica ma anche la farmacodinamica (o dinamica di killing) dell’antibiotico al fine di ottimizzare la probabilità di successo e ridurre il rischio di resistenze e di reazioni avverse. Studi recenti hanno portato alla classifica- zione degli antibiotici in due gruppi in relazio- ne alla loro farmacodinamica prevalentemente tempo-dipendente o concentrazione-dipen- dente (tabella IX) [42]. Utilizzando antibiotici che inducono una batteriocidia concentrazione-dipendente l’obiettivo della posologia dovrebbe essere quello di raggiungere concentrazioni il più pos- sibile elevate, compatibilmente con problemi di tollerabilità e tossicità. Infatti è stato dimo- strato che si ottiene un’efficacia clinica ottimale e si riduce il rischio di indurre resistenze quan- do il rapporto tra concentrazione plasmatica di picco e MIC del patogeno (Cmax/MIC) ha un valore superiore ad almeno 8-10 o quando il rapporto Area sotto la Curva delle Concentra- zioni plasmatiche nelle 24 ore e MIC del patogeno (AUC24h/MIC) è di almeno 125. Al contrario, quando si utilizzano antibio- tici ad attività tempo-dipendente l’obiettivo della posologia dovrebbe essere quello di man- tenere le concentrazioni sopra il valore della MIC il più a lungo possibile e comunque per non meno del 40-60% dell’intervallo tra le dosi. In linea generale, per ottimizzare il risultato terapeutico occorre impostare lo schema posologico e la modalità di somministrazione 49Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra dell’antibiotico scelto, seguendo in modo scru- poloso le indicazioni, le raccomandazioni e le avvertenze contenute nella scheda tecnica di registrazione. In base alle attuali conoscenze sulla farmacodinamica degli antibiotici, gli aminoglicosidi dovrebbero essere sommini- strati in un’unica dose giornaliera mediante infusione endovenosa di breve durata in modo da ottenere un picco massimo di con- centrazione elevata e sfruttare al meglio la loro attività battericida. Questo tipo di posologia, infatti, mentre aumenta l’efficacia terapeutica perché incrementa la probabilità di uccidere anche patogeni poco sensibili, non aumenta il rischio di ototossicità e di nefrotossicità, ri- schio che dipende dalla quantità totale di far- maco somministrato piuttosto che dalle con- centrazioni plasmatiche raggiunte [43-45]. Questa strategia posologica, tuttavia, non è stata ancora documentata in modo esaustivo in tutti i tipi di infezione e in tutti i tipi di pa- zienti (ad esempio bambini, anziani, pazienti critici, donne in gravidanza, neutropenici, ustionati, insufficienti renali ed epatici, ecc.) [45]. D’altra parte la somministrazione di aminoglicosidi richiede comunque un’attenta valutazione della funzionalità renale del pazien- te, l’individualizzazione della posologia e una strategia complessiva di monitoraggio dei li- velli plasmatici, nonché della funzionalità acu- stica ed eventualmente vestibolare, in caso di cicli terapeutici prolungati oltre i 10 giorni. Lo schema posologico ottimale per som- ministrare antibiotici parenterali ad attività tem- po-dipendente, come le beta-lattamine, do- vrebbe consistere in una dose iniziale di cari- co a bolo o ad infusione rapida, seguita da un’infusione lenta a velocità costante: con la dose iniziale si inducono immediatamente con- centrazioni plasmatiche superiori alla MIC dei patogeni, mentre con l’infusione lenta si man- tengono le concentrazioni raggiunte, rimpiaz- zando la quota di farmaco eliminata in ogni frazione di tempo [46]. Può essere un grave errore iniziare ad in- fondere l’antibiotico senza una dose iniziale di carico: se la velocità di infusione è troppo bas- sa, le concentrazioni dell’antibiotico possono rimanere per troppo tempo inferiori alla MIC, risultare quindi inefficaci e determinare una selezione di ceppi resistenti. La gestione di alcuni antibiotici comporta l’esecuzione di alcuni controlli di laboratorio e/o strumentali per verificare il livello di accu- mulo e l’eventuale presenza di reazioni avver- se. Particolare cura deve prestare il medico nell’utilizzo degli aminoglicosidi per il rischio di nefrotossicità e soprattutto di ototossicità. CRITERI FARMACOECONOMICI Nella prospettiva, assai riduttiva, di contenimento della spesa farmaceutica, l’uso a domicilio di antibiotici iniettabili rappresenta un costo eccessivo da tagliare. In una pro- spettiva più ampia, tuttavia, la TAID presenta diversi potenziali vantaggi e solo pochi svan- taggi per il paziente, per il SSN e per la società. Pertanto, una valutazione più ponderata del valore della TAID dovrebbe basarsi sull’anali- si dei costi incrementali indotti e sul confronto di questi costi incrementali con il guadagno in benefici sanitari, prendendo come riferimento l’alternativa del ricovero ospedaliero. Non è obiettivo di questo lavoro affronta- re l’analisi dettagliata e ragionieristica dei co- sti differenziali correlati alla TAID al fine di giun- gere ad una precisa stima monetaria. Interes- sa, invece, tentare un’analisi dei valori da attri- buire a tale scelta considerando tre diverse fondamentali prospettive, quella del paziente, del SSN e della società. L’analisi dei valori è una tecnica di analisi decisionale che consiste nell’assegnare un in- sieme di valori ad una determinata scelta in ambito sanitario, i cui outcomes, ossia costi e benefici, possono variare a seconda della pro- spettiva adottata. Il presupposto teorico su icitoibitnA ehcitsirettaraC ehcimanidocamraf alledovitteibO aigolosop itagorrusirtemaraP acinilcaicaciffe'lled idisocilgonimA inolonihcoroulF olozadinorteM ,etnednepid-enoizartnecnocgnilliK otagnulorptceffEcitoibitnA-tsoP erenettO inoizartnecnoc etavele 01-8>CIM/xamC 521>CIM/h42CUA enillicineP eniropsolafeC manoertzA ,etnednepid-opmetgnilliK oolluntceffEcitoibitnA-tsoP elibarucsart erenettO CIM>inoizartnecnoc opmetlenetagnulorp %06-04>CIM-arpusopmeT isodollavretni imenepabraC iditpepocilG anicimadnilC idilorcaM ,etnednepid-opmetgnilliK otagnulorptceffEcitoibitnA-tsoP erenettO CIM>inoizartnecnoc opmetlenetagnulorp %06-04>CIM-arpusopmeT isodollavretni Tabella IX Correlazione tra fattori farmacodinamici ed efficacia clinica degli antibiotici (modificata da: Craig WA, 1995) [42] 50 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici cui tale tecnica si basa consiste nella constata- zione che un risultato che appare positivo ad un decisore, ad esempio al SSN, possa rivestire un significato differente per gli altri attori coin- volti nella decisione, ad esempio il paziente o la società nel suo complesso [47,48]. Scopo di questo tipo di analisi è quello di fornire un qua- dro completo delle ricadute di una scelta nelle diverse prospettive adottate: a tal fine è utile costruire una matrice a tre dimensioni in cui, per ogni decisore considerato, si considerano gli incroci tra tipo di risultato, clinico e economico, ed il valore positivo e negativo di tali risultati. Nella tabella X è riportata la matrice costrui- ta per analizzare i valori clinico ed economico, positivi e negativi, della TAID nella prospetti- va del paziente, del SSN e della società italia- na. I giudizi espressi derivano dall’esame della letteratura disponibile, dal contenuto delle ci- tate linee-guida IDSA e dalle considerazioni sopra esposte. Una terapia antibiotica iniettiva domiciliare, condotta secondo adeguati canoni tecnico- scientifici ed organizzativi, non comporta un deterioramento dei risultati sanitari complessi- vi [38]. Al contrario, secondo alcuni autori la TAID può comportare qualche vantaggio sa- nitario significativo, come la riduzione del ri- schio di infezioni ospedaliere, un minor nume- ro di infezioni e un minor rischio di mortalità e di complicazioni gravi associate all’uso di cateteri [49]. Questo risultato, tuttavia, dovreb- be essere meglio documentato e confermato da ulteriori evidenze. Per il paziente la TAID rappresenta soprat- tutto un’opportunità per evitare il disagio del- l’ospedale ed effettuare comodamente la tera- pia antibiotica iniettiva a casa, circondato dal- l’affetto e dal supporto dei familiari. Ovviamen- te questo risultato non è valido per tutti i pa- zienti, ad esempio non può essere necessaria- mente valido per i pazienti che vivono da soli o che hanno situazioni familiari non armoniche; pertanto alcuni pazienti possono preferire un ricovero ospedaliero piuttosto che dover af- frontare le pur minime complicazioni che un trattamento iniettivo domiciliare comporta. In definitiva, quindi, ad un’analisi conservativa attuata nella prospettiva del SSN, del paziente e della società, i benefici sanitari della TAID possono essere considerati solo debolmente superiori a quelli ottenibili con il ricovero. Nell’ipotesi di voler condurre un’ana- lisi costo/efficacia dovremmo senz’altro assu- mere che la TAID abbia un valore sanitario complessivo equivalente a quello dell’analo- go trattamento parenterale effettuato in regi- me di ricovero ospedaliero. Su tale premessa sarebbe pertinente utilizzare la tecnica “minimizzazione dei costi” per decidere quale delle due alternative sia più conveniente nella prospettiva del SSN o della società. ocinilCerolaV ocimonocEerolaV ovitisoP ovitageN ovitisoP ovitageN lireP etneizap l aaiparetalerautteffE rpasac o eroiggamnocairp iedotroppuslidetrofmoc irailimaf l enituoralledaruttoR erailimaf l ssertsolledotnemuA l orovallaeranrotiridàtilibissoP etnemecocerpùipaloucsao aitteridniitsociedenoizudir( )etneizapledocirac l elledotnemuaelibissoP itsociainoizapicetrapmoc ,tekcit(iratinasitterid ).cce,icamraf l elledotnemuaelibissoP itteriditsoc(esepseloccip ledociracairatinasnon )etneizap lireP NSS l eroilgimoelaugU elabolgaicaciffe l oihcsirledenoizunimiD ereiladepsoinoizefniid l idoremunroniM ealunnacadinoizefni àtilatromronimeitibelf ilataataicossa inoizacilpmoc l idoihcsirroiggaM allaecnailpmocasracs orevocirlaottepsiraiparet l enoizurretniidoihcsiR asonevodneaiparetalled l ootterrocsosU ossecca'lledoirporpmi osonev l ilatotitteriditsocironiM l irevocirrepitsocironiM :ireiladepso irevociridoremunronim- aznegedalledatarudronim- ottelitsopiedrevonrutroiggam- itsopiedetneiciffeùipozzilitu- ottel l idotsocroiggaM ovlas(icamrafiedotsiuqca enoizasnepsid )areiladepso l otsocroiggaM erailicimodaznetsissa'lled ).cce,ireimrefni( alreP àteicos l eroilgimoelaugU oiratinasotatlusir ovisselpmoc l etnerappaonusseN l azneiciffeeroiggaM ellaitalerrocitsociedavisselpmoc ehcirettabinoizefni l izivresidatreffoeroiggaM ilaiznetsissaeiratinas l aditteridniitsociedenoizudiR àtivittudorpidatidrep l enoizamrofidàtisseceN i,irotarepoilgrepacificeps irepehcnaeirailimaf itneizap Tabella X Matrice dei valori clinico ed economico proposta per analizzare il tema della terapia antibiotica iniettiva domiciliare (TAID) nella prospettiva del paziente, del SSN e della società italiana 51Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra Nella prospettiva del SSN, il valore econo- mico della TAID appare globalmente positivo. Infatti, a fronte di un maggior costo d’acqui- sto dei farmaci e ad un maggior costo dell’as- sistenza domiciliare, la TAID consente di ri- durre i costi diretti sanitari a carico del SSN, soprattutto diminuendo il numero di ricoveri e la durata delle degenze. Questo risultato, tut- tavia, per poter essere pienamente apprezzato dal SSN, ossia dalle ASL, deve poter indurre una razionalizzazione del sistema ospedaliero attraverso un ridimensionamento dei posti let- to per acuti e una diversa qualificazione dei posti letto eventualmente in esubero, ricollocandoli in settori attualmente carenti o sottodimensionati, come la riabilitazione e la lungodegenza. Nell’attesa che questo avven- ga, un eventuale aumento delle terapie anti- biotiche parenterali domiciliari rischia di esse- re percepito dal SSN come puro incremento dei costi, e in particolare come puro incremen- to della spesa farmaceutica. I costi diretti sanitari della TAID a carico del SSN sono inferiori a quelli del ricovero an- che per la riduzione dei casi di infezione ospedaliera, il minor numero di infezioni del catetere e, in minima parte, per una maggior compartecipazione alla spesa farmaceutica e diagnostica, attualmente richiesta al paziente ambulatoriale. In effetti, nell’attuare un programma di TAID, il paziente deve sopportare un sensibile aggravio di spesa, dovuto in parte al sistema di compartecipazione (es. ticket) su alcuni co- sti diretti sanitari ed in parte ai costi diretti non sanitari (piccole spese indotte da questo tipo di terapia) che pesano totalmente su di lui e sui suoi familiari. A fronte di questi aggravi eco- nomici, il paziente e la sua famiglia possono beneficiare di una certa riduzione dei costi in- diretti, resa possibile dalla TAID. Infatti, in molti casi la TAID consente di riprendere precoce- mente una qualche attività lavorativa, di tor- nare a scuola ed evitare l’utilizzo di baby-sitter o di altro personale ausiliario. I benefici economici dei pazienti e del SSN si riverberano complessivamente sulla socie- tà. La TAID può comportare un sensibile ri- sparmio sui costi indiretti totali che gravano sulla società. Inoltre può comportare altri be- nefici sociali indiretti, difficilmente monetizzabili, consistenti in una maggiore va- rietà di offerta di servizi sanitari e assistenziali e in una maggiore efficienza complessiva dell’allocazione delle risorse sanitarie. Infine, organizzazioni di TAID come programmi di ADI mobilitano gruppi di volontariato e contribui- scono a creare un clima sociale collaborativo, aperto e meno egoistico. In conclusione, l’analisi dei valori evidenzia come la TAID possa essere maggiormente co- sto/efficace rispetto all’analogo trattamento in regime ospedaliero. Questo risultato dipende prevalentemente dal risparmio conseguibile con la riduzione dei ricoveri e la dimissione precoce dei pazienti dall’ospedale [50-52]. Entità dei risparmi possibili con la TAID Non è facile stabilire con precisione quan- to costi di meno la TAID rispetto al trattamen- to in regime di ricovero. Innanzitutto non è facile stabilire quanto costi mediamente una giornata di degenza in ospedale per un pazien- te affetto da una grave infezione che necessita del ricovero. Si consideri, inoltre, che possono esistere notevoli differenze di costo medio delle degenze in relazione ai diversi tipi di infezione. I costi della TAID possono variare note- volmente in ragione del tipo di organizzazione coinvolta, del numero di medici e infermieri impiegati, del numero di accessi al domicilio del paziente necessari, delle tecniche e dei dispositivi impiegati per la somministrazione parenterale degli antibiotici (es. CVC, pompe per infusione, ecc.). Diverse valutazioni sono state pubblicate su questo tema relativamente all’assetto assi- stenziale degli Stati Uniti, come riporta la ta- bella XI [53-56]. Una rassegna di questi lavori ha dimostrato come negli Stati Uniti i vari pro- grammi di OPAT, condotti in anni differenti e in luoghi differenti, comportino un risparmio per- centuale, rispetto al ricovero ospedaliero, sorprendentemente uniforme, variabile dal 63% al 70%. Infatti il costo giornaliero medio per pazienti in trattamento OPAT è circa un terzo del costo medio giornaliero dello stesso tratta- mento in ospedale [57]. Questi risultati non possono essere trasfe- riti direttamente alla situazione italiana, data la diversa struttura del SSN e la molteplicità e multiformità delle esperienze di TAID finora re- gistrate in Italia: si va dalla semplice somministrazione intramuscolare autogestita, minimamente costosa, a programmi di ADI o di ospedalizzazione domiciliare, notevolmente più costosi. Una stima attuata alcuni anni or sono sul trattamento delle riacutizzazioni della bronchi- te cronica ha portato gli autori a concludere che con il costo di un ricovero ospedaliero (valore del relativo DRG) si potrebbero trattare a domicilio per via parenterale da un minimo di 6 ad un massimo di 25 pazienti [58]. Si tratta di stime, verosimilmente molto ottimistiche, vali- de per la somministrazione intramuscolare autogestita. I programmi di ADI e di ospedalizzazione domiciliare probabilmente comportano risparmi meno clamorosi ma tutta- via molto interessanti, dell’ordine di grandez- za simile a quelli registrati negli Stati Uniti. 52 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati L’uso appropriato di antibiotici iniettivi a domicilio: criteri epidemiologici, clinici e farmacoeconomici enoizefniidopiT etneizap/oidemoreilanroigotsoC erailicimodaiparetotsoc% areiladepso.sv .fiR .biBeladepsoni oilicimoda etidracodne,etileimoetsO ,atucabusacirettab aimeirettab,etinomlop aciccocolifats $391 $85 %03 ]35[ etirtra,etileimoetsO elarberecossecsa,acittes $743 $801 %13 ]45[ idevittefniinoizacilpmoC acirtaidepàteniiromut $816 $412 %53 ]55[ ,itileimoetso,itilulleC itinomlop $714 $551 %73 ]65[ Tabella XI Confronto fra costi giornalieri della terapia antibiotica iniettiva attuata in ospedale o a domicilio per gruppi selezionati di pazienti (modificata da: Williams et al, 1997) [38] La scelta razionale dell’antibiotico è uno dei principali fattori critici capaci di determina- re se il risultato farmacoeconomico sarà più o meno favorevole per il SSN e la società. Que- sto assunto è ancora più valido nel caso di terapie antibiotiche parenterali attuate fin dal- l’inizio a domicilio o continuate a domicilio del paziente dopo un iniziale periodo di ospedalizzazione. Il costo di acquisto dell’antibiotico parenterale rappresenta solo una modesta quo- ta dei costi totali di gestione delle infezioni batteriche moderate o gravi. Quando la terapia è impostata in modo razionale, il costo di ac- quisto più elevato dei farmaci iniettabili viene facilmente controbilanciato da tassi di guari- gione più elevati, da un minor uso di antimicrobici aggiuntivi, da una riduzione dei ricoveri attuati in prima istanza o come complicanze, da una riduzione di giorni di degenza in ospedale e, talvolta, da una durata complessiva inferiore della malattia e dell’as- senza dal lavoro. L’attuale tendenza ad usare, anche sul ter- ritorio, antibiotici iniettabili ad ampio spettro, più costosi, può essere giustificata dalla ne- cessità di vincere la resistenza batterica di patogeni difficili, ormai presenti anche in am- bito extra-ospedaliero. Tuttavia, nell’ambito dei numerosi antibiotici ad ampio spettro oggi di- sponibili, occorre fare una qualche differenza fra quelli che possono favorire e quelli che pos- sono limitare l’insorgenza di resistenze, fra quelli che sono maneggevoli e quelli che sono più difficili da usare. A tal proposito, piperacillina/tazobactam riveste una posizione particolare per il suo ampio spettro, la minore tendenza ad indurre ceppi resistenti e la buona tollerabilità. Diversi studi hanno indicato che una ri- duzione dell’uso generalizzato di cefalosporine a favore delle beta-lattamine protette può portare ad un recupero della sen- sibilità batterica [59-62]. L’impiego di piperacillina/tazobactam come farmaco di prima linea al posto delle cefalosporine di III° generazione può limitare l’insorgenza di resistenze batteriche ESBL e GRE, conservando intatta l’attività di farmaci preziosi come la vancomicina e la teicoplanina. L’insieme di questi risultati e soprattutto la riduzione della resistenza batterica comporta anche un risparmio di risorse a favore del SSN e della società [59]. Una recente rassegna farmacoeconomica ha sottolineato che l’uso di piperacillina/ tazobactam potenzialmente riduce i costi glo- bali di trattamento delle infezioni batteriche moderate e gravi, alzando il tasso di succes- so iniziale e riducendo di conseguenza la du- rata delle degenze ospedaliere e l’uso di an- t i b i o t i c i a g g i u n t i v i . G l i s t u d i farmacoeconomici pubblicati indicano che l’uso di piperacillina/tazobactam è maggior- mente costo efficace, rispetto ai regimi antibatterici standard, nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie, delle infezioni addominali, nelle infezioni della cute e tessuti molli e negli episodi febbrili del pa- ziente neutropenico [63]. CONCLUSIONI La terapia antibiotica iniettiva a domicilio è una opzione che il medico curante deve poter utilizzare, secondo linee-guida razionali e con- divise, nell’interesse prioritario del paziente e a beneficio del SSN e della società. Le nuove note AIFA 55 e 56 da un lato pongono un freno all’abuso e orientano il medico ad un uso più razionale degli anti- biotici iniettabili sul territorio, dall’altro con- sentono di gestire a domicilio anche pazienti con infezioni batteriche non banali e favori- scono l’implementazione di programmi di TA I D p i ù s t r u t t u r a t i , c o m e l ’ A D I e l’ospedalizzazione domiciliare, contribuendo 53Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi, R. Serra a creare le condizioni per un significativo risparmio della spesa sanitaria pubblica. L’opportunità di utilizzare la TAID, oltre che da opzioni personali del medico e del paziente, deriva dalle evidenze fornite recen- temente dall’epidemiologia microbiologica delle infezioni acquisite a domicilio e dalla valutazione dei significativi vantaggi eco- nomici per il SSN e per la società indotti dal- la TAID nel caso in cui possa evitare il rico- vero o consenta la riduzione delle giornate di degenza. La scelta della TAID da parte del medico deve essere una decisione tecnicamente va- lida e ben ponderata, caso per caso. Le li- nee-guida disponibili nella letteratura inter- nazionale sono un utile riferimento per ren- dere razionale le scelte del medico, evitare abusi e misusi, iper- ed ipo-utilizzazioni de- gli antibiotici parenterali, mediante un pro- cesso di personalizzazione del trattamento sulla base delle condizioni cliniche, psicolo- giche e sociali del paziente. Quando il medico, seguendo linee-gui- da razionali, riesce onestamente ad attribui- re ad ogni paziente la terapia antibiotica più adeguata ai suoi specifici bisogni di cura, persegue anche un obiettivo di equità e di efficienza allocativa delle risorse sanitarie. Questa soluzione può non corrispondere a q u e l l a p r o p o s t a d a s t r a t e g i e d i contenimento della spesa farmaceutica, ma è sicuramente più rispettosa dei bisogni rea- li del singolo paziente. BIBLIOGRAFIA 1. Le nuove Note AIFA. BIF n. 3-4, 2004, Ministero della Salute, AIFA. (http://www.ministerosalute.it/medicinali/ informazioneFarmaci/noteCUF.jsp) 2. OsMED, L’uso dei farmaci in Italia: Rapporto Nazionale 2003. Ministero della Salute, giugno 2004 (http:// www.ministerosalute.it/medicinali/osmed/osmed.jsp) 3. OsMED, L’uso dei farmaci in Italia: Rapporto Nazionale gennaio-luglio, 2004. AIFA, Ministero della Salute, Novem- bre 2004. (http://www.ministerosalute.it/medicinali/osmed/osmed.jsp) 4. 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