2005 6(1) 25Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio INTRODUZIONE La schizofrenia colpisce circa l’1% della popolazione generale, con un tasso di preva- lenza dello 0,5-1% e con un’incidenza annua dello 0,10/ 00 [1]. Il tasso di mortalità ad essa associato risulta essere doppio rispetto a quel- lo della popolazione generale [2]. I pazienti schizofrenici sono caratterizzati inoltre da maggiori rischi di comorbilità [3], di esclusio- ne sociale [4] e da un alto rischio di suicidio (10-25%) [5]. Questo spiega come, a prescin- dere dallo stato di salute direttamente correlato alla patologia, le condizioni generali di salute di un paziente schizofrenico siano caratterizzate da una aspettativa di vita me- diamente inferiore del 20% rispetto a quella della popolazione generale [6]. Diversamente da altre malattie che pos- sono essere trattate e guarite, questa è una malattia cronica che accompagna il paziente per tutta la vita. Di solito la schizofrenia vie- La valutazione economica del trattamento farmacologico con antipsicotici nella schizofrenia: una revisione sistematica della letteratura R. Ravasio* ABSTRACT Schizophrenia is a chronic, severe, and disabling brain disease. Approximately 1 percent of the population develops schizophrenia during their lifetime. Available treatments can relieve many symptoms, but most people with schizophrenia continue to suffer some symptoms throughout their lives; it has been estimated that no more than one in five individuals recovers completely. The introduction of second-generation antipsychotics, also defined as atypicals, has increased the therapeutic options available for individuals with schizophrenia. Potential benefits of these agents include a more favourable profile in terms of positive and negative symptoms, less adverse effects and better cognitive functioning than first-generation antipsychotics. It is uncertain whether atypical antipsychotic agents, as prescribed in ordinary practice, are a cost-effective alternative to conventional agents. This study examined the financial and clinical implications of using atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia, considering both related costs and consequences. To elaborate the paper, we reviewed 8 economical studies regarding the comparison between atypical and typical antipsychotics, published in the years 1998-2004. In 5 studies atypical antipsychotics were cost-saving compared to typical, in 2 studies they were cost-neutral and in one study they resulted cost-effective. Consequently typical antipsychotics were cost-saving just in one study. Keywords: typical/atypical antipsychotic, schizophrenia, cost Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 25-36 REVIEW * PharmES studi di valutazione economica, Milano ne individuata e diagnosticata durante la prima fase dell’età adulta ed evolve in un quadro clinico di cronicità [7,8]. Questa pa- tologia psichiatrica è caratterizzata dalla pre- senza di sintomi psicotici, comportamento catatonico, riduzione dei contatti sociali e appiattimento affettivo. I pazienti schizofre- nici presentano severi problemi di disabilità che provocano gravi ripercussioni nella sfe- ra sociale, professionale e familiare [9-11], c o n t r a d d i s t i n t i d a f r e q u e n t i e p i s o d i psicotici che a volte possono essere accom- pagnati da deliri e allucinazioni, aggressi- vità, violenze su persone o cose e tentativi di suicidio. La schizofrenia è spesso associata a ripe- tuti e frequenti ricoveri in reparti ospedalieri (SPDC1 ) o in centri residenziali di varia inten- sità assistenziale (CRT, CP, CD2 ). Questo suo aspetto fa sì che gli investimenti per l’assisten- za e cura del malato (da ascriversi proprio ai ricoveri, diretta conseguenza delle periodiche 1 Servizio Psichiatrico di Diagnosi e Cura 2 Centro Residenziale di Terapie psichiatriche (CRT), Comunità Protetta (CP) e Centro Diurno (CD) 26 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati La valutazione economica del trattamento farmacologico con antipsicotici nella schizofrenia ricadute in acuzie) incidano con una quota rile- vante sulla spesa sanitaria. Infatti la schizofre- nia genera mediamente dei costi di trattamento pari a circa il 2,5% della spesa sanitaria com- plessiva [1]. In Inghilterra, ad esempio, nel 1996 è stato stimato un costo annuo complessivo di 2,6 miliardi di sterline pari al 2,7% della spesa sanitaria [12]. In Germania, nel 1994, il costo delle risorse assorbite dalla schizofrenia ammontava a più del 2% della spesa sanitaria [13]. A partire dai primi anni ’90, con l’introduzio- ne degli antipsicotici “atipici”, è stata immessa sul mercato una nuova classe di farmaci che ha rappresentato una nuova scelta terapeutica nella cura della schizofrenia. Questi farmaci hanno registrato significativi progressi rispetto alla te- rapia convenzionale costituita dagli antipsicotici tipici (es. aloperidolo). Il primo atipico commercializzato è stato clozapina (1989), in seguito sono stati intro- dotti risperidone (1993), olanzapina (1996) e quetiapina (1998). Ci si riferisce a questo grup- po di farmaci con il termine “atipici” in funzio- ne della loro capacità di ridurre il numero di sintomi extrapiramidali, rispetto ai tipici. Gli atipici hanno inoltre evidenziato maggiori van- taggi nel trattare la sintomatologia positiva, negativa, cognitiva ed affettiva, in particolare in quei pazienti per cui si è registrato il falli- mento dei tipici. [14-16]. Queste caratteristiche hanno permesso di aumentare la compliance del trattamento e di diminuire il numero di rica- dute e di successive ospedalizzazioni [1,17-25]. Peraltro non tutti sono concordi nel conside- rare gli atipici come la terapia di prima scelta nel trattare i soggetti affetti da schizofrenia [26]. OBIETTIVO DELLO STUDIO L’obiettivo del presente lavoro è quello di valutare se sotto l’aspetto economico gli antipsicotici atipici (o antipsicotici di nuova generazione) rappresentano una alternativa mi- gliore rispetto agli antipsicotici tipici (o antipsicotici tradizionali) nel trattamento della schizofrenia, considerando sia i costi sia i ri- sultati ad essi associati. Al fine di condurre tale confronto sono stati esaminati gli studi di valutazione economica pubblicati, aventi per oggetto il confronto fra antipsicotici atipici e antipsicotici tipici nel trat- tamento della schizofrenia. METODI Questa rassegna degli studi di valutazione economica è basata sui risultati di una ricerca della letteratura effettuata tramite le banche dati EMBASE e MEDLINE. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave “cost”, “economic”, “schizophrenia” e “typical/atypical antipsychotic”, combinate con i seguenti limi- ti: anno di pubblicazione compreso tra il 1998 e il 2004, “only items with abstract”, “English” e “human”. In questa revisione della letteratura sono stati inclusi solo gli articoli che: 1) hanno con- siderato pazienti con diagnosi di schizofrenia, 2) hanno confrontato il trattamento con atipici vs tipici sia in termini di costo che di efficacia, e 3) sono stati pubblicati su riviste peer- reviewed. Abstract, lettere e altri tipi di docu- etnoF onnA enoipmaC ataruD idicamraF oiduts iderusiM aicaciffe itsoC isilanaidopiT itsocied avittepsorP *.latenotlimaH 9991 718 ttes6 eolodirepolA anipaznalo SLQeSRPB itteriD iratinas atacificepsnon etnagaP **.latenotlimaH 9991 443 ttes64 eolodirepolA anipaznalo SLQeSRPB itteriD iratinas atacificepsnon etnagaP .latekcehnesoR 3002 903 isem21 eolodirepolA anipaznalo SRPB,SSNAP +itteriD ittteridni atacificepsnon àteicoS .lateinaducreP 3002 381 isem42 icipiticitocispitnA icipitasv ,FAG,SRPB SADeSONoH itteriD iratinas atacificepsnon MSD .lateillepaM 4002 563 isem21 ,olodirepolA ,anipazolc eanipaznalo enodirepsir SONoH itteriD iratinas aicaciffe-otsoc NSS *Fase acuta **Fase di mantenimento Tabella I Studi empirici 27Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio menti che riportavano discussioni e opinioni non sono stati considerati. RISULTATI Otto articoli hanno soddisfatto i criteri di in- clusione e sono stati considerati in questa revi- sione. Di questi, quattro sono studi empirici [27- 30] e quattro sono studi di simulazione [31-34]. Studi empirici I quattro studi empirici vengono elencati in tabella I e di seguito sono descritti secondo l’ordine cronologico di pubblicazione. Lo scopo dello studio di Hamilton et al. (1999) [27] è stato quello di confrontare gli esi- ti e i costi di aloperidolo rispetto olanzapina nel trattamento della schizofrenia. Sono stati utilizzati i dati di un trial clinico internazionale [35] riferiti ad un campione di 817 pazienti con diagnosi di schizofrenia afferenti a 66 Centri negli Stati Uniti. I pazienti considerati doveva- no avere almeno 18 anni e una gravità misurata con la BPRS >18 (Brief Psychiatric Rating Scale). I pazienti così identificati sono stati randomizzati a ricevere olanzapina (5-20mg/die) o aloperidolo (5-20mg/die) durante la fase acu- ta dell’episodio della durata di 6 settimane. Dopo aver completato la fase acuta di tratta- mento, i pazienti che hanno risposto in manie- ra positiva hanno continuato il trattamento somministrato e sono stati osservati per un ulteriore periodo di 46 settimane, denominato fase di mantenimento. Il principale outcome clinico utilizzato nello studio per valutare la gravità dei pazienti è stata la scala BPRS. Questa scala è stata somministra- ta al basale, ogni settimana durante la fase acuta e ogni 8 settimane durante la fase di manteni- mento. L’efficacia del trattamento è stata definita dal protocollo come un miglioramento pari al 40% del valore al basale. È stato valutato un secon- do outcome mediante il QLS (Quality of Life Scale) utilizzato per misurare la qualità della vita e somministrato alle stesse cadenze della BPRS. In questo caso l’efficacia clinica del trat- tamento è stata definita come un miglioramen- to >20% del valore del QLS al basale. La valutazione economica è stata condotta dal punto di vista del pagante e sono stati con- siderati i costi diretti sanitari. Utilizzando ap- positi questionari (CRF-Case Report Form) sono stati raccolti i dati circa le ospedalizzazioni, le visite in Pronto Soccorso, i Day Hospital, le visite psichiatriche, i trattamenti farmacologici etc. Le risorse consumate da ogni paziente sono state raccolte alla fine della fase acuta e ogni 8 settimane durante la fase di mantenimento. Tali risorse sono state poi valorizzate per i rispetti- vi costi unitari (US$1995). Per la determinazio- ne dei costi unitari sono state utilizzate diver- se fonti [27]. L’analisi della fase acuta si basa sui dati di tutti gli 817 pazienti, di cui 551 randomizzati a olanzapina e 266 ad aloperidolo, mentre l'anali- si della fase di mantenimento riguarda 344 pa- zienti (responders) di cui 270 con olanzapina e 74 con aloperidolo. Le caratteristiche demografiche e cliniche non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi sia nella fase acuta sia nella fase di mantenimento. Al termine della fase acuta la BPRS ha rilevato un maggiore miglioramento (p=0,002) per i pazienti con olanzapina (38,5%) rispetto a quelli trattati con aloperidolo (26,8%). Importanti miglioramenti (p=0,094) nella quali- tà della vita (QLS) sono stati rilevati in 120 pazienti (32,7%) con olanzapina e in 32 pazien- ti (24,8%) con aloperidolo. I costi di trattamento della fase acuta mo- strano un costo medio totale con olanzapina (US$ 6.114) significativamente (p=0,033) infe- riore rispetto ad aloperidolo (US$ 6.502) con un risparmio pari a US$ 388 (tabella II). anipaznalO )345=n( $su olodirepolA )062=n( $su aznereffid $su p atucaesaF irevociR 521.5 597.5 076- 830,0 ilairotalubmaeruC 366 296 92- 100,0 icitocispitnaicamrafotsoC 623 51 113 100,0< elatoTotsoC 411.6 205.6 883- 330,0 otneminetnamesaF irevociR 223.8 266.01 0432- 440,0 ilairotalubmaeruC 018.3 374.5 3661- 830,0 icitocispitnaicamrafotsoC 164.3 59 6633 100,0< elatoTotsoC 395.51 032.61 736- 821,0 Tabella II Costo medio totale di trattamento: fase acuta e fase di mantenimento [27] 28 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati La valutazione economica del trattamento farmacologico con antipsicotici nella schizofrenia Nella fase di mantenimento non sono state riscontrate differenze significative nel miglio- ramento clinico tra olanzapina e aloperidolo (BPRS e QLS). I costi di trattamento mostrano un costo medio totale di trattamento con olanzapina (US$ 15.593) non significativamen- te (p=0,128) inferiore rispetto ad aloperidolo (US$ 16.230) (tabella II). Rosenheck et al. (2003) [28] hanno valuta- to l’efficacia e l’impatto dei costi di olanzapina versus aloperidolo nel trattamento della schi- zofrenia. Tra giugno 1998 e giugno 2000 è sta- to condotto un trial controllato randomizzato in doppio cieco in 17 Centri (Departement of Veterans Affairs Medical Centers) negli Stati Uniti. Sono stati arruolati 309 pazienti con dia- gnosi di schizofrenia con sintomi gravi BPRS >36%. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con olanzapina (n=159) (5-20mg/die) o un trattamento con aloperidolo (n=150) (5-20mg/die) e sono stati seguiti per 12 mesi. Le principali misure di outcome adottate nello studio sono state la scala PANSS (Posi- tive and Negative Symptom Scale) e la scala QLS (Quality of Life Scale). Per la PANSS, il cui aumento di punteggio riflette un peggio- ramento, è stato definito come un importante miglioramento clinico una riduzione >20%. La QLS, il cui aumento di punteggio indica un miglioramento, è stata utilizzata per valutare l’inserimento sociale e alcune variabili comportamentali dei pazienti. Sono state con- siderate altre misure secondarie di outcome quali la Scala di Barnes per akathisia, la scala AIMS (Abnormal Involuntary Movement Sca- le) per la tardiva dyskinesia, la scala Simpson- Angus per i sintomi extrapiramidali (EPS) e una checklist per gli effetti collaterali. Inoltre per valutare la gravità dei pazienti è stata utilizzata la scala CGI (Clinical Global Impression Sca- le) e per la qualità della vita il questionario SF- 36. Le valutazioni di tutti questi outcome sono state fatte al basale, alla sesta settimana, e al terzo, sesto, nono e dodicesimo mese. Sono stati considerati sia i costi diretti (ospedalizzazioni, farmaci, assistenza domiciliare, attività ambulatoriale, ricoveri re- sidenziali, etc.) sia i costi indiretti (perdita di produttività, pensioni di invalidità etc.). I con- sumi per ogni singolo paziente sono stati va- lorizzati per i rispettivi costi unitari (US$1998). Per la determinazione dei costi unitari sono sta- te utilizzate diverse fonti [28]. La valutazione è stata condotta in base alla prospettiva della Società; è stata però condotta anche una sottoanalisi che ha considerato il punto di vi- sta dei Centri. Per quanto riguarda le caratteristiche al basale i due gruppi non presentano differenze significative tranne per l’item della PANSS sin- tomi negativi (p=0,02). A 12 mesi dall’arruolamento non ci sono state differenze significative tra i due gruppi in relazione ai sintomi della schizofrenia (positi- vi, negativi etc.), alla qualità della vita o alla presenza di sintomi extrapiramidali. Ad olanzapina viene associata una maggior capa- cità (p<0,001) di ridurre akathisia e tardiva dyskinesia. Altri piccoli vantaggi vengono fatti registrare da olanzapina rispetto ad aloperidolo in relazione agli outcome che hanno valutato le capacità motorie. Ad olanzapina è stato però associato l’aumento di peso con maggior fre- quenza di aloperidolo. Dal punto di vista della società non ci sono differenze significative (p=0,24) tra i costi totali di trattamento con olanzapina (US$ 45.811) o con aloperidolo (US$ 38.439) (tabella III.a), mentre, se escludiamo i costi indiretti e consideriamo la valutazione dal punto di vista dei Centri, olanzapina (US$ 41.863) evidenzia un costo medio di trattamen- to significativamente superiore (p=0,04) ad aloperidolo (US$ 33.116) (tabella III.b). itsoC anipaznalO )345=n( $su olodirepolA )062=n( $su aznereffid $su p *itteriditsoC 836.93 227.23 619.6 16,0 **icitocispitnaicamrafotsoC 422.2 493 038.1 100,0< itteridniitsoC 849.3 323.5 573.1- 93,0 elatoTotsoC 118.54 934.83 273.7 42,0 Tabella III.a Costo medio totale di trattamento - prospettiva Società [28] itsoC anipaznalO )345=n( $su olodirepolA )062=n( $su aznereffid $su p *itteriditsoC 836.93 227.23 619.6 16,0 **icitocispitnaicamrafotsoC 422.2 493 038.1 100,0< elatoTotsoC 368.14 611.33 747.8 40,0 * Esclusi i farmaci antipsicotici ** Costi di acquisto effettivamente sopportati dai Centri Tabella III.b Costo medio totale di trattamento - prospettiva Centri [28] 29Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio L’obiettivo dello studio di Percudani et al. (2003) [29] è stato quello di valutare le implica- zioni cliniche ed economiche dell’utilizzo degli antipsicotici atipici rispetto ai tipici nel conte- sto della comunità psichiatrica italiana. Duran- te un periodo di sei mesi di reclutamento (giu- gno-novembre1999) il Dipartimento di Salute Mentale (DSM) di Legnano ha arruolato tutti i pazienti di primo contatto e ha scelto casual- mente un campione di pazienti (20%) che ave- vano già avuto un contatto precedente. Que- sti pazienti hanno una diagnosi di schizofre- nia, di malattia bipolare o di disordini depressi- vi indicata tramite il codice ICD-10 rispettiva- mente con F2, F31 e F33. Di questi soggetti sono stati considerati al fine della valutazione solo quelli che al momento d’arruolamento sta- vano ricevendo un trattamento antipsicotico. Così facendo sono state definite due coorti di pazienti. La prima coorte è costituita da 73 pa- zienti a cui era stato somministrato un atipico (ed eventualmente anche un tipico) e la secon- da da 110 pazienti a cui era stato somministra- to solo un antipsicotico tipico. I pazienti sono stati assegnati ad una delle due coorti in base al trattamento ricevuto al momento dell’arruo- lamento. Le due coorti sono state seguite prospetticamente per i successivi 24 mesi (giu- gno-novembre 2001). Al fine di valutare le condizioni dei pazienti e l’efficacia dei trattamenti sono state sommini- strate ad entrambi i gruppi quattro scale psi- chiatriche: BPRS (Brief Psychiatric Rating Sca- le), GAF (Global Assessment of Functioning Scale), HoNOS (Health of Nation Outcome Scale) e DAS (Disability Assessment Schedule). Sono stati considerati i costi diretti sanitari (ospedalizzazioni, farmaci, visite, etc.). La pro- spettiva della valutazione è stata quella del DSM. La totalità delle prestazioni psichiatri- che erogate ai pazienti è stata raccolta tramite un sistema informatizzato denominato PSICHE. Ogni prestazione così individuata è stata valo- rizzata tramite un costo unitario ottenuto sulla base di informazioni amministrative prodotte dal DSM di Legnano. Le due coorti sono risultate simili in base al sesso, allo stato civile, al tipo di occupazione e alla diagnosi (in prevalenza schizofrenia, circa l’86%). La distribuzione per le classi di età ha invece mostrato delle differenze significative (p=0,019), evidenziando una maggiore presen- za di pazienti più giovani nel gruppo trattato con gli atipici. Il gruppo trattato con atipici ha mostrato al baseline un punteggio significativamente (p=0,01) più alto per la BPRS, mentre in relazione alle altre tre scale non sono state evidenziate dif- ferenze significative. Al follow-up i pazienti trat- tati con gli atipici hanno mostrato un migliora- mento significativamente più alto (p=0,010) solo con la BPRS rispetto al gruppo trattato con tipici. I miglioramenti registrati con le altre tre scale non hanno riportato differenze significative. Nei 24 mesi di osservazione il numero me- dio annuo di giornate trascorse in ospedale (SPDC) è risultato maggiore (p=0,013) per il gruppo trattato con atipici rispetto a quello con tipici (9,71 e 5,77 rispettivamente). Il nu- mero medio di giorni trascorsi in strutture resi- denziali è risultato simile per i due gruppi. I pazienti trattati con atipici hanno fatto un mag- gior numero (p=0,005) medio di visite di medi- cina generale e di test di laboratorio (1,1) ri- spetto ai pazienti trattati con tipici (0,6). Nello stesso periodo ai pazienti con atipici è stato somministrato un maggior numero di antipsicotici (p<0,001) e di antidepressivi (p=0,045). Il costo totale di trattamento per paziente del gruppo atipici (5.217 euro) è risultato quasi doppio rispetto a quello dei tipici (3.049 euro) a causa del maggior esborso per farmaci e del maggior numero di ospedalizzazioni; tale dif- ferenza è statisticamente significativa (p<0,001) (tabella IV). Il proponimento dello studio di Mapelli et al. (2004) [30] è stato in primo luogo quello di valutare e confrontare l’efficacia clinica con i costi annuali di trattamento dei pazienti affetti da schizofrenia, in regime di cura con farmaci antipsicotici tipici e atipici e, in secondo luo- go, di confrontare, secondo lo stesso approc- cio, i tre farmaci atipici a maggiore diffusione (clozapina, olanzapina e risperidone), rispetto al farmaco tipico di elezione (aloperidolo). Questo studio basa la propria valutazione economica su dati che provengono da uno stu- dio osservazionale condotto in Italia nel 2000 (Studio HoNOS2) [36]. Ai fini di questa valuta- itsoC )orueni( icipiT )011=n( icipitA )37=n( aznereffid p icitocispitnA 872 135.1 352.1- 100,0< inoizazziladepsO 422.1 650.2 338- 310,0 àtilaiznediseR 984 284 7 362,0 elairotalubmaàtivittA 850.1 941.1 09- 006,0 elatoTotsoC 940.3 712.5 861.2- 100,0< Tabella IV Costi medi annui totali di trattamento: tipici vs atipici [29] 30 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati La valutazione economica del trattamento farmacologico con antipsicotici nella schizofrenia zione sono stati considerati 365 pazienti afferenti a 10 UOP lombarde con diagnosi di schizofrenia e consumo di antipsicotici. I pazienti reclutati per lo studio sono stati raggruppati, secondo la terapia farmacologica seguita nell’anno, dapprima nelle due classi dei pazienti trattati con antipsicotici tipici o atipici e, successivamente, in quattro gruppi secondo i principi attivi più diffusi (aloperidolo, clozapina, olanzapina e risperidone). La gravità clinica dei pazienti è stata valutata attraverso la scala HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale), una scala ideata nel Regno Unito per la valutazione dell’esito in psichiatria [37]. Tale scala è stata somministrata al recluta- mento e alla fine del periodo di osservazione. Sono stati considerati i costi sanitari diret- ti. La metodologia per il calcolo dei costi delle prestazioni sanitarie è descritta in dettaglio in un altro lavoro [38]. L’età media dei pazienti trattati con atipici è sensibilmente inferiore a quella del gruppo dei tipici (38,8 vs 47,6 anni). In particolare, l’età dei pazienti curati con clozapina è più bassa (35,7 anni) rispetto a quella dei pazienti che assu- mono altri atipici (olanzapina 41,2 anni e risperidone 41,5). Queste differenze nell’età media risultano statisticamente significative3. La distribuzione per sesso presenta diffe- renze importanti, ma statisticamente non signi- ficative. Rispetto all’anzianità di presa in cari- co, i pazienti curati con i tipici presentano i valori più alti: 12,4 anni per quelli seguiti con gli “altri” tipici; 11,2 anni con aloperidolo e 9,6 anni per il gruppo degli atipici. Queste diffe- renze non risultano statisticamente significati- ve. La quasi totalità dei pazienti era già in carico ai servizi psichiatrici. L’analisi costo-efficacia è condotta nella prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Il gruppo trattato con antipsicotici tipici (n = 117) ha riportato un leggero aumento della gravità (10,0 vs 10,2), mentre nel gruppo degli atipici c’è stata una riduzione significativa (11,5 vs 10,0 ; p = 0,03). I sottogruppi aloperidolo (- 0,16; n.s.) e risperidone (-0,57; n.s.) non hanno mostrato alcuna riduzione significativa della gravità, mentre gli altri due sottogruppi, olanzapina (-2,5; p = 0,05) e clozapina (-1,6; p = 0,02), hanno fatto registrare una riduzione si- gnificativa. In conseguenza di ciò il costo me- dio annuo totale di trattamento per punto di riduzione della scala HoNOS è stato di 6.754 euro per gli antipsicotici atipici e impossibile da valutare per gli antipsicotici tipici. Il costo me- dio annuo totale di trattamento per punto di riduzione della scala HoNOS è stato calcolato anche per i sottogruppi ed è stato di 4.554 euro per olanzapina, di 7.546 euro per clozapina, di 10.897 euro per risperidone e di 22.394 euro per aloperidolo. Infine è stato calcolato il costo in- crementale per punto di riduzione della scala HoNOS assumendo come trattamento di prima scelta (comparatore) i tipici e nel caso dei sottogruppi aloperidolo. Il costo incrementale per punto di gravità ridotto è stato di 3.136 euro per gli atipici rispetto ai tipici (tabella V.a) e, nel caso dei sottogruppi, di 3.342 euro per olanzapina vs aloperidolo (comparatore), di 5.895 euro per clozapina vs aloperidolo (comparatore), e di 6.591 euro per risperidone vs aloperidolo (comparatore) (tabella V.b). itsoC )orueni( )711=n(icipiT )842=n(icipitA etneizaprepoidemotsoC 42,510.5 89,769.9 1SONoHitnuP a enoizavelir 10,01 15,11 3SONoHitnuP a enoizavelir 12,01 30,01 3aznereffiD a 1- a enoizavelir 02,0 *84,1- otangadaugàtivargidotnuprepotsoC .v.n 62,457.6 otnuprepelatnemercniotsoC icipitsvicipitaelatnemercni erotarapmoc 76,531.3 Tabella V.a Confronto tra antipsicotici tipici e atipici [30] n.v.=non valutabile, * p < 0,05 itsoC )orueni( olodirepolA )46=n( anipazolC )411=n( anipaznalO )95=n( enodirepsiR )57=n( etneizaprepoidemotsoC 00,994.3 02,287.11 04,191.11 09,742.6 1SONoHitnuP a enoizavelir 3,01 91,21 1,31 12,9 3SONoHitnuP a enoizavelir 41,01 36,01 46,01 46,8 3aznereffiD a 1- a enoizavelir 61,0- *65,1- *64,2- 75,0- otangadaugàtivargidotnuprepotsoC 07,393.22 09,545.7 07,355.4 04,798.01 otnuprepelatnemercniotsoC icipitsvicipitaelatnemercni erotarapmoc 09,498.5 05,243.3 06,095.6 * p < 0,05 sia tra 3a - 1a rilevazione, sia verso la riduzione di aloperidolo Tabella V.b Confronto tra i quattro principi attivi [30] 3 Eccetto che tra olanzapina e risperidone 31Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio Studi di simulazione I quattro studi di simulazione (quattro mo- delli markoviani) sono indicati in tabella VI e vengono anche in questo caso presentati se- condo l’ordine cronologico di pubblicazione. Davies et al. (1998) [31] hanno stimato l’ef- ficacia e i costi di risperidone versus aloperidolo nel trattamento dei pazienti con schizofrenia, sviluppando un modello markoviano della durata di due anni. I parame- tri utilizzati nel modello sono il risultato di una metanalisi sull’efficacia e sulla tollerabilità di risperidone e aloperidolo, che in alcuni casi è stata completata con il parere di esperti (expert opinion) [39]. L’efficacia del trattamento è stata misurata come il tasso di risposta. Nel modello sono stati considerati i costi diretti quali ospedalizzazioni, farmaci, speciali- stica etc. La valorizzazione delle risorse con- sumate dai pazienti è stata fatta in base a di- verse fonti [31] che hanno determinato i rispet- tivi costi unitari. La prospettiva della valuta- zione economica è stata quella del servizio sa- nitario. Nei due anni la probabilità che un paziente abbia una risposta positiva al trattamento è stata del 78,9% per risperidone e del 58,9% per aloperidolo. I costi totali di trattamento nei due anni sono stati di AU$ 15.549 e di AU$ 18.332 rispettivamente per risperidone e per aloperidolo. Infine il costo per risposta è stato di AU$ 19.709 per risperidone e di AU$ 31.104 per aloperidolo. Anche l’analisi di sensibilità conferma i risultati ottenuti (tabella VII). Il modello markoviano di Palmer et al. (1998) [32] ha confrontato l’efficacia e i costi di tre antipsicotici, di cui due atipici (olanzapina e risperidone) e uno tipico (aloperidolo), nel trat- tamento della schizofrenia. Il modello è stato utilizzato per calcolare i rapporti di costo-effi- cacia dei tre trattamenti lungo un periodo di 5 anni. I dati sulla base dei quali è stato costrui- to il modello sono stati presi principalmente da due trial clinici internazionali in doppio-cieco che hanno confrontato olanzapina con aloperidolo [35] e olanzapina con risperidone [40], dalla letteratura e, dove necessario, da parere di esperti. Il modello è strutturato su di una serie di cicli (20) ognuno dei quali dura 3 mesi. Per quanto riguarda l’analisi di costo- efficacia, il primo outcome considerato è rap- presentato dalla proporzione di pazienti che hanno avuto un punteggio totale espresso con la BPRS inferiore a 18 durante i cicli di tre mesi. Il secondo outcome di efficacia del trat- tamento è rappresentato dai QALYs. Le utili- tà usate nel calcolo dei QALYs sono state desunte dalla letteratura. Il terzo ed ultimo indicatore di outcome utilizzato nello studio è stato l’assenza di ricadute. Sono stati considerati i costi diretti sanitari quali ospedalizzazione, day hospital, test di la- boratorio, farmaci, altri servizi di cura mentale, etc. I costi sono stati riportati a valori US$1995. La maggior parte delle risorse consumate dai pazienti nel modello sono state indicate grazie al parere di esperti e, in alcuni casi, derivate dalla letteratura. Infine tali consumi sono stati valorizzati per i rispettivi costi unitari ottenuti dalla letteratura e da altre fonti [32]. etnoF onnA opiT olledom ataruD idicamraF oiduts aicaciffeiderusiM itsoC isilanaopiT itsocied avittepsorP seivaD 8991 vokraM inna2 ,olodirepolA eanipazolc enodirepsir otnemattartatsopsiR itteriD aicaciffe-otsoc oizivreS oiratinaS remlaP 8991 vokraM inna5 ,olodirepolA eanipaznalo enodirepsir aznessa,YLAQ,SRPB etudacir itteriD iratinas aicaciffe-otsoc etnagaP dnomlA 0002 vokraM inna5 ,olodirepolA eanipaznalo enodirepsir opmetidelautnecreP ,8130% no EPS; 2) PANSS miglioramento >30%; 3) PANSS miglioramento >20% ma <30% no EPS; 4) PANSS miglioramento >20% ma <30%; 5) no risposta PANSS miglioramento <20%. Nel mo- dello di simulazione una risposta clinica rile- vante è stata considerata in presenza di un valore della PANSS >30%, suddiviso in due categorie in funzione della presenza o meno degli EPS. La valutazione economica è stata effettua- ta dal punto di vista dell’United Kingdom National Health Service e sono stati conside- rati i costi diretti sanitari. Il costo giornaliero della somministrazione del trattamento antipsicotico è stato desunto dal formulario nazionale inglese. I costi sono stati calcolati facendo riferimento ai consumi dei pazienti per ognuno degli 11 stati di salute previsti nel modello, moltiplicati per i rispettivi costi unita- ri. Questi costi unitari sono stati desunti da uno studio internazionale [42] e dalla Chartered Institute of Public Finance and Accountancy. La coorte di pazienti trattati con quetiapina è risultata avere un più alto tasso di risposta (tabella X) e una migliore tollerabilità; questo ha permesso di aumentare la compliance e di ridurre il numero di ricadute. Il modello mostra come i più alti costi di acquisizione per quetiapina siano completamente controbilanciati dai costi per trattamenti concomitanti, per le ospedalizzazioni e per altri servizi sanitari. Infatti i costi totali di tratta- mento durante i 5 anni sono stati di £ 38.106 per quetiapina e di £ 38.350 per aloperidolo, con un risparmio per quetiapina di £ 244. DISCUSSIONE Il valore di un trattamento antipsicotico può essere valutato in vari modi; tra i principali fat- tori che vengono presi in considerazione a tale fine, oltre al versante dei costi, ci sono la ri- sposta al trattamento misurata in termini di mi- glioramento o peggioramento della gravità, la compliance del trattamento, il miglioramento dei sintomi (positivi, negativi, etc.) e la presen- za o meno di effetti collaterali. Gli antipsicotici in questa revisione della letteratura sono stati valutati nel trattamento della schizofrenia se- condo due tipologie di studi: studi di simula- zione e studi empirici. Studi di simulazione I quattro studi di simulazione [31-34] han- no tutti portato a risultati convergenti. Queste valutazioni sono state condotte con riferimen- to a Paesi diversi (Stati Uniti e Regno Unito), ma con metodologie simili. Tutti e quattro gli studi hanno effettuato un’analisi di costo-effi- cacia utilizzando modelli markoviani anche se tra loro diversi. La durata del modello è stata in prevalenza di 5 anni, tranne che per lo studio di Davies et al. che ha analizzato un arco tem- porale di 2 anni. In tutte e quattro le valutazio- ni economiche sono stati considerati i costi diretti. La prospettiva utilizzata è stata in tre casi quella del servizio sanitario e in un caso quella del pagante. Questi modelli di simula- zione hanno mostrato un vantaggio sia in ter- mini di costo sia di efficacia degli antipsicotici atipici rispetto ai tipici tanto da indicare i primi come la strategia di trattamento “dominante” (cost-saving). Va tenuto presente però che si tratta di studi basati prevalentemente sull’uti- lizzo di dati provenienti da trial clinici, dalla letteratura e dal parere di esperti e non di studi direttamente basati su dati osservati nella pra- tica clinica. Questo significa che i vantaggi degli antipsicotici atipici dimostrati dalle simulazio- ni potrebbero non riflettersi necessariamente nella pratica clinica. Studi empirici È interessante notare come nel caso degli studi empirici non ci sia una comunanza di ri- sultati. Su cinque4 analisi, due esprimono un giudizio di indifferenza (cost-neutral), una di dominanza dei tipici (cost-saving), una di dominanza degli atipici (cost-saving) e infine una di miglior rapporto di costo-efficacia degli atipici (cost-effective) (tabella XI). Gli studi empirici, a differenza di quelli di simulazione, sono stati effettuati con disegni e metodologie differenti fra loro. In particolar modo per ogni analisi è stata considerata una prospettiva di valutazione diversa. In tre dei Tabella X Tassi di risposta al trattamento: PANSS e EPS [34] itsoC anipaiteuQ olodirepolA SPEon%03>otnemaroilgimSSNAP %22 %8 %03>otnemaroilgimSSNAP %6 %9 SPEon%03otnemaroilgimSSNAP %8 %9 %03otnemaroilgimSSNAP %7 %8 %02A:aicaciffE TA:itsoC gnivas-tsoC=T .lateillepaM 4002 T>A:aicaciffE T>A:itsoC evitceffe-tsoC=A Tabella XI Sintesi dei risultati degli studi empirici A = Atipico, T = Tipico Tabella XII Sintesi dei risultati degli studi A = Atipico, T = Tipico etnoF onnA itatlusiR .latenotlimaH )atucaesaf( 9991 T>A:aicaciffE TA:itsoC gnivas-tsoC=T .lateillepaM 4002 T>A:aicaciffE T>A:itsoC evitceffe-tsoC=A seivaD 8991 T>A:aicaciffE TA:aicaciffE TA:aicaciffE T=A:itsoC gnivas-tsoC=A nedliT 2002 T>A:aicaciffE T