2005 6(1) 57Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli INTRODUZIONE La formazione di varici esofagee e gastri- che è una grave ma comune conseguenza del- l’ipertensione portale, dovuta nella maggioran- za dei casi a cirrosi epatica. Esse sono riscontrabili in circa il 30% dei pazienti cirrotici ben compensati e nel 60% di quelli con cirrosi scompensata [1]. Il rischio di rottura è circa del 10-20% [1,2] per anno se vengono considerati tutti i pazienti con varici, superiore al 20-30% nei soggetti con varici di grandi dimensioni [3]. La rottura di varici esofagee è responsabi- le di oltre un quarto dei decessi nei pazienti cirrotici [4]: nel 30-50% dei casi il primo episo- dio di emorragia da varice è letale [1], circa un terzo dei sopravvissuti presenta una recidiva entro i 6 mesi dal primo episodio e due terzi entro i 2 anni, con tassi di mortalità del 30-50% per ogni episodio [5, 6, 7]. Oltre al costo in termini di sopravvivenza, gli episodi emorragici a carico delle varici esofagee o gastriche com- portano un elevatissimo consumo di risorse sanitarie: il paziente con sanguinamento atti- Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico nel trattamento delle varici esofagee Lorenzo Pradelli* ABSTRACT The formation and rupture of esophageal and gastric varices are severe but common complications of hepatic cirrhosis. They represent the cause underlying more than one forth of all deaths in cirrhotic patients and exact an impressive burden in terms of survival, quality of life and health care resource consumption. Therapeutic options for the control of active variceal hemorrhage comprise pharmacological agents, endoscopic techniques and surgery. Of these, the only options immediately available in the absence of highly specialized medical personnel are vasoactive drugs, namely vasopressin and derivatives and somatostatin and derivatives. Despite this clear advantage, the role of pharmacological treatment is still debated; furthermore, there’s no consensus on the drug of choice for variceal bleeding control. In this paper the main pharmacological and clinical features of terlipressin, a synthetic vasopressin analog, are outlined, as well as a frame for its pharmacoeconomical evaluation. Terlipressin is the only vasoactive drug that demonstrated survival benefits in cirrhotic patients with active variceal hemorrhage, even in those treated with endoscopic sclerotherapy, and is characterized by a favorable risk/benefit ratio. The relative cost-effectiveness of the different drugs, nevertheless, is yet to be determined by methodologically rigorous studies, partly because at the present state of the research there still are clinical and economical uncertainties to be cleared. Keywords: terlipressin, variceal hemorrhage, economical impact Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 57-68 REVIEW vo deve essere ricoverato, normalmente in re- parti di terapia intensiva, richiede spesso la trasfusione di prodotti ematici, necessita di terapia farmacologica e/o endoscopica e di successive endoscopie di controllo. Coerentemente, le stime sui costi diretti e indiretti delle varici esofagee sono eclatanti: nel 1985 i costi sanitari diretti sostenuti per la gestione di questi pazienti negli USA sono stati calcolati in 78,5 milioni di dollari, cui andavano sommate le spese per 62.000 giornate di degenza ospedaliera e 47,5 milioni di dollari di costi indiretti [8]. Sempre in quell’anno, la rot- tura di varici esofagee è stata la più onerosa delle patologie gastrointestinali in termini di costo medio per giornata di ospedalizzazione, pari a oltre 1.000 US$ del 1985. Le opzioni terapeutiche in grado di con- trollare l’emorragia acuta comprendono tratta- menti farmacologici, meccanici, endoscopici e chirurgici (tabella I). Di queste, le uniche stra- tegie attuabili rapidamente da personale non altamente specializzato sono quelle farmacoterapiche. Nonostante questo eviden- * Advanced Research srl 58 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico te vantaggio, vi è ancora notevole disaccordo tra i vari specialisti sia sul ruolo della farmacoterapia, sia sulla scelta del farmaco da utilizzare, sia sulla complementarità con le altre tecniche disponibili. Le classi di farmaci che si sono rivelate utili nella gestione dei pazienti con varici esofagee sono in grado di ridurre il flusso afferente alla porta, mediante costrizio- ne del letto vascolare splancnico, o di ridurre la resistenza intraepatica: i beta-bloccanti, che però hanno un ruolo esclusivamente profilattico (sia come prevenzione primaria sia come secondaria, per ridurre il rischio di recidi- va nei sopravvissuti), somatostatina e analo- ghi, vasopressina e analoghi, e nitrati organi- ci, i soli ad agire sulla resistenza vascolare intraepatica. L’unico intervento farmacologico che si è dimostrato in grado di ridurre signifi- cativamente la mortalità associata al sanguinamento da rottura di varici esofagee è la somministrazione precoce di terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina, an- che in associazione alla scleroterapia, se que- st’ultima è disponibile e praticabile d’urgenza. In questo lavoro presentiamo una rasse- gna di studi clinici ed economici che hanno valutato l’utilizzo della terlipressina nel con- trollo delle emorragie da varici esofagee e di altre complicazioni della cirrosi epatica, per contribuire a definirne il corretto ambito di uti- lizzo razionale e costo-efficace nei pazienti cirrotici. P R O F I L O FA R M A C O L O G I C O E TERAPEUTICO Meccanismo d’azione e farmacodinamica Lo sviluppo di varici gastriche ed esofagee consegue all’ipertensione portale, quando que- sta raggiunge valori elevati: si ritiene che lo svi- luppo di varici sia probabile a livelli di gradiente pressorio porto-sistemico (la differenza tra la pressione vigente nella vena porta e quella mi- surata nella cava inferiore) superiori a 10 mmHg. Quando il gradiente porto-sistemico supera i 12 mmHg, il paziente è esposto ad un alto rischio di emorragia da rottura di varici [9,10]. In presenza di cirrosi epatica, l’ipertensione portale è conseguenza di due ordini principali di fattori, che si verificano contemporaneamen- te: aumento del flusso splancnico e portale, dovuto alla liberazione di vasodilatatori (sono stati chiamati in causa glucagone, VIP, sostan- za P, prostaciclina, acidi biliari, TNF-alfa e NO– ) [11] e aumentata resistenza al flusso venoso sinusoidale intraepatico, causato dall’alterazio- ne dell’architettura parenchimale, con compres- sione delle venule da parte di noduli in fase di proliferazione, da aumentata deposizione di collageno negli spazi di Disse e da livelli intraepatici elevati di vasocostrittori ad azione locale. Il miglioramento di questi fattori è in gra- do di ridurre la pressione portale e di arrestare o prevenire l’emorragia da rottura di varice [10]. Terlipressina è un derivato sintetico della vasopressina, caratterizzato da una catena la- terale contenente tre molecole di glicil-lisina. Sebbene la molecola immodificata possieda una debole attività intrinseca, terlipressina si com- porta essenzialmente da pro-farmaco, liberan- do lipressina in seguito a trasformazione enzimatica, un processo che perdura media- mente 4-6 ore dopo la somministrazione [12]. L’azione farmacologica principale consiste nel- l’aumento di tono della muscolatura liscia, vascolare e non, particolarmente a livello gastrointestinale, con conseguente vasocostrizione, riduzione del flusso splancnico e della pressione portale. A queste modificazioni nella distribuzione del flusso corrispondono, a livello emodinamico, un lie- ve aumento delle pressioni arteriose sistolica e diastolica e una riduzione della frequenza cardiaca. Queste azioni sono qualitativamente paragonabili a quelle della vasopressina, ma se ne differenziano per la minore intensità e la maggiore durata, probabilmente dovute al rila- Tabella I Opzioni terapeutiche per la gestione delle emorragie da rottura di varici esofagee icamraF icinaccemizzeM aipocsodnE aigrurihC anisserpilreT nocotnemanopmaT onicnollapaadnos aiparetorelcS ocimetsis-otroptnuhS aivrepocitapeartni )SPIT(eraluguigsnart anisserposaV nocotnemanopmaT onicnollapaadnos ocimetsis-otroptnuhS anitatsotamoS nocotnemanopmaT onicnollapaadnos enoizazziralocsaveD aegafose editoertcO nocotnemanopmaT onicnollapaadnos iciravelledarutageL otagefidotnaiparT itnaccolb-ateB nocotnemanopmaT onicnollapaadnos iciravelledarutageL 59Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli scio protratto di lisin-vasopressina ad opera delle eso- ed endopeptidasi localizzate a livel- lo epatico e renale [13,14]. Tutti gli effetti emodinamici sistemici sono reversibili con la somministrazione di nitrati organici [15]. Gli effetti emodinamici di terlipressina sono stati valutati specificatamente nei pazienti cirrotici [15,16,17], alla luce dell’utilizzo pratico della molecola, destinata eminentemente a que- sta tipologia di pazienti. A parte le risposte pressoria e bradicardica su accennate, è stata osservata una riduzione dei flussi epatico e splenico, con riduzione della pressione intravariceale valutata intorno al 25% dei valo- ri pre-trattamento. In uno studio randomizzato e controllato di Nevens e coll. [18], gli effetti sulla pressione intravariceale di terlipressina (2 mg) sono stati confrontati in 30 pazienti con quelli di octreotide (50 mg) e di un placebo. Terlipressina ha prodotto diminuzioni signifi- cative della pressione sanguigna all’interno delle varici esofagee a partire da 2 minuti dalla somministrazione endovenosa, mentre placebo e octreotide non hanno mostrato tali effetti in misura coerente e significativa. Farmacocinetica, vie di somministrazione e posologie Terlipressina viene normalmente somministra- ta per bolo lento endovenoso, ma viene assorbi- ta anche per le vie intranasale e endobronchiale [13,19], che tuttavia rivestono scarso interesse pratico. In seguito all’iniezione, terlipressina si distribuisce rapidamente nel plasma, seguendo una cinetica di secondo ordine con un tempo medio di distribuzione di 8-9 minuti e un volume apparente di 0,6-0,9 L/kg di peso corporeo [14]. L’attivazione metabolica, come già accennato, avviene ad opera di peptidasi tissutali localizzate prevalentemente a livello epatico e renale. Il pro- cesso enzimatico responsabile è la scissione di molecole di lisin-vasopressina (lipressina) dalla terlipressina ed è mantenuto per circa 4-6 ore dalla somministrazione. All’equilibrio, raggiunto dopo circa un’emivita di terlipressina (50-60 minuti), le concentrazioni di lipressina sono approssimati- vamente un ventesimo di quelle di terlipressina. L’eliminazione di terlipressina e lipressina è pre- valentemente metabolica, ad opera di peptidasi tissutali, mentre la quota eliminata con le urine in forma non modificata è minore, stimata intorno all’1-2% della dose somministrata. La posologia raccomandata per la gestio- ne delle emorragie da rottura di varici esofagee è di 2 mg, da somministrarsi come bolo endovenoso lento ogni 4-6 ore, fino al- l’arresto dell’emorragia. Una volta ottenuto il controllo del sanguinamento, il trattamen- to viene in genere continuato per un massimo di ulteriori 24 ore, a dosaggi ridotti. Efficacia clinica A) Emorragia da rottura di varici esofagee L’efficacia di terlipressina nel trattamento delle varici esofagee sanguinanti è stata og- getto di numerosi studi di valutazione, con- dotti sia contro placebo, sia contro le altre al- ternative disponibili. Questi lavori sono stati approfonditamente e rigorosamente analizzati da Ioannou et al. [20] in una recente review sistematica, in cui sono state condotte meta- analisi su tutti i dati omogenei provenienti da studi randomizzati e controllati. Vista l’elevata qualità e attualità della review, che ha incluso anche una valutazione sull’appropriatezza del disegno e dei metodi impiegati dai vari ricerca- tori, nell’esposizione dell’efficacia clinica di terlipressina faremo spesso riferimento ai dati ottenuti da questo gruppo di lavoro. Studi controllati contro placebo La meta-analisi di Ioannou e coll. ha identi- ficato sette studi randomizzati e controllati contro placebo, condotti su un totale di 443 pazienti con emorragia da rottura di varici esofagee. L’analisi dei dati aggregati ha messo in evidenza che la somministrazione di terlipressina riduce in maniera statisticamente significativa il rischio di fallimento iniziale dell’emostasi (RR: 0,66, IC 95% 0,53 - 0,82), di dover ricorrere a procedure strumentali per ar- restare l’emorragia iniziale o il risanguinamento (RR: 0,72, IC 95% 0,55 – 0,93) e, soprattutto, di morte (RR: 0,66, IC 95% 0,49 – 0,88). Quest’ul- timo dato acquisisce ancora maggiore impor- tanza alla luce dell’osservazione che terlipressina è l’unico trattamento farmacologico che si è dimostrato in grado di migliorare la sopravvivenza dopo emorragia da varici. L’outcome di mortalità impiegato nella review è inoltre particolarmente robusto, in quanto è stato deciso di considerare l’emorra- gia come causa diretta di ogni decesso regi- strato nei 42 giorni successivi all’evento, in accordo con le raccomandazioni del III Baveno consensus workshop, tenutosi nel 2000. Abbiamo accennato alla valutazione della qualità degli studi compresa nella review: essa si è basata sulla scala di Jadad, che permette di distinguere gli studi ad alta qualità (pochi bias) da quelli a bassa qualità (alti bias) sulla base del disegno, dei metodi e della completezza dell’informazione contenuta nei report. La meta- analisi condotta su tutti gli studi di confronto con placebo è stata ripetuta includendo unica- mente i risultati dei lavori di elevata qualità (3 su 7), per escludere che gli studi a bassa qua- lità fossero i principali driver delle differenze osservate. Questa analisi ha confermato i ri- sultati della valutazione principale: l’utilizzo di terlipressina è associato a riduzioni statistica- 60 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico mente significative della mortalità (RR 0,61, IC 95% 0,45 – 0,84), del rischio di fallimento dell’emostasi (RR 0,66, IC 95% 0,52 – 0,83) e della necessità di ricorrere a procedure stru- mentali per arrestare emorragie incontrollate o recidivanti (RR 0,68, IC 95% 0,52 – 0,90). Poi- ché il protocollo di tre dei sette studi presi in considerazione per la meta-analisi prevedeva l’esecuzione di una scleroterapia endoscopica al momento dell’inclusione, gli autori della review hanno condotto un’ulteriore meta-ana- lisi su questi dati, al fine di verificare se la somministrazione di terlipressina potesse mi- gliorare l’efficacia della scleroterapia. L’effetto favorevole del farmaco è risultato re- lativamente inferiore negli studi su pazienti trattati endoscopicamente con scleroterapia, ma anche in questa popolazione di pazienti l’aggiunta di terlipressina è risultata associata a benefici stati- sticamente significativi (mancato controllo iniziale dell’emorragia) o prossimi alla significatività. Tutti i sette studi randomizzati e controllati contro placebo hanno dimostrato che l’utiliz- zo di terlipressina è associato a un minor fabbisogno di trasfusioni di sangue, mentre nessun autore ha riportato i dati sulla durata del ricovero ospedaliero [20]. Studi di confronto con vasopressina La vasopressina, o ormone antidiuretico (ADH), è un ormone naturale secreto dal lobo posteriore della ghiandola pituitaria, la cui fun- zione principale consiste nel contributo al man- tenimento dell’omeostasi idro-salina. Il suo impiego nella cirrosi sfrutta però un’altra azio- ne, quella vasocostrittrice a livello splancnico, evocata dal legame dell’ormone con il recettore V1 sulla muscolatura liscia vascolare, in parti- colare nel distretto arterioso mesenterico. La vasopressina, sotto forma di “estratto di ipofisi posteriore”, viene somministrata ai pazienti con emorragia da rottura di varice esofagea fin dagli anni 50-60 [10]. Svariati stu- di indicano un tasso di controllo dell’emorra- gia acuta intorno al 29-71% quando impiegata in monoterapia e del 45-73% in associazione con nitrati organici: la maggior parte degli stu- di controllati dimostra un’efficacia superiore al placebo e un ulteriore incremento del tasso di successo con l’aggiunta dei nitroderivati [1]. In uno studio di confronto terlipressina vs. vasopressina (0,4 unità/minuto per infusione ev continua) controllato contro placebo e con- dotto nel 1982 da Freeman su 19 pazienti con emorragia da varici esofagee, terlipressina (2mg ev ogni 6 ore) è stata in grado di control- lare il sanguinamento nel 70% dei pazienti, con- tro il 9% dei pazienti che hanno ricevuto vasopressina, i quali, inoltre, hanno avuto bi- sogno di più trasfusioni di sangue [21]. L’effi- cacia di vasopressina in questo studio, tutta- via, è insolitamente bassa; la maggior parte degli studi pubblicati, come accennato più so- pra, ne attesta un valore vicino al 50%. Dalla meta-analisi di Ioannou e coll., che ha incluso i dati di 301 pazienti arruolati in 5 studi, non emergono differenze significative tra vasopressina e terlipressina per nessuno dei parametri di efficacia valutati [20]. Studi di confronto con somatostatina La somatostatina è un ormone peptidico prodotto a livello ipotalamico e gastrointestinale, con funzione prevalente di modulazione del rilascio di altri ormoni, tra cui GH, insulina, glucagone, colecistochinina, VIP e altri. L’utilità nel controllo delle emorragie da varici esofagee è probabilmente dovuta pro- prio all’azione inibitoria su alcuni di questi or- moni che inducono vasodilatazione splancnica, in quanto la somatostatina non possiede azio- ni vasoattive intrinseche [22]. La somatostatina, così come la vasopressina, deve essere somministrata in infusione lenta, in vir- tù della brevissima emivita plasmatica, valuta- ta intorno al minuto. Sono stati condotti tre studi randomizzati per il confronto di terlipressina e somatostatina nella gestione delle emorragie da rottura di varici. Né i risultati dei singoli studi, né la meta- analisi che ha aggregato i dati dei 302 pazienti arruolati sono stati in grado di dimostrare al- cuna differenza di efficacia statisticamente si- gnificativa tra le due opzioni terapeutiche [20]. Studi di confronto con octreotide Octreotide è un analogo sintetico della somatostatina, caratterizzato da un’emivita plasmatica allungata a 10-22 minuti. Il tempo di permanenza in circolo rimane tuttavia piutto- sto breve, per cui nella maggioranza dei casi viene anch’esso somministrato per infusione continua, per quanto possa anche essere uti- lizzata la via sottocutanea. Il meccanismo d’azione ipotizzato è il me- desimo di quello della somatostatina, così come l’efficacia, che si assesta su valori del 40-80% [23-26]. La somministrazione in bolo di octreotide è risultata associata a riduzione del- la gittata cardiaca e aumento della pressione di incuneamento polmonare, per quanto la rilevanza clinica di tali modificazioni emodinamiche non sia chiara [27]. Altri effetti collaterali sono stati descritti raramente con l’uso di octreotide e somatostatina. La review di Ioannou ha identificato tre studi di bassa qualità, condotti nel complesso su 203 pazienti, che hanno confrontato octreotide e terlipressina nell’emorragia da varice esofagea. La meta-analisi non ha dimo- strato differenze significative in termini di mor- talità, recidive e ricorso a procedure strumen- 61Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli tali per il controllo dell’emorragia, mentre ha messo in luce una frequenza di fallimento dell’emostasi di prima battuta significativa- mente maggiore nel gruppo dei pazienti che hanno ricevuto terlipressina. Anche in questo caso, non sono state registrate o riportate le durate dei ricoveri ospedalieri [20]. Studi di confronto con procedure endoscopiche Le principali misure terapeutiche attuabili per via endoscopica in presenza di varici esofagee sono la legatura con elastico, la sclerotizzazione con sostanze iniettate duran- te l’esame endoscopico e il tamponamento con catetere a palloncino. Di queste, solo le ultime due sono opzioni valide in casi di emorragia acuta e attiva della varice. Ioannou e coll. hanno incluso nella loro review tre studi randomizzati che hanno con- frontato il tamponamento della varice sangui- nante con catetere a palloncino e il trattamen- to vasoattivo a base di terlipressina, senza evidenziare differenze statisticamente signifi- cative negli outcome di efficacia adottati [20]. Nemmeno il confronto tra terlipressina e scleroterapia d’urgenza effettuata per via endoscopica, svolto in uno studio clinico randomizzato condotto su 219 pazienti, ha mes- so in evidenza differenze significative negli esiti a breve o lungo termine [28]. B) Sindrome epato-renale La sindrome epato-renale (SER) colpisce circa il 20% dei pazienti con cirrosi epatica e ascite, ed è caratterizzata da intensa vasocostrizione renale, basso tasso di filtrazione glomerulare, oliguria e ritenzione salina in presenza di funzione tubulare integra e istologia normale. In base alla presentazione clinica vengono distinte due forme: nella SER di tipo I il deterioramento della funzione renale è rapido e la mortalità prossima al 100%, men- tre la SER di tipo II insorge più lentamente e può essere reversibile con il trapianto di fega- to o con un intervento di shunt porto-sistemico transgiugulare intraepatico (TIPSS). La somministrazione di terlipressina, parti- colarmente se associata ad albumina, appare in grado di correggere o rallentare lo sviluppo della SER di tipo II, anche se la casistica pubblicata è ancora limitata. Le prime segnalazioni in merito riscontrabili in letteratura sono due case-report del 1996 e 1997, riguardanti la gestione di due donne affette da epatopatia alcolica e funzione renale in declino [29,30]. La somministrazione di terlipressina ha migliorato la funzionalità renale in maniera rapida e stabile; in una delle due pazienti la terapia è stata mantenuta fino al momento del trapianto di fegato, nell’altro caso la terapia è stata sospesa a causa di segni di ischemia epicardica, ma la funzionalità renale è rimasta corretta ad un controllo effettuato dopo un mese dalla sospensione. Nel 1998 Hadengue et al. hanno condotto uno studio in cross-over su 9 pazienti, trattati per 2 giorni con 2 mg di terlipressina e, dopo 24 ore di wash-out, per altri due con placebo, in ordine casuale. In questo studio, la somministrazione di terlipressina è stata in gra- do di migliorare la filtrazione glomerulare: la clearance della creatinina è aumentata signifi- cativamente di più che con il placebo (27 vs 16 ml/min, p<0,05), così come la diuresi. Terlipressina, inoltre, ha ridotto le concentra- zioni reniniche plasmatiche e ha aumentato l’escrezione di sodio in 6 dei 9 pazienti, mentre il placebo non ha avuto alcun effetto su questi parametri [31]. I benefici sull’insufficienza renale in corso di epatopatia appaiono ancora maggiori qua- lora venga associato un trattamento con albu- mina, come nello studio di Uriz e coll. dell’uni- versità di Barcellona. Terlipressina è stata som- ministrata alla dose iniziale di 0,5 mg ogni 4 ore, poi incrementata in maniera graduale ogni 3 giorni, fino ad arrivare a 1 o 2 mg ogni 4 ore in base alla risposta del paziente; i pazienti han- no inoltre ricevuto albumina 1g/kg il giorno 1, poi da 20 a 40 grammi al dì nei giorni successi- vi, fino alla correzione della SER (creatinina sierica < 1,5 mg/100ml) o per un massimo 15 giorni. Questo schema è stato in grado di cor- reggere la SER in 7 pazienti su 9 e di consentire a 3 su 5 candidati di arrivare al trapianto di fegato: nel complesso il trattamento ha signifi- cativamente ridotto la creatinina sierica (p<0,001), triplicando il tasso di filtrazione glomerulare (p< 0,01) senza causare alcun ef- fetto indesiderato grave [32]. Lo stesso gruppo di lavoro ha condotto un altro studio di valutazione della terlipressina nella terapia della SER, confrontando in 21 pa- zienti l’approccio descritto sopra con la somministrazione di terlipressina senza aggiun- ta di albumina. Nel complesso, la terapia è sta- ta in grado di indurre risposta completa in 12 pazienti (57%), ma con notevoli differenze tra il gruppo ricevente anche albumina (77%) e quel- lo trattato in monoterapia (25%, p < 0,03 per il confronto). Nei pazienti che hanno ricevuto anche albumina, a differenza che in quelli trat- tati con la sola terlipressina, si sono osservati effetti favorevoli anche in termini aumento della pressione arteriosa e soppressione del siste- ma renina-angiotensina. Tra i soggetti che han- no mostrato una risposta completa al tratta- mento la recidiva è risultata rara (17%) e la so- pravvivenza migliore [33]. Un lavoro condotto presso l’Ospedale San Giovanni Battista di Torino suggerisce un’uti- lità anche diagnostica, oltre che terapeutica, 62 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico della somministrazione di terlipressina ai sog- getti cirrotici con ipertensione portale e insuf- ficienza renale. In questo studio, infatti, un miglioramento degli indici di filtrazione glomerulare dopo somministrazione di terlipressina si è osservato solamente nei pa- zienti con disfunzione renale dovuta a sindro- me epato-renale, e non in quelli con insuffi- cienza renale da nefropatia organica, e tale ri- sposta è risultata predittiva del successo as- sociato all’intervento di TIPSS. Un tentativo terapeutico con terlipressina, oltre a essere di per sé risolutivo in alcuni casi, può dunque es- sere una valida strategia per la selezione di cirrotici nefropatici canditati alla TIPSS, poiché fornisce l’informazione clinica cruciale sulla re- versibilità (o meno) della disfunzione renale [34]. Un recente lavoro tedesco, infine, confer- ma l’efficacia di terlipressina nella terapia della SER anche in associazione a gelatin- polisuccinato, un sostituto del plasma dal co- sto notevolmente inferiore all’albumina. I set- te pazienti arruolati in questo studio pilota sono stati trattati per 6 giorni, con notevoli migliora- menti dell’emodinamica (pressione arteriosa media 58 +/- 4.4 mmHg vs. 75 +/- 4.5 mmHg, p< 0.001) in tutti e della funzionalità renale (creatinina sierica 3.85 +/- 0.44 mg/dl vs. 1.9 +/ - 0.32 mg/dl; p< 0.018) in cinque [35]. C) Cirrosi e gastropatia ipertensiva La riduzione della pressione portale è desiderabile anche nei pazienti che presentano cirrosi e/o iperemia gastrica secondaria all’iper- tensione portale. Terlipressina è stata valutata anche in questi pazienti, con buoni risultati. In uno studio in doppio cieco, 28 pazienti cirrotici con gastropatia da ipertensione por- tale hanno ricevuto 2 mg di terlipressina (n=9), 0,4 U/Min di vasopressina (n=9) o placebo (n=10). La risposta è stata valutata in termini di perfusione della mucosa gastrica, misurata con la spettrofotometria di riflettanza, un me- todo per la stima del contenuto in emoglobina e ossigeno, e con la flussimetria laser-Doppler, che valuta la perfusione tissutale. Vasopressina e terlipressina, a differenza del placebo, hanno causato un significativo aumen- to della pressione arteriosa e una diminuzione della frequenza cardiaca; questi effetti sono apparsi più pronunciati con vasopressina. Vasopressina e terlipressina hanno deter- minato una riduzione duratura e simile della perfusione misurata con la flussimetria laserdoppler (-36% +/- 8% e -34% +/- 6%, ri- spettivamente; p < 0.05 sia rispetto al basale sia rispetto al placebo), riducendo al contempo l’ossigenazione della mucosa gastrica; tale ef- fetto, tuttavia, è risultato significativamente (p<0,05) meno rilevante con terlipressina che con vasopressina. Con terlipressina, la caduta della perfusione si è verificata rapidamente, entro 2 minuti dalla somministrazione, mentre con vasopressina la riduzione ha avuto un andamento progressivo che non ha raggiunto il plateau nel corso degli 8 minuti di osserva- zione. Gli autori dello studio concludono che entrambi i farmaci sono in grado di ridurre effi- cacemente l’iperemia gastrica da ipertensione portale nei cirrotici e che la minor tendenza alla riduzione dell’ossigenazione gastrica osserva- ta con terlipressina ha il potenziale di ridurre l’incidenza di eventi ischemici associata all’uti- lizzo di vasopressina [36]. Tollerabilità nel paziente cirrotico Le principali reazioni avverse segnalate dopo somministrazione di terlipressina sono legate ai suoi meccanismi d’azione: contrazione della diuresi da una parte e manifestazioni da vasocostrizione, come dolore addominale, iper- tensione arteriosa, dolori stenocardici, dall’altra. Nella casistica presa in considerazione per la valutazione della sicurezza dalla meta-ana- lisi di Ioannou, nessuna differenza nel nume- ro di morti attribuibili a eventi avversi è stata rilevata tra i pazienti trattati con terlipressina e gli altri gruppi (placebo, catetere a pallonci- no, trattamento endoscopico e altri farmaci vasoattivi): 6 morti su 798 pazienti vs. 5 su 811, rispettivamente. Nessuna differenza è emersa nemmeno nel numero di eventi avversi che hanno provoca- to l’interruzione della terapia tra terlipressina e gli altri approcci, con l’eccezione di vasopressina. Nel gruppo terlipressina ci sono state 5 interruzioni del trattamento su 693 pa- zienti valutabili (3 casi attribuiti a bradicardia, uno a fibrillazione atriale e l’ultimo a insuffi- cienza respiratoria), nei gruppi di confronto vi sono state 11 interruzioni del trattamento su 697 pazienti: 3 ulcere da compressione con il catetere a palloncino e 8 casi trattati con vasopressina, di cui un’ischemia miocardica, una cefalea grave, tre casi di dolore addominale, uno di bradicardia e due ipertensioni arteriose. L’analisi di confronto della tollerabilità di vasopressina vs. terlipressina ha evidenziato una frequenza significativamente superiore di eventi avversi di entità tale da indurre la so- spensione del trattamento nei pazienti trattati con vasopressina (p<0,05) [20]. Anche dal punto di vista della compatibili- tà con altri farmaci la terlipressina possiede un ottimo profilo di sicurezza: non sono stati se- gnalati casi di reazioni avverse attribuite a interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche. Inoltre, uno studio ha va- lutato la possibilità di associare terlipressina al trattamento profilattico con beta-bloccanti, per sondarne l’eventuale effetto sinergico sul 63Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli tono portale [37]. In questi pazienti, l’aggiun- ta di terlipressina è stata in grado di diminuire la pressione portale senza indurre alterazioni emodinamiche sistemiche rilevanti, dimostran- do che l’associazione beta-bloccante terlipressina è un’opzione sicura ed efficace per la correzione dell’ipertensione portale nei pazienti cirrotici. PROFILO FARMACOECONOMICO Il notevole impatto sociale ed economico delle varici esofagee ha indotto a svolgere una considerevole mole di ricerca anche in campo economico sanitario, benché l’attenzione si sia concentrata poco sulle opzioni farmacologiche, privilegiando lo studio delle strategie preven- tive e, tra le opzioni terapeutiche, il confronto tra tecniche strumentali e chirurgiche. Costo-efficacia delle strategie di prevenzione primaria Saab e coll. hanno sviluppato un modello per l’analisi decisionale basato sui costi e gli esiti di tre strategie alternative per la profilassi dell’emorragia da rottura di varici nel paziente cirrotico: prevenzione primaria con beta-bloc- canti in tutti i cirrotici, endoscopia diagnostica con somministrazione dei farmaci solo ai pa- zienti in cui sono state evidenziate varici di grandi dimensioni, e nessuna profilassi. Rispet- to alla rinuncia alla prevenzione, la profilassi dei soli pazienti con evidenza endoscopica di varici di grandi dimensioni è risultata costo- efficace, con un costo di 800 $ per QALY (quality-adjusted life year – anno di vita ponde- rato per la qualità) guadagnato (scenario base), o addirittura capace di indurre risparmio sui co- sti sanitari, a seconda delle ipotesi adottate per i parametri più incerti. Sia nello scenario base, sia negli scenari alternativi prospettati con le analisi di sensibilità, l’adozione di una strategia universale di profilassi con beta-bloccanti do- mina le alternative, ossia produce migliori risul- tati clinici ad un costo inferiore [8]. Uno studio simile è stato condotto anche da Spiegel e coll., che come outcome clinico hanno però scelto il numero di emorragie da rottura di varice evitate invece dei QALY. L’ana- lisi ha messo in evidenza che la rinuncia alla profilassi è l’opzione meno costosa, ma anche la meno efficace. Rispetto a questa strategia, l’adozione della profilassi universale con beta- bloccanti in tutti i cirrotici ha un basso (buon) rapporto costo-efficacia: ogni emorragia evi- tata ha un costo medio di circa 12.000 euro. Quest’ultima strategia è dominante rispetto alle alternative che prevedono lo screening selettivo sui pazienti considerati ad alto rischio a priori, che sono dunque opzioni da scartare; le strategie di screening universale, infine, sono più efficaci della profilassi universale, ma si caratterizzano per un rapporto costo-efficacia sfavorevole, richiedendo un investimento di oltre 175.000 $ per evitare un episodio emorragico [38]. Risultati parzialmente simili sono stati ot- tenuti da un terzo gruppo di ricerca che si è occupato del medesimo problema: il modello markoviano di Arguedas e coll. suggerisce di differenziare la gestione del paziente cirrotico in base allo stato di compenso o meno. Infatti, secondo questi autori, la strategia migliore per i cirrotici compensati si dovrebbe basare sullo screening endoscopico, con un costo decisa- mente accettabile di 3.605 $ per anno di vita salvato, mentre nel cirrotico scompensato la strategia col miglior rapporto costo-efficacia risulta la profilassi universale con beta-bloc- canti, con cui ogni anno di vita salvato costa mediamente 1.154 $ [39]. Alla luce dei loro risultati, gli autori di que- sti lavori mettono in discussione le raccoman- dazioni contenute nelle linee guida, che preve- dono l’esecuzione di un endoscopia digestiva a tutti i pazienti cirrotici. Vari studi hanno affrontato il tema della convenienza del monitoraggio emodinamico delle pressioni sanguigne epatiche mediante cateterismo per valutare la risposta alla profi- lassi farmacologica primaria o per guidare la decisione sulle strategie di prevenzione secon- daria, con risultati ampiamente discordanti. Per quanto riguarda la valutazione della ri- sposta alla profilassi con beta-bloccanti, lo stu- dio di Hicken e coll. indica che il monitoraggio del gradiente pressorio epatico è una strategia molto costosa e difficilmente sostenibile dal servizio o dall’assicurazione sanitaria (108.000- 720.000 $ per emorragia evitata) [40], mentre i risultati del modello di Imperiale e coll. sugge- riscono che il monitoraggio induca risparmi netti o sia per lo meno conveniente (5.200 $/ anno di vita salvato) [41]. L’opportunità di decidere la strategia di profilassi secondaria del sanguinamento da varice in base al monitoraggio emodinamico è stata analizzata da Targownik e coll. in Canada e da Raines et al. negli Usa. I risultati dei due lavori concordano nell’indicare la superiorità clinica del monitoraggio rispetto alla terapia empirica, ma differiscono notevolmente nei rapporti costo-efficacia calcolati, anche in fun- zione del differente contesto sanitario in cui sono ambientate le simulazioni [42,43]. I risul- tati di queste analisi sono fortemente sensibili alle assunzioni postulate in fase di costruzio- ne del modello teorico, come il tasso di recidi- va e l’aspettativa di vita della coorte di pazien- ti, nonché ai fattori di costo locali. 64 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico Costo-efficacia delle opzioni terapeutiche e di prevenzione secondaria Nell’ambito di uno studio randomizzato prospettico di confronto tra efficacia e sicu- rezza della scleroterapia (ES) o della legatura con elastico (EL) nella prevenzione seconda- ria del sanguinamento da rottura di varici, Gralnek e coll. hanno stimato il consumo di risorse e la costo-efficacia delle due tecniche endoscopiche. ES ed EL non hanno mostrato differenze significative negli outcome clinici principali, il tasso di recidiva e la sopravvi- venza a un anno, né nel tasso di obliterazione delle varici, nella durata del ricovero ospedaliero, nel fabbisogno di trasfusioni sanguigne o di ricorrere allo shunt. EL è risul- tata associata a un’incidenza di fallimento del controllo dell’emorragia attiva significativa- mente superiore, mentre la formazione di stenosi esofagee è stata significativamente più frequente con ES. I costi sanitari diretti mediani sono risultati simili nei due gruppi di pazienti, per cui anche i rapporti costo-effica- cia calcolati per i due outcome principali non sono risultati significativamente differenti. Nel sottogruppo di pazienti con sanguinamento attivo durante la procedura endoscopica, in- vece, ES è risultato associato a un costo/so- pravvissuto nettamente inferiore ($28.523 vs. $51.696), in virtù della nota superiorità clinica di questa tecnica in presenza di emorragia acuta. Gli autori ritengono pertanto che la scelta tra le due tecniche endoscopiche alter- native debba essere guidata da considerazio- ni prettamente cliniche, visto il paragonabile assorbimento di risorse sanitarie, per quan- to auspichino la conduzione di ulteriori stu- di di rilevamento degli esiti clinici ed econo- mici delle terapie dell’emorragia da rottura di varice [44]. Questo auspicio, di per sé condivisibile, accomuna gran parte dei ricercatori che si sono occupati dei riflessi economici delle scelte terapeutiche in questa popolazione di pazien- ti; in effetti, quasi tutti gli studi farmacoeconomici in questo ambito sono stati condotti con l’utilizzo di modelli teorici, anche a causa della notevole varietà delle scelte prospettabili, che richiederebbero a uno stu- dio clinico di confronto tra le modalità princi- pali un disegno molto complesso e un numero considerevole di pazienti arruolati. Esiste co- munque qualche eccezione, come quella appe- na riportata e quella di Meddi et al. ,di cui rias- sumiamo brevemente i risultati. Un gruppo di 38 pazienti cirrotici è stato trat- tato con TIPSS (n=18) o ES (n=20) per prevenire una recidiva di sanguinamento e seguito per 18 mesi, con rilevazione dei costi sanitari assorbiti. Nonostante il tasso di recidiva sia risultato si- gnificativamente più alto nei pazienti trattati con ES, il numero totale di giorni di ospedalizzazione è stato simile, a causa del maggior numero di ricoveri per encefalopatia epatica e stenosi del- lo stent nei pazienti TIPSS. Il costo cumulativo è risultato superiore per il gruppo TIPSS, a cau- sa dei superiori costi dell’intervento; quando il costo è stato calcolato in base all’efficacia (co- sto/mese libero da emorragia) le differenze non sono risultate significative [45]. Il confronto delle prestazioni cliniche ed economiche di TIPSS e ES è stato svolto an- che da Russo e coll. mediante la costruzione di un modello di analisi decisionale ad hoc, ali- mentato con parametri clinici derivanti dalla letteratura medica internazionale e variabili di costo ottenute da due centri ospedalieri con- tattati dagli autori. Anche in questo caso, i prin- cipali vantaggi della TIPSS derivano dal minor tasso di recidiva, gli svantaggi dalla tendenza a indurre encefalopatia epatica e dai maggiori costi iniziali. L’ipotetica coorte di pazienti era composta da cirrotici in cui il primo episodio di sanguinamento era stato efficacemente con- trollato con ES e per cui andava scelto il meto- do di prevenzione secondaria tra le seguenti alternative: ES profilattica (+ propranololo), TIPSS, o EL. La simulazione del modello ha prodotto i seguenti risultati (tabella II): morta- lità paragonabile nei tre gruppi; 0,39 episodi emorragici per paziente per anno con ES, 0,32 con EL e 0,07 con TIPSS; costi totali per pa- ziente per anno di $23.459, $23.111 e $26.275 con ES, EL e TIPSS, rispettivamente. A partire da questi esiti, sono stati calcolati i rapporti costo-efficacia incrementali della tecnica più efficace e più costosa, la TIPSS, rispetto alle alternative: $8.803 e $ 12.660 per emorragia evi- tata rispetto a EL ed ES, rispettivamente (ta- bella II). In questo modello, inoltre, EL è risul- SE LE SSPIT evidiceraznedicnI 93,0 23,0 70,0 )$(ilaunnaitsoC 954.32 111.32 572.62 )EE/$(SSPITRECI 308.8 066.21 / Tabella II Principali risultati dello studio di confronto ES vs. EL vs. TIPSS [46] ICER TIPSS = Rapporto di costo-efficacia incrementale della TIPSS rispetto alle metodiche endoscopiche, ossia costo aggiuntivo per evento evitato, EE = evento evitato 65Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli tata dominare ES, essendo associata contem- poraneamente a una minor frequenza di emor- ragia e a costi minori [46]. La superiorità profilattica di EL rispetto a ES, dimostrata anche dalla meta-analisi di Laine e Cook del 1995 [47], è uno dei presup- posti del recente studio di costo/utilità delle strategie di prevenzione secondaria del- l’emorragia da varice condotto da Rubenstein e coll. L’obiettivo dello studio era di calcola- re e confrontare il costo per QALY delle di- verse strategie e di analizzare l’influenza del- l’aderenza al trattamento prescritto sul co- sto/utilità delle singole opzioni. A tal fine, è stato costruito un modello di analisi deci- sionale a struttura semi-markoviana per con- frontare 5 tecniche di profilassi: mera osser- vazione (OBS), terapia medica (beta-bloccan- ti-MED), legatura elastica delle varici (EBL), EBL + terapia medica (EBL + MED) e TIPSS. La simulazione del percorso clinico della coorte di pazienti ha indicato che, secondo le ipotesi formulate per lo scenario di base, la strategia migliore è EBL + MED, che domi- na tutte le alternative (tabella III). Su questi risultati sono state condotte ap- profondite analisi di sensibilità, facendo varia- re i parametri più incerti in un range di valori plausibili e osservandone l’effetto sui rapporti costo/utilità calcolati. Secondo questi risulta- ti, TIPSS va riservata a quei pazienti in cui è prevedibile un livello molto basso di compliance; negli altri casi i risultati clinici ed economici sono migliori con la legatura endoscopica o la terapia con beta-bloccanti o entrambi [48]. Per chiarire quale di queste tre ultime strategie sia effettivamente la migliore, sono necessari ulteriori studi clinici di con- fronto che conferiscano maggior robustezza alle ipotesi formulate in fase di modellizzazione del problema. Collocazione farmacoeconomica di terlipressina Come risulta dalla sintetica revisione della letteratura farmacoeconomica pubblicata in materia, non è ancora chiarito quali siano gli approcci più efficaci e convenienti nella ge- stione del paziente cirrotico a rischio di sanguinamento o risanguinamento da rottura di varici esofagee. Questa incertezza è in parte dovuta alla relativa carenza di dati di efficacia e di consumo di risorse certi, ma è anche se- condaria al tipo di paziente interessato, che tipicamente ha prognosi infausta e una aspet- tativa di vita limitata, in assenza di trapianto d’organo. I trattamenti vasoattivi, tuttavia, appaiono in grado di migliorare la prognosi con un eccesso di spesa relativamente mode- sto; nel caso di terlipressina, i benefici in ter- mini di mortalità, un outcome particolarmente robusto che difficilmente è distorto da bias, sono risultati evidenti sia quando somministra- ta da sola, sia quando associata al trattamento endoscopico. Ciò è di particolare importanza, visto che in molti centri clinici questo tratta- mento viene ormai applicato di routine. Nei centri clinici in cui l’endoscopia dige- stiva d’urgenza non è disponibile, la gestione del paziente con sanguinamento attivo richie- de la somministrazione tempestiva di un tratta- mento vasoattivo. Il quesito clinico sulla su- periorità di un trattamento farmacologico ri- spetto agli altri non è ancora stato risolto. La meta-analisi di Ioannou et al., la più completa finora condotta, non ha evidenziato alcuna dif- ferenza di efficacia tra somatostatina e terlipressina, mentre indica un lieve vantaggio di octreotide sul tasso di fallimento dell’emostasi. Tuttavia, questa differenza emer- ge da piccoli studi “a bassa qualità”, in cui la presenza di bias è probabile. Inoltre, e a diffe- renza di terlipressina, octreotide non ha mo- strato un vantaggio in termini di sopravviven- za rispetto al placebo né in studi singoli né nelle meta-analisi, nonostante siano stati stu- diati oltre 500 pazienti [49]. Per chiarire in ma- niera più definitiva quali siano le reali differen- ze cliniche tra octreotide e terlipressina devo- no dunque essere ancora progettati e condotti ampi studi randomizzati. Per la valutazione delle prestazioni farmacoeconomiche di terlipressina nel conte- sto sanitario italiano sono indubbiamente ne- cessari studi ben disegnati che registrino e aigetartS itsoC )$aiailgim( YLAQ HV aaznevivvarpoS )%(inna3 DEM+LBE 1,51 86,1 31,0 28 DEM 7,51 75,1 77,0 17 LBE 6,61 76,1 63,0 77 SBO 1,12 44,1 65,1 65 SSPIT 9,03 36,1 32,0 77 Tabella III Principali risultati dello studio di costo/utilità di Rubenstein et al. [48] EBL = legatura endoscopica con elastico, MED = terapia medica con beta-bloccanti, OBS = osservazione, TIPSS = shunt porto-sistemico intraepatico, QALY = quality adjusted life year - anno di vita ponderato per la qualità, VH = variceal bleeding - recidiva emorragica 66 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terlipressina: profilo farmacologico clinico, terapeutico e farmacoeconomico analizzino gli esiti clinici ed economici della sua somministrazione, o perlomeno un model- lo matematico che rispecchi con fedeltà la com- plessità del problema. Una tecnica di valutazione farmacoecono- mica preliminare, utile a individuare le diverse ricadute potenziali di un trattamento, è la co- siddetta “analisi dei valori”. Poiché le ricadute possono essere diverse per i vari attori coin- volti nelle decisioni sanitarie, sia a livello di utilità che a livello di costi, tale tecnica preve- de la costruzione della matrice dei valori, una serie di tabelle 2 x 2 che esplicita conseguenze positive e negative di un’alternativa nei due livelli di valutazione, clinico ed economico, per ogni punto di vista rilevante. La tabella IV presenta un’analisi dei valori dell’utilizzo di terlipressina nei pazienti cirrotici con sanguinamento da rottura di varice, com- pilata in base alle informazioni cliniche descrit- te precedentemente. CONCLUSIONI La formazione e la rottura di varici esofagee nei pazienti cirrotici con ipertensio- ne portale comportano un onere clinico ed economico molto rilevante per le società e i sistemi sanitari. Nonostante siano stati pub- blicati oltre 50 trial randomizzati [50] di valu- tazione dei farmaci vasoattivi nel controllo di queste emorragie, permane tuttora notevole controversia sul loro ruolo e la loro efficacia. A livello economico l’incertezza è ancora mag- giore, vista la differente strutturazione dei si- stemi sanitari e la difficoltà a individuare end- point robusti che permettano di effettuare confronti affidabili. Terlipressina, un analogo sintetico della vasopressina, ha dimostrato di essere in gra- do di migliorare gli esiti clinici dei pazienti con emorragia, siano essi trattati con tecniche endoscopiche o no. In questo lavoro, abbiamo cercato di met- tere in evidenza quali siano le caratteristiche farmacologiche cliniche in grado di avere un impatto economico sulla gestione di questa tipologia di pazienti. Il nostro obiettivo non era quello di svolge- re una valutazione analitica delle prestazioni farmacoeconomiche di terlipressina nel conte- sto sanitario nazionale, sicuramente auspicabile, bensì di delinearne i contorni, anche per mette- re in evidenza quali siano i punti interrogativi, clinici ma anche economici, che vanno chiariti per consentire di effettuare scelte razionali in questa patologia dall’alto costo sociale. Il profilo farmacologico e clinico di terlipressina, anche in confronto con i competitors, è caratterizzato da un ottimo rap- porto rischi/benefici e ciò depone per un buon rapporto costo/utilità. Conclusioni definitive in merito, tuttavia, potranno essere tratte sola- mente con la conduzione di studi metodologicamente corretti che analizzino in dettaglio i costi e le conseguenze delle varie alternative disponibili. avittepsorP ocinilcerolaV ocimonoceerolaV etneizaP ovitisoP B,A C ovitageN *D / ocideM ovitisoP F,E,B,A / ovitageN G,*D / eladepsO ovitisoP F,E,B,A I,H,F ovitageN G,*D *L NSS ovitisoP F,E,B,A I,H,F ovitageN G,*D / àteicoS ovitisoP E,A *M,C ovitageN *D *L A = Riduzione mortalità da emorragia, anche nei pazienti trattati con scleroterapia B = Semplicità della somministrazione; non necessita di infusione continua (a differenza degli altri f. vasoattivi) C = Riduzione della perdita di produttività grazie alla maggiore sopravvivenza D = Casi di reazioni avverse, casi di inefficacia E = Controllo dell’emorragia in una buona percentuale di casi F = Non richiede competenze specialistiche (a diff. delle tecniche endoscopiche) G = Possibile maggior rischio di fallimento dell’emostasi rispetto a octreotide H = Trattamento efficace ed efficiente I = Aumento dell’efficacia e dell’efficienza della scleroterapia L = Costo del farmaco M = Posti di lavoro nell’industria farmaceutica * Si tratta di fattori generali, applicabili a qualsiasi farmaco Tabella IV Matrice dei valori della terlipressina nelle varie prospettive 67Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. 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