2005 6(1) 69Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Santarlasci, G. Biricolti, C. Orsi INTRODUZIONE Nella pratica clinica, l’interruzione non pro- grammata di un trattamento farmacologico (drop-out) può dipendere da numerosi fatto- ri, ad esempio mancanza di efficacia del trat- tamento, comparsa di effetti avversi, non cor- retta assunzione del farmaco da parte del pa- ziente [1-12]. Allo scopo di eseguire valuta- zioni dell’outcome terapeutico, il dato di drop- out viene spesso interpretato nei termini se- guenti: la prosecuzione della terapia è consi- derata un successo terapeutico, mentre la sospensione del trattamento viene classifi- cata come insuccesso (a prescindere dalla causa che ha portato all’interruzione stessa). Interruzione del trattamento nei pazienti con schizofrenia che ricevono olanzapina o aripiprazolo: metanalisi degli studi clinici controllati Benedetta Santarlasci*, Giovanni Biricolti**, Cecilia Orsi* ABSTRACT BACKGROUND: In schizophrenia the drop-out rate can be used as proxy of effectiveness. The drop-out evaluation is also important considering the relevant economic impact for NHS of an antipsychotic therapy discontinuation in terms of patient hospitalization and other related healthcare resources consumption. OBJECTIVE: To analyze the differences in the rates of drop-out from clinical trials between olanzapine and aripiprazole. METHODS: Literature search was based on MEDLINE, on Iowa-IDIS and Drugdex databases (1966-Dec 2004). Analysis included 12 randomized controlled trials (3.778 patients), 8 for olanzapine (2.559 patients) and 4 for aripiprazole (1.219 patients). RCT inclusion criteria were: a) Patients affected by schizophrenia; b) Randomized assignment to olanzapine or aripiprazole treatment group; c) Number of patients included in the treatment group higher than 100; d) Drop-out frequency evaluation between 4th and 26th weeks of follow-up. RESULTS: The rate of treatment discontinuation was greater for aripiprazole than for olanzapine (42,2% vs. 31,6% respectively). The comparison between drop-out percentages is statistically significant (p<0,001). CONCLUSIONS: The incidence of drop-outs was better controlled in the olanzapine group of studies than in the aripiprazole group of studies. Keywords: schizophrenia, drop-out, olanzapine, aripiprazole Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 69-76 REVIEW Attualmente, in ambito psichiatrico que- sta semplificazione è ben accettata [13-14]. In un recente progetto di ricerca coordinato dal gruppo americano CATIE [15], l’incidenza di drop-out è riconosciuta come l’end-point che meglio delinea il profilo di efficacia e di tollerabilità di un trattamento antipsicotico. Indipendentemente da quale sia la fon- t e d e l l e i n f o r m a z i o n i c l i n i c h e ( s t u d i randomizzati oppure studi epidemiologici), il disegno tipico per condurre le analisi sui drop-out prevede una prima fase di estra- zione dei dati dalla letteratura e una suc- cessiva valutazione per produrre un’infor- mazione riassuntiva (es. attraverso una metanalisi). * Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia ** Eli Lilly Italia 70 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Interruzione del trattamento nei pazienti con schizofrenia che ricevono olanzapina o aripiprazolo Gli antipsicotici si prestano bene a questo tipo di analisi, in particolare gli antipsicotici atipici [16]. In questo studio abbiamo condotto una analisi degli studi clinici randomizzati (RCT) con lo scopo di confrontare l’incidenza di drop-out tra olanzapina e aripiprazolo. Aripiprazolo è una molecola ad attività antipsicotica approvata per l’uso in pazienti con schizofrenia. MATERIALI E METODI Disegno dello studio L’obiettivo della nostra analisi è stato quel- lo di produrre un dato metanalitico sulla fre- quenza di drop-out a breve termine (entro 26 settimane) per olanzapina e aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia. L’analisi si è articolata in tre fasi: 1) ricerca bibliografica degli studi clinici che hanno valutato la fre- quenza di drop-out per questi due antipsicotici; 2) identificazione degli studi pertinenti ed estrazione dei dati di drop-out; 3) sintesi metanalitica delle informazioni così raccolte. Ricerca bibliografica Gli studi candidati all’inclusione nella no- stra analisi sono stati identificati attraverso una ricerca MEDLINE su Internet (PubMed MEDLINE; indirizzo http:// www4.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/). Non es- sendo ad oggi disponibili studi che confronta- no direttamente olanzapina verso aripiprazolo, la nostra metanalisi ha valutato la frequenza dei drop-out nei trials randomizzati in cui olanzapina o aripiprazolo sono stati confron- tati verso un altro psicofarmaco o verso placebo. La ricerca MEDLINE riguardante aripiprazolo è stata condotta utilizzando la parola chiave “aripiprazole” e i seguenti li- miti: a) “randomized controlled trials”, b) “English language”, c) “citations with abstract”, senza l’uso di alcun filtro riguar- dante la data di pubblicazione. Una prima ricerca MEDLINE, che ha coperto il periodo compreso tra il 1 gennaio 1966 e il 22 dicem- bre 2004, si è basata sulla combinazione del- le seguenti parole-chiave: “withdrawal”, “discontinuation” “drop-out”, “aripiprazole” or “olanzapine”, utilizzando 3 filtri di ricerca (“randomized controlled trials”, “English language”, “citations with abstract”). Per integrare questa prima ricerca di letteratura, abbiamo condotto una seconda estrazione MEDLINE più ampia avente le seguenti ca- ratteristiche: a) utilizzo delle parole-chiave “aripiprazole” o “olanzapine” con 3 filtri di ricerca (“English language”, e “citations with abstract” e “All adult=19+ years”); b) nes- sun utilizzo di parole-chiave riferite all’inter- ruzione del trattamento; c) nessun utilizzo dei termini predefiniti dal motore di ricerca PubMed per la selezione di studi controllati (RCT). Questa seconda ricerca ha permesso di estendere il numero di RCT estratti dalla prima ricerca. Le due ricerche MEDLINE sopra esposte sono state infine integrate da due ulteriori ricerche condotte rispettivamente sulla ban- ca dati Iowa-IDIS (Iowa Drug Information Service, University of Iowa, USA) e sulla ban- ca dati Drugdex (Drugdex Volume 123 by Micromedex, Englewood, Colorado, USA). Anche in questi due ultimi casi il periodo pre- so in considerazione era tra il 1966 e il 22 di- cembre 2004. Identificazione degli studi ed estrazione dei dati di drop-out La scelta di includere solo gli studi randomizzati dipende dalla tipologia di lettera- tura disponibile su aripiprazolo (letteratura re- cente costituita quasi esclusivamente da studi randomizzzati e pressoché priva di studi osservazionali). Nelle nostre analisi sono stati inclusi solo gli RCT che rispondevano a ciascuno dei se- guenti criteri: a) arruolamento dei pazienti con schizofrenia indipendentemente da un eventuale pre- cedente trattamento; b) assegnazione randomizzata a olanzapina o aripiprazolo nel gruppo di trattamento ed a qualsiasi terapia di riferimento nel gruppo di controllo; c) numero di pazienti inclusi nel gruppo di trat- tamento superiore a 100 (essendo i piccoli trials scarsamente rappresentativi ai fini della valutazione di drop-out); d) valutazione della frequenza del drop-out ad un tempo compreso tra la 4a e la 26ma setti- mana del follow-up. Sono stati esclusi gli studi che non valuta- vano end-point clinici come pure quelli 71Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Santarlasci, G. Biricolti, C. Orsi focalizzati su casistiche particolari (es. solo donne oppure solo anziani). Da ciascuno degli studi selezionati è stato estratto il dato sulle interruzioni del trattamen- to osservate prima del termine del follow-up (il numeratore del rapporto di drop-out) e la numerosità totale della casistica (denominato- re del rapporto). Valutazione metanalitica dei risultati e metodi statistici Dopo aver raccolto le informazioni sulla durata del trattamento per tutti i soggetti ar- ruolati nei vari RCT, la nostra analisi ha gene- rato un dato complessivo (metanalitico) di drop- out separatamente per olanzapina e aripiprazolo. Il drop-out metanalitico è stato calcolato come rapporto “grezzo” costituito dalla som- ma dei numeratori divisa per la somma dei denominatori. Dopo aver calcolato la pro- porzione che rappresenta il totale dei drop- out sul totale degli arruolati, l’intervallo di confidenza al 95% (IC95%) di tale rapporto è stato calcolato secondo le equazioni 1,26 e 1,27 di Fleiss [17]; tale metodo genera anche una stima della deviazione standard (DS) del rapporto. Infine, l’incidenza di drop-out dei due trattamenti è stata comparata usando il t-test di Student. RISULTATI Ricerca bibliografica La ricerca bibliografica ha permesso di iden- tificare otto RCT per olanzapina e quattro per aripiprazolo. Il numero totale dei pazienti ar- ruolati è risultato pari a 2.559 e 1.219 per i due farmaci rispettivamente. Risultati della metanalisi Nella Tabella I e nella Tabella II sono ri- portate le informazioni sui drop-out estratte dagli RCT inclusi nella nostra valutazione. Per olanzapina il dato metanalitico sulla frequen- za di drop-out è del 31,6% (IC95% da 29,8% a 33,4%; DS=0,9%). Per aripiprazolo il dato è pari al 42,2% (IC95% da 39,4% a 45,0%; DS=1,4%). Il confronto tra queste due per- centuali di drop-out è statisticamente signifi- cativo (p<0,001). Tabella I Studi clinici controllati (RCT) inclusi nella metanalisi su olanzapina itallortnocicinilcidutS pu-wolloF )enamittes( OPPURG ANIPAZNALO IDOPPURG OLLORTNOC itneizapelatoT itneizapied°N onnahehc liottorretni )%(otnemattart aipareT ]81[.lateyelnoC 6 981 )91(53 enodirepsiR ]91[.latenamrebeiL 6 131 )82(73 olodirepolA ]02[.latenitraM 8 881 )22(24 ediriplusimA ]12[.latenosfelloT 6 6331 )43(844 olodirepolA ]22[.latenarT 6 691 )34(48 enodirepsiR ]32[.latenarT 8 271 )12(63 enodirepsiR ]42[.lateremitroM 42 881 )83(17 ediriplusimA ]52[.latekcehnesoR 61 951 )2,53(65 olodirepolA ELATOT 9552 )6,13(908 72 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Interruzione del trattamento nei pazienti con schizofrenia che ricevono olanzapina o aripiprazolo DISCUSSIONE La valutazione dell’incidenza di drop-out come indice complessivo di efficacia terapeutica, tollerabilità e compliance è un con- cetto sostenuto da molti studi clinici nell’area della psichiatria e da un’ampia letteratura nella farmacoterapia in generale (soprattutto farma- ci attivi sul sistema nervoso centrale, es. anticonvulsivanti e antidepressivi). Sulla scor- ta di queste tendenze della letteratura, il no- stro studio è stato disegnato identificando la percentuale di drop-out come unico end-point nel confronto tra olanzapina e aripiprazolo. La nostra analisi si è limitata a questi due antipsicotici atipici. Infatti, da un lato clozapina già da diversi anni trova un uso assai limitato nella schizofrenia (inoltre la letteratura di questo antipsicotico oramai è parecchio datata); dall’al- tro, il risperidone è già stato confrontato verso olanzapina in termini di incidenza di drop-out [16], così come quetiapina vs olanzapina [30]. Alla luce dei risultati della nostra analisi olanzapina risulta possedere un profilo di drop- out significativamente migliore rispetto ad aripiprazolo. Il dato a favore dell’olanzapina generato dalla nostra analisi rappresenta una prima in- dicazione evidence-based, la quale tuttavia ri- chiederà una conferma basata su studi di con- fronto diretto. Il principale punto debole del nostro stu- dio consiste nel disegno indiretto del confron- to tra i due farmaci (il quale è stato tuttavia una scelta obbligata, in quanto mancano RCT che abbiano valutato questi due trattamenti con un confronto testa a testa). Un problema che emerge dalla nostra ana- lisi è la documentazione clinica complessiva- mente insufficiente a sostegno di aripiprazolo. Infatti la letteratura oggi disponibile su aripiprazolo comprende principalmente studi di dose-ranging vs placebo (che semplicemente documentano che il farmaco è attivo) e studi vs aloperidolo (che, tra l’altro, dimostrano un beneficio incrementale incerto o addirittura ine- sistente per il nuovo “atipico”). In questo quadro, il posizionamento terapeutico di aripiprazolo appare assai pro- blematico essendo questo farmaco compres- so da un lato dagli atipici classici (es. olanzapina e risperidone, già ben collaudati e conosciuti) e dall’altro dallo stesso aloperidolo. Perciò questo nuovo antipsicotico atipico può, al momento, configurarsi soltanto come una terapia di nicchia destinata a pazienti selezio- nati non trattabili per varie ragioni né con gli atipici già disponibili da diversi anni (clozapina, olanzapina, riperidone, quetiapina) né con aloperidolo. Va osservato che questa ipotesi di un uso molto selezionato del nuovo farma- co (es. nei non-responders degli altri atipici) non trova riscontro nel disegno dei trials fino- ra condotti con aripiprazolo. Potrebbe essere interessante valutare le implicazioni economiche che conseguono alle diverse incidenze di drop-out osservate con questi due farmaci [31]. Tuttavia le valutazioni economiche trova- no, in generale, un loro spazio di approfondi- itallortnocicinilcidutS pu-wolloF )enamittes( OPPURG OLOZARPIPIRA IDOPPURG OLLORTNOC itneizapelatoT itneizapied°N onnahehc liottorretni )%(otnemattart aipareT ]62[.laterepsaK 61 168 )24(263 olodirepolA ]72[.lateniktoP 4 101 )43(43 enodirepsiR obecalP ]82[.latettogiP 62 551 )2,45(48 obecalP ]92[.lateenaK 4 201 )33(43 olodirepolA obecalP ELATOT 9121 )2,24(415 Tabella II Studi clinici controllati (RCT) inclusi nella metanalisi su aripiprazolo 73Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati B. Santarlasci, G. Biricolti, C. Orsi BIBLIOGRAFIA 1. Anderson IM, Tomenson BM. Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants: an analysis. BMJ 1995; 310: 1433-1438. 2. Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. 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In questo caso, la documentazione clinica su aripiprazolo appare tuttora incerta, per cui si ritiene prematuro ap- profondire gli elementi economici che concer- nono questo nuovo farmaco. Al momento è sufficiente citare che in Italia una DDD di olanzapina (10 mg) costa 5,28 euro, una DDD di risperidone (5mg) co- sta 5,22 euro, una DDD di quetiapina (400 mg) costa 5,60 euro. Quindi il costo italiano di una DDD di aripiprazolo (15 mg) cade nel- la stessa fascia di prezzo degli altri antipsicotici atipici (5,28 euro). Tuttavia, mancano le prove che aripiprazolo dia gli stessi benefici clinici degli antipsicotici atipici. Gli autori (BS, CO) hanno ricevuto un grant per l’esecuzione di questo studio da Eli-Lilly Italia. Si ringrazia il Dr. Andrea Messori, Laboratorio SIFO di Farmacoeconomia, per i suggeri- menti forniti durante l’esecuzione di questo studio. 74 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Interruzione del trattamento nei pazienti con schizofrenia che ricevono olanzapina o aripiprazolo 10. Samuelian JC, Hackett, DA. Randomized, double-blind, parallel-group comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression. Journal of Psychopharmacology 1998;12:273-8. 11. Sees KL, Delucchi KL, Masson C, Rosen A, Clark HW, Robillard H, et al. Methadone maintenance vs 180-day psychosocially enriched detoxification for treatment of opioid dependence: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283(10):1303-10. 12. Walker MC, Li LM, Sander JW. Long-term use of lamotrigine and vigabatrin in severe refractory epilepsy: audit of outcome. BMJ 1996;313:1184-5. 13. Pelagotti F, Santarlasci B, Vacca F, Trippoli S, Messori A. 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