2005 6(1) 77Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli INTRODUZIONE In Italia, fino a pochi anni fa, la terapia del do- lore presentava alcuni limiti, in particolare per la mancanza di un approccio culturale corretto al- l’utilizzo degli analgesici oppioidi da parte della popolazione medica, con conseguenti ricadute nella pratica clinica, oltre che per gli ostacoli posti da una legislazione molto restrittiva. L’OMS con- sidera il consumo pro capite di morfina un indice importante della qualità di un Sistema Sanitario Nazionale. La dose pro-capite media annuale di morfina consumata nel quinquennio 1993-1997 è stata di 73,9 mg per la Danimarca, di 28,8 per la Francia, 20,5 mg per l’Inghilterra e 2 mg per l’Italia [1]. Partendo da questo dato negativo, negli ultimi anni professionisti, amministratori ed enti regolatori si sono impegnati in uno sforzo teso a migliorare la qualità dell’assistenza antalgica in Italia, svilup- pando interventi in tre direzioni principali: - facilitare la disponibilità e la prescrivibilità dei farmaci antalgici, in particolare degli oppioidi per utilizzo terapeutico; - approntare forme organizzative che consen- tano una continuità di intervento; Terapia del dolore: nuove norme e aspetti pratici per l'uso degli analgesici Lorenzo Pradelli§ ABSTRACT Until recently, pain therapy in Italy was conducted with largely sub-optimal standards, as revealed by one of the lowest mean morphine consumption values, an important indicator of pain therapy quality according to the WHO, among industrialized countries. The recognition of such a negative situation has led to an important effort to improvement, carried out by the law-maker, institutions and health professionals. As suggested by the WHO, these efforts aimed at three main objectives: reducing the cultural barriers to appropriate opioid use through targeted education and information, easing of analgesic drug prescription and availability, and improvement of the integration among hospital-based and domiciliar pain management and care-giving. In this article, the new legal framework concerning the prescription and administration of analgesics - regulatory innovations started in February 2001 - is presented and its practical implications for health professionals are discussed. Alongside the new laws, some regulatory interventions recently adopted by the Italian Drug Agency (AIFA) are presented and discussed, as they share the proposition of simplifying pain therapy and permit the prescription of more analgesics paid for by the National Health Service. In the last years, the premises for a more rational and modern approach to pain therapy in Italy have been created, which will need to be followed by cultural, organizing and clinical practice adaptations in order to warrant effective and efficient management of algic patients. Keywords: pain therapy, legal aspects, opioid analgesics Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1): 77-83 NORMATIVA - favorire la formazione degli operatori sani- tari in questo settore e l’informazione di- vulgativa all’opinione pubblica. FORMAZIONE E INFORMAZIONE PER RIDURRE LE BARRIERE CULTURALI Gli ostacoli ad un corretto trattamento del dolore cronico sono stati identificati e categorizzati dall’OMS in barriere dovute a: - paziente - professionisti - istituzioni [1]. L’approccio alla rimozione delle barriere dovute al paziente e ai familiari (riluttanza a riportare e descrivere il dolore, a seguire le prescrizioni, timore riguardo alla tolleranza, alla dipendenza e agli effetti collaterali, supi- na accettazione del dolore, timore di iniezio- ni ecc.) ha trovato realizzazione principalmen- te nella produzione di opuscoli informativi e nell’allestimento di attività culturali rivolte al pubblico, quali le “giornate di sollievo dal dolore”. §Advanced Research 78 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terapia del dolore: nuove norme e aspetti pratici per l'uso degli analgesici Le barriere dovute ai professionisti, in parte sovrapponibili a quelle dovute ai pa- zienti, sono anch’esse di tipo prevalentemen- te culturale, come l’incapacità a rilevare me- todicamente e a trattare razionalmente il do- lore, con limitate conoscenze scientifiche sulle proprietà farmacologiche degli oppioidi e la confusione concettuale fra tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica dagli oppioidi [2]. La dipendenza psicologica è un fenomeno del tutto assente nel trattamento del dolore cronico: dati di letteratura attribuiscono un’in- cidenza dell’ordine di 4 casi su 12.000 pazienti trattati [3]. Un cenno merita la “pseudodipen- denza”. Si tratta di una sindrome creata dalla cattiva pratica clinica: i pazienti che continua- no a fare esperienza di dolore non controllato o di ricomparsa in tempi brevi, manifestano preoccupazione riguardo alla disponibilità di farmaci oppioidi e comportamento di deside- rio del farmaco tali da simulare una dipenden- za psicologica, che cessa però una volta che il dolore sia ben controllato da un incremento di dose. FACILITARE LA DISPONIBILITÀ E LA PRESCRIVIBILITÀ DEI FARMACI ANTALGICI Il quadro normativo italiano precedente al 2001, logica conseguenza di questo contesto culturale, era rappresentato dal testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope (D.P.R.309/90) [4], orien- tato principalmente a normare in modo rigido la movimentazione delle sostanze stupefacen- ti, a reprimere le attività illecite e prevenire gli stati di tossicodipendenza, senza porre atten- zione all’impiego terapeutico delle sostanze stupefacenti. Una tale normativa, così penalizzante la prescrizione e la distribuzione degli oppioidi, nasce da un equivoco culturale purtroppo dif- fuso, cioè che a una maggiore disponibilità per uso terapeutico corrisponda una maggiore dif- fusione dell’utilizzo voluttuario. Questa convinzione è stata smentita da numerosi lavori e revisioni nazionali e interna- zionali: ad esempio, il lavoro di Joranson [5] ha evidenziato una riduzione percentuale dell’abu- so di oppioidi dell’1,3% sul totale di abuso per qualunque farmaco, a fronte di un incremento percentuale nell’utilizzo terapeutico di oppioidi variabile, a seconda del singolo farmaco, da più 19% a più 1168% nel periodo di tempo che va dal 1990 al 1996. L’abuso di oppioidi andava, dunque, in senso esattamente opposto all’incremento dell’utilizzo terapeutico dei farmaci e, con il 3,8% delle segnalazioni, l’abuso di oppioidi era agli ultimi posti della classifica di abuso dei farma- ci, dopo analgesici non oppioidi (8,6%), alco- ol associato a farmaci (18,3%), farmaci illegali (33,2%) e altri farmaci (36,1%). Coerentemente con le visioni più moder- ne, il Parlamento italiano ha approvato una serie di leggi per migliorare le possibilità terapeutiche dei pazienti algici. I riferimenti normativi attuali originano dalla Legge n. 12, 8 Febbraio 2001 : “Norme per agevolare l’im- piego dei farmaci analgesici oppiacei nella terapia del dolore” (allegato 1) [6], integrata dai successivi: Decreto 24 maggio 2001 G.U. 133 del 11/6/2001 “Approvazione del ricettario per la prescrizione dei farmaci di cui all’allegato III bis del D.P.R. 9 ottobre 1990 n° 309 introdotto dalla Legge 8 febbra- io 2001 n°12” [7], Decreto 3 agosto 2001 G.U. n°204 del 3/9/2001 “Approvazione del regi- stro di carico e scarico delle sostanze stupe- facenti e psicotrope per le unità operative” [8] e Decreto 4 aprile 2003 G.U. n°122 del 28/ 5/2003 “Modifiche ed integrazioni al Decre- to del Ministro della Sanità del 24 maggio 2001” [9]. Le principali novità contenute in questa nuova legislazione tese a facilitare la prescrivibilità degli analgesici sono: - individuazione di un elenco di farmaci (buprenorfina, codeina, diidrocodeina, fentanyl, idrocodone, idromorfone, metadone, morfina, ossicodone, ossimorfone) che godono di modalità prescrittive semplificate rispetto alla nor- mativa precedente; - estensione della validità delle ricette degli stupefacenti a trenta giorni, escluso quello di emissione; - ricettazione su un ricettario, sempre perso- nale, confezionato in blocchetti da trenta ricette numerate, autocopiante a ricalco, ri- lasciato dall’Azienda Sanitaria Locale, con valenza su tutto il territorio nazionale; - la ricetta, redatta in triplice copia per la fornitura a carico del S.S.N. e in duplice copia per le cessioni al di fuori del SSN, deve essere compilata in ogni sua parte e corredata di timbro personale del medico prescrittore, contenente l’indicazione del 79Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli suo domicilio e del numero di telefono pro- fessionale. La firma deve essere apposta dal medico in originale sulla prima pagina; - non vi è più l’obbligo di indicare l’indirizzo di residenza dell’assistito; - la prescrizione può essere compilata senza l’obbligo di utilizzare le “tutte lettere” per scrivere il dosaggio, il modo e il tempo di somministrazione, il numero di confezioni e la durata del trattamento e possono esse- re utilizzate le normali contrazioni; - la ricetta può contenere fino a due prepara- zioni o due dosaggi per una cura di durata non superiore a trenta giorni. La posologia indicata deve comportare che l’assunzio- ne dei medicinali prescritti sia completata entro trenta giorni; - salvo i casi in cui sia necessario modificare la terapia, la prescrizione non può essere ripetuta prima del completamento della tera- pia indicata con la precedente prescrizione; - anche i medicinali contenenti farmaci com- presi nelle tabelle I, II e III e nell’Allegato III-bis, in associazione con altri farmaci e collocati nella tabella V, se usati nella tera- pia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa a carico del SSN, devono essere prescritti su ricettario a ricalco, per una terapia non superiore a trenta giorni; per le altre indicazioni questi farmaci, tuttavia, continuano a poter esse- re prescritti con la semplice ricetta non ripetibile (RNR); - in caso di prescrizione su ricetta a ricalco da parte di specialista di struttura sanitaria convenzionata, i medicinali possono esse- re dispensati dalle farmacie in regime di con- venzione. Nello spazio della ricetta desti- nato all’indirizzo professionale del medico, deve essere riportata la denominazione e l’indirizzo della struttura sanitaria conven- zionata con il S.S.N. in cui svolge l’attività il medico; - nel caso in cui la ricetta a ricalco sia redatta da medico specialista che esercita la pro- fessione in regime privato, non è possibile ritirare in farmacia direttamente i farmaci in regime di convenzione con il S.S.N; - è stato eliminato l’obbligo, da parte del medi- co prescrittore, di conservare per sei mesi le copie delle ricette; - il farmacista che contravvenga, nella spe- dizione delle ricette, agli obblighi stabiliti dal testo unico per la vendita di sostanze appartenenti alle prime tre tabelle stupefa- centi, salvo il fatto costituisca reato, è sog- getto alla sola sanzione amministrativa; - restano invariati tutti gli altri adempimenti amministrativi relativi all’approvvigiona- mento, alla custodia in farmacia, all’iden- tificazione di chi ritira il farmaco, alla de- tenzione e compilazione del registro di carico e scarico (oppioidi in Tabella I, II, III, IV; non contemplato per gli analgesici e altri farmaci contemplati in Tabella V), alla conservazione delle ricette da parte del Farmacista. MIGLIORARE LA CONTINUITÀ DELL’ASSISTENZA TERRITORIALE E DOMICILIARE La nuova normativa cerca anche di inqua- drare le possibilità dell’assistenza territoriale e domiciliare, con l’intento di facilitare l’elimina- zione della disparità tra il trattamento intra- e extra-ospedaliero. Ecco le principali novità in- trodotte: - le unità operative delle strutture sanitarie nonché le unità operative dei servizi terri- toriali delle Aziende Sanitarie Locali sono dotate di registro di carico e scarico; - il registro deve essere conforme al modello predisposto dal Ministero della Sanità ed è vidimato dal Direttore Sanitario o suo dele- gato che provvede alla sua distribuzione e deve essere conservato in ciascuna U.O. dal responsabile dell’assistenza infermieristica per due anni dalla data del- l’ultima registrazione; - il dirigente medico preposto all’U.O. è re- sponsabile della effettiva corrispondenza tra la giacenza contabile e quella reale delle sostanze stupefacenti; - il direttore responsabile del Servizio Far- maceutico compie periodiche ispezioni per accertare la corretta tenuta dei registri di carico e scarico e redige apposito verbale da trasmettere alla Direzione Sanitaria; - il paziente in dimissione dal ricovero ospedaliero può ricevere la quantità di me- dicinale necessaria per continuare la tera- pia, avendo in questo modo il tempo per procurarsi i medicinali, prescritti con la ri- cetta autocopiante; - i farmaci compresi nell’Allegato III-bis pos- sono essere trasportati e consegnati al domicilio del paziente da: personale sani- 80 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terapia del dolore: nuove norme e aspetti pratici per l'uso degli analgesici tario che opera nei distretti sanitari, nei ser- vizi territoriali o negli ospedali pubblici o accreditati, da infermieri professionali che effettuano servizi di assistenza domiciliare nell’ambito dei distretti sanitari di base o nei servizi territoriali e da familiari del pa- ziente, opportunamente identificati dal me- dico o dal farmacista; - anche i medici sono autorizzati ad approv- vigionarsi dei farmaci di cui all’Allegato III- bis attraverso autoricettazione, su ricetta autocopiante a ricalco; - i medici sono inoltre autorizzati a detenere, nonché a trasportare, i farmaci analgesici oppiacei, per uso professionale urgente. L’obiettivo della continuità assistenziale tra ospedale, territorio e/o domicilio è inoltre alla base dei recentissimi provvedimenti dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), che ha provveduto a riclassificare in fascia A (in qualche caso ricontrattandone il prez- z o c o n l e a z i e n d e p r o d u t t r i c i ) a l c u n i analgesici oppiodi e a approvare nuove formulazioni, collocandole sempre in fascia A, a totale carico del S.S.N. [10] Le tabelle 1A e 1B danno conto di queste novità, mentre nelle tabelle 2A e 2B vengo- no indicati i costi al pubblico e per il SSN di questi prodotti, nonché l’eventuale sconto obbligatorio fissato per le forniture alle strutture pubbliche del SSN. L’estensione della durata della validità della ricettazione a trenta giorni solleva una questione interessante, ossia la coerenza delle confezioni con le esigenze di prescri- zione. La maggioranza delle confezioni di analgesici oppioidi, sia maggiori che minori, attualmente disponibili in commercio, sono infatti tarate sulla legislazione precedente, come evidenziato nelle tabelle 2A e 2B, po- nendo problemi di non banale soluzione al medico che voglia ora prescriverle coerente- mente alle nuove possibilità. Fanno eccezio- ne, per quanto riguarda gli oppioidi maggio- ri, i prodotti a base di ossicodone, che co- prono per 28 giorni le esigenze terapeutiche a determinati livelli dose, e alcuni prodotti a base di tramadolo, come le confezioni di Tramadolo Viatris® in capsule da 50 mg e di Tradonal SR®, che contengono la quantità di farmaco appropriata per coprire l’intero arco temporale di validità della ricettazione. Si tratta di una questione affatto seconda- r i a , i n q u a n t o l ’ i n a p p r o p r i a t e z z a d e l confezionamento comporta la necessità di prescrizioni più ravvicinate, con l’indotto del lavoro aggiunto per il medico e delle spese e OCAMRAF iroiggamidioippO dnarB essalC NSS atoN AFIA otnemidevvorP elarooicsaliraotarticlinatneF qitcA A / enoizartsigeravouN enodocissO nitnocyxO A / enoizartsigeravouN +lCHenodocissO olomatecarap soglapeD A / enoizartsigeravouN oicsalirotnelalCHanifroM naniciT A / enoizartsigeravouN acimredsnartanifronerpuB cisiuqirT,cetsnarT A / idemigerenoizairaV enoizasnepsid Tabella 1A Provvedimenti dell’AIFA in merito ad alcuni analgesici oppiodi maggiori OCAMRAF ironimidioippO dnarB essalC NSS atoN AFIA otnemidevvorP olomatecarap+aniedoC naglareffE-oC A 3 idemigerenoizairaV enoizasnepsid olodamarT ,lanodarT ,sirtaiVolodamarT ,lamartnoC,lodartroF irtlaeniglatnorP A 3 idemigerenoizairaV evoun,enoizasnepsid inoizartsiger Tabella 1B Provvedimenti dell’AIFA in merito ad alcuni analgesici oppiodi minori 81Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli OCAMRAF iroiggamidioippO inoizefnoC laozzerP ocilbbup )orue( xeozzerP yrotcaf )orue( erutinrofotnocS ereiladepso aotarticlinatneF elarooicsalir adilibulosoroeilgitsap3 o0021,008,006,004,002 gm0061 81,23 5,91 xeozzerplus%5 yrotcaf enodocissO gm01RSRPC82 gm02RSRPC82 33,71 81,43 5,01 17,02 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc +lCHenodocissO olomatecarap gm523+gm5RPC82 gm523+gm01RPC82 gm523+gm02RPC82 11,61 11,61 11,61 67,9 67,9 67,9 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc otnelalCHanifroM oicsalir gm01RSRPC02 gm03RSRPC02 gm06RSRPC02 gm001RSRPC02 gm002RSRPC02 56,4 95,9 38,71 50,42 11,84 28,2 18,5 8,01 75,41 51,92 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc anifronerpuB acimredsnart h/gcm53gm02ittorec3 h/gcm5,25gm03ittorec3 h/gcm07gm04ittorec3 83,72 55,04 74,05 95,61 75,42 85,03 xeozzerplus%51 yrotcaf Tabella 2A Prezzi al pubblico e al SSN delle specialità medicinali soggette ai provvedimenti AIFA (oppioidi maggiori) [10] OCAMRAF ironimidioippO inoizefnoC laozzerP ocilbbup )orue( xeozzerP yrotcaf )orue( erutinrofotnocS ereiladepso +aniedoC olomatecarap +)aniedoc(gm03RPC61 )olomatecarap(gm005 93,4 66,2 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc )inucla(olodamarT SIRTAIVolodamarT lm01eccoG gm05eluspac03 gm001adelaif5 26,4 42,6 69,3 8,2 87,3 04,2 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc RSlanodarT gm05RSeluspac03 gm001RSeluspac03 gm051RSeluspac03 gm002RSeluspac03 53,6 07,21 70,91 04,52 58,3 07,7 55,11 93,51 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc lamartnoC * e lodartroF lm01eccoG gm05SPC02 *lm03eccoG gm001RSRPC02 gm051RSRPC01 gm002RSRPC01 gm001adelaif5 gm05adelaif5 26,4 26,4 45,21 14,9 50,7 14,9 87,5 03,3 8,2 8,2 06,7 7,5 82,4 7,5 05,3 00,2 otnemarofsidosacnI asepsidottetled otanoiznevnoc Tabella 2B Prezzi al pubblico e al SSN delle specialità medicinali soggette ai provvedimenti AIFA (oppioidi minori) [10] 82 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1)© SEEd Tutti i diritti riservati Terapia del dolore: nuove norme e aspetti pratici per l'uso degli analgesici Oppioidi per dolori moderati-forti ± analgesici non narcotici ± adiuvanti Oppioidi per dolori lievi-moderati ± analgesici non narcotici ± adiuvanti Analgesici non narcotici ± adiuvanti Il dolore persiste o aumenta Dolore Il dolore persiste o aumenta del tempo perso dal paziente in ambulatorio e farmacia. Un altro punto di novità da notare riguar- da i requisiti per la rimborsabilità da parte del SSN di tramadolo e dell’associazione fis- sa codeina + paracetamolo, soggetta alla nota AIFA (ex note CUF) nr. 3, ossia “limitata- mente ai pazienti affetti da dolore lieve o mo- derato in corso di patologia neoplastica o degenerativa, e sulla base di eventuali di- sposizioni delle regioni e delle province au- t o n o m e ” [ 1 0 ]. Me n t r e p e r c o d e i n a + paracetamolo tale indicazione non si disco- sta da quella registrata ufficialmente in sche- da tecnica, per tramadolo essa si configura come una novità. I p r o d o t t i a b a s e d i t r a m a d o l o commercializzati in Italia, infatti, sono appro- vati per l’utilizzo nei pazienti con dolore da moderato a severo. Di fatto, dunque, l’AIFA ha considerato che tramadolo, per le sue par- ticolari caratteristiche farmacologiche, pos- sa e debba essere impiegato anche negli stati dolorosi di intensità medio-bassa. Ciò, d’al- tronde, corrisponde all’utilizzo raccomanda- to dall’OMS per gli oppioidi deboli (secon- do livello della scala a tre gradini, figura 1). Ricordiamo che tramadolo esplica la sua at- tività analgesica con un meccanismo d’azio- ne legato solo in parte al legame con i recettori per gli oppioidi (da cui anche il bas- sissimo potenziale di abuso e di dipenden- za), svolgendo anche attività inibitoria sulla ricaptazione delle monoamine coinvolte nel- la trasmissione dello stimolo doloroso. Mentre in passato si era sottolineato l’ap- proccio progressivo e sequenziale nell’uti- lizzo dei farmaci dei tre gradini, oggi viene evidenziato come debba essere l’intensità del dolore, e non la sequenzialità dei gradini (né, tantomeno, la prognosi del paziente) a dettare il livello di farmaco con il quale ini- ziare un trattamento del dolore cronico. Il suggerimento dell’OMS è quello di inserire la strategia terapeutica in un appropriato pro- gramma di assistenza continuativa in terapia antalgica e cure palliative. In questo senso, e a prescindere dal livello di discrezionalità nella valutazione dell’intensità del dolore, ancora troppo spesso effettuata con stru- menti non standardizzati e validati, appare ap- propriato il riconoscimento della rimborsabilità del tramadolo ai pazienti con dolore di intensi- tà anche non elevatissima gestiti dalle unità territoriali di terapia del dolore dopo la dimissione dall’ospedale. L’autorizzazione all’immissione in commer- cio di nuovi prodotti, ampliando la gamma dei medicinali disponibili, consente inoltre una maggior flessibilità al medico nella scelta dell’oppioide che meglio si adatta alle caratte- ristiche del paziente, permettendo di tenere in giusta considerazione i molti fattori di variabi- lità alla risposta a tali farmaci, che dipende da componenti biofarmaceutiche, farmacocineti- che e farmacodinamiche. CONCLUSIONI Nel corso degli ultimi anni, nel nostro Pae- se si è assistito ad uno sforzo teso ad allineare gli standard nazionali di terapia del dolore a quelli degli altri Paesi dal livello di sviluppo comparabile. La spinta in questo senso viene sia dagli operatori sanitari coinvolti direttamente nella gestione dei pazienti, i quali da tempo chiede- vano misure mirate in queste direzioni, sia dal legislatore, che ha provveduto a delineare un nuovo quadro normativo, gettando le basi per un miglioramento significativo della qualità della terapia antalgica. L’approvazione di que- ste leggi, tuttavia, costituisce solo un primo passo verso un corretto approccio alla sintomatologia dolorosa. La divulgazione del contenuto delle leggi e delle linee guida di terapia del dolore nel mon- do ospedaliero e sanitario in generale dovrà essere inserita in progetti di ampio respiro, quale quello denominato “Ospedale senza do- lore” e la loro conoscenza potrà essere ogget- to di corsi di formazione, anche all’interno dei programmi previsti dalle normative sugli hospice. Figura 1 La scala analgesica sequenziale proposta dall'OMS per la gestione del dolore cronico 83Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (1) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli In conclusione, negli ultimi anni sono sta- te create le premesse per consentire una ge- stione razionale e moderna dei pazienti con dolore cronico, cui però debbono ancora far seguito i necessari adattamenti culturali, orga- nizzativi, amministrativi e di buona pratica cli- nica per conseguire il risultato di garantire un’assistenza efficace ed efficiente alla vastis- sima popolazione dei pazienti con sintomatologia dolorosa. BIBLIOGRAFIA 1. Anon. Achieving Balance in National Opioids Control Policy. Guidelines for Assessement World health Organization. Geneve 2000 2. Minotti V e Betti M. Attitudes of italian generasl practitioners in the treatment of cancer pain. The Committee of the Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). Tumori 1997; 83 (4): 729-31 3. Rupp T, Delaney KA. 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Decreto 4/4/2003 “Modifiche ed integrazioni al Decreto del Ministro della Sanità del 24 maggio 2001” G.U. n°122, 28/5/2003 10. Comunicati di Registrazione Nuovi Prodotti Analgesici e Determinazioni AIFA sulla Rimborsabilità, G.U. n°1, 3/1/2005