2005 6(1) 105Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi INTRODUZIONE Sulodexide è un farmaco antitrombotico eparinico costituito da una miscela di glicosaminoglicani (GAGs) estratti da mucosa intestinale suina, costituita da una frazione eparinica a medio peso molecolare e da dermatan solfato (DS), un glicosaminoglicano chimicamente distinto dall’eparina e derivati per la presenza di galattosamina. Scopo di questo lavoro è delineare un p r o f i l o f a r m a c o l o g i c o c l i n i c o e farmacoeconomico del farmaco, analizzando in modo particolare la sua efficacia nel trat- tamento di pazienti affetti da forme croniche di Insufficienza Venosa (ulcere venose cro- niche), nella prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda e nella cura dell’arteriopatia ostruttiva periferica. Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche Orietta Zaniolo*, Mario Eandi§ ABSTRACT Sulodexide is a highly purified glycosaminoglycan approved for leg ulcers treatment. It contains two principal components: heparan sulfate, a fast-moving heparin fraction, (80%) and dermatan sulfate (20%). Sulodexide is available as an oral agent and as an injectable preparation. Its pharmacological action is obtained by dose-dependent coagulation factors inhibition: dermatan sulfate upgrades the physiological action of a selective thrombin inhibitor, heparin cofactor II, and heparan sulfate depresses activated factor X, via an increase of antithrombin III action. The antithrombotic action is enhanced by platelet aggregation inhibition and by the activation of the fibrinolytic system. This paper summarizes the results of some of the main trials that evaluated sulodexide in the treatment of peripheral occlusive arterial disease and venous leg ulcers; a trial on prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide is also reviewed. We analyzed data about the clinical and economical impact of chronic venous insufficiency with a particular attention to the cost of medication, hospitalization and management of leg ulcers. The hypothetical savings correlated to the reduction of leg ulcers incidence and healing time attainable with sulodexide have been estimated. A comparison between the different acquisition costs of the drugs frequently used to treat leg ulcers is also provided. Finally we reviewed some quality of life trials in which the psychological and sociological influence of the disease and its treatments on the patient are assessed. Keywords: sulodexide, chronic venous insufficiency, leg ulcers, cost of illness Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2): 105-118 REVIEW * Advanced Research § Farmacologia Clinica Università di Torino FARMACOLOGIA Farmacodinamica In caso di lesione della parete di un vaso le cellule endoteliali espongono il tessuto c o n n e t t i v o s o t t o e n d o t e l i a l e a l t a m e n t e trombogenico, al quale le piastrine aderisco- no entrando in uno stato di “attivazione” c h e i n d u c e i n l o r o u n c a m b i a m e n t o morfologico-strutturale e una reazione di esocitosi. I fattori che si liberano dai granuli piastrinici (ADP, TXA 2 , serotonina e altri) stimolano il meccanismo di auto-amplificazione della rispo- sta piastrinica così da formare il tappo piastrinico. Tale reazione avviene entro pochi minuti dalla lesione e, insieme alla vasocostrizione, costituisce la cosiddetta emostasi primaria. 106 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche Il sistema della coagulazione è il compo- nente successivo del processo emostatico e porta alla formazione del coagulo insolubile di fibrina. Tutti i fattori della coagulazione, ad ecce- zione del fattore III (fattore tessutale), sono normalmente presenti nel plasma in forma inat- tiva e vengono attivati mediante l’esposizione di superficie negativa (meccanismo intrinse- co) e di fattore tessutale (meccanismo estrinseco) nel sito di lesione; secondo le teo- rie più recenti l’intervento più rilevante è quel- lo del fattore tessutale (TF), il quale ha affinità per una proteina plasmatica (il fattore VII), e questo porta alla formazione di un complesso TF-FVIIa che ha la capacità non solo di attiva- re direttamente il FX a FXa e quindi proseguire nella via comune (classica via estrinseca), ma anche il FIX della via intrinseca (cross-over). Il fattore X attivato trasforma la protrombina in trombina circolante, che converte il fibrinogeno in fibrina, formando un coagulo insolubile e stimolando un ulteriore recluta- mento di piastrine. Una volta che la lesione vascolare è stata riparata, si verifica la dissoluzione del coagulo stesso mediante il processo di fibrinolisi, il cui evento centrale consiste nella trasformazione del plasminogeno inattivo in plasmina; questo enzima proteolitico svolge un’azione di rimodellamento del trombo e ne limita l’esten- sione attraverso la digestione proteolitica del- la fibrina. Affinché non si abbia l’estensione del co- agulo nel sistema vascolare, è necessario che il processo della coagulazione sia finemente controllato e circoscritto nel punto di lesione. Esistono vari meccanismi di controllo: - il flusso sanguigno è fondamentale nel con- trollo dell’emostasi in quanto è responsabi- le dell’allontanamento e della diluizione dei fattori della coagulazione attivati, che ven- gono poi rimossi dal circolo; - un altro tipo di controllo altrettanto im- portante è rappresentato dall’inattivazio- ne di fattori e cofattori della coagulazione da parte degli inibitori fisiologici. Queste sostanze, in alcuni casi, possono inibire sia gli enzimi del sistema della coagulazione che quelli del sistema fibrinolitico: si tratta quindi di un sistema di controllo che è in grado di impedire sia una eccessiva amplificazione e propagazione del coagulo sia un’eccessiva attivazione del si- stema fibrinolitico che potrebbe portare a ma- nifestazioni di tipo emorragico. Gli inibitori fisiologici più importanti sono l’Antitrombina-III (AT-III), il Cofattore eparinico II (HCII), le proteine C e S, l’inibitore della via del fattore tessutale (TFPI). La trombosi può essere vista come un’estensione patologica del normale mecca- nismo emostatico: alterazioni locali e generali del flusso sanguigno e dei componenti ematici dell’emostasi impediscono la normale dissolu- zione del coagulo con formazione del trombo. Sulodexide è una miscela di glucosamino- glicani strutturalmente simile ai derivati eparinici a basso peso molecolare costituita per l’80% da eparina a medio peso molecolare e per il 20% da dermatan solfato; il suo peso molecolare medio è di circa 8000 Da [1,2]. La sua azione antitrombotica è dovuta al- l’inibizione dose-dipendente di alcuni fattori coagulativi: il dermatan solfato potenzia l’azio- ne di un inibitore fisiologico selettivo della trombina, il cofattore eparinico II, mentre la fra- zione eparinica inibisce il fattore X attivato, potenziando l’azione dell’antitrombina III. Sulodexide prolunga il Tempo di Trombina (TT) in maniera dose-dipendente, fino ad im- pedire completamente la coagulazione nel mo- mento in cui la concentrazione plasmatica su- pera il valore di 2 mg/ml [3]; esso è in grado di prolungare anche il Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) [4]. L’azione antitrombotica è sostenuta anche dall’inibizione dell’adesività piastrinica e dal- l’attivazione del sistema fibrinolitico: esso sti- mola infatti il rilascio dell’attivatore tissutale del plasminogeno e impedisce l’azione del suo inibitore (PAI-1) [2]. Sulodexide è in grado di normalizzare i pa- rametri viscosimetrici che di solito risultano alterati in pazienti con patologie vascolari a rischio trombotico: tale attività si esercita prin- cipalmente mediante la riduzione dei livelli pla- smatici di fibrinogeno; inoltre il farmaco, me- diante attivazione della lipoproteinlipasi, con- tribuisce alla normalizzazione dei valori lipidici alterati [5]. Il farmaco ha dimostrato proprietà antitrombotiche e profibrinolitiche in seguito a somministrazione orale, subcutanea e intravenosa, manifestando un’elevata affinità per le cellule endoteliali. Farmacocinetica Sulodexide è commercializzato in capsule molli e in soluzione iniettabile; capsule e fiale contengono rispettivamente 250 ULS (unità lipasemiche) e 600 ULS ognuna. Un milligram- mo di farmaco equivale a 10 unità lipasemiche. Prove farmacologiche eseguite nell’uomo in seguito a somministrazione i.m. e i.v. di sulodexide hanno dimostrato relazioni lineari dose-effetto e un’elevata prevedibilità per 107Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi quanto riguarda la dose assorbita dopo somministrazione. Il farmaco ha dimostrato un elevato assor- bimento attraverso la barriera gastrointestina- le offrendo la possibilità di assunzione per via orale. Il farmaco tende naturalmente a concen- trarsi nell’endotelio; inizialmente il sulodexide marcato si accumula nelle cellule dell’intestino per poi essere liberato nel cir- colo sistemico: la sua concentrazione aumenta nel tempo a livello di cervello, rene, cuore, fegato, polmone, testicolo e plasma. Nell’uomo in seguito a somministrazione orale si osserva un primo picco ematico dopo circa 2 ore e un secondo picco tra la quarta e le sesta ora, dopodiché il farmaco non è più riscontrabile nel plasma; esso ricompare verso la dodicesima ora, rimanendo quindi costante fin verso la quarantottesima ora: tale valore costante è stato imputato al lento rilascio del farmaco da parte degli organi di captazione ed in particolare dell’endotelio dei vasi [5]. La sua emivita è di 11-26 ore. Il metabolismo è principalmente epatico e l’escrezione principalmente urinaria. EFFICACIA TERAPEUTICA E TOLLERABILITÀ Flebopatie derivanti da insufficienza venosa Il processo patologico all’origine dell’In- sufficienza Venosa Cronica (IVC) può compor- tare quadri clinici e funzionali di diversa gravi- tà. La classificazione CEAP (classificazione Clinica, Eziologica, Anatomica, Patofisiologica) è stata messa a punto da un gruppo interna- zionale di specialisti nel 1994 allo scopo di ot- tenere una nuova modalità standardizzata di valutazione delle flebopatie croniche [6]. Ri- portiamo in Tabella I la sezione clinica di tale classificazione. L’incompetenza valvolare del circolo venoso profondo o superficiale costituisce spesso la causa di sviluppo di IVC: maggiore è il numero degli apparati valvolari lesi, maggio- re sarà il reflusso venoso e come conseguenza si osserverà un aumento della pressione venosa deambulatoria. L’incremento della pressione venosa, de- rivante dall’alterato ritorno venoso, può con- durre al quadro della microangiopatia v e n o s a i p e r t e n s i v a ( V H M – v e n o u s hypertensive microangiopathy), che è ca- r a t t e r i z z a t a d a u n a u m e n t o d e l l a vasodilatazione cutanea, da un marcato in- cremento della pCO 2 , da un aumento della permeabilità capillare e da una riduzione del- l’attività fibrinolitica che determina accumu- lo di fibrina intorno ai capillari più distali [7]. Il riflesso venoarteriolare (VAR) di origine simpatica determina una riduzione del flus- so cutaneo nel passaggio dal clinostatismo all’ortostatismo; tale riflesso è ridotto nell’IVC a causa dell’elevata pCO 2 cutanea che mantiene la vasodilatazione: l’edema della caviglia si correla inversamente all’ef- ficacia del VAR, ed è proprio la riduzione di questo che favorirebbe l’aumento della filtrazione capillare e lo stravaso di fluidi dal compartimento capillare a quello extravasale. La maggior parte delle ulcere venose si colloca al di sopra del malleolo mediale o, meno frequentemente, di quello laterale. Queste regioni della caviglia sono drenate da una rete di piccole tributarie delle vene profonde (VP) che normalmente non sono visibili. A seguito dell’insufficienza delle VP, tali venule si sovraccaricano, si dilatano e si gonfiano e danno luogo all’eritema venoso della caviglia, segno che può es- sere frequentemente osservato prima dello s v i l u p p o d e l l a l i p o d e r m a t o s c l e r o s i o dell’ulcerazione. Le alterazioni cellulari, biochimiche e tessutali che portano all’ulcerazione non sono ancora del tutto chiare; le ipotesi sostenute fino ad ora prendono in considerazione di- versi fattori, come gli shunt artero-venosi, la formazione di cuffie di fibrina, l’adesione leucocitaria, lo stress ossidativo, i quali po- trebbero favorire il processo flogistico re- sponsabile di continue microemorragie (dermatiti ocra), eczema, dermoipodermiti e infine ulcera. Le ulcere tendono ad infettarsi e l’infezio- ne ostacola la guarigione, che può richiedere anche mesi o anni. Tabella I Classificazione clinica (C 0-6) delle flebopatie croniche derivanti da insufficienza venosa 0essalC asonevaittalamidilibaplapoilibisivicinilcingesidaznessA 1essalC iralociterenevoeisatceignaeletidazneserP 2essalC esociravenevidazneserP 3essalC amedeidazneserP 4essalC ,amezce,enoizatnemgip:asonevanigiroidehcifortebruT etimredopi 5essalC etazzirtacicereclunoc4essalcemoC 6essalC avittaesafniereclunoc4essalcemoC a ocitamotnisA s ocitamotniS 108 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche Trattamento delle ulcere venose Un’ulcera venosa (UV) su base cronica vie- ne affrontata solitamente con medicazioni, te- rapia elastocompressiva e deambulazione; sfor- tunatamente in molti casi di lesione cronica degli arti inferiori questo approccio fallisce, con ulcere che rimangono aperte per mesi o anni. Negli ultimi anni molti medici e ricercatori hanno affiancato ai metodi tradizionali diverse terapie sistemiche al fine di intervenire su al- cuni processi biochimici e ristabilire l’equili- brio a livello di microcircolo [8]. Un trial multicentrico condotto da Coccheri e colleghi ha valutato l’efficacia di sulodexide, assunto in associazione con trattamenti topici e terapia elastocompressiva, nel favorire la gua- rigione dell’ulcera venosa. I pazienti ammessi al trial dovevano essere di età compresa fra i 18 e i 75 anni e presentare ulcere croniche agli arti inferiori, di diametro non inferiore ai 2 cm. Dei 230 partecipanti allo studio, 120 sono stati randomizzati in doppio cieco a ricevere sulodexide e 110 a ricevere placebo; il farmaco è stato somministrato per via intramuscolare nei primi 20 giorni (1 f = 60 mg/die) e per via orale nei successivi 70 giorni (4 cps = 100 mg/die). L’outcome primario dello studio era la per- centuale di ulcere completamente guarite en- tro due mesi di trattamento; gli outcome se- condari erano la percentuale di ulcere comple- tamente guarite entro tre mesi di trattamento e l’andamento temporale della riduzione dell’area lesa. Il tasso di recesso è stato del 25,8% nel gruppo trattato e del 21,8% nel gruppo con- trollo; i principali risultati di tale studio sono riassunti nella tabella II. Come si evince dalla tabella II, sulodexide è efficace nell’aumentare frequenza e velocità di guarigione rispetto a placebo e i risultati otte- nuti in seguito a due mesi di trattamento sono stati confermati dai dati raccolti al termine dello studio (tre mesi); la differenza di efficacia tra i due trattamenti è risultata statisticamente signi- ficativa in entrambe le popolazioni considerate. La riduzione dell’area lesa è risultata signi- ficativamente associata al tempo di trattamen- to con sulodexide; tale correlazione, misurata mediante analisi multifattoriale, non è risultata significativa nel caso di trattamento con placebo. Per quanto riguarda la tollerabilità del far- maco, 37 pazienti in tutto hanno riportato 40 effetti collaterali: 23 (19,1%) nel gruppo tratta- to e 17 (15,4%) nel gruppo controllo. Trentuno pazienti (25,8%) riceventi sulodexide e 24 (21,8%) riceventi placebo non hanno terminato il periodo di trattamento; in entrambi i casi 7 pazienti hanno abbandonato lo studio a causa della comparsa di eventi avversi. Nel complesso il farmaco è stato ben tol- lerato e non sono state riportate differenze significative fra i due trattamenti per quanto concerne la comparsa di eventi avversi. I dati ottenuti in questo studio concorda- no con quelli risultanti da uno studio prece- dente, in cui 94 pazienti furono randomizzati a ricevere, in aggiunta ad elastocompressione, sulodexide oppure placebo. Al termine dei 2 mesi di trattamento previsti dallo studio l’ul- cera appariva completamente guarita nel 36% dei pazienti controllo e nel 58% dei pazienti trattati, per una differenza statisticamente si- gnificativa (P = 0,03). Prevenzione di recidive di trombosi venosa profonda e superficiale Gli effetti del farmaco sono stati indagati anche per ciò che riguarda il trattamento della Sindrome Post-Trombotica (SPT) e la preven- zione della trombosi venosa profonda [10-13]. Oltre all’evento tromboembolico singolo, per il quale vi è largo consenso sull’utilizzo di eparina (solitamente a basso peso molecolare) seguita da una fase di profilassi secondaria con anticoagulante orale (TAO) [14], l’insuffi- cienza venosa cronica può essere correlata anche a ripetuti eventi di trombosi venosa pro- fonda (R-TVP) spesso asintomatici e che, per tale ragione, non vengono riconosciuti dal paziente come un nuovo evento. Tabella II Risultati ottenuti dai due gruppi dopo 90 giorni di trattamento, riportati sia in base alla popolazione intent-to-treat e sia escludendo dal calcolo i pazienti che, per varie ragioni, non hanno fatto uso di bendaggi di compressione [9] Pz = pazienti; ns = non significativo taert-ot-tnetnIitneizaP oiggadnebnocitneizaP otnemattarT edixedoluS obecalP edixedoluS obecalP itneizaporemuN 021 011 201 39 otnemattartidinroig09opodITATLUSIR atelpmocenoigiraugnoczP otnemattartidisem2ortne )%0,53(24 )%9,32(32 )%2,04(14 )%7,32(22 atelpmocenoigiraugnoczP otnemattartidisem3ortne )%5,25(36 )%7,23(63 )%8,85(06 )%7,83(63 aselaera-opmetotnemadnA 400,0=P sn 110,0 sn 109Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi La necessità di un trattamento anticoagu- lante prolungato, inteso quale prevenzione dell’estensione della trombosi e delle recidive tromboemboliche è inequivocabilmente dimo- strata [15,16]; gli orientamenti attuali prevedo- no la somministrazione contemporanea di eparina e farmaci anti-vitamina k come il warfarin. La complicanza più frequente duran- te la TAO è costituita dalle manifestazioni emorragiche [17]. La durata ottimale della TAO dopo un pri- mo episodio di TVP è ancora oggetto di dibat- tito; secondo le principali linee guida, per pa- zienti con TVP associata ad un fattore di ri- schio reversibile, il trattamento dovrebbe es- sere abbastanza breve (3-6 mesi) [17]. Dopo questo periodo non vi è un piano terapeutico largamente riconosciuto per con- tinuare a lungo termine la prevenzione di retrombosi e sindrome post-trombotica. Lo scopo di un trial indipendente condot- to nell’ambito del progetto “San Valentino” (progetto di studio della prevalenza e dell’evo- luzione dell’arteriosclerosi subclinica e delle malattie vascolari in Italia centrale) è stato quel- lo di valutare gli effetti preventivi del tratta- mento con sulodexide in pazienti a medio o alto rischio trombotico [13]. I 405 pazienti inclusi nello studio sono sta- ti trattati inizialmente con EBPM e poi con an- ticoagulante orale per un periodo di sei mesi, dopodiché sono stati divisi random in due gruppi: uno ricevente sulodexide per via orale (2 cps = 50 mg/die) e uno ricevente placebo per un periodo di due anni; in entrambi i casi i pazienti hanno effettuato prevenzione con calze elastiche a bassa compressione. Hanno terminato i 24 mesi di trattamento 189 pazienti trattati con sulodexide (ITT = 203) e 178 trattati con placebo (ITT = 202). Dopo 6 e 12 mesi il tasso d’incidenza delle retrombosi era significativamente minore nel gruppo trattato; a 24 mesi l’incidenza globale era di 17,9% nel gruppo controllo e 7,4% fra i pazienti trattati, 2,42 volte in meno (Figura 1). Si sono verificati 32 TVP fra i pazienti con- trollo e 14 nel gruppo trattato; le trombosi su- perficiali riportate sono state 22 nel gruppo con- trollo e 8 nel gruppo trattato (di cui rispettiva- mente 18 e 6 concomitanti alla TVP) (Figura 2). All’inizio del trial la localizzazione delle trom- bosi nei due gruppi era paragonabile; dopo 24 mesi di trattamento con sulodexide tutte le retrombosi distali risultavano più piccole e posizionate inferiormente rispetto a quelle pre- senti nei pazienti controllo. Alla fine del trattamento, l’aumento del valore medio di D-dimero era stato contenuto entro il 2,6% fra i pazienti trattati contro il 7,8% dei pazienti controllo. Sulodexide è stato ben tollerato e la compliance è risultata elevata: il 93% dei pa- zienti trattati ha terminato il follow up di 24 mesi e il 97,5% delle capsule sono state assun- te correttamente. Nessuno dei casi di abbandono dello stu- dio è stato causato dalla comparsa di effetti collaterali. Trattamento dell’arteriopatia ostruttiva periferica Circa il 5-6% della popolazione con più di 65 anni di età è affetta da arteriopatia ostruttiva periferica, di cui la claudicatio intermittens rappresenta la manifestazione clinica più co- mune [18,19]. L’ostruzione arteriosa periferica avviene in seguito allo sviluppo di processi aterotrombotici localizzati a livello degli arti 5 * 6 * 7,4 * 12 17 17,9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 6 12 24 mesi % sdx controllo Figura 1 Incidenza di retrombosi totali nei due gruppi dopo 6,12 e 24 mesi di trattamento *p<0.05 14 8 32 22 0 5 10 15 20 25 30 35 TVP Flebiti N u m e ro d i p a z ie n ti sdx controllo Figura 2 Incidenza di TVP e flebiti durante i 24 mesi di trattamento 110 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche inferiori; tale fenomeno può presentare diversi livelli di gravità (Tabella III) e con il peggiorare del quadro clinico aumenta notevolmente il po- tenziale rischio di diffusione del processo trombotico in distretti arteriosi fondamentali per la vita, come quelli coronarico e cerebrovascolare [20]. Un recente studio italiano è stato condot- to su 286 pazienti con claudicatio intermittens (II stadio di Leriche-Fontaine) al fine di inda- gare l’efficacia di sulodexide nel trattamento della patologia ostruttiva periferica [21]. Gli effetti del farmaco sono stati valutati in base alla sua capacità di aumentare la distanza percorsa a piedi (walking performance) dei par- tecipanti al trial. Gli endpoint principali dello studio riguar- davano il raddoppio della distanza percorsa senza dolore e della massima distanza percor- sa e la linearità fra l’evolversi di questi parame- tri e il tempo. Sono stati misurati inoltre l’indi- ce pressorio caviglia-braccio e la concentra- zione plasmatica di fibrinogeno; è stata valu- tata la gravità dei sintomi correlabili alla pato- logia (dolori, crampi, intorpidimenti, sensazio- ni di caldo/freddo all’estremità inferiori) me- diante assegnazione di un punteggio da parte del paziente. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere sulodexide o placebo; il farmaco è stato som- ministrato secondo il seguente schema posologico: 60 mg/die i.m. per i primi 20 giorni e 100 mg/die per os per i successivi sei mesi (durata totale 27 settimane). Riportiamo in Tabella IV i risultati ottenuti al termine dello studio nei due gruppi esaminati. L’aumento della distanza percorsa, sia mas- sima che senza dolore, è risultata significativa- mente associata al tempo di trattamento con sulodexide (analisi multifattoriale); nel caso di trattamento con placebo, tale correlazione è risultata inferiore (P = 0,02 vs. P = 0,03). I pazienti trattati con sulodexide hanno ri- portato una riduzione dello score sintomatico totale (score non riportati dagli autori dello stu- dio). L’analisi per sottogruppi svolta al fine di indagare l’efficacia di sulodexide in pazienti affetti da diabete di tipo II (25% dei parteci- panti) ha dimostrato risultati significativi, in linea con gli altri sottogruppi. I dati sulla sicu- rezza d’impiego del sulodexide indicano una riduzione nell’incidenza di gravi eventi cardiovascolari nel gruppo trattato rispetto al gruppo controllo (Tabella IV), anche se lo stu- dio non è stato disegnato al fine di dimostrare una riduzione nell’incidenza di gravi eventi. Dal punto di vista della tollerabilità, un to- tale di 58 eventi avversi è stato riportato da 44 pazienti, di cui 19 appartenenti al gruppo trat- tato e 25 al gruppo placebo. Sei pazienti riceventi sulodexide e cinque riceventi placebo hanno riportato almeno un effetto indesiderato giudicato dagli autori po- tenzialmente correlabile all’assunzione del far- maco; per sulodexide tali effetti sono stati: diar- oidatS acinilC IoidatS ehcitamotnisainoiseL IIoidatS aII bII snettimretnioitacidualC arunaipnienoizalubmaedm051 arunaipnienoizalubmaedm051< IIIoidatS osopiraeroloD VIoidatS anergnag/isorcennocinoiseL Tabella III Classificazione di Leriche-Fontaine delle Arteriopatie Croniche Periferiche (ACP) edixedoluS obecalP P )TTI(enoizalopoP 341 341 oidutsolledonodnabbA )%9,11(71 )%8,32(43 310,0 otnemattartidenamittes72opodITATLUSIR )enilesablaottepsir( asrocrepaznatsidalotaippoddaronnahehczP erolodaznes )%8,32(43 )%1,9(31 100,0 aznesasrocrepaznatsidalledoidemotnemuA erolod %7,46 %9,92 100,0 amissamaznatsidalotaippoddaronnahehczP asrocrep )%9,52(73 )%3,6(9 100,0 asrocrepamissamaznatsidalledoidemotnemuA %67 %9,72 100,0 -tsope-erpoidemoiccarb-ailgivacoirosserpecidnI otnemattart 06,0 → 76,0 85,0 → 26,0 - onegonirbifidenoizartnecnocaidemenoizairaV ld/gm9,13- ld/gm2,03+ 100,0 )zpmun(iralocsavoidracitneveivarG 4 11 040.0 Tabella IV Risultati ottenuti nei due gruppi al termine dello studio [21] Le percentuali sono calcolate in base alla popolazione dei pazienti intent-to-treat (ITT) Pz = pazienti 111Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi rea, dolore epigastrico, eruzioni cutanee, verti- gini e dolore o ematoma in sede di iniezione. I dati risultanti dallo studio confermano quanto rilevato da Gaddi e colleghi in una meta-analisi (19 studi esaminati) pubblicata nel 1996: sulodexide ha un’efficacia maggiore rispetto a placebo nel migliorare la walking performance, e tale differenza è statisticamente significativa [22]. ASPETTI FARMACOECONOMICI La causa più frequente di insorgenza di ul- cere degli arti inferiori è rappresentata dall’In- sufficienza Venosa Cronica (70% circa dei casi), seguita dall’insufficienza arteriosa (10% dei casi). L’IVC costituisce una condizione clinica assai rilevante dal punto di vista epidemiolo- gico con importanti ripercussioni socio-eco- nomiche; nei Paesi occidentali i costi dell’iter diagnostico e terapeutico, le significative per- dite in ore lavorative e le ripercussioni sulla qualità di vita collegate a questo disturbo e alle sue complicanze rappresentano un costo importante per la società [23,24]. I costi annuali per la gestione dell’IVC ri- portati da Ruckeley e coll. nel 1997 erano di 290 milioni di sterline per l’Inghilterra, 14,7 mi- liardi di franchi francesi, 2,4 miliardi di marchi tedeschi e 1.638 miliardi di lire italiane [25]. In Inghilterra e in Galles il numero di ore lavorative perse ogni anno a causa dell’insuf- ficienza venosa cronica è pari a circa 500.000 mentre negli USA (dove 2.500.000 individui sono affetti da IVC e 500.000 da ulcere venose attive) è di 2.000.000 [23]. La prevalenza dell’IVC a carico degli arti inferiori è del 10-50% nella popolazione adulta maschile e del 50-55% in quella femminile. La malattia varicosa è presente, clinicamente ma- nifesta, nel 10-33% delle donne e nel 10-20% dei maschi adulti [23,26,27,28]. L’incidenza della malattia varicosa varia in funzione di numerosi fattori: l’età avanzata, il sesso femminile, il prolungato ortostatismo, la familiarità, il numero di gravidanze e l’elevato peso corporeo sembrano essere fattori predi- sponenti, anche se, per alcuni di essi, la lette- ratura non riporta dati omogenei. Ulcere Venose Croniche La cura delle ulcere venose costituisce un problema spesso sottovalutato e scaricato sulla famiglia del paziente. Questa patologia colpisce circa lo 0,5-3% della popolazione adulta occidentale [29,30], anche se i dati epidemiologici riportati in letteratura appaio- no molto diversi a seconda delle casistiche e spesso sono poco precisi. La guarigione avviene in tempi lunghi e la comparsa di recidive risulta molto frequente: nel 50-75% dei casi il tessuto ripara in 6 mesi, mentre nel 20% resta aperto in media per 24 mesi e nell’8% per 5 anni [31]. Nel lavoro svolto da Ruckeley nel 1997 è riportata una spesa annua per il management delle ulcere venose nel nostro Paese di circa 243 miliardi di lire [32]. La loro cura viene generalmente gestita dal medico curante o da un infermiere a domicilio e, in casi più rari, presso centri specialistici. Il Lothian and Forth Valley Leg Ulcer Study ha valutato che il 71% dei pazienti con ulcere vie- ne curato a domicilio [33]. Uno studio inglese sui costi annui per il materiale utilizzato per la medicazione delle ul- cere [34] ha indicato una spesa che si aggira tra i 367 e i 733 milioni di sterline annue, circa il 2-3% del budget sanitario nazionale. Oltre ai costi relativi a farmaci e materiale di medicazione, la cura delle ulcere degli arti infe- riori richiede un elevato consumo di risorse in termini di servizio infermieristico territoriale: la medicazione domiciliare infatti impegna circa il 10-30% dell’orario di lavoro [35]. Nel Regno Unito il costo sociale che ne de- riva si aggira intorno alle 2-4.000 sterline annue per ciascuno dei 150-200.000 pazienti con ulce- re degli arti, per un totale di 600 milioni di sterli- ne, il 2% del budget annuale per la sanità. In generale, secondo uno studio pubblica- to nel 1994, il costo annuo per l’assistenza distrettuale di un paziente con ulcera dell’arto non complicata si aggirerebbe intorno ai 3 mi- lioni di lire [36]. I dati risultanti da uno studio francese rile- vano che un paziente con ulcera venosa in media consulta il proprio medico circa una vol- ta al mese [37]. In Italia, secondo uno studio pubblicato nel ‘97, si effettuano circa 291.000 visite medi- che/anno per lesioni ulcerative, con prescri- zioni nel 95% dei casi e un onere pari a 243 miliardi di lire [38]. L’utilizzo di un farmaco in grado di aumen- tare la frequenza e la velocità di guarigione delle ulcere venose e, quindi, di indurre un ri- sparmio di risorse consumate per la loro cura rappresenta dal punto di vista economico un potenziale vantaggio. Le dimensioni di tale ri- sparmio diventano ancora più elevate se nel- l’analisi dei costi, oltre alle spese più evidenti legate al materiale per medicazione, ai farmaci e al personale medico e infermieristico, vengo- no considerati altri oneri correlati in modo di- retto o indiretto alla patologia. Fra questi ricor- diamo il costo derivante dal mancato guada- 112 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche gno per la perdita di giornate lavorative e le spese chirurgiche che possono rendersi ne- cessarie nel caso in cui la lesione non tenda a guarire. Secondo alcuni studi, il 12,5% dei pazienti con ulcera in età lavorativa è costretto a ricor- rere al prepensionamento [39-41]. Quando un’ulcera non guarisce mediante i comuni trattamenti, comprese medicazioni avanzate, metodiche di radiologia interventistica o procedure di rivascolarizza- zione con by-pass, si ricorre solitamente alla chirurgia ricostruttiva, di cui gli innesti di cute coltivata rappresentano l’approccio più pro- mettente; in Italia questo intervento rappre- senta un costo medio per il SSN di 3.026 euro. In casi estremi, un’ulcera non risolta può portare all’amputazione dell’arto: mediamente un’operazione di questo tipo costa al SSN cir- ca 7.775 euro, secondo i DRG attualmente in vigore per la regione Lombardia. Ai costi fin qui annoverati occorrerebbe aggiungere una serie di spese che spesso gra- vano direttamente sul paziente (il trasporto per effettuare una visita, l’acquisto di antidolorifici e di farmaci coadiuvanti, ecc.); il problema assume quindi dimensioni ancor più preoccupanti. In Italia non esistono studi farmacoecono- mici sulle ulcere venose che prendano in con- siderazione tutti gli aspetti qui elencati per- mettendo di calcolare in maniera precisa l’am- montare della spesa annua per paziente; esiste però uno studio disegnato e condotto nell’am- bito del progetto “San Valentino” che ha valu- tato la prevalenza dei disturbi venosi all’inter- no di una popolazione omogenea [27]. Le caratteristiche cliniche e subcliniche, raggruppate nella definizione generica di di- sturbi venosi, dei pazienti considerati nello stu- dio sono riassunte nella tabella V. Gli autori hanno registrato i costi sostenuti dal paziente e dalla comunità, suddividendoli in spese per trattamenti, per visite mediche e per giorni di lavoro persi (Figura 3). Da questa stima i costi a carico della comu- nità ammonterebbero a 1.059 euro per anno, quelli del paziente a 714 euro; questi sono va- lori medi di pazienti con quadri clinici diversi (vedi Tabella V) e, essendo l’ulcerazione la complicanza più grave dei disturbi venosi, si desume che la spesa annuale effettivamente sostenuta dalla società per il management di un’ulcera cronica sia sensibilmente maggiore; lo stesso discorso vale per i costi sostenuti dal paziente. Illustriamo in Tabella VI il costo del tratta- mento con sulodexide, quando somministrato secondo lo schema posologico utilizzato da Coccheri e coll [9]. In base ai dati risultanti dallo studio di Coccheri e coll. si può quindi affermare che con una spesa di 212,32 euro per paziente si può ottenere un aumento del 20% delle guari- gioni complete dell’ulcera entro i due mesi; tale spesa risulta limitata se paragonata ai sopracitati costi sostenuti da paziente e comu- nità per quanto riguarda visite, giorni lavorati- vi persi e gestione delle complicanze. Merita poi una particolare attenzione l’aspetto legato alla Qualità di Vita del pa- ziente: la valutazione di una terapia delle ulce- re venose non dovrebbe considerare solo il tasso di guarigione, ma tenere conto anche di altri fattori quali il controllo del dolore, delle secrezioni, la prevenzione di amputazioni e tut- to ciò che riguarda la vita relazionale del pa- ziente. Da uno studio americano emerge che la maggior parte dei portatori di ulcera avverte sintomi di intensità media e grave di cui il dolo- eirogetaC etalociteroetatalidetnemreggelilaicifrepusenevo/eaisatcegnaeleT.1 inoizacilpmocoimotnisaznesesociraveneV.2 inoizacilpmocidoipicnirpnocesociraveneV.3 .se(ivarginoizacilpmocnocadnoforpo/eelaicifrepusasonevazneiciffusnI.4 )itnemaniugnas,itibelfobmort isorelcsotamredopileacinorcasonevenoisnetrepI.5 inoisnemideloccipidilaiziniinoizareclU.6 enoizefninocitnerrocireivargereclU.7 Tabella V Diversi quadri clinici e subclinici dei pazienti partecipanti allo studio [27] 395 237 321 121 343 356 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Costi comunità Costi paziente E C U Trattamenti (ECU) Visite (ECU) Lavoro (ECU) Figura 3 Spesa annuale per paziente con disturbi venosi a carico della comunità e a carico del paziente stesso suddivisa in costi per visite ed esami, per trattamen- to e per giorni di lavoro persi (1 ECU ~ 1 euro) 113Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi re è il più frequente; l’81% dei pazienti dichiara che l’ulcera influisce negativamente sulla sua capacità di muoversi e di deambulare e, per i pazienti in età lavorativa, la lesione costituisce la prima causa di perdita di giorni di lavoro o di perdita del lavoro stesso. Il 58% degli intervi- stati trova il management dell’ulcera molto gra- voso da un punto di vista economico [42]. Uno studio inglese ha valutato la qualità di vita dei pazienti affetti da ulcere venose mediante l’utilizzo del Medical Outcomes Short Form-36. I 118 partecipanti allo studio hanno completato il questionario al baseline e dopo 12 settimane di trattamento standard dell’ulcerazione; i dati risultanti rilevano che i portatori di ulcera venosa hanno score più bassi rispetto ai valori di riferimento per quan- to riguarda l’ambito emozionale (P=0,001), le funzioni sociali (P=0,001), il ruolo (P=0,001) e il dolore fisico (P=0,001). Gli score miglio- rano leggermente al termine delle 12 settima- ne di trattamento, ma il dolore diminuisce solo nei pazienti in cui la lesione è guarita nel corso di tale periodo; anche l’incremen- to degli altri punteggi è superiore nei casi di completa guarigione. Dai 37 studi revisionati in una review pub- blicata recentemente, è emerso che le maggiori limitazioni sono dovute al dolore e all’immobi- lità causata dalle lesioni, aggravate da disturbi del sonno, mancanza di energia e limitazione delle attività lavorative e di svago [43]. La qualità di vita dei pazienti è risulta note- volmente peggiorata rispetto a quella di sog- getti sani anche a causa della preoccupazione, della frustrazione e della mancanza di autostima derivante dalla patologia e soprattutto dalla mancanza di risultati incoraggianti in seguito alla terapia utilizzata [44]. Questo aspetto della patologia, talvolta sottovalutato, mette in luce quanto siano im- portanti, al fine di permettere il miglioramento della qualità di vita dei pazienti, i benefici pro- dotti da alcuni farmaci attivi nel velocizzare il processo di guarigione di una lesione ulcerativa. Terapia sistemica nell’Ulcera Venosa La terapia delle ulcere venose è basata tra- dizionalmente sul trattamento compressivo e sulla medicazione topica della lesione; negli ultimi anni però medici e specialisti, visti i len- tissimi tempi di riparazione e la tendenza a reci- divare, hanno cominciato ad associare ai trat- tamenti tradizionali una terapia sistemica che agisse a livello del microcircolo riequilibrando i diversi processi biochimici che stanno alla base dello sviluppo della lesione [8]. I principali bersagli di questi farmaci sono il tono venoso, l’aumentata permeabilità capillare, I’edema, la ridotta attività fibrinolitica, l’incremento del fibrinogeno plasmatico e il controllo del dolore. Secondo le Linee Guida Diagnostico Terapeutiche delle malattie delle vene e dei linfatici curate dal Consiglio Italiano di Flebologia, i farmaci più frequentemente im- piegati sono gli agenti fibrinolitici o favorenti la fibrinolisi (ad es. il mesoglicano), gli idrossirutosidi (come l’oxerutina) [45,46], i far- maci costituiti da diosmina [32,47] e la pentossifillina [48]. A causa dei limiti metodologici di molti trial clinici l’efficacia di alcuni farmaci di sup- porto nella guarigione delle lesioni è ancora discussa [49]; inoltre non esistono in lette- ratura, se non in rarissimi casi, studi che mettano direttamente a confronto efficacia e tollerabilità dei farmaci sopracitati: non sus- sistono quindi le condizioni per attuare un’analisi di minimizzazione dei costi fra le diverse strategie indicate per la cura di que- sta patologia. Per inquadrare e confrontare comunque la spesa farmaceutica sostenuta dal paziente per le diverse molecole utilizzate nel trattamento delle ulcere, ne riportiamo i costi/die e per ciclo terapeutico. Tali costi (Tabelle VII, VIII, IX, X, XI ) sono stati calcolati in base alla spesa reale che il paziente deve sostenere per l’acquisto del far- maco nel corso del ciclo terapeutico (consi- derando il prezzo intero della confezione an- che quando essa viene utilizzata solo parzial- mente). Nel computo non sono stati considerati i possibili costi di somministrazione, di mana- gement degli eventi avversi o altre spese col- legate al trattamento farmacologico; non sono altresì riportate le spese relative all’acquisto di ausili o strumenti per l’elastocompressione, né di materiali per la medicazione delle lesioni ulcerative dal momento che tali spese sono comuni a tutte le terapie considerate. aigolosoP enoizefnocotsoC oiratinuotsoC otsoC otnemattart elatototsoC gg02repeid/alaif1 orue03,22=elaif01 orue32,2 orue06,44 23,212 gg07repeid/spc4 orue59,92=spc05 orue995,0 orue27,761 Tabella VI Costo del trattamento con sulodexide secondo il regime posologico utilizzato nello studio condotto da Coccheri e coll. [9] 114 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche ocigolosopamehcS oremuN olcic/inoizefnoc ocitueparet aiparetotsoC otnemirefiR ocifargoilbib esoD aminim niatatropir arutarettel gg09repeid/gm000.1 gm005/spc02adfnoc9 olcic/orue08,28 ocitueparet ]45[ esoD amissam niatatropir arutarettel .ttes6repeid/gm000.2 gm005/spc02adfnoc9 olcic/orue08,28 ocitueparet ]64[ oiggasoD eid/oidem gm005adspc3 __ eid/orue83,1 -®noturoneV otnussaiR ehcitsirettarac ottodorpled Tabella X Terapia di supporto con oxerutina orale nel trattamento dell’ulcera venosa* * Costi reali per il paziente. I prezzi d'acquisto del farmaco sono quelli riportati in "L'Informatore Farmaceu- tico" - Edizione 2004. ocigolosopamehcS oremuN olcic/inoizefnoc ocitueparet aiparetotsoC otnemirefiR ocifargoilbib esoD aminim niatatropir arutarettel gg081repeid/gm002.1 adfnoc81 gm004/spc03 olcic/orue612 ocitueparet ]25,84[ esoD amissam niatatropir arutarettel gg081repeid/gm004.2 adfnoc63 gm004/spc03 olcic/orue234 ocitueparet ]35[ oiggasoD eid/oidem gm004/spc3 __ eid/orue02,1 -®latnerT otnussaiR ehcitsirettarac ottodorpled Tabella IX Terapia di supporto con pentossifillina orale nel trattamento dell’ulcera venosa* * Costi reali per il paziente. I prezzi d'acquisto del farmaco sono quelli riportati in "L'Informatore Farmaceu- tico" - Edizione 2004. ocigolosopamehcS oremuN olcic/inoizefnoc ocitueparet aiparetotsoC otnemirefiR ocifargoilbib esoD niatatropir arutarettel gg02rep.m.ieid/gm03- enamittes12repeid/gm001- gm03/f01adfnoc2 gm05/spc03adfnoc01 olcic/orue652 ocitueparet ]15[ oiggasoD eid/oidem gm05adspc2 __ eid/orue25,1 -®amsirP otnussaiR ehcitsirettarac ottodorpled Tabella VIII Terapia di supporto con mesoglicano nel trattamento dell’ulcera venosa* * Costi reali per il paziente. I prezzi d'acquisto del farmaco sono quelli riportati in "L'Informatore Farmaceu- tico" - Edizione 2004. ocigolosopamehcS oremuN olcic/inoizefnoc ocitueparet aiparetotsoC otnemirefiR ocifargoilbib esoD aminim niatatropir arutarettel gg03rep.m.ieid/gm06- gg03rep.o.peid/gm05- gm06/f01ad.fnoc3 gm52/spc05ad.fnoc2 olcic/orue8,621 ocitueparet ]05[ esoD amissam niatatropir arutarettel gg02rep.m.ieid/gm06- gg07rep.o.peid/gm001- gm06/f01ad.fnoc2 gm52/spc05ad.fnoc6 olcic/orue3,422 ocitueparet ]9[ oiggasoD eid/oidem gm52adspc2 __ eid/orue891,1 -®lesseV otnussaiR ehcitsirettarac ottodorpled Tabella VII Terapia di supporto con sulodexide nel trattamento dell’ulcera venosa* * Costi reali per il paziente. I prezzi d'acquisto del farmaco sono quelli riportati in "L'Informatore Farmaceu- tico" - Edizione 2004. 115Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, M.Eandi Terapia nella Sindrome Post-Trombotica (SPT) Come già approfondito (vedi paragrafo “Efficacia terapeutica e tollerabilità”) sulodexide è stato studiato da Errichi et al. in relazione alla sua efficacia nel prevenire la comparsa di retrombosi in pazienti con trombosi venosa profonda ad alto e medio rischio [13]. In base ai dati risultanti da questo studio gli autori hanno svolto un’analisi economica al fine di valutare l’impatto che un evento trombotico può avere sulla collettività e, soprattutto, se la prevenzione di tali eventi con sulodexide rap- presenti una strategia costo/efficace. Errichi e colleghi hanno analizzato il fatto che, nel corso dello studio, su 178 pazienti trat- tati con placebo si sono verificati 32 eventi trombotici, pari a 17,9 eventi su 100 pazienti in due anni e cioè circa 9 eventi all’anno. Fra i 189 pazienti trattati con sulodexide, gli eventi trombotici sono stati 14; commisurato a 100 pazienti questo significa 7,4 TVP in due anni e circa 4 TVP all’anno: da questi dati appare che il trattamento di 100 pazienti con sulodexide evita circa 5 eventi trombotici all’anno. Per quantificare il risparmio ottenuto in tal caso dalla collettività gli autori hanno utilizza- to il costo medio di un evento trombotico quantificato da Cesarone e Belcaro in uno stu- dio svolto all’interno del San Valentino Project [50]; tale costo medio è risultato pari a 23.000 euro, per un risparmio totale, dovuto alla pre- venzione di 5 TVP, pari a 115.000. Questa somma non rappresenta però un guadagno netto, in quanto per ottenere questi risultati è necessario un investimento di circa 43.200 euro per l’acquisto del farmaco per la cura di 100 pazienti. Anche in questo caso il risparmio ottenibile mediante l’utilizzo di sulodexide come prevenzione di retrombosi può assume- re dimensioni più elevate se si considera tale patologia come parziale causa di altri disturbi vascolari: nel corso del trial considerato in- fatti il 25% dei pazienti con recidiva aveva sviluppato una grave ipertensione venosa con il conseguente rischio di incorrere nello svi- luppo di ulcerazioni. CONCLUSIONI Le Flebopatie rappresentano patologie ad elevato impatto socio-economico. L’evoluzio- ne naturale di queste malattie espone infatti fasce crescenti di popolazione alle complicanze più gravi, quali le ulcere venose. Oltre ai costi sostenuti per l’acquisto del materiale e per il personale impegnato nella medicazione delle lesioni, l’onere che grava sulla società è aumentato dai costi relativi alle ospedalizzazioni, ai trasporti, alle ore di lavoro perse e, non meno importante, alla ridotta qua- lità di vita dei pazienti affetti da tale patologia. Negli ultimi anni le tradizionali strategie at- tuate per la cura delle ulcere, medicazione ed elastocompressione, sono state affiancate al- l’utilizzo di terapie farmacologiche in grado di velocizzare il processo di guarigione agendo sui diversi meccanismi fisiopatologici coinvolti. Sulodexide è un antitrombotico eparinico indicato per il trattamento delle ulcere venose; la sua efficacia nell’aumentare la frequenza e la velocità di guarigione di tali lesioni è stata di- mostrata in diversi trial; questi effetti benefici sono stati rilevati dopo due mesi e confermati dopo tre mesi di trattamento. Sulodexide, velocizzando il processo di guarigione, contribuisce a ridurre i costi di- rettamente e indirettamente collegati alla pa- tologia e quindi induce un elevato risparmio a fronte di una spesa, per l’acquisto del far- maco, limitata e in linea con le altre sostanze aventi la medesima indicazione terapeutica. ocigolosopamehcS oremuN olcic/inoizefnoc ocitueparet aiparetotsoC otnemirefiR ocifargoilbib esoD aminim niatatropir arutarettel gg06repeid/gm009 adfnoc9 gm003/spc02 83,16 olcic/orue ocitueparet ]55[ esoD amissam niatatropir arutarettel gg081repeid/gm009 adfnoc72 gm003/spc02 41,481 olcic/orue ocitueparet ]23[ oiggasoD eid/oidem gm003adspc3 __ eid/orue420,1 -®nevoD -®enimsoneV otnussaiR ehcitsirettarac ottodorpled Tabella XI Terapia di supporto con diosmina orale nel trattamento dell’ulcera venosa* * Costi reali per il paziente. I prezzi d'acquisto del farmaco sono quelli riportati in "L'Informatore Farmaceu- tico" - Edizione 2004. NOTA BENE Per il calcolo del costo di terapia sono state considerate solo le formulazioni farmaceuti- che a base di diosmina che sono indicate in scheda tecnica per il trattamento delle ulcere venose 116 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Sulodexide: implicazioni cliniche ed economiche Alcuni trial hanno valutato l’efficacia clini- ca di sulodexide anche nel trattamento delle arteriopatie ostruttive croniche periferiche, mettendo in evidenza come tale farmaco sia in grado di migliorare la walking performance in pazienti affetti da claudicatio intermittens. Uno studio svolto recentemente nell’am- bito del San Valentino Project ha dimostrato l’efficacia del farmaco nel prevenire le recidive di trombosi; gli autori hanno rilevato che su 100 pazienti trattati, sulodexide evita in media 5 eventi trombotici ogni anno, per un rispar- mio netto di circa 70.000 euro a favore della società. In tutti i trial citati il farmaco è stato ben tollerato e la compliance è risultata elevata. In conclusione, appare chiaro come il pro- blema delle Flebopatie abbia un notevole im- patto socio-economico; risulta perciò di fon- damentale importanza eseguire un’accurata diagnosi e compiere una scelta terapeutica basa- ta sull’evidenza scientifica. È pertanto auspicabile l’approfondimento delle conoscenze sulla cura dei disturbi venosi e del loro decorso, eventual- mente mediante lo svolgimento di trial compara- tivi fra i diversi farmaci e l’implementazione di modelli farmacoeconomici. Le evidenze cliniche e farmacoeconomi- che di sulodexide nella terapia delle ulcere venose e nella prevenzione di alcune complicanze della Sindrome Post-Trombotica (cfr. retrombosi) rappresentano interessanti elementi da approfondire al fine di valutare la terapia con il miglior rapporto costo/efficacia per la cura e la prevenzione delle complicanze della IVC. BIBLIOGRAFIA 1. Almond S., O’Donnel O. 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Ogni articolo proposto per la pubblicazione su “Farmeconomia” è costituito da un testo di non più di 6.000 parole (escluse referenze e tabelle). Per cia- scun contributo è necessario inviare presso l’editore (via Passalacqua, 10 - 10122 TORINO): una stampa su carta in duplice copia del testo; una stampa su carta in duplice copia di eventuali tabelle, grafici e immagini (una per pagina); un dischetto da 3.5 pollici contenente il file di testo e di eventuali tabelle, grafici e immagini. I permessi a riprodurre materiale precedentemente pubblicato o ad utilizzare illustrazioni che possano identificare soggetti umani. I file devono essere preparati in ambiente DOS/ Windows. Si consiglia vivamente di usare i seguenti programmi: - file di testo: Word. - tabelle : Word, Excel - grafici: Excel, Power Point - immagini: formato TIFF, PCX, BMP, GIFF o JPEG. 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Il testo è strutturato secondo le seguenti sezioni: pagina 1: a.- Titolo; b.- Una interlinea senza testo; c.- Autori (indicando per ognuno il nome per este- so e il più alto titolo accademico) ; d.- Una interlinea senza testo; e.- Istituzioni di appartenenza; f.- Una interlinea senza testo; g.- nome, indirizzo, telefono dell’autore responsa- bile della corrispondenza riguardo l’articolo in questione. pagina 2 h.- La parola INTRODUZIONE; i.- Una sezione di testo che illustra gli obiettivi del lavoro; nuova pagina j.- Le parole MATERIALI E METODI; k.- Una sezione di testo che illustra i materiali e i metodi del lavoro; nuova pagina l.- La parola RISULTATI; m.- Una sezione di testo che presenta i risultati; nuova pagina n.- La parola DISCUSSIONE; o.- Una sezione di testo riportante la discussione del lavoro; nuova pagina p.- La parola BIBLIOGRAFIA; q.- La bibliografia del lavoro organizzata per ordine di citazione; nuova pagina r.- Un abstract di 300 parole circa in inglese. La bibliografia è organizzata secondo le regole del “New England Journal of Medicine”; pertanto la citazione dei riferimenti all’interno del testo è fatta inserendo i rispettivi numeri come apici. Eventuali tabelle e figure (identificate da numeri ara- bi) sono tutte corredate da una legenda sintetica che ne riassume il contenuto. Le pagine debbono essere numerate progressivamente scrivendo il numero nella parte inferiore del foglio. Lo stampato deve corri- spondere esattamente ai file riportati su dischetto. All’atto dell’invio dell’articolo l’autore deve fornire una lista di tutti gli articoli di argomento simile che sono stati precedentemente inviati ad altre testate e che quindi si possano considerare come duplicati o ridondanti dello stesso lavoro. L’autore deve avver- tire l’editore se il lavoro include soggetti su cui è stato pubblicato un precedente rapporto. Ognuno di questi lavori deve essere riportato nella bibliografia. 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