2005 6(1) 119Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio Analisi di costo di pemetrexed vs docetaxel nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule Roberto Ravasio* ABSTRACT OBJECTIVES: tocomparecostsofpemetrexedversusdocetaxel inpatientswithnon-smallcell lungcancer previously treated with chemotherapy paying special attention to the adverse events. MATERIALSANDMETHODS:acostanalysiswascarriedoutperformingcomparisonbetweenpemetrexed anddocetaxel.Clinicaldata (overall survival)andresourceconsumption(chemotherapydrugs,G-CSF,and hospitalizationsdue toadverse events)wereobtained froma randomizedphase III trial.Theeconomic evaluation was based on direct costs using local Italian unit costs (euro 2005). The perspective was the NationalHealthService's. RESULTS: thestudy results showed thatmeansurvivalofpemetrexed (8,3months;0,69years)washigher than meansurvivalofdocetaxel (7,9months;0,66years).Themeancostof treatmentwithpemetrexedwas 8.684,26 euros andwithdocetaxelwas6.182,87euros.Thisdifferencewasnearlyoffset by thedifference in the costs of adverse events: themeancost of adverse events due to chemotherapy treatmentwith pemetrexed (493,93 euros) turnedout tobe lower thanwithdocetaxel (2.394,34euros). CONCLUSION: thepresent cost-analysis couldbea stableground for a further cost-utility analysis, aimedat reaching a more cost-effectiveness management of the chemotherapy-related adverse effects in patients with NSCLC. Keywords:pemetrexed,docetaxel,non-smallcell lungcancer,costanalysis Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2): 119-126 ANALISI ECONOMICA *WoltersKluwer Health,Adis InternationalLtd, Milano INTRODUZIONE Ilcarcinomapolmonare(CP)èuntipoditu- more tra i più diffusi. Si stima che nel 2000 in tuttoilmondocisianostati1,2milionidinuovi casie1,1milionididecessi[1].Piùprecisamente lo IARC (International Agency for Research onCancer)hacalcolato in tutto ilmondoper il 2000337.115nuovicasi traledonnee901.746 tragliuomini.Conriferimentoallarealtàitaliana, sempre nel 2000, i nuovi casi sono stati poco menodi30.000tragliuominiecirca6.000trale donne [2]. Il CP rappresenta nel mondo occi- dentalelaprincipalecausadimortepercancroe lasecondacausageneraledimortedopolema- lattiecardiovascolari.Lamortalitàassociataal carcinomapolmonare, raddoppiatadal1960al 1980,ètriplicatanel1999passandodal10%al 30%esi è assestata sul rapportodi 95casi per 100.000 individui. Muoiono per carcinoma polmonarepiùpersonecheperle trepiùcomu- nineoplasie(colon-retto,mammellaeprostata) considerateinsieme[3]. LaprognosidelCPèfra lepiù infauste, in media solo il 10-15%dei pazienti sopravvive dopo 5 anni dalla diagnosi. Tra i fattori di ri- schionoti, il fumodisigarettaèilpiùimportan- te; infatticirca l�80-90%deipazientiaffettida CP è stato a lungo esposto al fumo. Il carcinomapolmonarenonapiccolecel- lule (NSCLC-Non Small Cell Lung Cancer), unsottotipodelCP, rappresentacircal�80%di tutti icasidicancroaipolmoniedèriconduci- bile a tre isotipi principali quali: carcinoma squamoso, carcinoma a grandi cellule e adenocarcinoma[4-6]. Lafasciadietàpiùcolpitaèquellacompre- safra i50e i60anni. Il trattamentodelNSCLCcomportafonda- mentalmente tre opzioni terapeutiche usate singolarmenteoinvariecombinazioni tempo- rali: 1) chirurgia, 2) radioterapia e 3) chemioterapia. L�interventochirurgico,ovepossibile,èda considerarsi come il trattamento standard, se- guitoomenodachemioterapiae/oradioterapia. 120 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo di pemetrexed vs docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC AMP IMP GMP RNA & DNA Synthesis PRPP + Gln 10-CHO-FH4 5, 10-CH -FH2 4 FH4 FH2dTMP DNA Syntesis dUMP GARFT TS DHFR Pemetrexed Pemetrexed-Glun GGH Pemetrexed C e ll m e m b ra n e FPGS Folate Carriers (mainly RFC) Figura 1 Pemetrexed: meccanismo d�azione In generale però il tasso di sopravvivenza deipazientièstrettamentecorrelatoconlosta- dio della malattia. Infatti il tasso di sopravvi- venzaacinqueannineipazienticonNSCLCdi stadioIoIIpuòvariare traun40-70%,mentre selostadiodellamalattiaèavanzato(stadioIII o IV) tale tassodiminuiscescendendoameno del10%,soprattuttoperqueipazientiperiquali nonèpiùpossibile intervenirechirurgicamen- te. In questo ultimo caso, recenti studi hanno dimostrato che alcune chemioterapie sistemiche(seguiteomenodalla radioterapia) possonomigliorarelasopravvivenza[5,7-10]. La chemioterapia si basa sull�impiego di farmaciantineoplastici ingradodibloccare la proliferazionedellecelluletumoraliediprovo- carne la morte. La scelta del trattamento chemioterapicodevetenerecontoinparticolar mododelprofilodi eventi avversi.La finalità principaledel trattamentodeveessere l�allun- gamento della sopravvivenza complessiva e della sopravvivenza libera da malattia senza dar luogo a una tossicità eccessiva per il pa- ziente. Pemetrexed è un nuovo antimetabolita antitumoraledotatodiunampiospettrod�azio- needipeculiaricaratteristichefarmacologiche. Pemetrexed appartiene alla classe degli antifolatiedesplica lasuaazionetramite inter- ferenza con la sintesi purinica e pirimidinica medianteinibizionedidiversienzimifolato-di- pendenti. Pemetrexed presenta rispetto altri farmaci della stessa categoria (methotrexate, raltitrexed)multipli targetenzimaticid�azione; inibisce infatti, oltre alla GARFT, anche la timidilato-sintetasi (TS) e la diidrofolico- reduttasi(DHFR)(Figura1)[11-15]. La spiccata attività antitumorale di pemetrexed si ritiene sia dovuta non solo al- l�originale e unico meccanismo d�azione ma anche ad altre peculiari caratteristiche farmacologiche come il tipo di trasporto intracellulareelapoliglutammazione. Dal punto di vista farmacologico, pemetrexed viene trasportato attraverso la membranacellularemedianteunsistemaditra- sporto attivo mediato da uno specifico recettoreperifolati(folatereceptor)perilquale possiedealtaaffinitàemedianteunsistemadi diffusione facilitatadaun trasportatore speci- fico (reduced folate carrier) ad alta capacità. Alivellointracitplasmaticopemetrexedsu- bisceunapoliglutammazionechelo trasforma in un metabolita attivo. Questo metabolita ha un�attività citotossica 100 volte superiore a pemetrexed stesso. GlistudiclinicidifaseI-IIhannoconferma- to l�attivitàantineoplasticadel farmaco innu- merose neoplasie solide, quali carcinoma polmonare non microcitoma, mammario, colorettale, gastrico, pancreatico, vescicale, testa-colloeneimesoteliomi,ancheinpazienti estesamentepretrattati.La farmacocineticadi pemetrexedsegueunmodelloaduecomparti- menti conunaemivitadicirca2,7oreeil78% del farmacoviene escreto immodificato nelle urine.Latossicitàdoselimitanteneiprimistu- di clinici è risultata la mielotossicità (neutropenia e piastrinopenia); altre tossicità osservate con minor frequenza sono state mucosite, diarrea, rash cutaneo ed edema. Un�analisimultivariatadei fattoricliniciebio- logicipredittividiquesta tossicità, effettuata sull�intero database degli studi condotti con pemetrexed, ha fatto osservare che elevate concentrazionipretrattamentodiomocisteina sericaeranoassociateadunmaggiore rischio di sviluppodi tossicitàgravi.Epoiché lecon- centrazioni plasmatichedi omocisteina sono inversamentecorrelatecon leconcentrazioni divitaminaB12e folati, si è ipotizzatoche la deplezionedi talivitaminefosseallabasedel- la tossicità ematologica grave osservata in taluni pazienti, soprattutto negli studi euro- pei.Aconfermadi tale ipotesi, è statosucces- sivamentechiaritoche l�associazionedivita- minaB12efolati era ingradodi ridurresigni- ficativamente l�incidenza di tossicità ematologicaenon-ematologicagraveedimor- talità associata senza comprometterne l�effi- cacia (Figura2). 121Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio Tabella I Caratteristiche demografiche P e rc e n tu a le d i p a z ie n ti no acido folico/B (n=394)12 Toxic Death 4,2 1,4 3 0,5 G4 PLT 18 8 G4 Neutropenia 22 11 G4 Hem Tox p = 0 ,0 0 0 8 p = 0 ,0 0 0 7 n s p = 0 ,0 0 6 acido folico/B (n=196)12 Figura 2 Tossicità ematologica (Hem Tox) e decessi correlati alla tossicità (Toxic Death) di pemetrexed come rilevati prima e dopo l�introduzione della integrazione vitaminica (acido folico e Vitamina B12) nei trial clinici di fase III ehcitsirettaraC dexertemeP )382=n( lexatecoD )882=n( inna,àtE aidem 95 75 egnar 18-22 78-82 %osseS ihcsam 6,86 3,57 Pemetrexed è oggi approvato dalla FDA (Food & Drug Administration) e dallaAgen- ziaEuropea(EMEA),oltrecheperil trattamen- todiprimalineadelMesoteliomaPleuricoMa- ligno (MPM), anche per il trattamento di se- conda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). L�approvazione di pemetrexednelNSCLCsibasa sui risultati di unimportante trialclinicodifaseIII [16]. OBIETTIVI L�obiettivo del presente studio è di con- frontare i costi di trattamento di pemetrexed rispettoadocetaxel,conparticolareriferimen- toallagestionedeglieffetticollaterali,nel trat- tamento di seconda linea del carcinoma polmonarenonapiccolecellule. MATERIALI E METODI Premessa Idaticliniciutilizzatiperquestavalutazio- ne economica sono stati presi dai risultati di unostudiorandomizzatodi faseIII [14]. Nello studio internazionale è stato som- ministratoaipazienti reclutatiunodeiduere- gimi di trattamento di seguito indicati: 1) pemetrexed500mg/m2 somministratopervia endovenosanelprimogiornodiunciclodi21 giorni,e2)docetaxel75mg/m2somministrato per via endovenosa nel primo giorno di un ciclodi21giorni. Laprospettivadellavalutazioneeconomica èquelladelServizioSanitarioNazionale(SSN). Sonostaticonsideratiicostidirettisanitariquali: 1)farmacichemioterapici,2)fattoridicrescitae 3)ricoveripergravieffetticollaterali indottidal trattamentochemioterapico. Dal trial clinico [14] sono stati ottenuti i datid�efficaciaclinicadei trattamentie ilcon- sumodi risorsedeipazienti,mentre sonostati calcolati,conriferimentoallasituazioneitalia- na, idatidicostodelledueterapieaconfronto. Lastimadeicostièriferitaal2005. Popolazionedeltrialclinico Nellostudiodi faseIIII sonostatiarruolati 571pazientidivisi induegruppi inbaseal trat- tamento chemioterapico somministrato, 283 trattati con pemetrexed e 288 trattati con docetaxel. I due gruppi sono risultati ben bi- lanciati in base alle caratteristiche sia demografichesiaanamnestiche(TabellaIeII). L�età media è risultata leggermente supe- rioreper i soggetti trattati conpemetrexed(59 anni) rispettoaquelli condocetaxel (57anni). Inentrambi icasisièriscontrataunamaggiore presenza di soggetti maschi (pemetrexed 68,6%;docetaxel75,3%)(TabellaI). In tutti e due i gruppi circa il 75%dei pa- zientihauntumoreinfaseavanzata(stadioIV) (Tabella II), con prevalenza del sottotipo adenocarcinoma(pemetrexed54,4%;docetaxel 49,3%) e il tempo trascorso dalla ultima chemioterapiaprecedente l�arruolamentoèin- ferioreai tremesinel50%circadeicasi.Anche i tassi di risposta ai trattamenti somministrati inprecedenzaallostudiosonosovrapponibili. Efficacia La sopravvivenza media associata al trat- tamentoconpemetrexed, per ilcuicalcolosiè fatto riferimentoaquantoevidenziatodal trial clinicodi fase III [14], è risultata leggermente migliore(8,3mesi;0,69anni) rispettoaquella correlataalgruppo trattatocondocetaxel (7,9 mesi;0,66anni). 122 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo di pemetrexed vs docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC Tabella III Risorse consumate etneizaprepetamusnocesrosiR dexertemeP )382=n( lexatecoD )882=n( aiparetoimehcidilciC )otnemattartidilcico(inoisufniidoremun 00,4 00,4 olcicrepenoizartsinimmoS m/gm(lexatecodidetneizaprepelatotoiggasod 2) 0 5,721 m/gm(dexertemepidetneizaprepelatotoiggasod 2) 058 0 olcicrepitnatimocnocicamraF ).zap%(aticsercidirottaf %6,2 %2,91 ilaretallocittefferepinoizazziladepsO ).zap%(odarg4/3idaineportuen %5,1 %4,31 ).zap%(itaredisedniitteffeirtla %4,6 %5,01 Tabella II Caratteristiche anamnestiche * CR = risposta completa; PR = risposta parziale; SD = malattia stabile; PD = peggioramento della malattia ehcitsirettaraC dexertemeP )382=n( lexatecoD )882=n( )%(VIoidatS 9,47 7,47 *otnemattartetnedecerplaatsopsiR RP/RC 7,53 5,63 DS 5,73 3,23 DP 9,62 3,13 aiparetoimehcamitlualladopmeT )%(isem3< 4,05 1,84 aigolotsI )%(amonicraconeda 4,45 3,94 )%(esomauqselullecaamonicrac 6,72 3,23 anietsicomoolleviL )%(L/lomµ21< 4,17 9,86 )%(aiparetoidaretnedecerP 2,44 5,54 Risorseconsumate I consumi di risorse associati ai pazienti del trialclinicoriguardanolasomministrazione dellachemioterapia(pemetrexedodocetaxel), dei fattori di crescita, e il ricovero per effetti collaterali (neutropeniafebbrileealtrigravief- fetticollaterali)(TabellaIII). Il numero medio di cicli somministrato è stato di quattro per ciascun gruppo, con un range di 1-20 per pemetrexed e di 1-14 per docetaxel. Il dosaggio totale per ciclo di terapia di pemetrexedèparia850mgcalcolatomoltipli- candoildosaggiodi500mg/m2per1,7/m2 (in- dicedisuperficiecorporea).Nellostessomodo è stato calcolato il dosaggio complessivo per cicloperdocetaxelparia127,5mg(75mg/m2 moltiplicatoper1,7/m2). Ad alcuni pazienti in entrambi i gruppi (pemetrexed2,6%;docetaxel19,2%)sonostati somministrati i fattoridicrescita,cometerapia preventiva e/o di cura per la neutropenia feb- brile.Lasomministrazionedeifattoridicresci- ta èavvenutaconundosaggiodi300mcg/die per laduratadi11giorni. Nelgruppoconpemetrexedl�1,5%deipa- zienti ha avuto almeno un episodio di neutropenia febbrile di gravità tale da richie- dere un ricovero ospedaliero. Nel gruppo docetaxel talepercentualesaleal13,4%. Inoltreunapercentualemaggioredipazien- ti trattaticondocetaxel (10,5%)èstata ricove- rata a causa di altri gravi effetti collaterali correlatial trattamentorispettoaipazienticon pemetrexed(6,4%). CostiUnitari NellaTabellaIVsonoriportati icostiunita- riconsideratinellavalutazioneeconomica,con le rispettive fonti. Il contributo originale del presente studio è rappresentato dall�adatta- mentodeicostiallasituazione italiana. Ilcostodeimaterialiequelloorariodelper- sonalesanitario(medicieinfermieri) impiegati per la somministrazione (infusione) del tratta- mentochemioterapicoèstatocalcolatoallaluce deirisultatidiunostudiocondottodaBondonio etal.1995[17]erivalutatotramitel�indicegene- raledeiprezziISTAT2005.Lacomponente�co- stodel personale sanitario� è stata calcolata in baseall�effettivotempodisomministrazioneper ogni ciclo chemioterapico (10 minuti per pemetrexede60minutiperdocetaxel). Il consumo dei fattori di crescita è stato valorizzato sulla base del prezzo (uso ospedaliero)riportatosull�InformatoreFarma- ceutico2005,mentreperpemetrexededocetaxel sonostatiapplicati iprezziscontati,concorda- ti con ilMinisterodellaSanità. 123Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio Tabella IV Costi unitari delle risorse consumate iratinUitsoC niirolaV orue etnoF aiparetoimehcalledenoizartsinimmoS ).nas.srepeilairetam(enoisufnialognisotsoc 05,54 5991lateoinodnoB lexatecodidgmrepotsoc 70,7 %16otnocs,EPICallebatadpsoozzerP ilgatihccevied%7ledenoizargetninoc dexertemepidgmrepotsoc 04,2 5002ocituecamraferotamrofniozzerP itnatimocnocicamrafenoizartsinimmoS aticsercidirottafgcmrepotsoc 74,0 5002ocituecamraferotamrofniozzerP ilaretallocittefferepinoizazziladepsO )893GRD(elirbbefaineportuenotsoc 00,469.5 elanoizaNoiraffiraT )493GRD(itaredisedniitteffeirtlaotsoc 36,587.3 elanoizaNoiraffiraT Per valorizzare il ricovero ospedaliero per neutropenia febbrile è stata considera- ta come proxy la tariffa rimborsata a livello nazionale prevista per il DRG 398 (disturbi del sistema reticoloendoteliale e immunitario con complicazioni) in quanto, in base ai risultati di uno studio di Lucioni et al. 2005 [18], questo DRG è risultato es- sere quellomaggiormente associato ai rico- veri per neutropenia febbrile. La stessa metodologia è stata impiegata pervalorizzare i ricoveriospedalieridovutiad altri gravi effetti collaterali correlati al tratta- mentochemioterapico.Inquestocasosièadot- tatacomeproxy la tariffanazionalerimborsata per il DRG 394 (altri interventi sugli organi emopoietici). RISULTATI Costitotaliditrattamento Ilcostomedioditrattamentodipemetrexed è risultato maggiore rispetto a quello di docetaxel:8.684,26eurovs6.182,87eurorispet- tivamente(TabellaV-Figura3), Ildifferenzialefraiduecostimedidi tratta- mento,paria2.501,39euro,ègeneratodalmag- giorcostodisomministrazione(farmaco+infu- sione)dipemetrexed(8.190,33euro)rispettoa quellodidocetaxel(3.788,53euro).Questadif- ferenza (4.401,80 euro) viene in parte controbilanciatadalcostomedioassociatoalla gestione degli effetti collaterali, quali preven- zionee/otrattamentodellaneutropeniafebbrile (fattoridi crescitae ricoveriospedalieri) ealtri gravi effetti collaterali correlati al trattamento chemioterapicosomministrato,cherisultapari a493,93europerpemetrexedea2.394,34euro perdocetaxel: ilgruppodocetaxelspendecirca 5 volte in più rispetto a pemetrexed per la ge- stionedeglieffetticollaterali(Figura4). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Lapresentevalutazioneeconomicahacal- colatodalpuntodivistadelServizioSanitario Tabella V Costo medio per paziente enoizircseD elatoTotsoC )orue(itsoCdexertemeP lexatecoD aiparetoimehcenoizartsinimmoS 33,091.8 35,887.3 08,104.4 inoisufniotsoc 33,03 00,281 lexatecodotsoc 00,0 35,606.3 dexertemepotsoc 00,061.8 00,0 itnatimocnocicamrafenoizartsinimmoS 81,261 76,791.1 94,530.1- aticserciderottafotsoc 81,261 76,791.1 ilaretallocittefferepinoizazziladepsO 47,133 76,691.1 39,468- )893GRD(elirbbefaineportuenotsoc 64,98 81,997 )493GRD(itaredisedniitteffeirtlaotsoc 82,242 94,793 etneizaprepelatoToideMotsoC 62,486.8 78,281.6 93,105.2 124 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo di pemetrexed vs docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC differenze cliniche nel profilo degli effetti collaterali.Nelgruppotrattatocondocetaxelc�è un maggior numero di episodi di neutropenia febbrileeunmaggior ricorsoallasomministra- zione dei fattori di crescita rispetto al gruppo trattatoconpemetrexed.Inparticolaredocetaxel hafattoregistrareunamaggiorpresenzadirico- veriperneutropeniafebbrile(pemetrexed1,5%; docetaxel13,4%)eperaltrigravieffetticollaterali (pemetrexed6,4%;docetaxel10,5%)eunmag- giorconsumodi fattoridi crescita (pemetrexed 2,6%;docetaxel19,2,%). Questesostanzialidifferenzeclinicheditolle- rabilitàtrovanoulterioreconferma nell'analisidella sopravvivenza libera da tossicità [19] (Figura 5) dove si dimostra il superiore rapporto di rischio beneficiodipemetrexedneiconfrontididocetaxel neltrattamentodisecondalineadelNSCLC. Ilcostomedioperpazienteèdi8.684,26euro perpemetrexededi6.182,87europerdocetaxel. Ladifferenzadicostofra idueregimisistemici èda imputarsiprincipalmentealdiversocosto dellasomministrazionedellachemioterapia(far- maco e infusione) con pemetrexed (8.190,33 euro) rispettoaquellacondocetaxel (3.788,53 euro),cheèinpartecontrobilanciatodalminor costo correlato agli effetti collaterali (pemetrexed 493,93 euro; docetaxel 2.394,34 euro). Inparticolare ilcostomedioperpaziente perlasomministrazionedifarmaciconcomitanti (fattoridicrescita)didocetaxel(1.197,67euro) è risultatodicirca settevolte superioreaquel- lo di pemetrexed (162,18 euro).Anche la ge- stione delle ospedalizzazioni causate dalla neutropeniafebbrileevidenziaundifferenziale significativo tra idue trattamenti conuncosto medioperpemetrexed(89,46euro)dicircanove volteinferioreaquellodidocetaxel(799,18euro). Infine i ricoveri ospedalieri causati daaltri ef- fetti indesiderati correlati al trattamento che- mioterapico somministratomostranounmag- gior costo medio per docetaxel (397,49 euro) rispettoapemetrexed(242,28euro). Lapresenteanalisidicostopuòrappresen- tare una solida base per successive analisi di costo-utilità per una migliore gestione degli effetti collaterali associati al trattamento che- mioterapicosomministratoperquestatipologia dipazienti. Inquestaprospettivameriterebbe- romaggioriapprofondimentigliaspetti relativi alla qualità della vita correlata alla presenzao menodeglieffetticollaterali. Si ringraziaper la collaborazione il dottorAndrea Ardizzoni C o s to m e d io p e r p a z ie n te e ff e tt i c o ll a te ra li (e u ro ) 2.500 2.000 500 0 1.500 1.000 Trattamento chemioterapico Somministrazione farmaci concomitanti Ospedalizzazione per effetti collaterali Pemetrexed Docetaxel Figura 4 Costo medio per paziente effetti collaterali C o s to m e d io p e r p a z ie n te (e u ro ) 9.000 8.000 7.000 3.000 2.000 1.000 0 Somministrazione chemioterapia 6.000 5.000 4.000 Trattamento chemioterapico Somministrazione farmaci concomitanti Ospedalizzazione per effetti collaterali Pemetrexed Docetaxel Figura 3 Costo medio per paziente Nazionale i costi di trattamento associati a pemetrexed e a docetaxel nel trattamento di secondalineadelcarcinomapolmonarenona piccolecelluleconparticolareriferimentoalla gestionedeglieffetticollaterali. Idatidiefficacia (sopravvivenzamedia)e diconsumodelle risorsesonostati trattidaun trial clinico randomizzato di fase III [14]. La sopravvivenzamediadipemetrexed(8,3mesi- 0,69 anni) è risultata superiore a quella di docetaxel(7,9mesi-0,66anni). Sebbene ci sia quasi una sostanziale equi- valenzadiefficaciatraiduetrattamenti,inquanto ladifferenzadisopravvivenzamediaèminima, si è riscontrata però la presenza di importanti 125Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati R. Ravasio BIBLIOGRAFIA 1. ParkinDM,BrayFI,DevessaSS.Cancerburdenfor theyear2000: theglobalpicture.EurJCancer2001;37(suppl 8):S4-S66. 2. http://www.iarc.fr 3. http://www.cesil.com/maggio01/italiano/5todita.htm 4. Stephens R, Fairlamb D, Gower N, et al. The Big Lung Trial (BLT): Determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results in the supportive caresetting.ProcAmSocClinOncol2002;21:219a. 5. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer.Ameta-analysis usingupdate dataon individual patients from52 randomized clinical trials.BMJ1995; 311: 899-909. 6. GrilliR,OxymanA,JulianJ.Chemotherapyforadvancednon-smallcell lungcancer:Howmuchbenefit isenough? JClinOncol1993;11:1866-1872. 7. RosellR,Gomez-CodinaJ,CampsC,etal.PreresectionalchemotherapyinstageIIIAnon-smallcell lungcancer:a 7-yearassessmentofarandomizedcontrolled trial.LungCancer1999;47:7-14. 8. Roth J,Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomised trial comparing preoperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. LungCancer1998;21:1-6. 9. LangerCJ. Inductionorneoadjuvant therapy inresectablenon-smallcell lungcancer.SeminOncol1999;26:34-9. 10. EberhardtW,BildatS,KorfeeS.Combinedmodality therapy inNSCLC.AnnOncol2000;11:85-95. 11. Clarke S, Boyer M, Millward M, et al. Phase II study of LY231514, a multi-targeted antifolate, in patients with advancednon-smallcell lungcancer (NSCLC).ProcAmSocClinOncol1997(abstr1670);16:465a. 12. RusthovenJ,EisenhauerE,ButtsC,etal.MultitargetedantifolateLY231514as first-linechemotherapyforpatients with advanced non-small cell lung cancer: A phase II study - National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.JClinOncol1999;17:1194-1199. 13. Smit E, Mattson K, von Pawel J, et al. ALIMTA(pemetrexed disodium) as second-line treatment of non-small cell lungcancer:aphaseIIstudy.AnnOncol2003;14:455-460. S u rv iv a l D is tr ib u ti o n F u n c ti o n 1,00 0,25 0,0 Pemetrexed (n=265) 0,75 0,50 Toxicity Free Survival Time (Month) Docetaxel (n=276) 0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5 20,0 22,5 MTFS 7.5=mos 1-yr TFS=28.4% MTFS=2.3 mos 1-yr TFS=16.0% HR 0.57 95% CI of HR (0.47-0.69) P-value <.0001 Figura 5 Sopravvivenza libera da tossicità di grado 4 RT=received treatment HR=hazard ratio CI=confidence interval MTFS=median toxicity- free survival 126 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo di pemetrexed vs docetaxel nel trattamento di seconda linea del NSCLC 14. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versuscisplatinalone inpatientswithmalignantpleuralmesothelioma. JournalofClinicalOncology2003;21(14): 2636-2644. 15. Hanauske,AR, ChenV, Paoletti, et al. Pemetrexed disodium:Anovel antifolate clinically active against multiple solid tumors. TheOncologist2001;6:363-373. 16. HannaNHet al.Randomizedphase III trial of pemetrexedvsdocetaxel inpatientswithnon-small cell lungcancer previously treatedwithchemotherapy. JClinOncol2004;22:1589-97 17. Bondonio P, Eandi M. Tempi e costi di lavoro associate al trattamento farmacologico: analisi di alcune opportu- nitàdirisparmio.Farmaeconomia1995;2(3):36-45. 18. LucioniC,CrippaL,LeonciniO,etal.Ilcostodiunaneutropeniafebbrile.Farmeconomiaepercorsi terapeutici2005; 6(1):21-24 19.Pujol JL,etal. Risk-BenefitofPemetrexedCompared withDocetaxel inpatientswithadvancedNSCLCpreviously treatedwithchemotherapy:ananalysisof toxicity- free survival.EuropeanSociety forMedicalOncology,Vienna, Austria,Oct29-Nov2,2004.PosterPresentation