2005 6(1) 141Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia Antonella Bacchieri*, Ermanno Attanasio§# This paper is a review of the decision tree methodology. This is a very useful technique in complex decision making, when the consequences of the decisions are distant in time and the information upon which we can rely is uncertain. Decision trees are the basic structure underlying most applications of decision analysis in medicine. However, in this review we only cover their application to the pharmaco-economic field. The main steps of this decision analysis are explained. Thereafter, a case study from the literature is used as an example, i.e. an application of the decision tree analysis to a study aimed at comparing two different drugs in the treatment of gastro-esophageal reflux. The main focus of our paper is on the statistical aspects, which include the definition and quantification of the outcome variables, the definition and quantification of the probabilities of occurrence of the uncertain events considered in the decision tree, and the sensitivity analysis. The knowledge of the basic laws of the probability theory is mandatory for assigning correct values to the parameters of the decision tree (outcomes and probabilities). Finally, the sensitivity analysis is an important part of the work to be performed in the last stage of the decision analysis in order to measure the degree of robustness of the results when varying the assumptions. Keywords: decision tree methodology, pharmacoeconomics, sensitivity analysis Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2): 141-152 METODI * Dipartimento di Biostatistica e Gestione Dati, Sigma-tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. § Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia, Università di Roma “La Sapienza” # SIFEIT, Società Italiana per Studi di Economia ed Etica sul Farmaco e sugli Interventi Terapeutici INTRODUZIONE Tutti i giorni dobbiamo decidere del nostro avvenire fin dalle più banali azioni: prima di uscire di casa, con uno sguardo fuori della fi- nestra, ci informiamo sulle condizioni del tem- po per decidere su come vestirci. Se il tempo si presenta incerto, dobbiamo scegliere tra un abbigliamento, che ci impaccia ma ci ripara dal- l’acqua, e un altro, che ci assicura maggiore libertà nei movimenti ma ci espone a maggiori rischi di un bagno indesiderato. Se dobbiamo comprare un’automobile, le informazioni di cui abbiamo bisogno sono molto più numerose e la decisione da prendere è più complessa, ma siamo ancora in grado di governare le limitate variabili in gioco e di arrivare ad una decisio- ne, seppure in modo intuitivo. Esistono nume- rosi campi in cui la decisione dipende da un numero ancora maggiore di informazioni, non sempre certe, così da rendere necessario un approccio sistematico. Il campo della salute è uno di questi, dove anche il non decidere rap- presenta una decisione, dalla scelta di un anti- biotico in caso di infezione a quella di un inter- vento chirurgico d’urgenza. Questo articolo ha lo scopo di diffondere la conoscenza di una tecnica specifica del- l’analisi decisionale, basata sull’albero deci- sionale, uno strumento logico particolarmen- te efficace, sotto l’aspetto operativo, quando la decisione è complessa, l’informazione in- certa e le conseguenze sono temporalmente distanti dalla decisione [1]. Pertanto, dopo una breve rassegna dei fondamenti dell’analisi decisionale, viene esaminato questo approc- cio analitico applicandolo alla farmacoecono- mia, in particolare alla valutazione in termini economici e clinici di opzioni terapeutiche al- ternative. Per facilitare la comprensione di que- sto approccio, ci si avvale di un caso-studio, piuttosto semplice, tratto dal lavoro sul con- 142 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia fronto tra lansoprazolo e ranitidina nel tratta- mento del reflusso gastroesofageo (RGE) [2]. A quanti volessero approfondire gli argomenti dell’analisi decisionale si ricorda che molti dei concetti trattati nel presente lavoro (anche in Appendice), possono essere approfonditi nei testi citati in bibliografia e in particolare nell’Encyclopaedia of Biostatistics [3]. ORIGINI, DEFINIZIONE E OBIETTIVI DELL’ANALISI DELLE DECISIONI Le prime notizie sull’analisi delle decisioni risalgono agli studi di Ramsey sulle combina- zioni tra probabilità e utilità, quindi alla teoria dei giochi di Von Neumann e Morgenstern che gettarono le basi della ricerca operativa e del- l’analisi dei sistemi [4]. L’analisi delle decisioni si sviluppò durante la seconda guerra mondia- le, dall’uso da parte degli alleati delle tecniche analitiche per risolvere i problemi di allocazione delle risorse. Quindi fu diffusa nel mondo de- gli affari da Raiffa alla Harvard Business School e introdotta nel campo medico da Ledley e Lusted [5]. In quest’ultimo settore, la lettera- tura è particolarmente ricca di applicazioni, sia in campo diagnostico che terapeutico [6-11]. Dal 1977, con la nascita della Society for Medical Decision Making e della collegata rivista Medical Decision Making, l’analisi decisionale ha assunto un ruolo chiave nella valutazione delle procedure mediche e farmacologiche [4,12] ed è in grado di fornire un importante contributo allo sviluppo di linee guida cliniche e di politica sanitaria. La teoria delle decisioni ha connessioni interdisciplinari molto vaste e consolidate: queste vanno dalla medicina all’epidemiolo- gia, all’economia sanitaria, alla statistica. In particolare, va segnalata una vastissima lette- ratura sui metodi statistici per la teoria delle decisioni [13,14]. L’analisi decisionale è un metodo quantitativo per raggiungere una decisione, in condizioni d’incertezza, mediante l’esplicitazio- ne, in un modello, di tutti gli elementi rilevanti (azioni alternative, eventi aleatori ed esiti fina- li) [15]. In altre parole, l’analisi decisionale per- mette di identificare un percorso ottimale, tra i diversi possibili percorsi alternativi e ben defi- niti. Come vedremo più estesamente nel segui- to, il percorso ottimale è quello che massimizza (o minimizza) il valore atteso (medio) della va- riabile risposta d’interesse. Applicata alla farmacoeconomia, l’analisi decisionale mira a valutare le conseguenze (ge- neralmente in termini di costo e/o di esiti clini- ci) di ciascuna delle strategie terapeutiche in esame e le probabilità del verificarsi di queste conseguenze. Le diverse strategie vengono alla fine ridotte ad un valore che consente un loro confronto diretto per l’individuazione della strategia migliore. Pertanto, l’analisi decisio- nale gode delle caratteristiche [4] di essere esplicita (strutturazione in un modello com- prensivo di tutti i risultati possibili), quantitativa (assegnazione di valori come sti- me della probabilità del verificarsi di eventi e valutazione di esiti clinici), prescrittiva (iden- tificazione della strada da percorrere perché ottimale). I PASSI FONDAMENTALI DELL’ANALISI DECISIONALE L’analisi delle decisioni implica l’esecuzio- ne di una serie di passaggi che alcuni autori condensano in quattro fasi [8,9], altri in cin- que [1] e altri in sei [4]. Qui si preferisce la versione più analitica ovvero quella in sei pas- si fondamentali, in corrispondenza delle let- tere da a) ad f), ricordando che la differenza delle altre versioni consiste soltanto nell’uni- ficazione di alcuni punti: c) e d) riuniti sotto il titolo “caratterizzazione delle informazioni” [1,8,9]; e) ed f) sotto il titolo “scelta del per- corso” [8,9]. a) Definizione del problema Nell’analisi delle decisioni, così come in ogni altro tipo di analisi, è fondamentale defi- nire il problema, in particolare definire il “decisore” (persona o ente che ha la respon- sabilità di prendere la decisione) e i suoi obiet- tivi. Si ha così un riferimento sul “punto di vista” di chi prende la decisione. Inoltre, è in questo primo passo dell’analisi che vanno spe- cificate le variabili risposta d’interesse e va stabilito se queste devono essere massimizzate (ad esempio, il numero di anni di vita) o minimizzate (ad esempio, il costo per anno di trattamento). Infine, è sempre in questo ambi- to che si definiscono le strategie o azioni alter- native, nonché le loro conseguenze e la loro sequenza temporale. Per il presente caso-studio [2], il decisore è il Sistema Sanitario Nazionale (SSN), l’obietti- vo è la scelta del trattamento del reflusso ga- stroesofageo, in grado di assicurare il miglior rapporto costo/efficacia e, pertanto, le variabi- li risposta a cui si è interessati sono l’efficacia dei trattamenti (espressa come proporzione di 143Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio pazienti guariti) e i costi a questi connessi. In questo articolo sono state considerate soltanto due strategie alternative per il con- trollo della secrezione dell’acido gastrico, vale a dire il trattamento con il lansoprazolo, che è un inibitore della pompa protonica e quello con la ranitidina, che è un H 2 antago- nista. Le conseguenze di tali trattamenti pos- sono essere: la guarigione dopo quattro set- timane; la guarigione dopo otto settimane; la non guarigione. b) Strutturazione dell’albero decisionale L’albero decisionale è lo strumento che per- mette di illustrare la struttura logico-temporale del processo decisionale. Esso si sviluppa, convenzionalmente, da sinistra verso destra e descrive, in maniera grafica, la sequenza tem- porale degli eventi aleatori, delle azioni intra- prese e delle loro conseguenze. In altre parole, la forma dell’albero mette in risalto le azioni alternative di cui il “decisore” può disporre, gli eventi che ne conseguono e gli esiti connessi ad ogni possibile scenario di azioni e conse- guenze. Nell’albero (Figura 1) esistono alcuni pun- ti cruciali, detti nodi, che sono di tre tipi: - nodi decisionali, rappresentati graficamen- te da un quadratino, indicano il punto in cui va fatta una scelta. Le diramazioni a destra di questi nodi descrivono le strate- gie o azioni alternative che devono essere valutate; - nodi aleatori, rappresentati graficamente da un cerchietto, indicano il punto in cui si possono verificare uno o più risultati aleatori. I rami che fuoriescono da questi nodi devono rappresentare l’intero univer- so di eventi o risultati (la somma delle pro- babilità del verificarsi di questi eventi deve sempre risultare uguale a 1); - nodi terminali, situati all’estrema destra dell’albero e rappresentati graficamente da un triangolino, indicano il risultato o esito finale di un dato percorso. Per il caso-studio qui considerato [2], l’al- bero decisionale è descritto in Figura 2. Da notare che, per entrambi i farmaci (lansoprazolo 30 mg/die e ranitidina 300 mg/ die), la somministrazione inizia con un periodo di 4 settimane. In caso di non guarigione, lo stesso trattamento viene proseguito per altre 4 settimane, per un totale di 8 settimane, dopo le quali lo studio è concluso e l’esito è defini- to, in modo dicotomico, dalla guarigione o dal- V=Visita Medica E=Endoscopia V+E Ranitidina (300 mg/die) RGE Non guariti e ritrattati Guariti Lansoprazolo (30 mg/die) Non guariti Guariti Non guariti e ritrattati Guariti Non guariti Guariti V+E V+E V+E V+E Periodi di trattamento prime 4 settimane seconde 4 settimane Figura 2 Albero decisionale per il trattamento del reflusso gastroesofageo (RGE) Nodo decisionale Nodo aleatorio Nodo terminale Evento Intervento A Intervento B conseguenza A1 conseguenza A2 conseguenza B1 conseguenza B2 esito A1 esito A2 esito B1 esito B2 Figura 1 Struttura dell’albero decisionale la non guarigione del paziente. La scelta del trattamento costituisce il primo punto di dira- mazione dell’albero (unico nodo decisionale del caso-studio) dal quale fuoriescono i rami che rappresentano i due trattamenti alternativi (o si percorre la strada del lansoprazolo, oppu- re quella della ranitidina). Per ciascuno dei due farmaci, il prolunga- mento del trattamento è rappresentato da uno dei due rami che fuoriesce dal primo nodo ale- atorio. Ad ogni nodo, ognuna delle due strate- gie include una visita medica e un’endoscopia: sono previste quindi due visite e due endo- scopie per ogni paziente che guarisce nel cor- so delle prime quattro settimane; tre visite e tre endoscopie per gli altri pazienti. 144 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia c) Assegnazione delle probabilità Tutti i rami che fuoriescono dai nodi aleatori rappresentano degli eventi che possono verifi- carsi con una certa probabilità, che va quantificata per ogni ramo. L’assegnazione del- le probabilità rappresenta un compito molto delicato perché occorre far corrispondere ogni ramo al tipo di probabilità che questo richiede: confondere una probabilità congiunta con una probabilità condizionata, oppure una probabili- tà pre-test con una post-test, porta sicuramente a decisioni sbagliate (vedi Appendice). È importante notare che, poiché i rami che fuoriescono dai nodi aleatori rappresentano l’uni- verso di tutti i possibili eventi, la somma delle probabilità assegnate ai rami provenienti da un singolo nodo aleatorio deve essere sempre ugua- le a 1 (o a 100, se le probabilità sono espresse in percentuali) (vedi ancora Appendice). Le probabilità assegnate ai rami del caso- studio sono ricavate dalla Tabella I e sono individuabili nell’albero decisionale rappresen- tato in Figura 3. d) Determinazione del valore di ogni outcome A tutti i nodi terminali, che rappresentano l’esito di ogni singolo percorso, deve essere attribuito un valore di esito o di risultato (det- to anche di outcome). Quindi, occorre asse- gnare tanti valori quante sono le variabili ri- sposta d’interesse. Nel caso-studio in esame, vengono consi- derate due variabili risposta: il costo e l’effica- cia clinica. Per la prima variabile, si deve asse- gnare il valore monetario unitario a ciascun percorso preso in esame. Per effettuare una valutazione completa, bisognerebbe conside- rare tutti i tipi di costo: i costi diretti (connessi direttamente alla malattia in esame, quali i costi legati alla diagnosi e alla terapia) e i costi indi- retti (connessi non direttamente alla malattia, quali le perdite di produzione, i costi di tra- sporto, etc.), anche quando si manifestano sotto forme intangibili (dolore, ansia, etc.). Per quanto concerne l’efficacia clinica, esempi di variabili risposta sono la variabile dicotomica “morte/sopravvivenza”, general- mente quantificata con 0 (=morte) e 1 (=so- pravvivenza), la variabile “anni di vita” o la variabile “anni di vita aggiustati per la quali- tà (QALYs)”. Nel primo caso, l’analisi dell’al- bero produrrà il tasso di sopravvivenza atte- so, nel secondo l’attesa di vita in anni, e infine, nel terzo caso, l’attesa di vita in QALYs. Nel caso-studio, sono stati considerati sol- tanto i costi sanitari diretti: il costo dei tratta- menti e quello della diagnosi del reflusso ga- stroesofageo, cioè il costo delle visite medi- che e quello degli esami endoscopici (Tabella II). Rispetto al lavoro originale [2], i costi sono stati semplicemente convertiti in euro (1 euro =1936,27 lire) e arrotondati a due cifre decimali. Non è stata effettuata alcuna altra operazione di rivalutazione o di sconto: infatti, l’obiettivo del presente lavoro è quello di illustrare il me- todo piuttosto che difendere la scelta di una qualunque tra le due alternative terapeutiche considerate. Per la valutazione dell’efficacia è stata uti- lizzata la variabile dicotomica “guarigione/non guarigione” quantificata con 1 (=guarigione) e 0 (=non guarigione). Ranitidina (300 mg/die) RGE Non guariti e ritrattati Guariti Lansoprazolo (30 mg/die) Non guariti Guariti Non guariti e ritrattati Guariti Non guariti Guariti 0,62 0,40 V+E V+E V+E V+E V+E 0,30 0,70 0,50 0,50 0,38 0,60 294,58 0 Costi Efficacia 294,58 1 178,28 1 283,53 0 283,53 1 172,76 1 Periodi di trattamento prime 4 settimane seconde 4 settimane V=Visita Medica E=Endoscopia Figura 3 Quantificazione dei parametri nel trattamento del reflusso gastroesofageo (RGE) Tabella I Probabilità di guarigione con il lansoprazolo e con la ranitidina * La probabilità di non guarire nelle seconde 4 settimane di trattamento, dato che la guarigione non è avvenuta nelle prime 4, è una probabilità condizionata (vedi Appendice) ed è uguale al rapporto tra la probabilità di non guarire nelle 8 settimane complessive e la probabilità di non guarire nelle prime 4 settimane. Pertanto, con il lansoprazolo tale probabilità è del 30% (= 0,12/0,40) mentre con la ranitidina tale probabilità è del 50% (= 0,31/0,62). La probabilità di guarire nelle seconde 4 settimane di trattamento, dato che non si è guariti nelle prime 4, si ottiene come complemento a 1 delle precedenti [per il lansoprazolo: 1- 0,30=0,70; per la ranitidina (1-0,50=0,50)] otnemattarT ipmetisrevidia)eriraugnon(eriraugidàtilibaborP 4emirpelleN enamittes elleN evisselpmoc *enamittes8 elleN ednoces 4 enamittes olozarposnaL )%04(%06 )%21(%88 )%03(%07 aniditinaR )%26(%83 )%13(%96 )%05(%05 145Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio Le quantificazioni delle variabili sopra de- scritte sono state riportate nell’albero decisio- nale in Figura 3. A titolo esemplificativo, il co- sto di 294,58 euro (in alto a destra nella Figura 3) rappresenta il costo del percorso di un pa- ziente affetto da RGE trattato con il lansoprazolo 30 mg/die per 8 settimane (108,66 euro) e che ha effettuato due visite mediche (46,48 euro) e tre endoscopie (139,44 euro). d) Scelta del percorso ottimale Questo passo consiste nell’analizzare l’al- bero decisionale mediante un procedimento detto di “mediazione e ripiegamento” (“averaging out and folding back”) [1,4,8,9], mediante il quale il decisore è in grado di com- parare in termini quantitativi l’efficacia dei trat- tamenti alternativi. La struttura ad albero faci- lita l’identificazione del percorso che “in me- dia” porta al miglior esito: ripiegando dai ri- sultati (nodi terminali) verso i nodi decisionali (folding back), si calcola il valore atteso (va- lore medio) dell’esito finale ponderando costi ed efficacia per ogni percorso con la probabi- lità del loro verificarsi (averaging out). Quin- di, in corrispondenza dei nodi decisionali, si eliminano tutti i rami con i valori medi peggio- ri. L’eliminazione di un ramo viene rappresen- tata graficamente apponendovi una doppia barra (//). L’analisi dell’albero per il caso-studio è il- lustrata nella Figura 4. Nell’ipotesi di trattare 100 pazienti, il costo atteso del trattamento con il lansoprazolo è di 22.480,00 euro con una me- dia di pazienti guariti pari a 88. Infatti, i calcoli fino al 2° nodo aleatorio (partendo da destra) sono: [(294,58 * 0,30 + 294,58 * 0,70) * 0,40 + 178,28 * 0,60] * 100 = 22.480,00 (in relazione ai costi) e [(0 * 0,30 + 1 * 0,70) * 0,40 + 1 * 0,60] * 100 = 88 (in relazione al numero di pazienti guariti). Sempre nell’ipotesi di trattare 100 pazienti, il costo atteso del trattamento con la ranitidina è di 24.143,74 euro con una media di pazienti guariti pari a 69. Infatti, i calcoli fino al 2° nodo aleatorio (partendo da destra) sono: [(283,53 * 0,50 +283,53 * 0,50) * 0,62 + 172,76 * 0,38] * 100 = 24.143,74 (in relazione ai costi) e [(0 * 0,50 + 1 * 0,50) * 0,62 + 1 * 0,38] * 100 = 69 (in relazione al numero di pazienti guariti). Il trattamento con il lansoprazolo risulta più vantaggioso di quello con la ranitidina. Il rap- porto costo/efficacia (ammontare di risorse ne- cessarie per ottenere la guarigione di un pa- ziente) è di 255,45 euro (=22.480,00/88) con il lansoprazolo e di 349,91 euro (=24.143,74/69) con la ranitidina. Dall’analisi incrementale (rap- porto tra la differenza di costo e la differenza di efficacia) si può ricavare un’altra utile informa- zione: modificare la scelta terapeutica, passan- do dal lansoprazolo alla ranitidina, comporte- rebbe un maggior costo di 87,57 euro [= V=Visita Medica E=Endoscopia Ranitidina (300 mg/die) RGE Non guariti e ritrattati Guariti Lansoprazolo (30 mg/die) Non guariti Guariti Non guariti e ritrattati Guariti Non guariti Guariti 0,62 0,40 0,30 0,70 0,50 0,50 0,38 0,60 294,58 0 Costi Efficacia 294,58 1 178,28 1 283,53 0 283,53 1 172,76 1 Costi: 22.480,00 Pz. guariti: 88 Costi: 24.143,74 Pz. guariti: 69 Figura 4 Analisi dell’albero decisionale nel trattamento del RGE (riferita a 100 pazienti) Tabella II Costi diretti del trattamento del reflusso gastroesofageo Una visita medica e un’endoscopia sono previste all'inizio di ciascun trattamento, alla fine delle prime 4 settimane e alla fine delle seconde 4 settimane (per un totale di 8 settimane). La dose dei farmaci somministrati è pari a 30 mg/die per il lansoprazolo e 300 mg/die per la ranitidina otsocidipiT )orue(itsoC iratinuitsoC eidorpo otnemattarT enamittes4id otnemattarT enamittes8id olozarposnaL 49,1 33,45 66,801 aniditinaR 47,1 18,84 16,79 acideMatisiV 94,51 99,03 84,64 aipocsodnE 84,64 69,29 44,931 146 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia (24.143,74-22.480,00)/(69-88)] per ogni pazien- te guarito; un risparmio dello stesso importo, si avrebbe, invece, passando dalla ranitidina al lansoprazolo. f) Analisi di sensitività Valutare la bontà del modello adottato per l’analisi è sempre fondamentale. Nel caso qui considerato, si tratta appunto di chiedersi se la struttura dell’albero decisionale è adeguata a rappresentare il problema oppure no. Nel caso-studio, se fossero stati trattati tutti i 100 pazienti per 8 settimane senza effettuare né visita medica, né endoscopia dopo le prime quattro settimane di trattamento, i risultati sa- rebbero stati diversi. È accettabile questo pro- tocollo alternativo dal punto di vista medico? In questo scenario bisognerebbe certamente valutare i rischi, in termini di effetti collaterali, e i relativi costi associati al ritrattamento dei pazienti già guariti dopo le prime 4 settimane. L’esempio non considera poi gli errori di dia- gnosi, assumendo implicitamente una sensibi- lità e una specificità del metodo diagnostico (visita medica ed endoscopia) ideali (entrambi pari a 1 o al 100%). È realistica quest’assunzio- ne? Può introdurre delle distorsioni nel con- fronto tra i due trattamenti? La scelta di un albero decisionale richiede sempre un’attenta valutazione critica con la formulazione di una serie di domande circa l’adeguatezza delle scelte effettuate. Alla fine, si deve accettare un compromesso tra l’esi- genza di costruire un modello il più aderente possibile alla realtà e quella di rispettare le esigenze pratiche: alberi decisionali troppo complessi sono generalmente poco utili. Una volta che la struttura dell’albero sia stata considerata soddisfacente, con l’analisi di sensitività si verifica l’entità del cambiamento a cui sono soggetti i risultati al variare, in un intervallo di valori ragionevoli, delle assunzioni fatte sui parametri considerati (probabilità e valori di esito). Tale analisi fornisce informa- zioni sulla robustezza dei risultati e permette di identificare quei parametri che maggiormente influiscono sulla loro determinazione. Occorre sottolineare come il termine “para- metro”, suscettibile di diversi significati, in questo contesto sta ad indicare una grandezza variabile e in tal senso è stato usato, fin dalla metà del XVII secolo, da Leibnitz e da altri ma- tematici. Occorre altresì sottolineare che la proce- dura di cui stiamo trattando è chiamata anche “analisi di sensibilità”. Entrambe le definizio- ni sono traduzioni dell’espressione inglese sensitivity analysis. In italiano “sensibilità” e “sensitività” sono equivalenti, come i corri- spondenti termini inglesi sensibility e sensitivity. Riteniamo che sia da preferire il ter- mine “sensitività” a quello di “sensibilità” poiché quest’ultimo, già da tempo, è stato ac- quisito dall’epidemiologia per indicare la per- centuale dei risultati positivi di un dato esame diagnostico effettuato tra i soggetti affetti dal- la malattia (vedi Appendice). Poiché le interazioni tra epidemiologia e farmacoecono- mia sono piuttosto frequenti, l’uso di termini uguali per indicare concetti diversi genera im- barazzanti confusioni [16]. L’analisi di sensitività può essere univaria- ta, multivariata e probabilistica. Nell’analisi univariata si analizzano le va- riazioni di un singolo parametro. Ovviamente, la sua esecuzione comporta il rifacimento di tutti i calcoli delle medie ponderate in corri- spondenza di ciascun valore del parametro d’interesse. È definita anche analisi della so- glia (threshold analysis) [8,9] perché consen- te di individuare il limite oltre il quale, per la variazione di quel parametro, il trattamento sotto osservazione non è più ottimale, così che diventa più conveniente optare per il tratta- mento alternativo. La rappresentazione grafi- ca dei risultati facilita l’individuazione di tale limite. La versione originale del caso-studio in esa- me [2] si rifà ad un’analisi di tipo univariato, per verificare la variazione del rapporto costo/effi- cacia dei due trattamenti alternativi (lansoprazolo e ranitidina) al variare del costo dell’indagine endoscopica e della visita medica, consideran- do questi due parametri separatamente. Nell’analisi multivariata si valutano le variazioni di più parametri contemporaneamen- te. Anche in questo caso occorre rifare tutti i calcoli delle medie ponderate in corrisponden- za di ciascun valore dei parametri d’interesse. Per esempio, facendo variare due parametri (analisi bivariata), si possono creare grafici che illustrano il trattamento migliore per ciascuna combinazione di valori dei parametri presi in considerazione. Un esempio di analisi multivariata applica- ta al caso-studio qui illustrato si ottiene facen- do variare contemporaneamente le probabilità di guarigione dopo 4 settimane dei due tratta- menti all’interno dei rispettivi intervalli di con- fidenza al 95% (IC 95% ). Assumendo che la di- mensione campionaria dello studio, i cui risul- tati sono illustrati nella Tabella I, sia pari a 100 147Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio pazienti per gruppo, l’IC 95% è pari a (50%; 70%) per il lansoprazolo e (28%; 48%) per la ranitidina. I risultati sono illustrati nella Figura 5. L’ordinata di sinistra rappresenta la proba- bilità di guarigione a 4 settimane; quella di de- stra rappresenta la differenza tra i costi attesi con i due trattamenti. Poiché è stata conside- rata la differenza (lansoprazolo – ranitina), i valori negativi sull’asse di destra indicano un risparmio legato all’uso del lansoprazolo, men- tre i valori positivi indicano un risparmio asso- ciato all’uso della ranitidina. Le barre verticali sono riferite all’ordinata di sinistra e rappre- sentano le diverse probabilità, all’interno dei rispettivi intervalli di confidenza, per il lansoprazolo (barre chiare) e la ranitidina (bar- re scure). I punti lungo la spezzata (definita in figura da piccoli triangoli) sono riferiti all’ordi- nata di destra e rappresentano le differenze di costi attesi in corrispondenza della probabilità di guarigione a 4 settimane con il lansoprazolo o con la ranitidina. Nella Figura 5 quasi tutti i casi sono a van- taggio del lansoprazolo: infatti, gran parte del- la spezzata, che rappresenta la differenza nei costi attesi per 100 pazienti tra i due trattamen- ti, è situata in corrispondenza dei valori nega- tivi dell’asse di destra. Sono a vantaggio della ranitidina solo gli scenari in cui si assumono, come probabilità di guarigione a 4 settimane, valori vicini all’estremo inferiore dell’interval- lo di confidenza del lansoprazolo (cioè valori intorno al 50%) e valori vicini all’estremo su- periore dell’intervallo di confidenza della ranitidina (cioè intorno al 48%). Ciò avviene quando si formula l’ipotesi peggiore per il lansoprazolo, in corrispondenza con l’ipotesi migliore per la ranitidina. Con l’analisi probabilistica si stimano le probabilità di eventi incerti, quali posso- no essere i parametri di un’analisi decisiona- le, utilizzando modelli di simulazione che se- guono specificate distribuzioni di probabili- tà: per esempio, il metodo di simulazione di Monte Carlo che richiede la conoscenza del- la funzione di distribuzione delle probabilità delle variabili utilizzate nel processo deci- sionale [17]. CONCLUSIONI L’analisi decisionale offre un vasto contri- buto interdisciplinare e si avvale di metodi ben consolidati in letteratura, tanto da ricoprire un ruolo determinante nella valutazione delle pro- cedure mediche e farmacologiche. Se ben co- struito, seguendo i passi fondamentali illustrati in precedenza, l’albero decisionale si rivela uno strumento di valido aiuto nel prendere deci- sioni cliniche e farmacoeconomiche. Mediante l’esame di un caso-studio rico- struito sul confronto tra lansoprazolo e ranitidina nel trattamento del reflusso gastro- esofageo [2], è stata mostrata la possibilità di pervenire ad una decisione, anche in situa- zione di incertezza, facilitando così la com- prensione dell’approccio analitico agli studi di farmacoeconomia. I valori di esito sono stati correttamente assegnati e i risultati ottenuti sono stati verificati e giudicati robusti. Va, tuttavia, rilevato che i risultati sono validi solo all’interno del modello scelto e non sono confrontabili con le conclusioni di altri mo- delli contenenti, ad esempio, variazioni nello schema di trattamento oppure una valutazio- ne degli effetti collaterali dei due farmaci a confronto. Appare cruciale l’esigenza di poter difen- dere il modello scelto con solide argomentazioni e dimostrare, tramite una corretta applicazione dell’analisi di sensitività, che i risultati sono robusti al variare delle assunzioni fatte. Molta cura, pertanto, deve essere prestata nell’attri- buzione dei valori alle variabili affinché le scel- te effettuate risultino coerenti. Pur se generalmente di facile impiego, l’uso degli alberi decisionali, in alcune situazioni, è poco indicato: così nel caso di strategie con un orizzonte temporale molto lungo, in cui gli stati di salute costituiscono aspetti transitori. Si pensi alla valutazione del trattamento con la Figura 5 Esempio di analisi di sensitività bivariata Pr(G+) L = probabilità di guarigione dopo 4 sett. con il lansoprazolo Pr(G+) R = probabilità di guarigione dopo 4 sett. con la ranitidina Ca(L)-Ca(R)=differenza tra costo atteso con il lansoprazolo e con la ranitidina (per 100 pazienti) -3000 -2000 -1000 -500 0 500 1000 0 10 20 30 40 50 60 70 -1500 -2500 -3500 148 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia terapia ormonale sostitutiva (TOS) della don- na in prossimità della menopausa. Dovrebbe- ro essere considerate diverse altre patologie associate alla TOS (malattie cardiache, cancro della mammella, osteoporosi, etc.) insieme con il cambiamento delle incidenze durante l’intera vita della donna. L’uso degli alberi decisionali, in questa circostanza, diventa poco credibile, mentre può risultare molto più utile la catena di Markov (state-transition model) il cui impiego sta diventando sempre più frequente nelle va- lutazioni in sanità [18], specialmente per quanto riguarda le malattie croniche [19]: è un modello che richiede di definire gli “stati di salute” e quindi di specificare le “regole di transizione” a cui collegare le corrispondenti probabilità di- pendenti dallo stato di salute originario. Il valore dei modelli farmacoeconomici sta nella loro capacità di raffigurare il reale rapporto costo/efficacia dei trattamenti terapeutici sotto una varietà di assunzioni che possano essere supportate da una valida analisi di sensitività. Il continuo incremento della spesa sanitaria, ed in particolare di quella farmaceutica, nei paesi eco- nomicamente più sviluppati, richiede procedu- re che non si limitino ad un rozzo abbattimento delle risorse finanziarie da assegnare al sistema, ma che sviluppino le capacità degli attori di in- terpretare più razionalmente il proprio ruolo nel complesso mercato della salute. APPENDICE Considerazioni sulle probabilità Questa appendice ha lo scopo di offrire qualche chiarimento di base sulle probabilità. Per eventuali approfondimenti, si rimanda ad una bibliografia più specifica [3,8,9,14,20-22]. Della probabilità esistono diverse definizioni (classica, frequentista, soggettivista), nessu- na delle quali completamente soddisfacente. In questa sede viene utilizzata la definizione frequentista, perché è la più utilizzata in campo medico, anche se l’approccio bayesiano (soggettivista) fornisce uno schema di lavoro più coerente e completo. Nell’approccio frequentista la probabilità di un evento è la frequenza relativa con cui l’even- to si verifica in una successione molto lunga (tendente all’infinito) di prove, tutte eseguite in condizioni simili. Per esempio, la frequenza relativa di guarigione è data dal rapporto tra il numero dei pazienti guariti e il numero di tutti i pazienti studiati. Tale stima approssima la probabilità al crescere del numero delle prove, cioè del numero dei pazienti studiati. La probabilità può assumere valori tra 0 ed 1 (o, se espressa in percentuale, tra 0 e 100%). La definizione frequentista ha un contenuto operativo tale da costituire, con l’ausilio di tre assiomi (sotto riportati), l’intero impianto della teoria delle probabilità. In pratica, pur se i diversi approcci non condividono il modo di intendere la probabilità, condividono il modo di trattarla, rispettando gli assiomi che Kolmogorov pose alla base per il suo calcolo. Indicato con E un ipotetico evento e con Pr(E) la probabilità del suo verificarsi: - Per ogni evento E, Pr(E) > 0 - Se l’evento E è certo, Pr(E) = 1 - Se E 1 ed E 2 sono due eventi incompatibili (cioè che non si possono verificare insieme), allora, la probabilità che si verifichi almeno uno di essi è data da Pr(E 1 )+Pr(E 2 ) [proprietà additiva]. Dagli ultimi due assiomi si può facilmente ricavare che, se E 1 , E 2 ,…, E n costituiscono l’insieme di tutti i possibili eventi, allora la somma delle probabilità Pr(E 1 )+Pr(E 2 )+…+Pr(E n ) è uguale a 1. Infatti, uno di questi eventi deve certamente verificarsi. 149Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio Tra le probabilità usate nella costruzione degli alberi decisionali si ricordano: - la probabilità congiunta, ovvero la probabilità che due o più eventi (essendo compatibili) si verifichino insieme. Dati due eventi E 1 ed E 2 , questa probabilità è indicata con Pr(E 1 , E 2 ); - la probabilità condizionata, ovvero la probabilità che si verifichi un evento dato che si è già verificato un altro evento. Considerando ancora gli eventi E 1 ed E 2 , questa probabilità è indicata con Pr (E 1 , E 2 ). Le due probabilità sono legate dalla relazione: Pr(E 1 , E 2 ) = Pr(E 1 / E 2 ) * Pr( E 2 ) = Pr(E 2 / E 1 ) * Pr(E 1 ) dove il simbolo / indica una relazione condizionale. Se E 1 ed E 2 sono due eventi indipendenti, (cioè il verificarsi dell’uno non influenza il verifi- carsi dell’altro) allora si ha: Pr(E 1 / E 2 ) = Pr( E 1 ) e pertanto, vale anche la seguente uguaglianza: Pr( E 1 , E 2 ) = Pr(E 1 ) * Pr(E 2 ) [proprietà moltiplicativa] Se i due eventi E 1 ed E 2 sono correlati (quindi non indipendenti), la loro probabilità con- giunta non può essere calcolata semplicemente moltiplicando tra loro le rispettive probabilità del verificarsi di ciascuno di essi: bisogna infatti anche tener conto della correlazione tra i due eventi. Altri tipi di probabilità usati nella costruzione degli alberi decisionali sono: - la probabilità a priori, ovvero la probabilità del verificarsi di un evento che si può stimare prima di condurre un esperimento (inteso in senso lato), per esempio, la stima della probabi- lità di avere una data malattia prima della rilevazione diagnostica; - la probabilità a posteriori, ovvero la probabilità del verificarsi di un evento dopo aver condotto l’esperimento, per esempio la stima della probabilità di avere quella stessa malattia dopo aver effettuato un opportuno esame diagnostico). Da queste probabilità è possibile ricavare i concetti di: - sensibilità, definita come la percentuale di test positivi tra i soggetti della popolazione affetti dalla malattia. Essa stima la probabilità di avere un test positivo se si è affetti dalla malattia. Si tratta quindi di una probabilità condizionata che indichiamo con Pr(T+/M+), dove T+ indica il risultato positivo del test ed M+ la presenza di malattia; - specificità, definita come la percentuale di test negativi tra i soggetti non affetti dalla malat- tia. Essa stima la probabilità di aver un test negativo se non si è affetti dalla malattia. Anche in questo caso, si tratta di una probabilità condizionata che indichiamo con Pr(T-/M-), dove T- rappresenta un test con risultato negativo e M- l’assenza di malattia; - prevalenza, definita come il rapporto tra il numero di tutti i casi di una malattia, in un determinato momento, in una data popolazione, ed il numero di persone presenti nella popolazione in quel determinato momento. Essa è la migliore stima della probabilità di aver una data malattia per un individuo che non abbia effettuato alcun test. Possiamo pertanto vederla come una probabilità a priori ed è anche detta “probabilità pre-test”, ed è indicata con Pr(M+); - valore predittivo positivo è la percentuale di malati tra coloro che hanno avuto un test positivo ed è indicato con Pr(M+/T+). È una stima della probabilità che la malattia sia presente dato che il test è risultato positivo. Si tratta di una probabilità a posteriori che si può conoscere solo dopo aver conosciuto il risultato del test ed è anche detta “probabilità post-test”; - valore predittivo negativo è la percentuale dei non malati tra coloro che hanno avuto un test negativo ed è indicato con Pr(M-/T-). È una stima della probabilità che la malattia sia assente dato che il test è risultato negativo. Si tratta, anche in questo caso, di una probabilità a posteriori. 150 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2)© SEEd Tutti i diritti riservati L’analisi delle decisioni negli studi di farmacoeconomia Tra prevalenza, sensibilità, specificità e valore predittivo esiste uno stretto legame, definito dal teorema di Bayes e individuabile anche facendo ricorso agli alberi decisionali e alla tecnica nota come “inversione dell’albe- ro”. La sua illustrazione può aiutare il lettore a prendere confidenza con il meccanismo di at- tribuzione delle probabilità ai rami aleatori e può quindi chiarire l’importanza della corretta corrispondenza tra la sequenza degli eventi aleatori e le probabilità loro attribuite. Data la prevalenza di una malattia pari a 0,60 (o equivalentemente 60%) e la sua dia- gnosi ottenibile mediante un test la cui sensi- bilità e specificità siano rispettivamente 0,55 e 0,99 (o equivalentemente 55% e 99%), occorre calcolare i valori predittivi positivo e negativo. Il primo passo è quello di costruire l’albero decisionale con i valori della prevalenza, sensi- bilità e specificità: si tratta dell’albero che vede come primo evento aleatorio la presenza o l’as- senza della malattia e come secondo evento ale- atorio la presenza di un test positivo o negati- vo. La Figura 6 illustra il posizionamento dei valori sopra ipotizzati. Naturalmente è possibile calcolare le probabilità di avere contemporane- amente la malattia e il test positivo [indicata con Pr(M+,T+)] oppure la malattia e il test negativo [Pr(M+,T-)] o anche le probabilità del verificarsi della coppia di eventi malattia assente e test positivo [Pr(M-,T+)] e infine malattia assente e test negativo (Pr(M-,T-)). Queste sono proba- bilità congiunte e possono essere calcolate come prodotti tra le probabilità dei rispettivi rami (gli eventi M+ e T+ sono infatti indipendenti, così come le altre coppie di eventi). Le formule e i rispettivi risultati di queste probabilità per l’esempio considerato sono riportate nella par- te di destra della Figura 6. Avendo calcolato le probabilità congiun- te, si possono calcolare anche le due probabi- lità Pr(T+) e Pr(T-), cioè le probabilità di avere un test positivo o negativo, indipendentemen- te dalla presenza o assenza della malattia. La prima probabilità è data dalla somma delle due probabilità congiunte, in cui è considerato l’evento T+, con o senza la malattia; la secon- da è data dalla somma delle restanti due proba- bilità congiunte, in cui è preso in considerazio- ne l’evento T-, con o senza la malattia. Pertanto si ha: Pr(T+) = Pr(M+,T+) + Pr(M-,T+) = 0,330+0,004=0,334 e Pr(T-) = Pr(M+,T-) + Pr(M-,T-) = 0,270+0,396=0,666 (vedi Figura 6). Prevalenza = 0,60 Sensibilità = 0,55 Malattia+ Test+ Test -0,6) 0,55 0,45 0,330 Prob congiunta (del ramo) 0,270 Malattia- Test+ Test -0,4 0,01 0,99 0,004 0,396 Specificità = 0,99 Malattia+ Test+ Test -Pr(M+) Pr(T+/M+) Pr(T-/M+) Pr(M+,T+) = Pr(T+/M+)*Pr(M+) Pr(M+,T+) = Pr(T-/M+)*Pr(M+) Malattia- Test+ Test -Pr(M-) Pr(T+/M-) Pr(T-/M-) Pr(M-,T+)=Pr(T+/M-)*Pr(M-) Pr(M-,T-)=Pr(T-/M-)*Pr(M-) Figura 6 Albero in cui gli eventi M+ e M- precedono T+ e T- Test+ Malattia + Malattia -0,334 Pr(M+/T+) 1-Pr(M+/T+) 0,330 Prob congiunta (del ramo) 0,004 Test - Malattia+- Malattia -0,666 1-Pr(M-/T-) Pr(M-/T-) 0,270 0,396 Test+ Malattia+ Malattia -Pr(T+) Pr(M+/T+) Pr(M-/T+) Pr(M+,T+)=Pr(M+/T+)*Pr(T+) Pr(M+,T+)=Pr(M-/T+)*Pr(T+) Test - Malattia+ Malattia -Pr(T-) Pr(M+/T-) Pr(M-/T-) Pr(M-,T+)=Pr(M+/T-)*Pr(T-) Pr(M-,T-)=Pr(M-/T-)*Pr(T-) 0,334*Pr(M+/T+)=0,330 Pr(M+/T+)=0,330/0,334=0,988 0,666*Pr(M-/T-)=0,396 Pr(M-/T-)=0,396/0,666=0,595 Figura 7 Inversione dell’albero illustrato nella figura 6 151Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (2) © SEEd Tutti i diritti riservati A. Bacchieri, E. Attanasio Il secondo passo è quello di invertire la costruzione dell’albero, cioè rappresentare l’albero in cui gli eventi T+ e T- precedono gli eventi M+ e M-, come illustrato nella Figura 7. Con i calcoli effettuati fino ad ora, si è in grado di quantificare solo alcuni parametri di questo secondo albero: in particolare, non si conosce ancora il valore di Pr(M+/T+) e Pr(M-/T-), cioè dei due valori predittivi che si vogliono calcolare. Questi diventano facilmente calcolabili conoscendo il valore delle probabilità congiunte Pr(M+,T+), Pr(M+,T-), Pr(M-,T+) e Pr(M-,T-), note dall’albe- ro precedente, e il legame tra le probabilità dei singoli eventi rappresentati dai rami corrispon- denti. Come illustrato in Figura 7, le probabilità non note diventano ricavabili con una semplice equazione. Infatti, sapendo che Pr(M+,T+)=Pr(M+/T+)*Pr(T+) e che Pr(M+,T+)=0,330 e inoltre che Pr(T+)=0,334, si può facilmente ricavare il valore predittivo positivo Pr(M+/T+) come rap- porto tra questi due valori. Il valore predittivo negativo Pr(M-/T-) può essere calcolato analoga- mente. Pertanto, il valore predittivo positivo è 0,988, mentre quello negativo è 0,595. BIBLIOGRAFIA 1. Petitti DB. Meta-analysis, decision analysis and cost-effectiveness analysis. Oxford University Press, New York, 1994. 2. Colombo G. Modelli decisionali e farmacoeconomia. Confronto tra lansoprazolo e ranitidina nella malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). Approfondimenti di Farmacoeconomia 1998, 2: 13-19. 3. Armitage P, Colton T. Encyclopaedia of biostatistics. John Wiley & Sons, New York, 1998. 4. Barr JT, Schumacher GE. Using decision analysis to conduct pharmacoeconomic studies. In Quality of life and pharmacoecomics in clinical trial (B. Spilker ed.). Lippincott-Raven Pub. 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