2005 6(1) 169Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante un estratto batterico immunostimolante aspecifico (OM-85) Orietta Zaniolo*, Lorenzo Pradelli*, Mario Eandi § ABSTRACT OBJECTIVES:Toestimate thepharmacoeconomical impactofpreventingrecurrentupper respiratory tract infections(URTIs)withOM-85,anon-specific immunostimulatingagent, inat-riskchildren. METHODS:Implementationofadecisionalmodel.Theevaluationofeffectiveness (numberofprevented URTIs/therapeutic cycle)wasbasedonweighted averageof the results of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials identifiedby literature reviewing.Theclinicaleventsconsidered in themodelwere natural resolution of the infection, onset of complications (acute otitis media, sinusitis, others) and their evolution.Baselineeventprobabilitieswerederivedbyreviewingpublisheddata in the literature.URTI-related direct and indirect costs supported by patient, by Italian health system and by community were structured accordingwith theprincipalguidelinesand implementedwithcurrent Italianpricesand tariffs.Thecost/ effectivenessofOM-85wascalculated for five scenarios, differing in thenumberof therapeutic cycles, grade of patient co-payment and other secondary assumptions. Sensibility analyses were performed to evaluate the model robustness. RESULTS:ImmunostimulationwithonecycleofOM-85preventedonaverage1,60URTI/patient insixmonths (RR=0,515). In thebasic scenario, thispreventiveaction inducedsavings for107,42euro/patient in the perspectiveof thepatient's family, for 48,52euro/patient in theperspectiveof Italianhealth systemand for 231,26 in the communityperspective. Sensibility analyses confirmed the robustness of basic scenario results. Threshold analyses showed that OM-85 prophylaxis is economically convenient as long as more than 7% of infections arepreventedorglobal cost of oneepisodeofURTI is greater than10,00euro. CONCLUSIONS:Non-specific immunotherapywithOM-85inducesareductionin theincidenceofURTIs inat- risk children with a concurrent saving for patient and health system. Keywords:OM-85,cost/effectiveness,upper respiratory tract infections(URTIs) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 169-184 RICERCA ORIGINALE *Advanced Research Srl §Dipartimento di Farmacologia clinica, Università di Torino INTRODUZIONE La rinofaringite acuta, o comune raffred- dore, consiste in un�infiammazione delle vie aeree superiori che interessa, in vario grado, il naso, i seni paranasali, la gola, la laringe e, in qualche caso, la trachea e i bronchi. In generale le infezioni delle vie aeree su- periori (Upper Respiratory Tract Infection - URTI) sonoadeziologiavirale; lacomparsadi complicanze è invece solitamente un proble- ma batterico e riguarda principalmente lo svi- luppo di otite media acuta e sinusite. La comparsa in infezioni ricorrenti segna l�adattamento del bambino all�ambiente circo- stante e la conseguente acquisizione delle dife- seimmunitarie.Alcunibambiniperò,permotivi non ancora chiariti, acquisiscono tali difese meno rapidamentedi altri e presentanouna for- ma ricorrente di URTI; un bambino è ritenuto affetto da URTI ricorrente se presenta almeno tre nuovi episodi in un periodo di 6 mesi. Questa condizione rappresenta un proble- ma rilevante sia da un punto di vista clinico che socio-economico e quindi richiede, nella gran parte di casi, la messa a punto da parte del medico di una strategia preventiva. Le prime azioni da intraprendere riguarda- no le condizioni di vita del bambino. Favorire l�allattamento al seno, accudire il bambino a casa, ridurre il fumo passivo e, dove possibile, l�inquinamento in generale, rappresentano provvedimenti utili per diminuire il rischio di contrarre malattie infettive e, in particolare, di tipo respiratorio. 170 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 Inoltre vi sono alcuni disturbi, come ad esempio le adenoidi ingrossate, la deficienza di ferro, la rinite allergica, il reflusso gastroe- sofageo, che costituiscono fattori di rischio per la comparsa di nuovi episodi di URTI e che, quindi, occorre modificare. Da un punto di vista epidemiologico, però, è stato dimostrato che la comparsa di infezioni respiratorie recidivanti è spesso associata ad undeficit immunitario che interessa le IgGe le IgA [1]; ne consegue che la somministrazione di un immunostimolante, in concomitanza con ilmiglioramentodellostiledivitae lacorrezio- ne dei fattori di rischio, rappresenta il tratta- mento preventivo più indicato. Fra i composti ingradodi stimolare ledife- se immunitarie, OM-85 (Broncho Munal®) è un lisato batterico liofilizzato ottenuto da otto batteri: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae e ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococ- cus pyogenes e viridans, Neisseria catarrha- lis. Esso stimola la risposta immunitaria locale mediante l�attivazione del tessuto linfoide del- la mucosa, dei macrofagi e dei fagociti; inoltre stimola l�attività citotossica e la produzione di IgA salivare e broncoalveolare, così come di IgAeIgGsieriche [2,3]. Numerosi studi in doppio cieco hanno di- mostrato la suaefficacianel ridurre la frequen- za delle infezioni a carico di naso, gola e orec- chio sia ad eziologia batterica che virale, con conseguente diminuzione del consumo di an- tibiotici e di altre terapie associate. Scopo di questo lavoro è l�implementazio- ne di un modello farmacoeconomico che per- metta di calcolare il risparmio indotto dall�uti- lizzodiOM-85nellaprevenzionedi recidivedi URTIneibambini a rischio. L�analisi dei costi è stata svolta utilizzando laprospettivadel paziente, delSistemaSanita- rio Nazionale e della società. METODI Revisione della letteratura Per rintracciare i principali articoli riguar- danti le infezioni respiratorie ricorrenti, le rela- tivecomplicazioni e l�efficaciadiOM-85nella prevenzionedelle recidive è stata condottauna ricerca sulla banca dati Medline e del sito del Ministero della Salute Italiano; inoltre sono state analizzate le voci bibliografiche degli ar- ticoli trovati e gli abstract di congressi e con- ferenze svolti sull�argomento. Le parole chiave medianti le quali è stata svolta la ricerca sono state: �Upper respiratory infections�, �bacterial lysate�, �ear, nose, throat diseases�. In tutto sono state analizzate circa150vocibibliografiche. Al fine di valutare l�efficacia del lisato batterico nella prevenzione di URTI in età pediatrica, fraglistudianalizzatisonostatipresi in considerazione solo i trial randomizzati in doppio cieco e controllati, svolti su pazienti di età compresa fra 0 e 19 anni a cui era stato somministratoOM-85secondoundeterminato schema terapeutico. Considerando che il farmaco è indicato nel trattamento preventivo di pazienti con infezio- ni ricorrenti delle vie aeree superiori, gli studi selezionati per lavalutazionedell�efficaciado- vevano avere i seguenti criteri di inclusione: - > o = tre URTI nel periodo autunno-inver- nale o nei sei mesi precedenti al trial (in accordo con la definizione di paziente a ri- schio che giustifica l�uso di una terapia preventiva [4]); - no immunodeficienza; - no allergia ai prodotti di origine batterica; - no gravi comorbilità, es. disturbi respirato- ri cronici, insufficienza cardiaca, diabete mellito; - no trattamento con corticosteroidi, immunostimolanti, immunosoppressori nei precedenti sei mesi. Sono stati inclusi nell�analisi soltanto gli studi che avevano come outcome clinico il numero medio di infezioni per paziente duran- te il periodo considerato. In base a questi criteri sono stati selezio- nati tre studi della durata di sei mesi in cui è stato somministrato un solo ciclo di OM-85 e unostudiodelladuratadi12mesi conduecicli di somministrazione. Ogni ciclo di terapia comprende la sommi- nistrazionediunacapsulada3,5mg/diediOM- 85periprimi10giornidiognimeseper tremesi consecutivi, seguiti da tre mesi di follow up. Le principali caratteristiche di questi studi sono riassunti in Tabella I. Perottenere l�efficaciamediadellapreven- zione con OM-85 il risultato di ciascun trial è stato pesato per la dimensione totale della ri- spettiva coorte. Alcuni studi hanno valutato anche la dif- ferenza tra gruppo trattato e gruppo placebo interminidigravitàdisintomiedicomplicanze, di durata della terapia e di giorni persi di scuo- la; considerata però la disomogeneità dei ri- sultati ottenuti, abbiamo conservativamente assunto che la sola differenza tra le due strate- gie (vaccino vs. placebo) consistesse nel nu- merodiURTIriportatedalpaziente inundeter- minatoperiododi tempo (6o12mesi). Oltre a questo scenario base, si è poi ipotizzato uno scenario alternativo (scenario 2, Tabella IV, V e VI) in cui la percentuale di episodi complicati cambia a seconda dell�uti- lizzo o meno della terapia preventiva; infatti secondo i dati risultanti dallo studio svolto da Jara-Pérezecolleghi, inseguitoasomministra- zionedelvaccinoilnumerodiURTIcomplicati 171Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi è sceso del 41,1%. Applicando questa varia- zione al modello economico si può avere un�ideadel risparmioottenibilequalora la tera- pia preventiva agisca anche sul decorso del- l�episodio e non soltanto sul numero di episo- di per periodo. Descrizione del modello farmacoeconomico Ilmodellofarmacoeconomicocalcolailcosto per paziente nel caso in cui egli venga trattato preventivamente con OM-85, confrontandolo con il costo associato a nessuna terapia preven- tiva,duranteunperiododi seimesiodiunanno. Ilmodello è stato realizzatomediante l�uti- lizzo del softwareTreeAge - DATAPro / 4.0. Gli eventi clinici da considerare durante un�infezione alle vie aeree superiori sono so- stanzialmente: il decorso naturale della condi- zione infettiva iniziale, le complicanze acute associate all�infezione virale e il loro decorso. Le complicanze batteriche locali associate al comune raffreddore sono rappresentate so- prattutto dall�otite media acuta (OMA) e dalla sinusite acuta; laringite, tonsillite, bronchite ecc costituiscono le altre complicanze infetti- veabituali [4,9,10]. Come si può osservare in Figura 1, il nodo decisionale (quadrato) rappresenta l�alternati- va trattamento preventivo/nessun trattamen- to preventivo, dopodiché la progressione cli- nica è uguale nei due rami (pallino = chance node). L�episodio può avere un decorso natu- rale (URTINC)oppurepuòcomplicarsi (URTI CC). A loro volta le due complicanze più fre- quenti, sinusite e otite media, possono risol- versi mediante la somministrazione di antibio- tici di prima linea (Risp ab 1� linea) oppure ri- chiedere l�utilizzo di una terapia di seconda scelta; anche in questo caso la complicanza può risolversi (Risp ab 2� linea) o richiedere ulteriori interventi (No risp). Il payoff (termineusatonelprogrammaper indicare il valore netto relativo ad uno specifi- co scenario o outcome) corrisponde al costo associato ad un determinato nodo terminale (triangolo) che, a seconda della prospettiva assunta, corrisponderà al costo a carico del SSN, del paziente o della società. Probabilità degli eventi nel modello La probabilità associata al verificarsi di un evento è stata stimata in base a dati pubblicati erotuA ataruD oiduts iedàtE itneizap enoisnemiD etroocalled idosipeidoidem.N *etneizaprepituca enoizartsinimmosidolcic1 .lateinortseaM ]5[)4891( isem6 3+3 inna61-1 02:ZP 11:O 9:P 9,1:O 4,5:P epuaP ]6[)1991( isem6 3+3 inna91-5,0 611:ZP 16:O 55:P 660,2:O 905,3:P .latezeréP-araJ ]7[)0002( isem6 3+3 inna31-6 991:ZP 99:O 001:P 44,1:O 99,2:P enoizartsinimmosidilcic2 -zerréituG .lateognaraT ]8[)1002( isem21 )3+3( inna21-1 45:ZP 62:O 82:P 40,5:O 8:P PZ = pazienti, O = OM-85, P= placebo, * Nel periodo di durata del trial Tabella I Caratteristiche dei trial selezionati per la valutazione dell�efficacia di OM-85 e relativi schemi terapeutici URTI NC p_URTI_NC costo Risp p_OMA_Risp2 costo No risp p_OMA_Norisp2 costo No risp AB 2'linea> p_OMA_Norisp1 Risp p_OMA_Risp1 costo OMA AB 1'linea> p_OMA Risp p_Sinu_Risp2 costo No risp p_Sinu_Norisp2 costo No risp AB 2'linea> p_Sinu_Norisp1 Risp p_Sinu_Risp1 costo Sinusite acuta AB 1'linea> p_Sinu Altre complicazioni p_Altre costo URTI CC p_URTI_CC Vaccino URTI NC p_URTI_NC costo Risp p_OMA_Risp2 costo No risp p_OMA_Norisp2 costo No risp AB 2'linea> p_OMA_Norisp1 Risp p_OMA_Risp1 costo OMA AB 1'linea> p_OMA Risp p_Sinu_Risp2 costo No risp p_Sinu_Norisp2 costo No risp AB 2'linea> p_Sinu_Norisp1 Risp p_Sinu_Risp1 costo Sinusite acuta AB 1'linea> p_Sinu Altre complicazioni p_Altre costo URTI CC p_URTI_CC No vaccino PZ a rischio Figura 1 Modello farmacoeconomico con progressione clinica di un URTI PZ = paziente NC = non complicata CC = con complicanze ab = antibiotico p = probabilità 172 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 in letteratura, riportati nelle linee guida o nelle banche dati di associazioni pediatriche. Il 69% dei casi di infezione alle vie aeree superiori ha un decorso favorevole non com- plicato senza trattamentoantibatterico [11-13]. Secondo lo studiodi vanCauwenberge cir- ca il 75,3% dei casi di URTI non complicata richiede una visita pediatrica [9]. Nello scenario 2 è stato assunto che la per- centuale di URTI complicati nel gruppo tratta- todiminuiscadel41,1%rispettoalgruppocon- trollo, come riportato nel trial svolto da Jara- Perez e colleghi (18,3% rispetto a 31% dello scenario base). Secondo i dati riportati da van Cauwenber- ge, un episodio di URTI è complicato da otite mediaconuna frequenzachevadal7%al22% dei casi; un altro studio rileva invece una fre- quenza di comparsa di OMA pari al 29,2% dei casi diURTI [11]. Inbase aquesti dati, per tale complicanza è stata assunta una frequenza mediadel21,5%. Lafrequenzadellasinusiteacutacomecom- plicanzadiURTIvariada0,5%a10%secondo alcunidati reperiti in letteratura[10,14]eda4% a 7,3% secondo dati provenienti da altri studi [11];mediante il calcolodellamediaponderata di tali valori è stata assunta una frequenza di comparsa di sinusite acuta del 5,5%. Complessivamentelealtrecomplicanzecom- paiononel4%circadei casi diURTI [9, 11,12]. Singolarmente, ognuna di queste complicanze (tonsillite, laringite, bronchite, ecc), ha un�inci- denza significativamenteminore rispetto ai casi di OMA o di sinusite; per tale ragione è stato assunto che si risolvano con la terapia indicata comeprimasceltadalleprincipali lineeguida, in quanto la probabilità di ulteriore aggravamento o di ospedalizzazione risulterebbe trascurabile rispettoagli altri eventimodellizzati. Circal�80%deicasidisinusiteacutarispon- de al trattamento antibiotico di prima linea [15,16],nei restanti casi, è statoassunto inbase aidati pubblicati in letteratura che il trattamen- to di seconda linea abbia una percentuale di successo del 70% [10,17] L�85% dei casi di otite media acuta rispon- deal trattamentoantibioticodiprima linea [18- 21]; nel restante 15% dei casi, si è assunto che la terapia di seconda linea abbia una percen- tuale di successo del 70% [18]. Secondo alcuni studi riportati in letteratu- ra, circa il 3% dei casi di OMA e di sinusite acuta in età pediatrica richiede il ricovero in ospedale [22-31]; in base a questo dato è stato assunto che circa il 65% delle OMA non ri- spondenti al trattamento di seconda linea e il 50% delle sinusiti con uguale decorso si risol- vesse con l�ospedalizzazione. In caso di URTI complicata le linee guida raccomandano una visita pediatrica; la visita viene solitamente ripetuta nel caso in cui il quadro clinico non migliori in seguito a som- ministrazionedel trattamentoantibioticodipri- ma linea. Qualora non si sia riscontrato un mi- glioramento neanche dopo la somministrazio- ne di una seconda terapia antibiotica, le linee guida consigliano la consultazione di uno spe- cialista[15,16,32,33]. Parametri farmacoeconomici Sono stati considerati i costi diretti e indi- retti che il nucleo familiare del paziente, il Si- stema Sanitario Nazionale e la collettività de- vono sostenere in media per ogni paziente con URTIricorrente (Tabella II). Ilnumeromediodiepisodiperpazientesarà diverso a seconda che si consideri il gruppo trattato o il gruppo placebo e a seconda che si stia considerando uno scenario (1 ciclo di trat- tamento) o l�altro (2 cicli di trattamento). Il costo del vaccino nel ramo placebo sarà ovviamente uguale a zero. A seconda della prospettiva assunta alcu- ne di queste voci verranno o meno considera- te o assumeranno valori diversi. Costo vaccino Un ciclo di trattamento preventivo con lisato batterico polivalente OM-85 comprende la somministrazione di una capsula da 3,5 mg/ diediOM-85per iprimi10giornidiognimese per tre mesi consecutivi, seguiti da tre mesi di follow up. Una confezione di OM-85* da 30 cps ad uso pediatrico (3,5 g ognuna) soddisfa la ri- chiesta posologica di un intero ciclo di vacci- no e il suo prezzo al pubblico è pari a 17,80 euro [34]. Nello scenario in cui è stato assunto che il paziente ricevesse due cicli di vaccino, tale costo è risultato essere di 35,60 euro. Il lisato batterico è totalmente a carico del paziente; esso rappresenta quindi un costo conteggiato nella prospettiva del nucleo fami- liare e della società e, chiaramente, solo per la coorte di pazienti vaccinati. Costo episodio: costi indiretti Raffreddore e infezioni respiratorie nei pa- zienti pediatrici rendono spesso indispensabi- le l�astensione dal lavoro di uno dei due geni- tori, tradizionalmente la madre. La perdita di giornateproduttivee l�utilizzodipermessinon retribuiti rappresentano la voce più sostanzio- * Broncho Munal® - Abiogen Pharma otaredisnocodoirepotsoc+oniccavotsoc=elatototsoC otaredisnocodoireplenidosipeoremunxoidosipeotsoc=odoirepotsoC itteridniitsoc+itteriditsoc=oidosipeotsoC enoizazziladepsoitsoc+etisivitsoc+icituecamrafitsoc=itteriditsoC icitamotnisicamrafitsoc+icitoibitnaitsoc=icituecamrafitsoC Tabella II Struttura dei costi 173Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi sa dei costi complessivi con serie ripercussio- ni sociali, in ogni Paese. Secondo uno studio svolto da Cauwenber- geecolleghi [9]al finedideterminare l�impatto economico delle rinofaringiti acute in bambini italiani e francesi, in media circa il 34,2% dei casidi rinofaringite(complicataomeno)richie- de laperditadigiorni lavoratividapartediuno dei due genitori. Altri studi hanno confermato questo dato e hanno stimato il numero medio digiornipersi in3,5±1,5giorni [35-38]. Nonostante negli ultimi anni la trasforma- zione dei ruoli sociali abbia indotto, anche dal punto di vista legale e sociale, una maggiore partecipazione del padre alla vita del bambino (usufruendo per esempio di permessi di pater- nità), nella maggior parte dei casi è ancora la madre ad astenersi dal lavoro per prestare le cure e l�assistenza necessarie al proprio bam- bino. Per tale ragione i costi indiretti che gra- vano sulla collettività sono stati calcolati mol- tiplicando la retribuzione lordagiornalieraper- cepita inmediadauna lavoratricedisessofem- minile [39]per igiornipersi inmedia(3,5ggdi assenza) per la probabilità che l�evento acca- da (0,342). Nella prospettiva del nucleo fami- liare, il costo indirettomedioperogni episodio di infezione respiratoriaèstatovalutato inbase alla retribuzione netta, stimata considerando una pressione fiscale media complessiva del 40%(Vedere appedice -Calcolodei costi indi- retti medi per episodio). È stato ipotizzato inoltre uno scenario in cui i costi da mancato guadagno non sono stati considerati, in modo da valutare la costo/ efficacia in funzione dei soli costi diretti (sce- nario4,Tabella IV). Costo episodio: costi diretti Sonostatianalizzati i costi farmaceuticiper lacuradiogniepisodioe relativecomplicanze, la spesa relativa a visite mediche e specialisti- chee icostidiospedalizzazione incasodiulte- riore aggravamento della complicanza. Considerato che la coortedi pazienti analiz- zatahaun�etàvariabilefra i6mesie i19anni, la quantità media di farmaco assunta giornalmen- te è stata ottenutamoltiplicando ladose/kg sug- gerita nelle linee guida per il peso medio di un bambino di 9,5 anni. Il valore di riferimento è statostimatodallaSINU(SocietàItalianadiNu- trizioneUmana)ecorrispondeacirca30kg[40]. Il costo dei farmaci è stato stimato in base ai prezzi d�acquisto delle forme farmaceutiche disponibili, dando maggior rilevanza all�alter- nativapiùeconomicaeconunconfezionamen- to coerente con l�esigenza posologica. Costi diretti associati a URTI non complicata Secondo le principali linee guida di pratica clinica, il comune raffreddore, essendo solita- menteun�infezionedioriginevirale,nonrichie- de lasomministrazionediuna terapiaantibioti- ca[41]. I sintomi solitamente includono rinorrea, tosse moderata, bruciore di gola, diminuzione dell�appetito, mal di testa e malessere genera- le. La febbre è presente di norma per un perio- do di circa tre giorni e generalmente non ecce- dei38,7ºC. In caso di febbre o di dolore persistente, le linee guida consigliano l�assunzione di paracetamolo nella dose di 10-15 mg/kg/dose ogni4/6ore [42]. Per quanto concerne l�utilizzo di farmaci OTC(Over-the-counter)nel trattamentodisin- tomi quali rinorrea, tosse e congestione delle mucose nasali, le linee guida raccomandano di non eccedere con la somministrazione di tali medicinaliaibambini. Secondo alcuni studi però, circa il 65% dei bambini con raffreddore fa uso di deconge- stionanti nasali e di soluzioni saline per irrigazioninasali [7,9,35,43]. � Prospettivadelpaziente Il paracetamolo, non essendo prescrivibile in regime di rimborsabilità, è a carico del pa- ziente e il suo costo è stato stimato essere pari a 2,50 euro per episodio. La spesa per decongestionanti nasali e so- luzioni saline, calcolata in base alla media dei prezzid�acquistodei farmacimaggiormente ri- chiesti in farmacia (clonazolina+fluocinolone, xylometazolina,vari tipidiacquamarinasterile e isotonica,acquasulfurea),èdicirca7,00euro per episodio. Ad ogni episodio di URTI non complicata corrisponderà quindi una spesa per farmaci OTC pari a questo valore moltiplicato per la probabilità che essi vengano utilizzati (vedere appendice - Calcolo del costo farmaci sintomatici). � ProspettivadelSSN Il Sistema Sanitario Nazionale remunera i medici e i pediatri di famiglia sostanzialmente su base capitaria con particolare riferimento al numero di assistiti; di conseguenza, il numero totale delle visite svolte non influisce sulla sua remunerazione[44]. Inpratica,almenonelbre- ve termine, una visita addizionale erogata ai pazienti ha per il SSN un costo nullo. Secondo la logica del costo-opportunità, sulla quale si dovrebbe basare in ambito sanitario la scelta tra differenti alternative, le risorse allocate in una data attività hanno, invece, un valore pari a tutto ciò che si sarebbe potuto conseguire utilizzando tali risorsenel loromigliore impie- goalternativo; inaltreparole il tempoeleener- gie impiegate dal pediatra per visitare un pa- ziente rappresentano fattori sottratti ad altre attività o ad altri pazienti. Nel lungo periodo questo può rappresentare un costo o un ri- sparmioper ilSSN. Tale costo teorico è stato stimato sulla base di dati derivanti da un precedente studio svol- 174 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 to al fine di quantificare il costo di tali visite nell�ambito del Sistema Sanitario Italiano; se- condo questo studio una visita ambulatoriale del medico di medicina generale ha un costo medioparia12,32euro[44]; icostidi farmacia a carico del SSN risultano pari a 0 in quanto i medicinaliutilizzatinel trattamentodiURTInon complicata non sono rimborsati dal Sistema Sanitario. Parallelamente è stato ipotizzato uno sce- nario in cui il costo per visita pediatrica è con- siderato pari a 0 (scenario 4,Tabella V; scena- rio3,TabellaVI). � Prospettivadellasocietà Il costo diretto che grava sulla collettività in casodiURTInoncomplicata comprende sia i costi farmaceutici sostenuti dal nucleo fami- liare e sia il costo della visita pediatrica. Costi diretti associati ai casi di complicanza rispondente a terapia di prima linea Secondo le principali linee guida, l�otite mediaacutae la sinusite sonoduecomplicanze di origine batterica e richiedono un trattamen- to antibatterico adeguato; in base a tali racco- mandazioni, l�amoxicillinarappresenta il tratta- mentodiprimascelta,sostituitodatrimetoprim/ sulfametossazolo in caso di accertata allergia allepenicilline. Secondo alcune stime riportate in lettera- tura, circa il 3% dei pazienti risulta allergico allepenicilline [45]; questodato, che inunpri- mo tempoèstatoconsideratonel calcolo, com- porta una differenza in termini di costo irrile- vante; per tale ragione è stato assunto che nessuno dei pazienti fosse allergico alle penicilline. Doseetempidisomministrazionesonostati assunti in base a quanto riportato nelle princi- pali lineeguida[15,16,32,33,41,46-49]. Per quanto concerne le altre complicanze (laringite, tonsillite, bronchite, ecc.), nel tenta- tivo di ottenere un�unica voce di costo che racchiudesse le spese relative alle diverse patologie, sono state adottate come riferimen- to le lineeguida relativeal trattamentodibron- chite e di tonsillite [41,50,51]. Queste racco- mandano l�uso di amoxicillina nel trattamento della tonsillite, mentre ne sconsigliano la pre- scrizione in caso di bronchite, dal momento che nel 90% dei casi la sua origine non è batterica. Per tale complicanza sono frequen- temente prescritti farmaci mucolitici ed espet- toranti (ambroxolo, acetilcisteina, carbocisteina, neltenexina) [50]. � Prospettivadelpaziente L�amoxicillina è un farmaco prescritto in regime di rimborsabilità da parte del SSN, di conseguenza il suo costo d�acquisto non è a carico del paziente; tuttavia in circa 10 regioni italiane tutti i cittadini, con esclusione di inva- lidi di guerra, invalidi per servizio epensionati esentati per limiti di reddito, devono parteci- pare alla spesa farmaceutica con il pagamento di un ticket che nella maggior parte di queste regioni è pari a 2,00 euro a confezione. Il costo sostenuto dal nucleo familiare per l�acquisto di amoxicillina per il trattamento di OMA e sinusite acuta è risultato rispettiva- mentedi4,00euro(dueconfezioni)e2,00euro (una confezione) (vedere appendice - Calcolo delcostodiamoxicillina). Il costo per episodio è stato calcolato an- che ipotizzando che il paziente viva in una re- gionechenonapplica formedi ticket (scenario 3,Tabella IVeV). In caso di sinusite, è stato inoltre quantifi- cato l�utilizzo di farmaci sintomatici come de- congestionanti nasali e soluzioni saline per irrigazioninasali (7,00euro;p=1)[7,9,35,43]. I farmacimucoliticiedespettorantiutilizza- ti in caso di bronchite non sono rimborsati dal SSN (classe �C�) e pertanto il loro costo me- dio,pariacirca6,50europerepisodio,èacari- co del paziente. Il costo sostenuto dal paziente per l�acqui- stodi amoxicillina incasodi tonsillite è invece pari a 2,00 euro, equivalenti al ticket relativo all�acquisto di una confezione (vedere appen- dice -Calcolodel costodi amoxicillina). Il costo farmaceutico di un episodio di �al- tra complicanza� dipende quindi da questi due costi e dalle probabilità a loro associate (p = 0,5, assumendo che tonsillite e bronchite si verifichino con uguale probabilità) (vedere appendice - Calcolo del costo farmaci sinto- matici eCalcolodelcostodiamoxicillina). Nelcomputodeicosti farmaceutici inerenti a tutte le complicanze risolte con terapiadipri- ma scelta è stato inserito anche il costo di 2,50 euro relativo all�utilizzo di paracetamolo, rac- comandato come antipiretico e antidolorifico dalle principali linee guida. � ProspettivadelSSN Il costo sostenutodalSistemaSanitarioper ogni episodio di complicanza risolta con il trattamento antibiotico di prima scelta è costi- tuito, oltre che dal costo di una visita pediatri- ca, dal costo di amoxicillina scorporato della quota di ticket con la quale il paziente parteci- pa alla spesa farmaceutica.Tale costo non cor- risponde al prezzo al pubblico di amoxicillina, in quanto le farmacie applicano al SSN uno sconto che varia in funzione del tipo di farma- cia e del prezzo del farmaco; per ragioni prati- che è stato assunto uno sconto per il SSN pari a quello base del 4% circa. Pertanto, l�uso di amoxicillina per OMA, sinusite e altre complicanze costa al Sistema Sanitario rispettivamente2,60euroaconfezio- ne moltiplicati per il numero di confezioni ne- cessarie secondo lo schema terapeutico se- guito (vedere appendice - Calcolo del costo di amoxicillina). 175Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi � Prospettivadellasocietà Il costo diretto che grava sulla collettività in caso di complicanza (con risposta al tratta- mentodi prima linea) comprende: - il costo della visita pediatrica; - il costo di amoxicillina (costo a carico del SSN + costo a carico del paziente); - il costo del paracetamolo; - il costo dei decongestionanti in caso di si- nusite; - il costo dei farmaci mucolitici ed espetto- ranti in caso di bronchite. Costi diretti associati a OMA e a sinusite non rispondenti al trattamento di prima scelta Lelineeguida[15,16,32,33,41,46-49]sug- geriscono il passaggio ad un trattamento anti- biotico di seconda linea nel caso in cui tra- scorse72oredi terapia conamoxicillina, il pe- diatra non ravvisi nessun miglioramento del quadro clinicodel paziente.Gli antibiotici rac- comandati in questo caso dalla maggior parte delle linee guida sono amoxicillina/acido clavulanicoecefuroxima. � Prospettivadelpaziente In caso di mancata risoluzione della com- plicanzailpazientedevesostenere,oltreaicosti annoverati fin qui, la spesa per l�acquisto dei farmaci antibatterici di seconda lineacheè sta- ta stimata in base alla media dei costi relativi alle due alternative farmacologiche proposte dalle linee guida (costo del ticket moltiplicato per le confezioni richieste dallo schema poso- logico) (vedere appendice - Calcolo del costo per terapia antibiotica di seconda linea). � ProspettivadelSSN Il costo sostenuto dal SSN per ogni compli- canza che non si risolve con il trattamento di primalineacorrispondeallamediafraicostid�ac- quisto (al netto dello sconto) degli antibiotici di seconda scelta raccomandati dalle principali li- nee guida (vedere appendice - Calcolo del co- sto per terapia antibiotica di seconda linea). Ai costi già elencati va sommato, in caso di non risposta al trattamentodi prima linea, il co- stodiunasecondavisitapediatrica(12,32euro). � Prospettivadellasocietà Il costo diretto per la società è costituito dal- l�insiemedei costi descritti per paziente eSSN. Costi diretti associati a OMA e a sinusite non rispondenti al trattamento di seconda scelta Nel caso in cui sinusite ootitemediapersi- stano, le principali linee guida [15,16,32,33] suggeriscono di consultare uno specialista in otorinolaringoiatria che possa valutare la gra- vitàdella complicanza, richiedere esami speci- fici al finedimettereapuntouna terapia speci- fica, prescrivereuna terapiaantibioticadi terza lineao, in casodi complicanzegravi, richiede- re l�ospedalizzazione. Il costoassociatoall�ulterioreaggravamen- to del quadro clinico (o comunque alla �non risoluzione�dellapatologiacon la terapiaanti- biotica di seconda scelta) è stato valutato in base al costo della terapia antibiotica di terza linea raccomandata dalle linee guida e alle ta- riffeDRG(DiagnosisRelatedGroup)applicate in caso di ricovero, tenendo conto delle pro- babilità associate a tali eventi. Il ricovero può essere richiesto per agevo- lare lasomministrazionediuna terapiaantibio- tica intravenosa oppure può risultare indispen- sabile per la comparsa di complicanze perico- lose per la vita. Tali complicanze con i relativi DRG sono riassunte in Tabella III. Il costo di ospedalizzazione associato a OMA e a sinusite acuta non rispondenti al trat- tamento di seconda linea è stato stimato in base alla media fra queste tariffe pesate per la loro frequenza relativa; i dati necessari sono stati tratti dalle banche dati statistiche sui ricoveri ospedalieri del Ministero della Salute [52]. Abbiamo assunto che nei casi di OMA e sinusite (non rispondenti a terapia di seconda linea) in cui non si ricorra al ricovero in ospe- dale, l�otorinolaringoiatra prescriva una tera- pia antibiotica di terza scelta; tale terapia se- condo le linee guida dovrebbe essere costitu- itadaceftriaxoneoclindamicinanel trattamen- todell�otitemediaeclindamicinaocefiximain caso di sinusite. Il costo da imputare ad ogni episodio è sta- to calcolato in base alle media dei costi d�ac- quisto di questi farmaci. � Prospettivadelpaziente Le spese che il nucleo familiare deve so- stenere sono legate al costo della visita spe- cialistica e ai costi di farmacia. M = medici, C = chirurgici Tabella III Principali cause di ricovero in bambini con OMA o sinusite acuta e loro tariffe DRG GRD enoizanimoneD oisongaiD otnevretni affiraT )orueni( M070 eaidemetitO eivetlainoizefni 81<àte,eirotaripser noneavitaruppusaidemetitO atacificeps eavitaruppusnonaidemetitO oihcatsuEidabmortalledibrutsid atucaetisuniS etidiotsaM 62,090.1 M020 ametsisledinoizefnI ottecceosovren elarivetigninem acirettabetignineM ,elarberec,eralleberecossecsA elarudartxe,elarudipe 56,417.4 C300 81<àteaimotoinarC ,ocinarcartniamorgiidoigganerD id,oedioncarabusossecsaid elarudottosameipme 43,397.8 C260 nocaimotogniriM ,obutidenoizresni 81<àte idenoizresninocaimotogniriM obut 32,123.1 M440 etucainoizefnI oihcco'llediroiggam oiratibroossecsaeetilulleC 02,131.2 176 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 Secondo ladeliberadellaGiuntaRegionale delPiemonteN�73-13176laquotadipartecipa- zione del paziente alla spesa sanitaria relativa ad una visita laringoiatrica è pari a 18,60 euro [53];perl�acquistodegliantibioticidi terzascel- ta è a carico del paziente il costo del ticket (vedere appendice -Calcolodel costoper tera- pia antibiotica di terza linea). � ProspettivadelSSN Secondo la sopracitata delibera regionale, per prestazioni di assistenza specialistica am- bulatoriale, il Sistema Sanitario riconosce alle strutture accreditate una somma pari a 30,00 euro. Sono inoltre a carico del Sistema Sanitario le spese relative all�ospedalizzazione (vedere appendice - Calcolo del costo di ospedalizza- zione) e all�acquisto degli antibiotici al netto del ticket pagato dal paziente (vedere appen- dice - Calcolo del costo per terapia antibiotica di terza linea). � Prospettivadellasocietà Sonoacaricodellacollettività icostidi far- macia, delle visite e di ospedalizzazione nella loro globalità. Analisi di sensibilità Perverificare lavaliditàdei risultatiottenu- ti si è svolta un�analisi di sensibilità; in tale analisi si misura l�impatto indotto da una serie divariazionidelle ipotesidipartenza,crucialio più incerte, sui risultati ottenuti; qualora que- stiultiminonsubiscanoimportanticambiamen- ti, possono considerarsi attendibili [54]. Nel caso in questione l�analisi di sensibili- tà è stata svolta facendovariare i parametri più frequentemente soggetti a variazioni o più esposti ad errori di valutazione, e sono state analizzate le conseguenze che queste variazio- ni hanno per il costo marginale. Analisi di soglia Un particolare tipo di analisi di sensibilità (threshold analysis) permette di calcolare, in riferimentoadundeterminatoparametro, il va- lore per cui le alternative confrontate diventa- no indifferenti sotto il profilo economico, cioè, nel nostro caso, la condizione per cui il tratta- mento preventivo con OM-85 smetterebbe di essere conveniente. Tale soglia è stata calco- lata inriferimentoadueparametri fondamenta- li per la nostra analisi: l�efficacia del vaccino (espressa come rischio relativo -RR) e il costo di un episodio. RISULTATI Efficacia marginale della prevenzione Il numero di infezioni per paziente è stato calcolatopesando ilnumeromediodi infezioni osservato nei trial selezionati (Tabella I) per la numerosità del campione analizzato. In riferimento ad un periodo di osservazione di 6 mesi sono stati ottenuti i seguenti risultati: - ilnumeromediodi infezioninelgruppotrat- tato con OM-85 è stato pari a 1,70; - il numero medio di infezioni nel gruppo controllo è stato pari a 3,30; - il numero medio pesato di infezioni preve- nute da OM-85 è quindi risultato di 1,60 (RischioRelativo=0,515).Questodatorap- presenta l�efficacia della prevenzione. In riferimento ad un periodo di osservazio- nedi 12mesi sono stati utilizzati i dati del trial condotto da Gutiérrez-Tarango, in quanto uni- co trial selezionato: - ilnumeromediodi infezioninelgruppotrat- tato è risultato pari a 5,04; - ilnumeromediodi infezioninelgruppocon- trollo è risultato pari a 8; - il numero medio di infezioni prevenute da OM-85èquindiparia2,96(RischioRelati- vo=0,63). Costo marginale della prevenzione Il costo marginale della prevenzione corri- sponde al costo diretto del vaccino al quale è Tabella IV Costo sostenuto dal nucleo familiare per periodo di osservazione (in euro) oiranecS etneizaP otaniccav nonetneizaP otaniccav otsoC elanigram enoizneverp /otsoC oidosipE otative otsoC tot 'N idosipe otsoC tot 'N idosipe )1oiranecS isem6:otaredisnocodoireP oniccavidolcic1 58,051 07,1 72,852 03,3 24,701- aznanimoD )2oiranecS ITRUenoizroporpenoizairaV CCITRU/CN 34,051 07,1 72,852 03,3 48,701- aznanimoD )3oiranecS icituecamraftekcitoN 17,841 07,1 72,452 03,3 65,501- aznanimoD )4oiranecS itteridniitsocoN 18,03 07,1 52,52 03,3 65,5 92,3 )5oiranecS isem21:otaredisnocodoireP oniccavidilcic2 01,034 40,5 81,626 8 80,691- aznanimoD 177Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi sottratto il costo risparmiato in seguito alla ri- duzione del numero di eventi da trattare. In altre parole esso è dato dalla differenza fra il costo per paziente vaccinato (quindi compren- sivo di costo diretto del vaccino) e il costo per paziente non vaccinato: Costo PZ vaccin./periodo di osservazione - Costo PZ non vaccin./periodo di osservazione RiportiamoinTabellaIV,V,VIilcostososte- nuto per paziente trattato con OM-85, per pa- ziente trattato con placebo e il costo marginale di prevenzione nei vari scenari presi in esame e secondo le tre diverse prospettive considerate. Il segno �meno� davanti ai valori corrisponden- ti al costo marginale di prevenzione indica che tale costo nel caso in esame è invece un rispar- mio (per paziente per periodo considerato). Rapporto marginale di costo/efficacia Il valore di costo/efficacia marginale corri- sponde al costo per episodio evitato ed è calco- lato dividendo il costo marginale della preven- zione (costo pz vaccinato - costo pz non vacci- nato) per il numero medio di episodi evitati. Nelloscenario4dellaTabella IV, incuinon sono stati considerati i costi indiretti, il costo/ paziente trattato con OM-85 è risultato pari a 30,81 euro e il costo/paziente trattato con placebo pari a 25,25 euro. In tal caso dividen- do la differenza (5,56 euro) per il numero di episodi evitati (1,60) si ottiene un valore di costo/efficacia marginale di 3,29 euro. In tutti gli altri casi, il vaccinohadimostra- to un�efficacia maggiore di placebo e un costo complessivominore: condizionedi dominanza farmacoeconomica. Analisi di sensibilità LaTabellaVII riporta iprincipaliparametri che sono stati fatti variare, unitamente ai loro valoribasali,allevariazionichesonostateadot- tate e alla prospettiva assunta nel corso del- l�analisi di sensibilità. L�analisi di sensibilità è stata svolta solo sullo scenario base (scenario 1) e sullo scena- rioa12mesi. Analisi di soglia LaFigura4 rappresenta i valori di efficacia del vaccino (RR) e di costo/episodio per cui la differenza costo/periodo tra un paziente vac- cinato e uno non vaccinato si annulla. La pro- spettiva assunta è quella del paziente. DISCUSSIONEDEIRISULTATI Secondo il modello da noi implementato, un ciclo di trattamento preventivo con OM-85 Tabella V Costo sostenuto dal SSN per periodo di osservazione (in euro) oiranecS etneizaP otaniccav nonetneizaP otaniccav otsoC elanigram enoizneverp /otsoC oidosipE otative otsoC tot 'N idosipe otsoC tot 'N idosipe )1oiranecS isem6:otaredisnocodoireP oniccavidolcic1 45,15 07,1 60,001 03,3 25,84- aznanimoD )2oiranecS ITRUenoizroporpenoizairaV CCITRU/CN 98,63 07,1 60,001 03,3 71,36- aznanimoD )3oiranecS icituecamraftekcitoN 86,35 07,1 02,401 03,3 25,05- aznanimoD )4oiranecS ehcirtaidepetisivoN 62,33 07,1 75,46 03,3 13,13- aznanimoD )5oiranecS isem21:otaredisnocodoireP oniccavidilcic2 35,39 40,5 64,841 8 39,45- aznanimoD Tabella VI Costo sostenuto dalla società per periodo di osservazione (in euro) oiranecS etneizaP otaniccav nonetneizaP otaniccav otsoC elanigram enoizneverp /otsoC oidosipE otative otsoC tot 'N idosipe otsoC tot 'N idosipe )1oiranecS isem6:otaredisnocodoireP oniccavidolcic1 24,282 07,1 86,315 03,3 62,132- aznanimoD )2oiranecS ITRUenoizroporpenoizairaV CCITRU/CN 53,762 07,1 86,315 03,3 33,642- aznanimoD )3oiranecS ehcirtaidepetisivoN 41,462 07,1 91,874 03,3 50,412- aznanimoD )4oiranecS isem21:otaredisnocodoireP oniccavidilcic2 18,418 40,5 -,632.1 38 8 20,224- aznanimoD 178 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 comportaunrisparmioper ilpazientedi107,42 euro in sei mesi (scenario 1 -Tabella IV).Tale risparmio è dovuto al fatto che il vaccino, se- condo i trial presi in esame, è ingradodi ridur- re del 48,5% la comparsa di infezioni alle vie aere superiori nei pazienti a rischio. I costi che il nucleo familiaredeve sostene- re in caso di URTI sono molteplici: costi farmacologici associati all�utilizzo di farmaci antipiretici, analgesici, antibiotici, il costo del- le visite specialistiche, i costi indiretti correlati alla perditadi giorni di lavoro, ecc.La riduzio- ne complessiva di tali spese, indotta dal minor numero di URTI/periodo, è in grado, come di- mostrato da tale risultato, di compensare am- piamente il prezzo d�acquisto del vaccino. Tale vantaggio economico è mantenuto anche considerando un periodo di osserva- zione di 12 mesi con due cicli di vaccino (ri- sparmiodi196,08euro/12mesi). Dal momento che in Italia non vi è unifor- mità tra regioni per ciò che riguarda la parteci- pazione del paziente alla spesa farmaceutica (pagamentodel ticketsui farmacirimborsabili), Tabella VII Ipotesi testate nel corso dell�analisi di sensibilità ortemaraP elasaberolaV etatsetisetopI avittepsorP atnussa ovitaleRoihcsiR 515,0=isem6RR I 1 %02±515,0ollavretni'llenRRenoizairaV) etneizaP 36,0=isem21RR %02±36,0ollavretni'llenRRenoizairaV ITRUàtilibaborP CN 96,0=p I 2 ,98,0a75,0aderairavattafàtilibaborP) niitireperomissameominimirolav ]31-11[arutarettel ,etneizaP NSS orovalidinroiG isrep 5,3 I 3 ottafotatsèisrepinroigidoremunlI) nudaonroig1idominimnuaderairav nuidaidematarud,inroig7idomissam ]11[ITRUidoidosipe etneizaP otsoC enoizazziladepso =atacilpmocAMOreP orue40,999.1 =atacilpmocetisunisreP orue52,032.2 I 4 ottafèisenoizazziladepsoidotsocli) irolav,orue43,397.8e62,090.1arferairav nietatropirGRDeffiratelonairaviucortne IIIallebaT NSS 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 500,00 600,00 1,0 2,5 4,0 5,5 7,0 Giorni persi V a lo re a tt e s o Vaccino No vaccino 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 1000,00 1200,00 1400,00 1,0 2,5 4,0 5,5 7,0 Giorni persi V a lo re a tt e s o A. B. Figura 2 Analisi di sensibilità: A. Ipotesi 3 - 6 mesi (prospettiva paziente); B. Ipotesi 3 - 12 mesi Vaccino No vaccino A. B. 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 1090,3 3016,0 4941,8 6867,6 8793,3 Costo ospedalizzazione V a lo re a tt e s o 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 350,00 400,00 450,00 500,00 1090,3 3016,0 4941,8 6867,6 8793,3 Costo ospedalizzazione V a lo re a tt e s o Figura 3 Analisi di sensibilità: A. Ipotesi 4 - 6 mesi (prospettiva SSN); B. Ipotesi 4 - 12 mesi (prospettiva SSN) 179Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi l�analisi dei costi è stata condotta consideran- doduediversi scenari: l�applicazionediun tic- ketdi2,00europerogniconfezionedi farmaco di fasciaAacquistata (scenario 1 -Tabella IV) e la completa rimborsabilità da parte del SSN (scenario3 -Tabella IV). Il risparmiocalcolato in base a quest�ultimo scenario è di poco dis- simile rispetto allo scenario base (circa di 2,00 euro inferiore); la ragione è molto semplice: circa il 70% dei casi di URTI si risolve senza complicazioni batteriche e, di conseguenza, senza richiedere la somministrazione di antibatterici o di altri farmaci di fasciaA. Inol- tre l�eliminazionedel ticket nonabbatte inma- niera così rilevante il costo globale dell�episo- dio da invertire la tendenza al risparmio indot- ta dalla prevenzione. NelsecondoscenariodellaTabella IVèsta- to assunto che la somministrazione del vacci- no, oltre ad influire sul numerodi episodi/peri- odo, diminuisse anche la frequenzadi compar- sadi complicanze.Dai risultati di quest�analisi ci si sarebbe aspettato un risparmio da pre- venzione molto più elevato di quello risultante dallo scenario base, a causa del fatto che la comparsadicomplicanzeinducesempreunele- vato aumento dei costi: maggiori costi di far- macia, incrementodelnumerodivisite,aumento dei giorni lavorativi persi. Il motivo per cui il nostro modello non rileva questa sostanziosa differenza è da ricercare proprio in quest�ulti- mo parametro; per ragioni pratiche, infatti, per stabilire la probabilità con cui un genitore si assenta dal lavoro a causa di problemi di salu- tedel figlioe ilnumerodigiornidi lavoropersi cisièriferitiavalorimedireperiti in letteratura; tali valori, chiaramente, non tengonocontodel fatto che incasodi infezioneconcomplicanze, una percentuale maggiore di genitori si assenterà dal lavoro (aumenta la necessità di cure, di visite mediche, ecc.). Secondo lo stes- so ragionamento, un episodio complicato ri- chiede un maggior numero di giorni per risol- versi e, necessariamente, il paziente perderà più giorni di scuola rispetto ad un comune raf- freddore e, probabilmente, questo si rifletterà sul numero di giorni in cui i genitori non po- tranno recarsi al lavoro.Tenendocontodi que- ste considerazioni è facile intuire come una ri- duzione del rischio di complicanze possa in- durre un risparmio ben più elevato rispetto a quello calcolato dal nostro modello. Considerata la grande variabilità dei costi indiretti e le conseguenti difficoltà nel trovare un valore medio che rispecchi il più possibile la realtà, il costo marginale di prevenzione è stato calcolato anche tenendo conto solo dei costi diretti (scenario 4 -Tabella IV). In questo caso ogni famiglia spenderebbe 3,29europerogniepisodioevitato (5,56euroa semestre).Questocostoè trascurabilenonsolo per l�esiguità della cifra, ma soprattutto per- ché, se da un punto di vista puramente clinico riuscire ad evitare un episodio di URTI può sembrareunrisultatomarginale,perunpazien- te pediatrico e per chi se ne prende cura può invece rappresentare un beneficio importante. Occorre anche tenere presente che alcuni costi collegati essenzialmente alla giovane età dei pazienti, come ad esempio il costo del tra- sporto dal pediatra, il costo di baby-sitter o la perdita di giorni di scuola, per ragioni pratiche nonsonostaticonsideratinelmodello; talicosti hanno spesso un valore elevato e bilanciano ampiamente talecifra. Secondo la prospettiva del SSN, la preven- zione con OM-85 rappresenta una strategia conveniente (Tabella V) in tutti gli scenari da noi considerati. Diminuendo il numerodegli episodiURTI, si riducono proporzionalmente i costi a carico del Sistema Sanitario ad essi associati (visite, farmacidi fasciaA,ospedalizzazione); a fronte di questo risparmio il SSN non deve sostenere nessun costo aggiuntivo visto che la spesa per l�acquisto del vaccino è a carico del pa- ziente. Secondo i risultati ottenuti, il risparmio conseguito permetterebbe al SSN di farsi cari- codel costodi tale farmaco:anche in tal caso il suo utilizzo risulterebbe conveniente. Nell�ipotesi che il vaccino abbia effetto anche sul rischio di comparsa di complicanze (scenario 2 - Tabella V), il SSN otterrebbe un risparmiocircadel30%inpiù rispetto aquello risultante dallo scenario base. Questo è es- senzialmentedovutoal fattochelecomplicanze inducono un consumo di risorse per il SSN molto superiore all�episodio semplice il quale, secondo le principali linee guida, non necessi- ta per la sua risoluzione di consulti specialisti- ci, di farmaci antibatterici e di ospedalizzazio- ne. Vi è poi una considerevole percentuale di casi (25%circa) incui ilpazienteconURTInon complicato, non è visitato neppure dal pedia- tra di famiglia: in tali casi il costo per il SSN è ancora minore. 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 0,3 RR vaccinati Vaccino No vaccino 0,5 0,8 1,0 C o s to e p is o d io Figura 4 Analisi di soglia 180 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 Anche nel caso in cui le visite pediatriche, avendo un costo teoricamente nullo per le ra- gioni spiegate in precedenza, non fossero in- serite nel computo dei costi (scenario 4 - Ta- bella V), il risultato dell�analisi risulterebbe sempre a favore della terapia preventiva. Nell�ottica della collettività valgono tutte le osservazioni fatte fin qui; tutti gli scenari ideati hanno dimostrato la convenienza della prevenzione con OM-85. Naturalmente al dato puro che indica il ri- sparmio ottenibile dalla collettività grazie alla riduzione del numero di episodi (231,26 euro per lo scenario base) va aggiunto, in questa prospettivapiù ancora chenelle altre, il benefi- ciogenerale indottodallaprevenzionediURTI. Un minor numero di infezioni delle vie aeree significa, infatti, meno pazienti che perdono giorni di scuola, minor rischio di contagio, mi- nore perdita di produzione per i genitori e per i datoridi lavoro,minorconsumodi risorse sani- tarie e conseguente attesa per riceverle. Analisi di sensibilità e di soglia L�analisi di sensibilità ha dimostrato che, all�interno dei range di variazione dei parame- tri selezionati, non si verifica alcuna condizio- ne per cui il costo di un paziente a rischio trat- tato preventivamente sia maggiore del costo di un paziente non trattato. L�entità del risparmiovaria a secondadelle ipotesi testate. Facendo variare l�efficacia del vaccino ab- biamonotatocheancheriducendoladel20%(RR =0,61per6mesieRR=0,75per12mesi)ilrispar- mioper il paziente rimaneancora elevato (80,00 eurocircaperseimesie120,00per12mesi). Per quanto riguarda la probabilità che un URTI si complichi, si è osservato che, assu- mendo come valori minimo e massimo quelli reperiti in letteratura, l�andamento dei costi ri- flette le considerazioni fatte in precedenza: il vantaggio per il paziente rimane, da un punto di vista economico e secondo il modello mate- matico, pressoché costante, mentre per il SSN l�abbattimento di tale rischio permette un con- sumo di risorse per episodio molto più limita- to; la strategia preventiva rimane tuttavia con- veniente anche qualora il tasso di complicanze fosse ridotto all�11%. Igiornidi lavoropersi, comegiàdetto, rap- presentano un costo molto variabile, la cui determinazione richiede inevitabilmente l�as- sunzione di ipotesi generiche e spesso impre- cise. Per tale ragione si è fatto variare il para- metro �giorni di lavoro persi� da uno a sette (duratamediadiunURTI).Comesipuòosser- varedallaFigura2, laprevenzioneconOM-85 risulta dominante anche qualora fosse perso un solo giorno di lavoro; questo dato deve essere valutato nel giusto contesto: il nostro modello assume l�ipotesi che i genitori (la ma- dre per esattezza) si assentino dal lavoro solo nel 34,2% dei casi, assunzione conservativa se si considera che alcune stime riportano una percentuale del 55,4%. Comemostrato inFigura3, facendovariare il costo di ospedalizzazione, varia l�entità del risparmio per il SSN; tale variazione tuttavia è limitata e in nessun punto del range adottato, la strategia preventiva perde la sua convenienza. Infine, l�analisi di soglia ci ha permesso di valutare per quali valori di efficacia e di costo/ episodio, il trattamento con OM-85 diventa economicamente meno vantaggioso della non- prevenzione. Come si evince dal grafico, ad un valore di efficaciapari aquelloutilizzatonel nostromo- dello (RR=0,515) ilvaccinorestaconveniente fino a che i costi per episodio non scendano sotto il valore di circa 10,00 euro. Inversamente, mantenendo fisso il costo diunepisodio,calcolatonelmodello(circa75,00 euro), il vaccino resta conveniente finché in gradodi ridurrealmenodel7%il rischiodisvi- luppareun�infezione(RR=0,93). Limiti dell�analisi Il primo limitedell�analisi èdovutoal fatto chelaqualitàdiunmodellofarmacoeconomico dipende fondamentalmente dalla qualità degli studi da cui derivano i dati di efficacia. In que- sto caso l�effetto di OM-85 è stato analizzato da più studi, i quali, sebbene con uguali criteri d�inclusione e principali outcomes, derivano dacontesti diversi e conpazienti di etàmediae condizioni di vita leggermente differenti; due di essi sono svolti poi su un campione non molto numeroso. Unaltrolimiteèrappresentatodalladifficoltà nell�otteneredaticertieuniformi. Icostidirettidi unepisodioURTIsonostati calcolati inbaseallo schema terapeutico raccomandato nelle princi- pali linee guida; questo metodo inevitabilmente comporta l�ottenimentodivalori di costo legger- mente diversi da quelli reali, in quanto spesso la pratica clinica, basata sostanzialmente sull�espe- rienza del medico o del pediatra, non è perfetta- menteallineataalle raccomandazioni. Altri problemi di disomogeneità derivano dal fatto che le regioni italiane godono di un�autonomia che permette loro di decidere l�importodelle tariffeDRGedellequotedipar- tecipazione alla spesa sanitaria (ticket su visi- te ed esami) e alla spesa farmaceutica (ticket sui farmaci). Per tali motivi si possono ottene- re risultati diversi a seconda della fonte utiliz- zataperstimare icostideiservizi: ledifferenze, comunque, sono solitamente lievi e in questo lavoro si è cercatodiusare comebasedi calco- loprezzari di regioni con tariffe intermedie. CONCLUSIONI Il nostro intento è stato quello di valutare la costo/efficacia di OM-85 nel prevenire la 181Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. Zaniolo, L. Pradelli, M. Eandi comparsa di infezioni alle alte vie respiratorie in bambini a rischio. A tal fine abbiamo combinato i dati clinici ed epidemiologici presenti in letteratura con i dati economici riferiti allo stato italiano, rica- vati da banche dati statistiche, tariffari regio- nali,prontuari farmaceuticiestudi farmacoeco- nomici precedenti. Con questi dati è stato implementato un albero decisionale al fine di calcolare, assu- mendo ipotesi ragionevoli, il costo diretto e indiretto associato ad un paziente pediatrico conURTIricorrentiediconfrontarloconilcosto per lo stesso periodo associato ad un paziente trattatopreventivamente con il lisatobatterico. Dai dati di efficacia del farmaco, forniti da studi controllati e randomizzati, è emerso che un ciclo di immunostimolante OM-85 evita ai bambiniarischioinmedia1,60episodiin6mesi. Talerisultatocomportaunadiminuzionedei costi diretti e indiretti a carico del paziente e della società che bilancia ampiamente il costo delvaccino,cheequivalea17,80europerciclo di trattamento. Il risparmioper il paziente è stato calcolato essere pari a 107,42 euro a semestre; per la APPENDICE Calcolo dei costi indiretti medi per episodio 12,29eurox8h=98,32euro retribuzionegiornaliera lorda 98,32 euro x 3,5 gg = 344,12 euro costo indiretto sostenuto dalla società 98,32- (98,32x40%)=58.99euroretribuzionegiornalieranetta 58,99 euro x 3,5 gg = 206,46 euro costo indiretto sostenuto dal nucleo familiare P=0,342 Calcolo del costo farmaci sintomatici Paracetamolo: 2,50 per episodio Mucolitici/espettoranti: 6,50 euro P=0,5per �altre complicanze� Decongestionanti: 7,00 euro P=0,65perURTINNcomp P = 1 per sinusite società tale valore si aggira intorno ai 231,26 euro. Sono stati ipotizzati diversi scenari per av- vicinarsi il più possibile alle diverse realtà re- gionali italiane e per assecondare la disomo- geneità che spesso caratterizza i dati reperiti in letteratura. Ivari scenarihannocomunquecon- fermato la convenienza della strategia profilattica. Anche per il SSN, la somministrazione di OM-85 e la conseguente riduzione del numero di infezioni comporta un risparmio notevole, dovuto alla riduzione delle risorse consumate per la cura di tali eventi e, soprattutto, delle potenzialicomplicanze. Il risparmioperpazien- te è risultato pari a 48,52 euro in sei mesi (sce- nario base). Le analisi di sensibilità hanno confermato la robustezza di tali risultati. Nonostante i naturali limiti metodologici, questo lavoro dimostra che l�immunoterapia aspecifica realizzata conOM-85costituisceun intervento ragionevole in bambini a rischio e che dovrebbe essere adottata in aggiunta ad altre misure raccomandate, come ad esempio la correzione di fattori di rischio noti. 182 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Costo/efficacia della prevenzione di infezioni alle prime vie aeree mediante OM-85 Calcolo del costo di amoxicillina OMArisp1� linea 80 -90mg/kg/dieper 7gg: 2 conf. 12cprda1g (1conf. =4,70euro) 2 x 2,00 euro = 4,00 euro (ticket) a carico del paziente per episodio 2x (2,70 - sconto4%)=5,20 euro a caricodel SSNper episodio Sinusite risp 1� linea 40-45mg/kg/dieper10gg:1conf. 12cprda1g (1conf.=4,70euro) 2,00 euro (ticket) a carico del paziente per episodio 2,70 - sconto 4% = 2,60 euro a carico del SSN per episodio Altrecomplicanze 50mg/kg /die per 7gg: 1 conf. 12 cpr da1g (1 conf. =4,70 euro) 2,00 euro (ticket) a carico del paziente per episodio 2,70 - sconto 4% = 2,60 euro a carico del SSN per episodio P=0,5 Calcolo del costo per terapia antibiotica di seconda linea OMAesinusite Amox/ac.clavulanico: 80-90mg/kg/dieper10gg:2conf. 12cprda1g (1conf.=18,26euro) 2x2,00euro=4,00euro (ticket) a caricodelpaziente 2x (16,26 - sconto4%)=31,22euroacaricodelSSN Cefuroxima:30mg/kg/dieper10gg:3conf.6cprda500mg(1conf.=14,65euro) 3x2,00euro=6,00euro (ticket) a caricodelpaziente 3x (12,65 - sconto4%)=36,30euroacaricodelSSN Media fra i due costi d�acquisto: 5,00europer il paziente 33,76europer ilSSN Calcolo del costo per terapia antibiotica di terza linea OMA Clindamicina fosfato IM:20mg/kg/dieper10gg:2conf. 5 fda600mg(1conf.=22,92euro) 2x2,00euro=4,00euro (ticket) a caricodelpaziente 2x (20,92 - sconto4%)=40,16 euro a caricodel ssn Ceftriaxone im:15-20mg/kg/dieper10gg:5conf. 1 fda1g (1conf.=6,6euro) 5x2,00euro=10,00euro (ticket) a caricodelpaziente 5x (4,6 euro - sconto4%)=22,08euroacaricodelSSN Media fra i due costi d�acquisto: 7,00europer il paziente 31,12europer ilSSN P=0,35 Sinusite Clindamicina fosfato IM:20mg/kg/dieper10gg:2conf. 5 fda600mg(1conf.=22,92euro) 2x2,00euro=4,00euro (ticket) a caricodelpaziente 2x (20,92 - sconto4%)=40,16euroacaricodelSSN Cefixima:6-8mg/kg/dieper10gg:1flacone100mlperos,100mg/5ml(1conf.=21,86euro) 2,00 euro (ticket) a carico del paziente 19,86 - sconto4%=19,06 Media fra i due costi d�acquisto: 3,00euro (ticket) per il paziente 29,61europer ilSSN P=0,5 Costo di ospedalizzazione OMAnonrispondenteatrattamentodisecondalinea 1.999,04 euro (media pesata per la frequenza relativa) P=0,65 Sinunonrispondenteatrattamentodisecondalinea 2.230,25 euro (media pesata per la frequenza relativa) P=0,5 183Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati O. 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