2005 6(1) 185Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA (Siccafluid®) nella terapia della cheratocongiuntivite secca Lorenzo Pradelli*, Letizia Vacchini§ ABSTRACT BACKGROUND: The dry eye sindrome refers to a group of disorders of the tear film due to reduced tear production or excessive tear evaporation that is associated with symptoms of ocular discomfort and may cause disease of the ocular surface. Dry eye syndrome varies in severity, duration and etiology. The cornerstone of dry eye syndrome therapies includes the intraocular gel or ophthalmic solutions instillation, reaching correct artificial lubrication. Molecules that can produce a stable lubricating film are the carbomers. METHODS: In the first step of our work we reviewed the data from literature reporting about carbomers' characteristics in respect to other lacrimal substitutes. Then, a pharmacoeconomical analysis has been performed on ophtalmic gels derived from carbomers 974P and PVA. RESULTS: Dry eye sindrome, if not adequately treated, determines a deterioration of the patient's quality of life, other than high secondary costs. CONCLUSION: The high therapeutical index of carbomers 974P and PVA-based gels, in addition to the their limited cost (totally free for Sjögren patients in Italy), suggests that this product is characterized by one of the best benefits-to-costs ratios in the treatment of dry eye sindrome. Keywords: dry eye syndrome, carbomer, tear film Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 185-196 REVIEW *Centro di ricerche farmacoeconomiche - Advanced Research Srl §Gruppo Multimedica Milano INTRODUZIONE L’introduzione dei gel oftalmici a base di carbomeri, avvenuta nel 1989, ha rappresenta- to un importante progresso terapeutico nella gestione dei pazienti con sindrome da occhio secco, fino ad allora trattati esclusivamente con lacrime artificiali in soluzione e pomate oftalmologiche, dalle caratteristiche fisico-chi- miche meno idonee. In questo lavoro presentiamo un profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel a base di carbomero 974P e alcol polivinilico (Siccafluid®) nel trattamento del- la sindrome da occhio secco. AMBITO DI UTILIZZO: LA SINDROME DA OCCHIO SECCO La cheratocongiuntivite secca, o sindro- me da occhio secco, è una condizione patolo- gica molto frequente, caratterizzata da un’inadeguata protezione della cornea da par- te del film lacrimale. L’eziologia della sindrome è multifattoriale. Dal punto di vista clinico l’alterazione del- le lacrime può essere quantitativa (ipolacrimie), per insufficiente secrezione, tipica della sin- drome di Sjögren e di altre connetivopatie di origine autoimmune, o qualitativa (dislacrimie), in cui l’alterata composizione del liquido lacri- male può dare origine a evaporazione eccessi- va o a distruzione prematura del film. (Figura 1) I due momenti patogenetici possono coe- sistere, per quanto ciascuno di essi sia in gra- do da solo di provocare la sintomatologia del- l’occhio secco [1]. Epidemiologia Le sindromi da occhio secco rappresenta- no una condizione relativamente frequente, particolarmente nella popolazione anziana, con prevalenza maggiore nel sesso femminile. La 186 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA qualità dei dati epidemiologici sulla sindrome da occhio secco è limitata dalla difformità dei criteri diagnostici e dal fatto che nessun esa- me singolo o batteria di test è in grado di ac- certare o di escludere in maniera categorica la diagnosi di sindrome da occhio secco [1], ma non vi è alcun dubbio che si tratti di una con- dizione frequente con un impatto che varia da un lieve fastidio alla disabilità parziale. Le fonti sulla prevalenza della sindrome sono essen- zialmente di due tipi: quelle basate su dati otte- nuti nel corso di indagini cliniche e quelle deri- vate da analisi sulla popolazione generale. Il primo tipo di dati conferma la sua elevata fre- quenza nella popolazione mondiale dei pazien- ti oftalmici (17% di 2.127 nuovi pazienti in uno studio giapponese) [2]; tali prevalenze potreb- bero non riflettere la situazione nel complesso della popolazione. In uno studio epidemiolo- gico statunitense, condotto su un campione di oltre 2.500 pazienti ultrasessantenni non se- lezionati in base a particolari caratteristiche cli- niche, la prevalenza è risultata quasi del 15% in base a criteri clinici e del 3,5% se per la for- mulazione della diagnosi di occhio secco veni- vano presi in considerazione, oltre alla sinto- matologia, i risultati patologici ai test obiettivi (Schirmer =5mm o score = 5 dopo colorazione al Rosa Bengala). Estrapolando questi valori al complesso della popolazione anziana degli USA, gli autori hanno stimato un numero di pazienti compreso tra 1 e 4,3 milioni, a seconda della percentuale utilizzata, solo per quanto ri- guarda gli ultrasessantenni [3]. Un altro studio di popolazione condotto a Melbourne (Australia), su un campione di 926 pazienti tra 40 e 97 anni ha utilizzato un valore soglia più alto per definire la diagnosi (Schirmer ≤ 8mm o score ≥ 4 dopo colorazione al Rosa Bengala), ottenendo valori di prevalenza mag- giori: 16,3% o 10,8%, a seconda del test utiliz- zato [4]. Infine, la percentuale di pazienti che riferi- va di soffrire di occhio secco nel Beaver Dam Eye Study era del 8,4% tra i pazienti con meno di 60 anni e del 19% negli ultraottantenni, con un valore medio complessivo del 14,4% [5]. Fisiopatologia e patogenesi Il film lacrimale è composto da tre strati, sovrapposti dall’esterno verso l’interno nel- l’ordine seguente: a) uno strato lipidico, spesso 0,11 µm, pro- dotto dalle ghiandole di meibomio; b) uno strato acqueo, spesso 7 µm, prodotto dalle ghiandole lacrimali principali e acces- sorie di Krause e Wolfring; c) uno strato mucinico idrofilo, spesso 0,02- 0,05 µm, prodotto dalle cellule caliciformi della congiuntiva. Le anormalità che colpiscono anche uno solo dei tre strati (Tabella I) provocano l’insta- bilità del film lacrimale, e conseguentemente la sintomatologia dell’occhio secco. Lo strato lacrimale più frequentemente alterato è quello centrale, con prevalenza di iposecrezione la- crimale [6]. Le visioni più recenti tendono a considera- re la superficie oculare e le ghiandole lacrimali come un’unità funzionale integrata, preposta al mantenimento di un film lacrimale integro mediante l’eliminazione delle lacrime “usate” e la loro sostituzione con liquido fresco. Una patologia o un malfunzionamento che colpi- sca questa unità funzionale causa l’instabilità e il mancato ricambio del film lacrimale, dando origine all’irritazione oculare e alla patologia infiammatoria epiteliale che costituiscono il quadro della cheratocongiuntivite secca. Tra le cause di malfunzionamento di questo sistema ci sono l’invecchiamento, la diminuzio- ne di fattori stimolanti come gli ormoni androgeni, malattie infiammatorie sistemiche Occhio secco Blefarite/ disfunzione ghiangole meibomiane Esposizione eccessiva Altri fattori: lenti a contatto, anomalie dell'ammiccamento, fattori ambientali Non SjögrenSjögren Secrezione insufficiente Eccesso di evaporazione Figura 1 Classificazione diagnostica dell’occhio secco (modificata da [1]) 187Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini osouqcaotartsolledociracA ocitapoidI atinegnocaimircalA )aimlatforex(AisonimativopI ilamircalelodnaihgelledenoizalbA elairosnesenoizavreneD idisotamolunarg,RAiucart,eralocsavotnemasseretninoceitaponegalloC SELerenegeW ,aimredorelcs,RAaataicossa(airadnoceseairamirpnergöjSidemordniS erailibotapeisorric,otomihsaHidetidiorit,asodonetiretrailop,etisoimilop ,acinepoticobmortaroprop,aciticofnilelaizitsretnietinomlop,acinorc ).cce,mörtsnedlaWidaimenilubolgorcam,aimenilubolgammagrepi ,nosnhoJ-snevetSidemordnis,eralucoediogifmepadilaenrocinoizazzirtaciC amocart,aipota,ehcisifeehcimihcinoitsu ,enizaitonef,itnaccolbateb,icinimatsitna,ilaroivitteccartnociucart,icamraF aniporta ilamircalelodnaihgelledisorbifeelaromutoacitodiocrasenoizartlifnI ocidipilotartsolledociracA etirafelB aecasoR ocinicumotartsolledociracA AisonimativopI amocarT aciretfidetivitnuignocotarehC eenatuc-ocumeigolotaP icipoticamraF Tabella I Cause di alterazione del film lacrimale come l’artrite reumatoide, patologie della super- ficie oculare come lo zoster oftalmico, malattie o farmaci con azione anticolinergica e altre. Clinica I sintomi più frequentemente lamentati dai pazienti con sindrome da occhio secco sono sensazione di sabbia o corpo estraneo, sec- chezza e bruciore che normalmente peggiora- no verso sera, iperemia congiuntivale soprat- tutto nel quadrante inferiore, secrezione mu- cosa, irritazione oculare che peggiora negli ambienti fumosi, secchi o surriscaldati e du- rante gli sforzi prolungati (lettura, lavoro al computer) e l’ipersecrezione lacrimale riflessa. Questi sintomi sono presenti singolarmente o in combinazione, a seconda della tipologia e della gravità del quadro oculare. Dal punto di vista obiettivo i segni rilevabili esternamente e mediante esame con lampada a fessura sono: riduzione del menisco lacrimale, aumento di detriti nel film, “pieghettatura” (pleating) congiuntivale, cheratopatia puntata superficiale, e difetti epiteliali (evidenziabili dopo colorazione con fluorescina), che nei casi più gravi possono dare origine a ulcerazioni corneali, iperemia e sofferenza congiuntivale (valutate grazie alle colorazioni con Rosa Bengala e Verde di Lissamina), presenza di plac- che o secrezione mucosa. L’esame strumentale più utile è il test di Schirmer, che viene eseguito con una striscia di carta assorbente posta nella caruncola (va- lori inferiori a 5 mm in 5 minuti senza anestesia o inferiori a 10 mm con anestesia sono consi- derati anormali). In caso di valori anormali, è utile il test di Schirmer II, in cui la secrezione lacrimale viene valutata dopo l’applicazione di uno stimolo irritativo alla mucosa nasale (i va- lori inferiori a 15 mm in 5 minuti sono anormali).Un cenno particolare merita anche l’esame del tempo di rottura del film lacrimale (tear Break Up Time test o BUT), eseguito con l’instillazione di fluorescina e l’osservazione del film lacrimale alla lampada a fessura. Il tem- po intercorso tra la stabilizzazione del film la- crimale dopo l’applicazione e la comparsa del- la prima discontinuità evidente è il tempo di rottura, considerato anormale se inferiore ai 10 secondi. Un BUT anormalmente basso è ri- scontrabile sia nelle ipolacrimie sia nelle dislacrimie da disfunzione delle ghiandole meibomiane. Per quanto la diagnosi venga normalmente effettuata alla lampada a fessura, in qualche caso possono risultare utili alcuni esami di la- boratorio, come l’analisi delle proteine lacrimali per la misurazione del contenuto in lisozima (normalmente 20-40% del contenuto proteico totale), l’analisi della lattoferrina o la citologia, che può evidenziare metaplasia squamosa e perdita delle cellule caliciformi [1]. Patologie associate Le patologie sistemiche che si associano con maggiore frequenza alla sindrome da oc- chio secco sono la sindrome di Sjögren e la rosacea. La sindrome di Sjögren è caratterizzata dal- la contemporanea presenza di secchezza degli occhi (xeroftalmia) e della cavità orale (xerostomia); colpisce prevalentemente il ses- so femminile, che rappresenta circa il 90-95% della casistica. La sindrome viene classificata in due sottotipi: - pazienti con disfunzione immunitaria sistemica, ma senza evidenza di conneti- vopatia (sindrome di Sjögren primaria); - pazienti con connetivopatia autoimmune, prevalentemente artrite reumatoide (sindro- me di Sjögren secondaria). Dal punto di vista istopatologico, tutti i casi sono caratterizzati dalla progressiva infiltrazio- ne delle ghiandole lacrimali e salivari da parte di linfociti (principalmente B e CD4), con con- seguente disorganizzazione della struttura tissutale e perdita di funzione. Per fare diagno- si di Sjögren, è necessario il riscontro di valori anormalmente bassi (≤ 5 mm in 5 minuti) al test di Schirmer, di evidenza obiettiva di flusso salivare ridotto (flusso salivare basale ≤ 1,5 ml in 15 minuti), di evidenza bioptica di infiltrazio- 188 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA ne linfocitica delle ghiandole salivari minori e di disfunzione immunitaria caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi sierici tipici (anti-SSA (Ro) e anti SSB(La)). La rosacea è una patologia della cute e de- gli occhi che colpisce prevalentemente i sog- getti di carnagione chiara, per quanto non ri- sparmi nessuna razza. I segni facciali caratteri- stici della rosacea comprendono eritema, teleangectasie, papule, pustole, ghiandole sebacee prominenti e rinofima. La disfunzione delle ghiandole meibomiane si sviluppa nella maggioranza di questi pazienti, che spesso pre- sentano anche cheratocongiuntivite secca e blefarite marginale [1]. Storia naturale La sindrome da occhio secco varia note- volmente per gravità, durata ed eziologia. Nel- la maggioranza dei pazienti, non si tratta di una condizione in grado di mettere in pericolo la funzionalità visiva, ma si caratterizza prevalen- temente per la fastidiosa sintomatologia da ir- ritazione. In taluni pazienti i fattori esacerban- ti, quali l’assunzione di farmaci che riducono la secrezione lacrimale o l’esposizione a condi- zioni ambientali in grado di aumentare l’eva- porazione, portano a un improvviso aumento della sintomatologia che li spinge a consultare l’oculista. Il venir meno dei fattori scatenanti spesso conduce a un netto miglioramento del- la sintomatologia e, in alcuni casi, può perfino essere curativo. In altri pazienti, in cui la sin- drome è provocata da una iposecrezione lacri- male irreversibile o da una patologia cronica che aumenta l’evaporazione, come la blefarite, la patologia può acquisire carattere cronico, con sintomatologia remittente-recidivante o gradualmente ingravescente. Nei pazienti con forme da moderate a gravi, si possono svilup- pare una metaplasia squamosa ed erosioni puntiformi dell’epitelio corneale, normalmente reversibili. Solo raramente i pazienti con forme molto severe di cheratocongiuntivite secca sviluppano complicazioni quali la cheratiniz- zazione della superficie oculare, ulcerazioni corneali sterili o infette, cicatrizzazione, assot- tigliamento o neovascolarizzazione corneale. In casi più rari, ma non eccezionali, la cheratolisi sterile e la cheratite infettiva possono esitare in perforazione della cornea con importante de- ficit visivo [1]. Trattamento Il cardine della terapia dell’occhio secco è costituito dalla lubrificazione sostituiva, otte- nuta con l’instillazione intraoculare di gel o soluzioni oftalmiche. La terapia razionale della sindrome da oc- chio secco, tuttavia, deve tenere in considera- zione il fatto che la secchezza oculare è una patologia che riguarda l’intera superficie ocu- lare, per cui va affrontata con un trattamento rivolto verso tutte le componenti interessate, e che fasi diverse della malattia possono ri- chiedere trattamenti diversi. In alcuni stadi, infatti, è l’infiammazione a svolgere il ruolo più importante nel mantenimento e nella progres- sione della sintomatologia, in altri è l’iperosmolarità del fluido lacrimale ad essere il principale responsabile della sintomatologia e dello sviluppo del danno istologico, in altri mo- menti ancora è la carenza di lubrificazione il primo fattore da trattare. A parte la rimozione dei fattori scatenanti e la terapia specifica delle patologie eventual- mente responsabili del quadro, il trattamento della secchezza oculare viene affrontato con uno o più preparati topici, per quanto talvolta si renda necessaria una concomitante terapia sistemica. I sostituti lacrimali sono i preparati mag- giormente utilizzati nel trattamento dell’occhio secco per provvedere alla lubrificazione della superficie oculare e creare un film protettivo; ne esistono diversi tipi dalle caratteristiche anche molto differenti e tutti esercitano un’azio- ne preventiva sulle manifestazioni da irritazio- ne e sulla sintomatologia, pur non posseden- do proprietà curative. Da ciò deriva l’impor- tanza cruciale della compliance al trattamento: per un buon risultato terapeutico sono infatti necessarie applicazioni regolari, più o meno frequenti a seconda del tempo di permanenza del preparato sostitutivo, e prolungate nel tem- po, poiché nei casi di patologia reversibile sono necessari alcuni mesi prima che la sintomato- logia regredisca mentre nelle forme croniche il trattamento non deve più essere sospeso. I casi più gravi di secchezza oculare sono candidati alla terapia con tappi di collagene (provvisori) o silicone (permanenti) inseriti nei punti lacrimali allo scopo di trattenere il liqui- do lacrimale, per quanto il rapporto rischi/be- nefici di questa tecnica sia incerto e debba es- sere attentamente valutato sul singolo pazien- te [1]. FARMACOLOGIA I carbomeri, anche detti acidi poliacrilici, polimeri carbossivinilici o carbossipolietileni, sono macromolecole ottenute dalla polimerizzazione di acidi acrilici ed eteri, con un peso molecolare compreso tra i 700 e i 4000 kD. Le varie molecole di carbomero, a causa delle forze di repulsione elettrostatica, si di- spongono a formare una matrice tridimensio- nale in grado di trattenere grandi quantità di acqua all’interno, con formazione di un gel sta- bile, trasparente, incolore e non vischioso. Questo gel, applicato sulla superficie oculare, forma un film lubrificante stabile che non offre resistenza alla chiusura palpebrale e che viene agevolmente trascinato verso l’alto alla 189Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini riapertura della palpebra, garantendo un’otti- ma copertura senza interferire con la meccani- ca dell’ammiccamento. Nel corso del processo di gelificazione, la matrice molecolare dei carbomeri assorbe ac- qua fino a mille volte il proprio volume. Il con- tatto con gli ioni del liquido lacrimale promuo- ve la liberazione osmotica delle molecole di acqua intrappolate nelle maglie della matrice polimerica, garantendo in tal modo una buona idratazione della superficie oculare. I gel di carbomer, inoltre, possiedono alcune proprie- tà mucomimetiche dovute all’interazione con le glicoproteine della componente mucinica del liquido lacrimale. Questa interazione, per cui sono stati proposti vari meccanismi (interazione elettrostatica, ponti idrogeno, interazione idrofobica, ecc.) conferiscono ai gel di carbomero caratteristiche bioadesive che ne prolungano il tempo di permanenza sulla su- perficie oculare. Alle concentrazioni standard per i prodotti oftalmologici, pari a circa 0,2-0,3%, le proprietà reologiche (elevata viscosità e resistenza al flusso) dei gel di carbomero non consentono il loro imballaggio in flaconi, ma unicamente in tubetti, con perdita dell’accuratezza del dosaggio e della comodità di instillazione. Per due dei gel di carbomero disponibili, tale pro- blema è stato risolto con modificazioni galeniche: la riduzione della concentrazione per il carbopol 940P e l’aggiunta di eccipienti fluidificanti per il carbopol 974P [7]. A causa della struttura macromolecolare, i carbomeri non attraversano le membrane bio- logiche e non vengono assorbiti dall’occhio; la loro eliminazione è interamente dovuta al fisiologico ricambio del film lacrimale. Gli studi di farmacocinetica dei gel lacrimali si limitano pertanto a studiarne il tempo di permanenza sulla superficie oculare, parametro considera- to strettamente correlato all’azione protettiva, lubrificante e idratante, e pertanto all’efficacia clinica. La valutazione del tempo di permanenza viene effettuata misurando il tempo di scom- parsa della fluorescenza dal film lacrimale dopo somministrazione intraoculare di farmaci mar- cati con fluorescina. Alcuni autori integrano questa misura obiettiva con un parametro farmacodinamico, mediante valutazione del BUT a intervalli regolari, ma tale metodica sog- gettiva, che inoltre risente fortemente delle condizioni di illuminazione, non permette di effettuare confronti tra studi differenti. Le caratteristiche cinetiche dei gel di carbomero sono state confrontate con le lacri- me artificiali e l’acido ialuronico, in diverse tipologie di pazienti. I principali risultati di que- sti lavori sono presentati in Tabella II. EFFICACIA E TOLLERABILITÀ Uno studio in aperto condotto da Danzi e Sfragara [13] ha valutato l’efficacia clinica e la tollerabilità del gel oftalmologico a base di carbomer 974 P al 0,25% e alcol polivinilico (Siccafluid® - Farmila -Thea Farmaceutici) su 34 pazienti di entrambi i sessi ed età compresa tra i 23 e gli 80 anni (media 55) che presentava- no almeno uno dei seguenti sintomi oculari: bruciore, senso di sabbia, fotofobia, secchez- za, pesantezza e sensazione di occhio bagna- to. Dopo l’arruolamento, i soggetti sono stati trattati per sei mesi con una goccia di gel oftal- mico instillata tre volte al giorno. I dati presi in considerazione sono stati la presenza e l’evo- luzione temporale della sintomatologia, come riferita dai pazienti attraverso un questionario Tabella II Risultati degli studi di confronto tra gel di carbomero, lacrime artificiali e acido ialuronico oidutS idopiT etneizap ongesiD oidutsolled otnorfnoC itatlusiR idopmeT aznenamrep TUB tetdrauqraM ]8[6891,.la inasiratnoloV ,otazzimodnaR SOsvDO ociliniviloploclA 2.sv61(etlov7 eroirepus)nim oremobraclirep ;oremobraclinoc> arudotteffeotseuq ero6aonif ,ttiwerB ]9[4991 inasiratnoloV ,otazzimodnaR SOsvDO enodilorripliniviloP )PVP( .sv7,01±7,13 ,nim6±4,71 )1000,0etnemavitacifingis oremobraclirepoccesoihccO .sv7,53±8,29 nim4,91±8,04 ,.latenosliW ]11[8991 inasiratnoloV ,SO.svDO icamraf itacramoidar anilasenoizuloS led%34etneserparocna,nim8opoD anilasalled%7.svoremobrac ,.lateonaiorT ]21[1991 inasiratnoloV ocinorulaiodicA 063:elasabTUBlaonrotiridopmeT nocnim042.svremobracnocnim ocinorulaiodica 190 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA appositamente sviluppato, la tollerabilità e i risultati di alcuni esami obiettivi: test fluorescinico della cornea e della congiuntiva, BUT, spessore del menisco lacrimale e test di Schirmer basale. Tutti i parametri sono stati valutati all’arruolamento (T0) e dopo 1 (T1), 3 (T2) e 6 (T3) mesi. Come si può osservare dalla Tabella III, al- l’arruolamento i sintomi più frequentemente riferiti erano il bruciore, manifesto in circa tre quarti della popolazione in studio, il senso di sabbia, presente in oltre due terzi del campio- ne, e la secchezza oculare, riportata da tre quinti dei pazienti, mentre gli altri sintomi indagati presentavano prevalenze minori. L’introduzio- ne della terapia con il gel oftalmico a base di carbomero 947P e PVA ha comportato una im- portante regressione della sintomatologia già al T1, ulteriormente evidente con la prosecu- zione del trattamento, fino ad arrivare al T3, in cui tutti i pazienti rimasti in terapia, meno uno, riferiscono la risoluzione o il miglioramento di tutti i sintomi. L’unica eccezione è rappresen- tata dal mancato miglioramento della sensa- zione di bruciore in un paziente. L’andamento dei risultati degli esami obiet- tivi ha confermato il progressivo miglioramen- to osservato per la sintomatologia. L’iperemia congiuntivale, presente in 5 pazienti all’arruo- lamento, al T1era ancora evidenziabile in uno solo, mentre ai controlli successivi era total- mente scomparsa; il numero di pazienti con menisco lacrimale scarso si è progressivamen- te ridotto, passando da 7 (20,6%) al T0 a 6 (17,6%), 4 (12,9%) e 1 (4,3%) ai T1,T2 e T3, rispettivamente; anche la percentuale di pa- zienti con lesioni congiuntivali evidenziate dalla fluorescina, pari al 58,8% (20/34) al basale, si è progressivamente ridotta fino ad annullarsi al T3. Anche l’analisi statistica dei valori del BUT (Figura 2) e del test di Schirmer ha dimostrato un miglioramento progressivo e significativo delle proprietà protettive del film lacrimale. Cinque pazienti su 34 (14,7%) hanno inter- rotto il trattamento per la comparsa di bruciore in seguito all’instillazione del collirio. Tale ef- fetto collaterale non si è manifestato immedia- tamente all’inizio del ciclo terapeutico, bensì dopo alcune settimane, per cui gli autori lo at- tribuiscono alla sensibilizzazione al benzalco- nio cloruro, contenuto come conservante nel collirio in studio sebbene in concentrazioni molto basse (0,006%). Per gli altri pazienti, la tollerabilità al tratta- mento è stata buona nel 90% dei casi e discre- ta nei rimanenti [13] L’efficacia del gel oftalmico a base di carbomero 947P e PVA (Siccafluid®) nel tratta- mento dell’occhio secco è stata ulteriormente valutata da Rolando e Contursi in uno studio randomizzato, con disegno a cross-over intrasoggetto e controllato vs. una formula- zione convenzionale di sostituto lacrimale a base di ipromellosa [14]. Tabella III Prevalenza e andamento temporale della sintomatologia nello studio Danzi e Sfragara (modificato da [13]) omotniS omotnisliatneserpehc)%(itneizapidoremuN eroicurB osneS aibbasid azzehcceS aibofotoF azzetnaseP oihccO otangab )43=n(0T etneserP )74,67(62 )46,76(32 )28,85(02 )92,53(21 )25,32(8 )14,92(01 )43=n(1T iucid,etneserP )50,74(61 )50,74(61 )28,8(3 )67,11(4 )88,5(2 )07,41(5 ataunettaamrofni )81,14(41 )32,83(31 )88,5(2 )28,8(3 )49,2(1 )28,8(3 otaroilgimnon )88,5(2 )28,8(3 )49,2(1 )49,2(1 )00,0(0 )88,5(2 )13=n(2T iucid,etneserP )53,71(6 )85,22(7 )32,3(1 )32,3(1 )32,3(1 )32,3(1 ataunettaamrofni )31,61(5 )09,21(4 )32,3(1 )32,3(1 )32,3(1 )32,3(1 otaroilgimnon )32,3(1 )86,9(3 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )32=n(3T iucid,etneserP )07,8(2 )53,4(1 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 ataunettaamrofni )53,4(1 )53,4(1 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 otaroilgimnon )53,4(1 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 )00,0(0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 T0 T1* T2* T3* S e c o n d i Tempi di valutazione *= p<0,001 per il confronto vs. T0 Figura 2 Valori medi del BUT dell’occhio destro nei vari tempi di valutazione 191Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini Per lo studio sono stati reclutati 40 sogget- ti affetti da sindrome da occhio secco, definita in base alla contemporanea presenza dei se- guenti criteri diagnostici: - Schirmer test ≤ 6 mm a 5 minuti; - BUT < 10 secondi; - Score ≤ 2 alla colorazione vitale in almeno un settore oculare; - presenza della sintomatologia caratteristi- ca (bruciore, fastidio all’ammiccamento, sensazione di corpo estraneo, desiderio di tenere gli occhi chiusi). Dopo l’arruolamento e un periodo di wash- out di 7 giorni in cui non era ammesso l’utilizzo di alcun lubrificante diverso dalla soluzione fisiologica, i pazienti hanno ricevuto ciascuno dei due farmaci per un ciclo di 10 giorni, sepa- rati da un ulteriore periodo di 7 giorni di wash- out, secondo un ordine stabilito mediante as- segnazione randomizzata a due gruppi di trat- tamento. All’inizio e al termine di ogni ciclo di trattamento sono stati valutati i segni di dan- no alla superficie oculare, la sintomatologia ri- ferita dai pazienti e il BUT. Ai pazienti è stato inoltre richiesto di regi- strare quotidianamente il numero di instillazio- ni di collirio, per verificare l’assunzione che il prolungato tempo di permanenza sulla super- ficie oculare del gel di carbomero comporti una minor frequenza di applicazione per il raggiun- gimento e il mantenimento di un comfort ocu- lare accettabile. L’analisi della sintomatologia ha messo in evidenza che il singolo paziente che ha iniziato il trattamento con il gel di carbomero ha sem- pre mostrato un netto miglioramento dei segni e dei sintomi di occhio secco rispetto alle mi- surazioni basali, miglioramento che non si è ripetuto con il trattamento di controllo; l’in- verso è stato osservato nei pazienti assegnati al farmaco di controllo per il primo ciclo terapeutico. Per ogni sintomo preso in considerazione, gli autori hanno calcolato un miglioramento medio per tipo di trattamento aggregando i dati ottenuti dai pazienti nel corso dei due cicli. Questi risultati, insieme alla frequenza giorna- liera media di instillazione dei due farmaci, sono riassunti nella Tabella IV. Come risulta evidente dalla tabella, il gel oftalmico a base di carbopol 947P+PVA è stato in grado di indurre modificazioni positive e superiori al farmaco di controllo dello stato della salute oculare e della sintomatologia sog- gettiva nei pazienti affetti da sindrome da oc- chio secco. Questi miglioramenti, inoltre, sono stati ottenuti con un numero inferiore di instillazio- ni rispetto al sostituto lacrimale convenziona- le, con evidenti riflessi positivi sulla qualità di vita. COSTI FARMACEUTICI Nella Tabella V riportiamo le formulazioni di sostituti lacrimali indicate nel trattamento delle sindromi da occhio secco disponibili in Italia e classificate tra i farmaci. Tali formulazioni differiscono anche notevolmente per princi- pio attivo, tipo di confezionamento e prezzo. Per completezza di trattazione riportiamo inol- tre nella Tabella VI i sostituti lacrimali che ap- partengono alla tipologia merceologica dei parafarmaci. Il calcolo del costo mensile per ciascun pro- dotto presentato in Tabella V si è basato sulla valorizzazione di un ipotetico consumo medio di confezioni di prodotto al mese, stimato come segue: - i contenitori “monodose” sono stati con- siderati sufficienti per un’applicazione bilaterale, supponendo che ne vengano utilizzati 2 al giorno e che l’eventuale resi- duo venga gettato; - i contenitori multiuso da 10 ml, corrispon- denti a circa 300-400 gocce, sono stati con- siderati sufficienti a coprire il fabbisogno terapeutico di un paziente con sindrome da occhio secco di grado moderato per un mese di terapia, supponendo che l’even- tuale residuo venga gettato, in accordo con le raccomandazioni dei produttori. È evidente che si tratta di una stima ap- prossimativa che non tiene in conto la notevo- le variabilità interindividuale della frequenza di instillazione necessaria al raggiungimento del comfort oculare (l’eventuale errore si riflet- terebbe in maniera omogenea su tutti i prodot- ti e non inficerebbe comunque il valore del confronto) e il differente tempo di permanenza sulla superficie oculare dei vari prodotti, risul- Tabella IV Confronto tra efficacia e consumo di carbopol 947P+PVA e idrossipropilmetilcellulosa nello studio di Rolando e Contursi [14] remobraC AVP+P479 asollemordI oidemotnemaroilgiM eralucooiditsaF %72 %6 eroicurB %43 %01 oenartseoprocidenoizasneS %62 %11 eroloD %72 %21 TUB %13 %41 alagneBasoRenoizaroloC %62 %5 anicseroulFenoizaroloC %72 %2 ovisselpmoC %82 %9 enaiditouqinoizallitsniidoidemoremuN 5,3 521,4 192 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA oipicnirP ovitta dnarB adneizA enoizefnoC enoizefnocotsoC )orue( /fnoC esem otsoC elisnem odicA ocinorulai %4,0ratsporD aegimraF lm5,0.tnoc02 05,11 3 05,43 .lloclayporD inittehcsurB lm56,0.tnoc02 96,31 3 70,14 %2,0litsilayH ifiS lm52,0,tnoc02 05,01 3 05,13 lm01.calF 06,21 1 06,21 lm5.calF 05,8 2 00,71 lm/gm2pord-yH &hcsuaB latfObmoL lm01.calF 38,11 1 38,11 lm5.calF 44,7 2 88,41 ocinotopixerulaI lm52,0.tnoc02 66,9 3 89,92 lm2,0.noc03 70,01 2 41,02 oirillocsnelirI ocamrafetnoM lm01.calF 03,8 1 03,8 AVP sraetopyH sivideM lm01.calF 03,9 1 03,9 +CAB remobrac legmronircaL aegimraF g01ottebuT 00,9 1 00,9 +CAB asollemorpi ifisircaL ifiS lm01.calF 01,8 1 01,8 losircaL inittehcsurB lm01.calF 01,6 1 01,6 oirillocsriT aicamraFnisllikS lm01.calF 05,5 1 05,5 +CAB asolulleclitem tramircaL fiaB lm01.calF 07,5 1 07,5 remobraC diulfacciS aehT-alimraF lm01.calF 77,5 1 77,5 legoircaD noclA ailatI g01ottebuT 04,01 1 04,01 lm5,0elaif03 04,21 2 08,82 legporD demrahpuE g01ottebuT 08,8 1 08,8 sritocsiV sivideM g01ottebuT 04,9 1 04,9 asollemraC csivulleC nagrellA %5,0.lf03 05,11 2 00,32 %0,1.lf03 00,21 2 00,42 +onartseD asollemorpi oirilloclosoircaD noclA ailatI lm01.calF 09,8 1 09,8 lm4,0.tnoc03 09,9 2 08,91 aniffaraP sritaruD g5,3ottebuT 00,01 1 00,01 +aniffaraP anilesav ebulircaL nagrellA g5,3ottebuT 05,8 1 05,8 enodivoP revoralC sitravoN amraF lm01.calF 06,9 1 06,9 lm4,0.tnoc02 09,11 3 07,53 tnegatorP ailatInoclA lm4,0.tnoc02 00,11 3 00,33 +3OCHaN+lCaN +O2H2o4OP2HaN 40SgM aflamircaL aflA setnI lm01.calF 02,5 1 02,5 lm5,0.tnoc21 02,5 5 00,62 lasremoit+remobraC legircaL aegimraF g01ottebuT 00,9 1 00,9 PVA = Alcol polivinilico, BAC = Benzalconio cloruro Tabella V Confezioni e costi farmaceutici dei sostituti lacrimali indicati nella terapia della sindrome da occhio secco in Italia [Fonte: Informatore Farmaceutico 2004] 193Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini tando pertanto conservativa a sfavore delle molecole più efficaci, come i gel di carbomer. Come si evince dal prospetto, il gel a base di carbopol 974P e PVA (Siccafluid®) è il prodotto caratterizzato dal minor costo/confezione e dal minor costo mensile tra le formulazioni a base di carbomer disponibili in Italia (con un risparmio medio mensile oscillante tra i 3 e i 6 euro, a se- conda del prodotto usato per il confronto) ed è uno dei meno cari anche nel complesso dei so- stituti lacrimali disponibili in Italia. Per quanto la carenza di studi clinici di confronto tra le varie molecole e formulazio- ni di sostituti lacrimali non consenta una va- ovittaoipicnirP dnerB adneizA enoizefnoC enoizefnocotsoC )orue( ocidoselas-ocinorulaiodicA layulB TFOOS %51,0esodonom51 08,9 lm5.lloC 03,8 odniramatidemeS psT AEGIMRAF lm5%5,0.tfo.loS 04,8 lm5%1.tfo.loS 08,9 %5.0esodonom02 00,11 %1esodonom02 08,11 %2,0lm5.tfo.loS 08,7 %2,0lm5esodonom02 05,01 RAUGPH enatsyS NOCLA lm01.lloC 09,9 CMPH hserfulleC NAGRELLA lm21.tfo.loS 05,31 CMPH laetneG SITRAVON %3lm01.lloC 05,9 %3lm01.tfoleG 04,01 ocidoselas-ocinorulaiodicA domocolyH AMRAFUSIV itnavresnocazneslm01.calF 00,31 itilorttelE+ocinorulaiodicA layxO XULIBUT lm01.lloC 09,21 anilasenoizuloS kabardyH AEHTALIMRAF itnavresnocazneslm01KABA.calF 05,8 ocidoselas-ocinorulaiodicA legulB TFOOS lm5.lloC 09,8 lm53.0esodonom51 02,01 %1CMPH demulleC NAGRELLA lm51.lloC 05,31 itilorttele+%2PVP kabamliF AEHTALIMRAF itnavresnocazneslm01KABA.calF 05,9 ocidoselas-ocinorulaiodicA kabayH AEHTALIMRAF itnavresnocazneslm01KABA.calF 05,11 003txeN .ISOOIB lm5.lloC 05,7 ocidoselas-ocinorulaiodicA tcetorpulyH AEHTALIMRAF lm01.lloC 02,6 %52isodonom51 03,8 CMPH txeN .ISOOIB lm53.0esodonom02 00,11 anilasenoizulos lasulB TFOOS lm53.0esodonom51 06,8 CMPH litsiV XULIBUT lm01.lloC 06,01 ocidoselas-ocinorulaiodicA demsiV XULIBUT lm3,0esodonom02 00,9 .lE+%52,0asolulleclitemissobraC sraetarehT DEMRAHPUE lm6,0esodonom42 05,31 CMPH snelircaL XULIBUT lm01.lloC 00,21 ocidoselas-ocinorulaiodicA csivamreF SIVIDEM lm3,0esodonom02 00,31 CMPH lxulircaL XULIBUT lm01.lloC 08,7 %2PVP domocteW AMRAFUSIV lm01.lloC 05,9 Tabella VI Confezioni e costi dei sostituti lacrimali classificati tra i parafarmaci [Fonte: Informatore Farmaceutico 2004] 194 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Profilo farmacologico clinico e farmacoeconomico di un gel oftalmico a base di carbomero 974P e PVA lutazione metodologicamente corretta della convenienza farmacoeconomica ad utilizzare un particolare sostituto lacrimale nella tera- pia dell’occhio secco, l’ottimo profilo di effi- cacia e tollerabilità e il costo relativamente basso del gel a base di carbopol 974P e PVA rispetto ai competitors suggeriscono che questo prodotto si caratterizzi per uno dei migliori rapporti costo/efficacia in quest’am- bito di utilizzo. Le medesime considerazioni sono molto probabilmente alla base della decisione del SSN di collocare il prodotto, unico esempio in questa classe farmaceutica, in fascia A, a tota- le carico del SSN, per quanto riguarda la tera- pia dell’occhio secco nei pazienti affetti da sin- drome di Sjögren primaria o secondaria (nota AIFA 83). QUALITÀ DI VITA E COMPLIANCE Per quanto si tratti di una patologia gene- ralmente benigna, la sindrome da occhio sec- co, se non adeguatamente trattata, comporta un elevato costo per il paziente in termini di qualità di vita, interferendo con le comuni atti- vità e causando un costante fastidio o dolore. Tabella VIIc Analisi dei valori nel paziente non Sjögren: confronto vs. placebo Tabella VIId Analisi dei valori nel paziente non Sjögren: confronto vs. altri sostituti lacrimali erolaV ocinilC ocimonocE ovitisoP aigolotamotnisalledollortnocecaciffE isaciedaznaroiggamallen inoizacilpmocelledenoizudiR atividàtilauqalledotnemaroilgiM repàtivittudorpidatidrepalledenoizudiR àtilibasid elledarucalrepitsociedenoizudiR inoizacilpmoc ovitageN aznarellotniidisaC ocamrafledotsoC erolaV ocinilC ocimonocE ovitisoP eroirepusoelibanogarapaicaciffE repatividàtilauqalledotnemaroilgiM enoizallitsniidazneuqerfattodir iederonimoelauguocituecamrafotsoC itnerrocnoc ovitageN aznarellotniidisaC - erolaV ocinilC ocimonocE ovitisoP eroirepusoelibanogarapaicaciffE repatividàtilauqalledotnemaroilgiM enoizallitsniidazneuqerfattodir ocituecamrafotsocnusseN ovitageN aznarellotniidisaC - Tabella VIIb Analisi dei valori nel paziente Sjögren: confronto vs. altri sostituti lacrimali Tabella VIIa Analisi dei valori nel paziente Sjögren: confronto vs. placebo erolaV ocinilC ocimonocE ovitisoP aigolotamotnisalledollortnocecaciffE isaciedaznaroiggamallen inoizacilpmocelledenoizudiR atividàtilauqalledotnemaroilgiM repàtivittudorpidatidrepalledenoizudiR àtilibasid elledarucalrepitsociedenoizudiR inoizacilpmoc ovitageN aznarellotniidisaC - Ogni trattamento efficace sulla sintomato- logia oculare comporta pertanto un migliora- mento della qualità di vita del paziente. Il valo- re che il paziente con sindrome da occhio sec- co attribuisce al proprio benessere oculare non è stato indagato da studi specifici condotti al fine di valutare il parametro farmacoeconomi- co più idoneo alla definizione del valore sog- gettivo di un trattamento puramente sintoma- tologico, ossia la disponibilità a pagare (WTP – willingness to pay) per ottenere un determi- nato miglioramento. Tuttavia, appare assai ra- gionevole che una spesa di circa 6 euro/mese per la riduzione o risoluzione sintomatologica sia accettabile dalla maggioranza dei pazienti, che d’altronde non dispongono di alternative meno costose. Un ulteriore miglioramento della qualità di vita indotto dall’utilizzo del gel a base di carbopol 974P e PVA, rispetto ai farmaci con- correnti, è dipendente dalle caratteristiche di praticità d’impiego del prodotto, confezionato in flaconi di collirio anziché nel classico tubet- to, e dalla ridotta frequenza di instillazione gior- naliera. La riduzione del numero di applicazio- ni quotidiane, oltre a influenzare positivamen- te la qualità di vita del paziente, è inoltre un 195Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli, L. Vacchini ben noto fattore favorente la compliance, che è parametro di fondamentale importanza per garantire l’efficacia di un trattamento, soprat- tutto nel caso di terapie croniche e preventive come quella della sindrome da occhio secco. CONCLUSIONI: IL VALORE DEL GEL A BASE DI CARBOMERO 974P E PVA Abbiamo già accennato al fatto che il tipo di dati scientifici ed economici disponibili sul- l’utilizzo dei gel di carbomero nella terapia del- l’occhio secco sono insufficienti per una valu- tazione rigorosa delle loro prestazioni farmacoeoconomiche, che richiederebbe il di- segno e la conduzione di studi di confronto che contemplino anche dei parametri econo- mici e di soddisfazione del paziente. Ciò tuttavia non significa che si debba rinunciare all’inquadramento farmaco- economico di questi prodotti. Una tecnica di valutazione farmacoeconomica preliminare, utile a individuare le diverse ricadute potenziali di un trattamento, è la cosiddetta “analisi dei valori”. Poiché le ricadute possono essere diver- se per i vari attori coinvolti nelle decisioni sanitarie, sia a livello di utilità che a livello di costi, tale tecnica prevede la costruzione del- la matrice dei valori, una serie di tabelle 2 x 2 che esplicita conseguenze positive e negati- ve di un’alternativa nei due livelli di valuta- zione, clinico ed economico, per ogni punto di vista rilevante. Nella Tabella VII proponiamo una matrice dei valori, costruita in base alle considerazioni cliniche ed economiche già esposte, in cui ven- gono inquadrate le conseguenze del trattamen- to con il gel di carbomero 974P e PVA nei pa- zienti con occhio secco associato o meno a sindrome di Sjögren e rispetto a placebo e ad altri sostituti lacrimali. BIBLIOGRAFIA 1 American Academy of Ophthalmology Dry Eye Syndrome – Preferred Practice Pattern, 2003, American Academy of Ophthalmology http://www.aao.org/education/library/ppp/dryeye_new.cfm 2 Hikichi T, Yoshida A, Fukui Y, et al. Prevalence of dry eye in Japanese eye centers. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995;223:555-8 3 Schein OD, Munoz B, Tielsch JM, et al. Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Ophthalmol 1997;124:723-8. 4 McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, et al. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology 1998;105:1114-9 5 Moss SE, Klein R, Klein BE. 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