2005 6(1) 227Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare Lorenzo Pradelli* ABSTRACT Sodium parnaparin is a low molecular weight heparin (LMWH). The introduction of this drug class has represented a medical advancement in the prevention and therapy of thromboembolic pathologies, as they maintain the same efficacy of unfractionated heparin, but with simplified dosing regimens and reduced side effects. Parnaparin has demonstrated its thromboprophylactic efficacy on both high- and moderate risk surgical patients, besides resulting effective in treating established deep vein thromboses and thrombosis-associated phlebopathies. Alongside these clinical advantages, parnaparin and other LMWHs allow outpatient or home-based therapy of a large number of subjects that should otherwise be treated in hospital, with important savings of health resources and enhanced quality of life for the patients. In Italy, parnaparin drug acquisition cost is among the lowest in its class for many applications, permitting marginal savings in health costs at the same efficacy level. In summary, the use of parnaparin in thrombotic pathologies has very good efficacy and safety profiles, and has positive clinical and economical outcomes for patients, health system and society as a whole. Keywords: sodium parnaparin, low molecular weight heparin (LMWH), thrombotic pathologies Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 227-241 REVIEW *Centro di ricerche farmacoeconomiche - Advanced Research Srl INTRODUZIONE L’eparina è stata introdotta nella terapia e nella prevenzione delle patologie trombotiche da circa 70 anni, contribuendo a ridurre drasticamente la morbilità da trombosi venosa profonda e l’incidenza di embolia polmonare, sua complicazione più pericolosa e causa im- portante di mortalità ospedaliera. Alla fine de- gli anni Ottanta alcuni studi clinici dimostra- rono che frazioni di eparina a basso peso molecolare possedevano la medesima effica- cia profilattica dell’eparina completa, ma pre- sentavano dei vantaggi in termini di sicurezza. Oggigiorno l’utilizzo clinico delle eparine a basso peso molecolare nella terapia della trom- bosi venosa profonda, ma non solo, è conso- lidato, grazie alla superiore praticità d’impiego e tollerabilità rispetto all’eparina non frazionata, di cui mantengono l’efficacia. Lo scopo del presente articolo è di delineare un profilo farmacologico clinico e farmacoecono- mico di parnaparin sodico, evidenziandone analogie e differenze rispetto alle altre eparine a basso peso molecolare. FARMACOLOGIA Lo sviluppo del trombo avviene nei vasi sanguigni per la costituzione di una massa solida composta da piastrine e da fibrina, nella quale restano inglobate cellule ematiche. Il primo evento è generalmente rappresen- tato dall’adesione delle piastrine alla parete del vaso e dalla loro aggregazione; l’attivazione dei fattori plasmatici porta intanto alla produ- zione di una rete di fibrina che si estende pro- gressivamente trattenendo emazie nel suo con- testo. Nella costituzione del trombo debbono quindi essere considerate come fasi fondamen- tali l’adesione delle piastrine alla superficie del vaso, l’aggregazione delle piastrine fra di loro, l’attivazione della coagulazione del sangue, che ha come fenomeno finale la formazione della fibrina. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato o al subendotelio esposto dalla Un profilo farmacoeconomico di parnaparin è già stato pubblicato sul primo numero del 2004 di questa rivista. A seguito dell’introduzione di nuove molecole e alla luce delle evidenze scientifiche più recenti, oltre che in conside- razione del cambiamento dei prezzi, si è ritenuto opportuno pubblicare una versione aggiornata del testo. 228 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare lesione, modificano la loro forma, manifestano i recettori per i vari attivatori, preparano la loro superficie per il coinvolgimento dei fattori co- agulativi. Per la concomitante attivazione dei fattori di contatto (meccanismo “intrinseco”) si sca- tena il meccanismo coagulativo plasmatico, che si svolge attraverso le attivazioni progressive dei fattori XII, XI, IX (con la mediazione del fattore VIII) ed infine X. Più importante però è l’intervento del Fattore Tissutale, il quale, as- sieme al fattore VII (meccanismo “estrinseco”), accelera gli eventi coagulativi, “saltando” la prima fase della successione di attivazioni e arrivando direttamente alla stimolazione dei fattori IX e X. La trombina promuove la trasformazione del fibrinogeno in fibrina, che avviene per polimerizzazione delle molecole di fibrinogeno. Lo svolgimento delle reazioni piastriniche e plasmatiche è controllato da una serie di fun- zioni inibitorie che comprendono l’intervento della prostaciclina, degli eparani parietali, del- la proteina C/proteina S, dell’antitrombina III e di altri inibitori delle proteasi plasmatiche. L’eparina ha un effetto anticoagulante di- retto, consistente nell’amplificazione dell’at- tività dell’antitrombina III, un inibitore natu- rale presente nel plasma, che in assenza di eparina inattiva le serinproteasi (trombina, fattori attivati X, IX, XI, XII) molto lentamen- te, mentre in sua presenza le blocca molto ef- ficientemente. L’attività anticoagulante plasmatica dell’eparina è completata da un’altra non meno importante attività antitrombotica che si svol- ge a livello della parete vascolare: l’eparina iniettata in circolo è captata dalle cellule endoteliali e sulla loro superficie esercita la funzione di inibizione della trombina e del fat- tore X attivato. Le eparine a basso peso molecolare (EBPM) sono una classe di molecole ottenute per frammentazione dell’eparina naturale, o non frazionata (ENF), che è composta di una mi- scela di mucopolisaccaridi dal peso molecolare che oscilla tra i 4.000 a 30.000 dalton, mentre le EBPM hanno un peso molecolare compreso tra i 4.000 e i 9.000 dalton. Il dosaggio di ENF e delle EBPM viene convenzionalmente misura- to in unità internazionali di attività di inibizio- ne del fattore X attivato (UI antiXa, da ora in poi solo UI), in maniera da permettere un con- fronto standardizzato e più semplice tra le va- rie molecole. Alla frammentazione dell’eparina consegue una disgiunzione dell’attività anti trombotica da quella anticoagulativa, come indicato dal rapporto tra l’inibizione del fattore Xa e quella della coagulazione, misurato con l’aPTT. La spiegazione di questo fenomeno risiede pro- prio nella brevità della catena delle EBPM, che favorisce la formazione del complesso binario con antitrombina e fattore Xa rispetto al com- plesso ternario con la trombina: l’inibizione del fattore Xa è almeno doppia rispetto a quella della trombina. Questo rapporto viene consi- derato importante, in quanto gli si attribuisce un significato simile a quello dell’indice terapeutico, ossia del rapporto tra le dosi tos- siche e quelle terapeutiche di una sostanza. Il rapporto antiXa/anti IIa non è esattamente sovrapponibile come concetto a quello di indi- ce terapeutico, ma ha una certa affinità con quest’ultimo, in quanto esprime il rapporto tra le dosi necessarie ad esplicare l’azione ritenu- ta alla base dell’effetto indesiderato, in questo caso l’anticoagulazione con conseguente ri- Tabella I Parametri farmacocinetici di ENF e delle EBPM .c.sotnemibrossA xamT ativimE aIIitnA/aXitnA acidosanirapE %03-51 ero3 aro1 1 anirapazniT %09 ero6-4 ero5,1 5,1 anirapetlaD %09 ero4-3 ero4 6,2 anirapiveR %59 ero4-3 ero3 5,3 anirapaxonE %001~ ero3 ero4,4 4 anirapordaN %89 ero6-4 ero01-8 4> nirapanraP %09> ero3 ero6 4> xunirapadnoF %001~ ero2 ero71 àtivittaidaznessA aIIitna anirapimeB %69> ero3-2 ero4,5-2,5 8 229Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli schio di emorragia, e quelle sufficienti ad espli- care l’azione terapeutica/profilattica, ossia l’ini- bizione della formazione o dell’accrescimento del trombo di fibrina. Tale processo di accorciamento della ca- tena prosegue ulteriormente fino ad arrivare alla creazione di molecole sintetiche, la cui struttura molecolare corrisponde alla catena più breve in grado di legare l’antitrombina III e inibire il fattore Xa. Attualmente in Italia fondaparinux è l’unico rappresentante di que- sta nuova classe farmacologica e il suo uso è limitato all’ambiente ospedaliero, per la pre- venzione delle patologie trombotiche dopo interventi di chirurgia ortopedica ad alto ri- schio. L’ulteriore riduzione della lunghezza strutturale è associata alla perdita completa di attività anti IIa, ma non è stato ancora definitivamente accertato se a tale caratteri- stica farmacodinamica corrisponda un equi- valente vantaggio clinico. Le modificazioni strutturali che portano alla formazione delle EBPM e dei glicosam- minoglicani modificano altresì le caratteristi- che farmacocinetiche, rendendo più pratico il loro utilizzo clinico: l’assorbimento delle E B P M d o p o s o m m i n i s t r a z i o n e p e r v i a sottocutanea è pressoché completo e avvie- ne in maniera prevedibile e costante, l’emivita di eliminazione plasmatica risulta allungata, anche se in maniera variabile tra le varie EPBM, permettendo comunque la mono- somministrazione giornaliera. La Tabella I riassume le principali caratteristiche farma- cologiche di ENF e delle EBPM in commer- cio nel nostro Paese. Sono proprio i parametri farmacocinetici a determinare le principali differenze tra l’ENF e le varie EBPM. In particolare, l’elevata quota di farmaco assorbito e la costanza e prevedibilità della cinetica di assorbimento in seguito a somministrazione sottocutanea ren- dono più efficiente e agevole questa via di somministrazione per le EBPM rispetto alla ENF. È da notare che parnaparin possiede in maniera spiccata tutte le caratteristiche che determinano la praticità d’uso delle EBPM: ot- tima biodisponibilità sottocutanea, lunga per- manenza dell’attività anti fattore Xa, che rima- ne misurabile per 20 ore dopo somministrazio- ne di una dose singola, e un rapporto di inibi- zione Xa/IIa tra i più elevati nella classe delle EBPM [1]. La scarsa influenza di parnaparin, come del- le altre EBPM, sui parametri della coagulazione comporta un ulteriore vantaggio pratico, con- sistente nel superamento della necessità di ef- fettuare controlli costanti e attenti dei valori di laboratorio, indispensabili con ENF [2]. Tale caratteristica, unita all’efficienza della via di somministrazione sottocutanea, permet- te la gestione di molti pazienti in regime ambu- latoriale, consentendo di estendere il campo applicativo dei farmaci eparinici. Essi trovano infatti utile impiego non solo nella tromboprofilassi pre- e post-operatoria, nella quale si candidano anche ad affiancare o so- stituire gli anticoagulanti orali, e nella terapia della fase acuta della trombosi venosa profon- da, ma anche nella terapia ambulatoriale o domiciliare di condizioni cliniche a rischio trombotico o con trombosi in atto, quali le flebiti superficiali, l’insufficienza venosa cronica e le varicoflebiti. COLLOCAZIONE TERAPEUTICA Indicazioni Parnaparin è indicata per la profilassi della trombosi venosa profonda in soggetti a rischio di grado moderato e alto e per la terapia delle trombosi in atto. Inoltre, è l’unica EBPM in Italia a riportare tra le indicazioni in scheda tecnica anche la terapia delle tromboflebiti acute superficiali e delle varicoflebiti, oltre che della sindrome post-flebitica e dell’insufficienza venosa cronica. Trombosi venosa profonda profilassi e terapia Viene definita trombosi venosa profon- da (TVP) l’ostruzione, parziale o completa, di una o più vene del circolo profondo degli arti inferiori o superiori e /o delle vene della pelvi. L’embolia polmonare (EP) è la compli- canza più temibile della TVP ed è causata d a l l a m i g r a z i o n e n e l c i r c o l o a r t e r i o s o polmonare di un trombo venoso profondo o di suoi frammenti. La TVP è un evento frequente che può com- plicare il decorso di interventi chirurgici, politraumatismi, malattie autoimmuni e neoplastiche, pur potendo presentarsi anche in soggetti in buone condizioni di salute. Non sono disponibili stime precise dell’in- cidenza della TVP, poiché essa è spesso asintomatica e di conseguenza non diagnosti- cata. Dati più precisi sono disponibili sulla pre- valenza di TVP in alcune condizioni cliniche ad alto rischio. Se ricercata con la tecnica del fibrinogeno marcato, la TVP, in assenza di un’adeguata profilassi, si verifica in oltre il 10% dei pazienti di oltre 40 anni che subiscono un intervento elettivo di chirurgia addominale e in oltre il 50% di quelli sottoposti ad artroprotesi d’anca [3]. La genesi della trombosi riconosce i suoi momenti basilari negli elementi della triade di Virchow (danneggiamento della parete vasale, modificazione della corrente ematica e alterazioni ipercoagulative del sangue), per quanto oggi sia assodato che non è neces- 230 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare saria la partecipazione di tutti e tre gli ele- menti perché si abbia trombosi. Le caratteri- stiche individuali e le situazioni cliniche che favoriscono una o più componenti della triade sono anche i principali fattori di ri- schio di trombosi venosa profonda, riassunti nella Tabella II. Nell’ambito delle trombosi venose pro- fonde bisogna tenere separato il problema della prevenzione della loro insorgenza dal problema del trattamento della trombosi conclamata. L’efficacia e la tollerabilità dell’ENF e del- le EBPM nella tromboprofilassi dei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedi- ca, ossia del tipo di chirurgia a maggiore ri- schio trombotico (artroprotesi di anca o gi- nocchio), sono state esaminate in maniera approfondita da Eikelboom e coll. [4] in un’am- pia meta-analisi, condotta sui dati ottenuti da 9 studi clinici, controllati versus placebo o assenza di trattamento, in un totale di 4.000 pazienti trattati per 4-6 settimane. L’analisi dei risultati ha rilevato che la terapia profilattica con farmaci eparinici è in grado di ridurre si- gnificativamente l’incidenza di trombosi venosa profonda sintomatica (1,3% vs. 3,3%, OR = 0,38), di trombosi venosa asintomatica rilevata dalla venografia (9,6% vs. 19,6%, OR = 0,48) e della mortalità complessiva (0,1 vs. 0,3%). I pazienti trattati, inoltre, hanno avuto un’incidenza di episodi emorragici maggiori inferiore a quelli dei gruppi di controllo (0,1% vs. 0,3%), mentre le emorragie di grado lieve- moderato sono occorse più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto gli anticoagulanti (3,7% vs. 2,5%). Gli autori di questo studio hanno stimato che la profilassi a lungo termine con eparinici è in grado di evitare 20 trombosi venose profonde sinto- matiche e una morte per ogni 1.000 pazienti trattati. Le linee guida formulate dalle principali società di angiologia italiane raccomandano l’utilizzo preferenziale delle EBPM negli inter- venti di artroprotesi d’anca, mentre considera- no ENF e EBPM farmaci di prima scelta nelle operazioni di sostituzione protesica dell’arti- colazione del ginocchio [5]. Per quanto riguarda parnaparin in partico- lare, la somministrazione quotidiana di 6400 UI a pazienti ad alto rischio trombotico per la pro- filassi post-operatoria dopo chirurgia ortope- dica o vascolare, in cui l’incidenza attesa di TVP era compresa tra 50 e 70%, è stata in gra- do di limitare la percentuale di pazienti colpiti a valori oscillanti tra l’1% e il 20% [2]. Negli studi condotti su pazienti a rischio trombotico di grado minore, in quanto sotto- posti a interventi di chirurgia generale, in cui l’incidenza attesa di TVP in assenza di profi- lassi è compresa tra il 15% e il 30%, la sommini- strazione giornaliera di 3200 UI di parnaparin è risultata in grado di ridurre l’incidenza di TVP a valori compresi tra lo 0 e il 6,5%, dunque significativamente minori [6,7]. In un ampio studio clinico condotto per valutare l’efficacia di due schemi posologici di parnaparin nella prevenzione dell’embolismo polmonare in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia generale, in cui la mortalità da embolia prevista era dell’1%, la somministra- zione di 3200 o 6400 UI di parnaparin è risultata associata a un’incidenza di embolismo polmonare (confermato dal Rx-torace o dalla scintigrafia polmonare) di 0,6% e 0%, rispetti- vamente. In questo studio, l’efficacia di parnaparin nella prevenzione dell’embolismo polmonare è risultata almeno uguale a quella dell’ENF, somministrata a dosi di 10.000 o 15.000 U [1]. In letteratura è disponibile un unico stu- dio di tromboprofilassi post-chirurgica con parnaparin controllato vs. placebo: l’inciden- za di TVP è risultata nulla nel gruppo di pa- zienti sottoposti a trattamento con 3200 UI/ die di parnaparin, mentre nei pazienti trattati con il placebo di controllo tale valore è stato del 6% [6]. Diversi studi hanno invece confrontato parnaparin all’ENF nella profilassi della TVP in pazienti con differenti livelli di rischio. In tutti questi studi [2, 3, 8] parnaparin, alle dosi di 3200 o 6400 UI/die, ha dimostrato una tenden- za alla superiorità rispetto a ENF, somministra- PVTrepoihcsiridirottafilapicnirP itnenopsiderpirottaF itnanetacsirottaF ataznavaàtE engilameisalpoeN divarG arpos(azna ttutt °2o ertsemirt )oirepreupe ocaidracosnepmocS àtisebO omuF ehcigolotameinoizaretlA otillemetebaiD uL osotametiresup cimetsis ertlaeo eitaponegalloc acisorfenemordniS I ottuttarpos(icigrurihcitnevretn )icidepotro (imuarT ottuttarpos itrailgaeruttarf )iroirefni nI ocidracoimotraf elarberecsutcI enoizazzilibommiatagnulorP otraP Tabella II Principali fattori di rischio per TVP 231Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli ta alle dosi di 10.000 o 15.000 unità/die, senza tuttavia raggiungere una superiorità statisti- camente significativa, in parte per la ridotta dimensione dei campioni esaminati (50-140 pa- zienti). Un ampio studio condotto con i medesimi schemi posologici, ma su un campione più ampio, composto da 610 pazienti, ha invece dimostrato la superiorità statistica di parnaparin rispetto all’eparina non frazionata nella tromboprofilassi post-chirurgica: la diagnosi di TVP è stata posta nel 3,2% dei pazienti trat- tati con parnaparin, a fronte di un 6,3% riscon- trato nel gruppo dell’ENF [1]. I risultati di que- sto studio hanno inoltre rilevato una minor in- cidenza di embolismo polmonare con il tratta- mento con parnaparin (0,3% vs. 1%), per quan- to tale differenza non sia risultata statistica- mente significativa. Tra il 2001 e il 2003 Bandiera et al. [39] han- no condotto un’indagine conoscitiva sull’uti- lizzo in Italia, nella pratica clinica corrente, di parnaparin nella profilassi del tromboemboli- smo venoso. A tal fine hanno progettato e con- dotto uno studio clinico in cui i ricercatori po- tevano liberamente scegliere, tra ENF, parnaparin e altre EBPM, il trattamento da ri- servare ai singoli pazienti, purché venissero rispettate le indicazioni e posologie riportate nelle rispettive schede tecniche. Il disegno flessibile dello studio, proprio per catturare le abitudini prescrittive “sponta- aifargoilbiB idopiT aigrurihc aigolosoP itneizaP itatulav idacinceT amrefnoc PVT )%(etamrefnoc avitaleraicaciffE )IP(obecalpsusrevitnorfnoC 6 /elareneG elanimodda diuIU002.3:P :lP 05 05 /relppodocE aifargonev 0 6 *lP>P )FNE(atanoizarfnonanirapesusrevitnorfnoC 2 acidepotrO dibIU002.3:P ditIU000.5:FNE 07 07 relppodocE 1,7 01 P ≥ FNE 8 elanimoddA diuIU002.3:P ditIU000.5:FNE 54 54 /aifargoneV /relppodoce enoizatpacidtset onegorbifled 0 2,2 P ≥ *FNE 9 acidepotrO dibIU002.3:P ditIU000.5:FNE 86 86 relppodocE 5,1 9,2 P ≥ *FNE 01 acidepotrO dibIU002.3:P ditIU000.5:FNE 52 42 aifargoneV 02 92 P ≥ FNE 3 eralocsaV diuIU004.6:P dibIU000.5:FNE 64 64 relppodocE 5,6 6,8 P ≥ *FNE 11 /elareneG elanimodda diuIU002.3:P diuIU004.6:P dibIU000.5:FNE ditIU000.5:FNE 052 85 431 861 /relppodocE /aifargomsitelp aifargonev 6,3 7,1 2,5 1,7 P ≥ FNE Tabella III Prevenzione della TVP in chirurgia: studi clinici controllati (Modificata da Frampton & Faulds, 1994) uid = monosomministrazione giornaliera; bid = due somministrazioni al giorno; tid = tre somministrazioni al giorno P > ENF superiorità preventiva di parnaparin statisticamente significativa (p>0,05) P ≥ ENF equivalenza o superiorità (non statisticamente significativa) preventiva di parnaparin P ≥ ENF* equivalenza o superiorità di parnaparin (non testata per significatività statistica) 232 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare nee”, non imponeva inoltre un particolare mo- mento in cui iniziare la profilassi, né indicava la posologia e durata richieste. Nel corso dei 14 mesi di durata dell’indagine, sono stati regi- strati e analizzati gli esiti clinici di 381 pazienti trattati in 33 centri ortopedici nazionali. Il moti- vo della tromboprofilassi è riportato in Tabella IV. L’ a n a l i s i d e i d a t i h a r i v e l a t o c h e parnaparin è stato l’agente profilattico uti- lizzato con maggiore frequenza (231/381 pa- zienti, 61%), seguito dalle altre EBPM (102/ 381, 27%) e da ENF (28/381, 7%); in 20 pa- zienti (5%) è stato utilizzato un trattamento sequenziale, con ENF o EBPM come terapia iniziale e parnaparin usata per il prosegui- mento della copertura antitrombotica. Nel complesso, l’utilizzo di parnaparin nella pras- si clinica è risultato concorde alle raccoman- dazioni: i livelli dose impiegati sono stati 3,200 UIaXa in circa un quarto e 4,250 UiaXa in tre quarti dei pazienti, somministrati uid nella quasi totalità dei casi (98,3%), con una durata media di trattamento di 28 giorni (range 10-90), di cui i primi 7 (range 1-28) in ospedale e i rimanenti a casa del paziente. In accordo con la pratica clinica prevalente in Europa, la prima dose è stata solitamente (82% dei casi) somministrata 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Dei 103 pazienti sottoposti a sostituzione protesica totale del- l’anca, 12 hanno ricevuto ENF, 59 parnaparin e 29 altre EBPM: l’ecocolordoppler ha rile- vato TVP in 2 (16,67%), 5 (8,47%) e 3 (10,34%) di questi pazienti, rispettivamente. L’inciden- za di TVP nei pazienti che hanno ricevuto eparina è dunque risultata più bassa che ne- gli altri gruppi, per quanto la differenza non sia significativa dal punto di vista statistico, per la relativa esiguità del campione, e per l’assenza di randomizzazione, che non per- mette di escludere l’influenza di selection bias sui risultati clinici. Le stesse cautele nell’in- terpretazione dei dati valgono anche per i con- fronti in termini di tollerabilità, che è comun- que risultata migliore con parnaparin sia in termini di emorragie maggiori (0,43% vs 0,98 e 3,57% con altre EBPM e ENF, rispettivamen- te), sia come emorragie minori (6, 12 e 18% per parnaparin, altre EBPM e ENF, rispettivamen- te). Nel complesso, i risultati dell’indagine confermano che parnaparin è una EBPM lar- gamente impiegata per la tromboprofilassi in chirurgia ortopedica nel nostro Paese, con un profilo di efficacia e tollerabilità sovrapponibile o lievemente migliore delle altre EBPM. Non sono invece disponibili studi rando- mizzati e controllati di confronto diretto tra parnaparin e altre EBPM, né nella profilassi della TVP né in altre indicazioni; questa lacu- na si ricontra piuttosto frequentemente nel- l’ambito di questa classe farmacologica, dove gli studi di confronto diretto tra le varie mole- cole sono veramente esigui, tanto che diversi Autori [12] già da tempo ne hanno sollecitato la progettazione e conduzione. Per quanto è possibile evincere da comparazioni indirette, tuttavia, non sembrano esistere differenze cli- nicamente significative tra le varie EBPM in termini di efficacia profilattica [13]. Il ruolo dei farmaci eparinici nel trattamento della TVP in atto è ben definito, in virtù della dimostrata efficacia in termini di miglioramen- to degli esiti emodinamici e clinici e di pre- venzione delle recidive. La terapia di prima scelta della TVP prevede l’uso combinato di anticoagulanti orali e ENF o EBPM, con so- spensione del farmaco eparinico al raggiun- gimento dell’INR target (2,0-3,0), per la mag- gior parte dei pazienti, riservando il trattamento trombolitico ai pazienti giovani e a quelli con embolismo polmonare grave [14]. Le EBPM hanno un’efficacia paragona- bile all’ENF nella terapia della TVP, ma il loro avvento ha determinato una notevole sem- plificazione del trattamento. La terapia con ENF, infatti, richiede la permanenza del pa- ziente in ospedale per la somministrazione endovenosa del farmaco e il monitoraggio continuo dei parametri coagulativi, mentre le EBPM consentono un regime ambulato- riale, grazie all’efficienza della somministra- zione sottocutanea e alla scarsità di effetti sull’aPTT, che rende superfluo il costante controllo dei valori di laboratorio [15,16]. Numerosi studi hanno dimostrato che gli esiti issaliforpalledenoigaR N % acna'disetorP 301 30,72 oihcconigidisetorP 52 65,6 oihcconig-aipocsortrA 34 92,11 )itnemagel(oihcconiglainoizarepoertlA 82 53,7 eroirefniotra'llainoizarepoertlA 21 51,3 eromefaruttarfrepisetnisoetsO 86 58,71 eruttarfertlarepisetnisoetsO 46 08,61 iralocitraimsitamuarT 83 79,9 ELATOT 183 001 Tabella IV Motivi della tromboprofilassi in Italia secondo lo studio di Bandiera et al.[39] 233Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli delle trombosi venose profonde a medio e a lungo termine (3-12 mesi) sono almeno al- trettanto favorevoli dopo terapia domiciliare con EBPM che dopo ENF endovenosa in infusione continua, con un incidenza para- gonabile, ma spesso inferiore, di complicanze emorragiche [17-22]. La possibilità di ricor- rere alla terapia a domicilio, con significative riduzioni della durata della degenza ospeda- liera, non è solamente teorica, come dimo- strato da Segal et al. [23] in una recente meta- analisi, i cui risultati indicano che l’uso delle EBPM per la terapia della TVP è associato a tempi di ricovero medi significativamente più brevi (2,7 gg vs. 6,5) che con ENF, a parità di efficacia e sicurezza. Per quanto riguarda la prevenzione secon- daria delle recidive di TVP dopo un episodio sintomatico, diversi studi clinici indicano che le EBPM possono anche venire utilizzate in alternativa alla terapia anticoagulante orale nei casi di riconosciuta controindicazione a questi agenti o di loro difficile gestione. Gonzalez-Fajardo e coll. [24] hanno con- dotto uno studio con controllo venografico per confrontare l’efficacia e la tollerabilità dei due approcci terapeutici alternativi su 165 pa- zienti con TVP. Il primo gruppo ha ricevuto un trattamento con ENF e anticoagulanti ora- li, con dosaggio aggiustato in base agli esami di laboratorio, mentre il secondo gruppo ha ricevuto enoxaparina, somministrata per due volte al dì nella prima settimana, in regime di ricovero ospedaliero, e in unica sommi- nistrazione giornaliera per 90 giorni dopo la dimissione. I risultati del confronto hanno messo in evidenza che la terapia domiciliare con EBPM della fase post-acuta delle TVP è significati- vamente più efficace della terapia con anticoagulanti cumarinici, sia in termini di regressione del trombo, come evidenziata alla venografia (score di Marder: -49,4% vs. - 24,5%, p < 0,001), sia in termini di recidive sintomatiche (9,5% vs. 23,7%, p < 0,05). La terapia con EBPM è inoltre risultata associa- ta a un rischio significativamente inferiore di complicanze emorragiche (1,1% vs. 10%, p < 0,05), per quanto tale riduzione sia stata de- terminata interamente da emorragie minori. Uno studio analogo, condotto su oltre 150 pazienti con TVP per un periodo compreso tra i 3 e i 6 mesi, ha utilizzato un’altra EBPM, nadroparina, ottenendo risultati simili. Nel cor- so dei 12 mesi di osservazione, nel gruppo trattato con EBPM si sono verificate meno recidive di TVP, meno emorragie gravi e meno decessi, per quanto le differenze non siano apparse significative dal punto di vista stati- stico. Significativamente inferiore, invece, è risultata l’incidenza di reflusso venoso nelle vene comunicanti rispetto al gruppo che ha ricevuto EBPM [25]. Bellosta et al. [40] hanno condotto uno studio randomizzato in aperto e controllato per analizzare se vi fossero differenze signifi- cative negli esiti della TVP trattata a lungo termine con dosi terapeutiche di EBPM rispet- to al trattamento con dosi terapeutiche per un solo mese, seguito da un periodo in cui vengono somministrate dosi profilattiche. A tal fine, 69 pazienti con TVP sono stati asse- gnati mediante randomizzazione 1:1 a uno di due gruppi di trattamento domiciliare, della durata di 3 mesi in caso di TVP di origine nota e di 6 mesi negli altri: il primo gruppo ha rice- vuto nadroparina calcica a dosi terapeutiche (da 11,400 a 15,200 UI, in funzione del peso corporeo) per l’intero periodo, mentre l’altro ha ricevuto parnaparin 6,400 UI bid per il pri- mo mese e 6,400 UI uid (dose terapeutica di- mezzata) per i mesi successivi. Entrambi i trat- tamenti sono risultati efficaci nel prevenire la recidiva o la progressione della trombosi, sen- za differenze significative tra gruppi. La trom- bosi è progredita in 4 pazienti, di cui 3 porta- tori di neoplasia attiva: in questo sottogruppo di pazienti, a giudizio degli sperimentatori, il trattamento anticoagulante con cumarinici potrebbe essere più indicato delle EBPM. Al termine del follow-up (durata media 99 gg), il vaso colpito da TVP è risultato completamen- te ricanalizzato in una buona percentuale (62%) di casi, con competenza valvolare recuperata nel 58% dei pazienti (Figura 1). I risultati di questo lavoro confermano che la terapia domiciliare della TVP con EBPM è un metodo efficace e sicuro di prevenzione dell’embolia polmonare (1 solo caso, non fa- tale, in questa casistica) e favorisce la ricanalizzazione del vaso colpito; inoltre, e questo rappresenta il maggior contributo di Figura 1 Ricanalizzazione delle trombosi in base al punteggio ecografico #test Fiedman, differenza basale vs altri tempi p < 0,01; *test Kruskal Wallis intragruppo p = 0,06 0 1 2 3 4 5 7 basale 7 gg 1 mese 3 mesi 6 mesi Parnaparin Nadroparina 6 P u n te g g io e c o g ra fi c o * # 234 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare novità, è il primo studio randomizzato e con- trollato a indicare che la somministrazione di dosi terapeutiche dimezzate nei mesi succes- sivi al primo è ugualmente sicura ed efficace del proseguimento della somministrazione di dosi piene per tutta la durata del periodo terapeutico. Insufficienza venosa cronica L’insufficienza venosa cronica (IVC) è una condizione clinica conseguente ad uno scompenso del funzionamento delle vene pe- riferiche, in cui il ritorno del sangue venoso verso il cuore non è garantito né in posizione ortostatica, né in clinostatismo. Si distinguo- no un’insufficienza del sistema venoso super- ficiale, una del sistema venoso profondo, o una condizione mista, con inadeguatezza di entrambi. La patogenesi delle manifestazioni sogget- tive e obiettive dell’IVC è condizionata dal- l’ipertensione venosa, localizzata o diffusa, con ripercussioni emoreologiche sulla macro e microcircolazione: l’edema ne costituisce la manifestazione caratteristica, sia sul piano fisiopatologico che clinico. L’IVC colpisce prevalentemente il sesso femminile fino alla quinta-sesta decade, men- tre a età superiori non si notano significative differenze fra sessi. La prevalenza dell’IVC a carico degli arti inferiori è del 10-50% nella po- polazione adulta maschile e del 50-55% in quel- la femminile. La malattia varicosa è presente, clinicamente manifesta, nel 10-33% delle don- ne e nel 10-20% dei maschi adulti [26-28]. I due quadri clinici più caratteristici dell’in- sufficienza venosa profonda e superficiale sono la sindrome post-flebitica e la varicofle- bite, rispettivamente. La sindrome post-flebitica è la sequela evolutiva di una TVP e si presenta con un ca- ratteristico quadro clinico (edema, senso di pesantezza all’arto colpito, anomalie di pigmentazione ed eventuali ulcere da stasi), dovuto alle alterazioni dell’emodinamica venosa conseguenti all’ostruzione cronica del circolo venoso profondo, ma soprattutto alla incontinenza delle valvole del circolo venoso profondo e delle vene perforanti, a sua volta causata dalla ricanalizzazione spontanea delle vene ostruite. L’utilità di parnaparin nella gestione delle complicanze acute della sindrome post-flebitica (infiammazione e/o ostruzione) è stata valuta- ta in uno studio clinico condotto da Verardi S e coll [29] su 77 pazienti e controllato vs. ENF. I risultati hanno messo in evidenza che il tratta- mento con parnaparin, somministrato per via sottocutanea alla dose di 6400 UI per i primi 10 giorni e a dosaggio dimezzato nei successivi 50, è associata ad significativi miglioramenti dei parametri clinici (dolore, edema, ulcerazioni, ecc.) e dei parametri emodinamici misurati con il Doppler. La forma clinica più frequente di processo flebitico superficiale è, senza dubbio, la varicoflebite, che insorge sia su varici essen- ziali che su quelle secondarie a IVC, con mec- canismo patogenetico legato alla stasi venosa nel tratto dilatato e contorto. Il trombo neoformato aderisce rapidamen- te alla parete venosa, per la presenza di una vivace risposta infiammatoria, e ciò rappresenta uno dei motivi della rarità di eventi embolici nei casi di tromboflebite superficiale. La clinica di una varicoflebite è caratteriz- zata da esordio rapido, con aumento della con- sistenza, colorito rossastro, calore e dolore spontaneo esacerbato dalla palpazione. Il trattamento più comune delle varicoflebiti, considerate patologie acute di modesta gravi- tà nonostante alcuni studi indichino un rischio di sviluppare TVP fino nel 25% dei casi [30], prevede l’applicazione locale di FANS e l’uti- lizzo di metodi di contenzione elastica per con- trastare l’infiammazione e la stasi venosa. Nei casi in cui sussiste il pericolo di una propaga- zione del processo trombotico alle vene del circolo venoso profondo, per le dimensioni o per la posizione anatomica del trombo (< 3 cm dallo sbocco) o per altri fattori di rischio concomitanti, è utile un trattamento antitrombotico con eparine; tra quelle dispo- nibili in Italia, parnaparin è l’unica EBPM a ri- portare in scheda tecnica l’indicazione al trat- tamento delle tromboflebiti acute superficiali, per quanto anche altre vengano prescritte in questa indicazione, di carattere prettamente ambulatoriale, in cui l’ENF ha chiari svantaggi dal punto di vista della praticità d’impiego. L’utilità di parnaparin nel trattamento delle varicoflebiti è stata valutata in studi condotti su pazienti affetti da flebopatie e sindromi as- sociate di diversa natura e gravità. Il dosaggio di parnaparin utilizzato in queste ricerche è di- peso dal tipo e dalla gravità della patologia trattata, ma lo schema di mantenimento tipico prevedeva la somministrazione di 4250 o 6400 UI/die, per un periodo oscillante tra 1 e 3 mesi. In generale, la terapia con parnaparin ha deter- minato un miglioramento sintomatico, confer- mato dalle misure di funzionalità e da test emodinamici, che anche per l’esiguità del cam- pione non è sempre risultato statisticamente significativo [1]. Nei confronti diretti che han- no coinvolto pazienti affetti da varicoflebiti (Tabella V), l’efficacia di parnaparin è risultata simile a quella di ENF. Riassumendo, gli orientamenti più moder- ni prevedono dunque una terapia antitrombo- tica con EBPM nei pazienti con tromboflebite superficiale che interessi il distretto venoso della coscia, che rischi di estendersi al circolo venoso profondo, o che presentino altri fattori di rischio trombotico [31-33]. 235Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli isongaiD aigolosoP itatlusiR aicaciffE avitaler icimanidomeirtemarap )enoizairav%( imotniS FPS eid/IU052.4:P )zp42(gg09rep ↑↑↑↑↑ *)8(MVF ↓↓↓↓↓ *)21(PTVP ↓↓↓↓↓ ,*otirurp,isonaic,*amedE *erolod,*aenatucaifortsid FNE=P eid/IU000.01:FNE )zp22(gg09rep ↑↑↑↑↑ )3(MVF ↓↓↓↓↓ *)11(PTVP ↓↓↓↓↓ ,*otirurp,isonaic,*amedE *erolod,*aenatucaifortsid CVI eid/IU052.4:P )zp53(gg09rep ↓↓↓↓↓ zp51niVFotnemaroilgiM)5(04VC ↓↓↓↓↓ ,*isonaic,*erolod,*amedE *eisetserap,*elacolaimretrepi ↑↑↑↑↑ *otraenoiznuF FNE=P eid/IU000.51:FNE )zp53(gg09rep ↓↓↓↓↓ zp21niVFotnemaroilgiM)4(04VC ↓↓↓↓↓ ,*isonaic,*erolod,*amedE *eisetserap,*elacolaimretrepi ↑↑↑↑↑ *otraenoiznuF ,FPS,PVT FV,FT eid/IU008.21o004.6,002.3:P )zp03(gg06rep ↓↓↓↓↓ )32(PVE ↓↓↓↓↓ )81(PVS ↓↓↓↓↓ erolod,isonaic,amedE FNE=P eid/IU000.52-005.21:FNE )zp03(gg06rep ↓↓↓↓↓ )02(PVE ↓↓↓↓↓ )81(PVS ↑↑↑↑↑ erolod,isonaic,amedE ,ASF FV,PVT eid/IU004.6:P )zp23(gg24-82rep ossulfenoizazzilamroN zp01niongiugnas ↓↓↓↓↓ ,*erolod,*amedE *elacolaimretrepi ↓↓↓↓↓ *otraenoiznuF FNE=P eid/IU000.52:FNE )zp23(gg24-82rep ossulfenoizazzilamroN zp7niongiugnas ↑↑↑↑↑ ,*erolod,*amedE *elacolaimretrepi ↓↓↓↓↓ *otraenoiznuF FV,FPS +gg01repeid/IU008.21:P gg05=repeid/IU004.6 ↓↓↓↓↓ *)71(PVE ↓↓↓↓↓ *)13(PVS ↑↑↑↑↑ *)031(xeTRPV ↑↑↑↑↑ *)81(àticisaF ↓↓↓↓↓ ,*erolod,*amedE *hsare*elacolaimretrepi FNE=P +gg01repeid/IU000.02:FNE gg05=repeid/IU005.21 ↓↓↓↓↓ *)31(PVE ↓↓↓↓↓ *)82(PVS ↑↑↑↑↑ *)031(xeTRPV ↑↑↑↑↑ *)02(àticisaF ↓↓↓↓↓ ,*erolod,*amedE *hsare*elacolaimretrepi Tabella V Terapia delle flebopatie e dell’IVC: studi clinici controllati vs. eparina ( Modificata da Frampton & Faulds, 1994) SPF = sindome post-flebica; IVC = insufficienza venosa cronica; TVP = trombosi venosa profonda; TF = tromboflebite; VF = varicoflebite; FSA = flebite superficiale acuta; FVM = flusso venoso massimale; PVTP = pressione venosa tibiale posteriore; CV40 capacitanza venosa (con manicotto a 40 mmHg); FV = flusso venoso; EVP = pressione venosa in ortostatismo; SVP = pressione venosa in clinostatismo; VPRTex = tempo di recupero pressione venosa dopo esercizio; P = parnaparin; ENF = eparina non frazionata; * P<0,05 vs basale 236 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare TOLLERABILITÀ Tra gli effetti collaterali indesiderati che comporta l’uso di eparina sono di particolare rilievo le complicanze emorragiche, direttamen- te legate al meccanismo d’azione della moleco- la. Nella letteratura scientifica sulle eparine, le emorragie vengono abitualmente divise in ematomi localizzati nella sede d’iniezione del farmaco e in emorragie in altre sedi. L’incidenza di ematomi nella sede d’inocu- lo è risultata più bassa con parnaparin che con ENF, anche quando i risultati sono stati corret- ti per compensare la minore frequenza di som- ministrazione [34]. Nel più ampio degli studi di confronto, condotto su 610 pazienti, l’inciden- za di ematomi nella sede d’iniezione è risultata del 5% nei pazienti trattati con parnaparin (3.200-6.400 UI/die), a fronte del 23% osserva- to nei pazienti che avevano ricevuto ENF (10.000-15.000 UI/die) [1]. Per quanto riguarda le emorragie in altre sedi, ferita chirurgica compresa, l’incidenza con parnaparin appare simile o inferiore a quella osservata con ENF [1]. Nel più ampio degli studi condotti con parnaparin, emorragie clini- camente evidenti sono avvenute nell’1% dei pazienti, contro il 4% dei pazienti del gruppo di confronto, trattati con ENF; nello stesso lavo- ro, il 2% e l’8% dei pazienti che hanno ricevuto parnaparin e ENF, rispettivamente, hanno svi- luppato ematoma della ferita chirurgica [1,11]. Tra le complicanze non emorragiche è da tenere presente la possibilità di reazioni aller- giche e la comparsa di trombocitopenia: una trombocitopenia modesta può esser rilevata nel 5% dei pazienti trattati con ENF, compare precocemente ed appare in relazione all’influs- so aggregante sulle piastrine posseduto dall’eparina; una trombocitopenia grave è mol- to più rara, compare più tardivamente (dopo 4- 10 giorni) ed è in connessione alla formazione di aggregati piastrinici, mediati da meccanismo immunologico. Le eparine a basso peso molecolare pre- sentano un minor effetto sulle piastrine e sem- brano coinvolte molto più raramente nella com- parsa delle trombocitopenie gravi. Negli studi clinici con parnaparin non si sono osservati casi di trombocitopenia, ma la possibilità che si verifichino non è da escludere totalmente, anche in relazione alla segnalazione di alcuni casi associati all’uso di altre EBPM. ASPETTI ECONOMICI L’elevata prevalenza della TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia comporta un significati- vo impatto economico, oltre che clinico, per i sistemi sanitari di tutto il mondo. La costo- efficacia degli interventi profilattici nei sog- getti a rischio trombotico è ampiamente dimo- strata, sia nei confronti della rinuncia alla pro- filassi, sia rispetto al monitoraggio, seguito da terapia in caso di conferma di trombosi. La costo-efficacia relativa delle EBPM ri- spetto all’ENF è stata valutata in diversi studi, sia nella profilassi che nella terapia della TVP. Dall’insieme di queste valutazioni emerge chia- ramente che la gestione ambulatoriale di una buona percentuale di pazienti, resa possibile dalle caratteristiche farmacologiche delle EBPM, è in grado di indurre un netto risparmio di risorse sanitarie. In uno studio farmacoeconomico condot- to sulla base dei risultati di un ampio trial cli- nico secondo le prospettive del terzo pagan- te statunitense e canadese, la terapia con EBPM è risultata dominante rispetto alla tera- pia con ENF, ossia associata contemporane- amente a migliori esiti clinici ed economici, nonostante il superiore costo per l’acquisto del farmaco [35]. Il medesimo risultato è stato ottenuto in uno studio farmacoeconomico effettuato da Estrada e coll. [36], che hanno modellizzato gli esiti clinici e i costi sanitari di un’ipoteti- c a c o o r t e d i 1 . 0 0 0 p a z i e n t i c o n T V P prossimale, trattati in una stazione di terapia intensiva e seguiti per tre mesi. Tre sono state le strategie alternative simulate: 1) la somministrazione endovenosa di ENF; 2) la terapia sottocutanea con EBPM (40% a do- micilio, 60% in ospedale); 3) un approccio misto, con somministrazione di ENF ai pa- zienti ricoverati e di EBPM a quelli trattati a casa. I risultati del modello hanno rivelato che le strategie EBPM e ENF/EBPM domi- nano l’alternativa ENF (cioè producono mi- gliori risultati clinici a un costo economico inferiore) nello scenario di base e nella mag- gioranza delle simulazioni effettuate nel cor- so dell’analisi di sensibilità. In particolare, la strategia a base di EBPM diviene econo- micamente più conveniente della sommi- nistrazione di ENF quando la percentuale di pazienti trattati a domicilio supera il 14%, valore sempre realizzabile nella pratica clini- ca [36]. Per quanto la gestione domiciliare delle patologie trombotiche presenti indubbi van- taggi per la società e per il paziente, vi sono alcuni aspetti che vale la pena sottolineare. Una prima questione riguarda la percen- tuale e le caratteristiche dei pazienti che pos- sono essere gestiti, almeno parzialmente, al di fuori dell’ospedale. Generalmente, gli stu- di indicano che tale percentuale si assesta intono all’80% [37], in quanto non sono eligibili per il trattamento ambulatoriale o d o m i c i l i a r e i p a z i e n t i a d a l t o r i s c h i o emorragico, le donne in gravidanza, i bambi- ni e i nefropatici [38]. Un secondo aspetto cruciale, dal quale dipende la possibilità di trasformare i rispar- 237Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli mi da potenziali a effettivi, riguarda la dispo- nibilità territoriale di strutture e servizi sani- tari che permettano il trattamento a casa del paziente o in ambulatorio, oltre a garantire un’adeguata e tempestiva assistenza in caso di necessità. Per sfruttare appieno il poten- ziale risparmio dovuto alla minor durata del- la degenza ospedaliera di questi pazienti, inol- tre, è necessario che il personale e le risorse liberate vengano impiegate in maniera effi- ciente; ciò probabilmente richiede una certa riorganizzazione delle strutture sanitarie. Un terzo aspetto riguarda la ridistribu- zione dell’onere economico tra i vari attori coinvolti, cioè paziente, ospedale, SSN e società nel complesso. La dimissione preco- ocamraF enoizefnoC )orue(ozzerP )orue(àtinu/ozzerP )muxulF(nirapanraP IU0023agniris-elaif6 04,91 32,3 IU0524agniris-elaif6 88,52 13,4 IU0046agniris-elaif6 34,43 47,5 )TenaxelC-enaxelC(anirapaxonE IU0002agniris-elaif6 82,02 83,3 IU0004agniris-elaif6 64,83 14,6 IU0006agniris-elaif2 34,61 22,8 IU0008agniris-elaif2 56,81 33,9 IU00001agniris-elaif2 99,12 00,11 )aniravilC(anirapiveR IU0571agniris-elaif01 45,62 56,2 IU0024agniris-elaif01 57,76 87,6 IU0036agniris-elaif01 96,89 78,9 )nimgarF(anirapetlaD IU0052agniris-elaif6 63,02 93,3 IU0005agniris-elaif6 64,63 70,6 IU00051agniriselaif4 92,67 70,91 ,anirapixarF(anirapordaN )anirapeleS,eideleS,idoxarF IU0582agniris-elaif6 53,12 65,3 IU0083agniris-elaif6 48,82 18,4 IU0075agniris-elaif01 46,36 63,6 IU0067agniris-elaif01 32,27 22,7 IU00411agniris-elaif2 34,81 22,9 IU00251agniris-elaif2 45,42 72,21 IU00091agniris-elaif2 87,03 93,51 )00052rovI/rovI(anirapimeB IU0052agniris-elaif01 05,92 59,2 IU0053agniris-elaif01 01,44 14,4 IU0005agniris-elaif01 50,36 13,6 IU0057agniris-elaif01 94,49 54,9 IU00001agniris-elaif01 10,621 06,21 Tabella VI Confezioni e prezzi delle EBPM 238 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare Tabella VII Costi farmaceutici delle EBPM alle dosi segnalate in scheda tecnica per le varie indicazioni TVP = trombosi venosa profonda; * fino a 70 kg: 7.500 UI/die, da 70 kg: 10.000 UI/die ocamraF enoizacidnI PVT.liforP )gg01(oihcsiRotaredoM PVT.liforP )gg03(oihcsiRotlA PVTaipareT )gg01( )muxulF(nirapanraP aigolosoP IU0023.ris.lf01 IU0524.ris.lf03 IU0046.ris.lf02 àtinu/otsoC alaif/orue32,3 alaif/orue13,4 alaif/orue47,5 olcicotsoC orue33,23 orue04,921 orue08,411 -enaxelC(anirapaxonE )TenaxelC aigolosoP IU0002.ris.lf01 IU0004ris.lf03 +IU0008.ris.lf01 IU0006.ris.lf01 àtinu/otsoC alaif/orue83,3 alaif/orue14,6 alaif/orue33,9-22,8 olcicotsoC orue08,33 orue03,291 orue04,571 )aniravilC(anirapiveR aigolosoP IU0571.ris.lf01 IU0024ris.lf03 IU0036.ris.lf02 àtinu/otsoC alaif/orue56,2 alaif/orue87,6 alaif/orue78,9 olcicotsoC orue45,62 orue52,302 orue83,791 )nimgarF(anirapetlaD aigolosoP IU0052.ris.lf01 IU0005ris.lf03 IU00051.ris.lf01 àtinu/otsoC alaif/orue93,3 alaif/orue70,6 alaif/orue70,91 olcicotsoC orue09,33 orue03,281 orue37,091 ,anirapixarF(anirapordaN )anirapeleS,eideleS,idoxarF aigolosoP IU0582.ris.lf01 IU0083lf82+IU0075ris.lf2 IU0067.ris.lf02 àtinu/otsoC alaif/orue65,3 alaif/orue18,4-63,6 alaif/orue22,7 olcicotsoC orue06,53 orue04,741 orue64,441 )00052rovI/rovI(anirapimeB aigolosoP IU0052.ris.lf01 IU0053.ris.lf03 oIU0057.ris.lf01 *IU000,01ris.lf01 àtinu/otsoC alaif/orue59,2 alaif/orue14,4 alaif/orue06,21o54,9 olcicotsoC orue05,92 orue03,231 orue00,621o94,49 239Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli ce dopo chirurgia e la terapia domiciliare delle TVP rappresentano indubbiamente occasio- ni di risparmio per l’ospedale e, di riflesso, per il SSN, per quanto quest’ultimo debba comunque coprire i costi dei farmaci. Per il paziente, si potrebbe invece verificare un certo aumento dei costi non sanitari, per la necessità di numerosi spostamenti tra domi- cilio e luogo di cura o di procurarsi persona- l e s a n i t a r i o p e r l a s o m m i n i s t r a z i o n e s o t t o c u t a n e a , m a t a l i s v a n t a g g i s o n o presumibilmente ampiamente compensati dal miglioramento della qualità di vita. Alcuni pazienti, tuttavia, potrebbero percepire in maniera negativa la dimissione precoce e/o la terapia domiciliare/ambulatoriale, senten- dosi “abbandonati”, per cui da un punto di vista etico sarebbe opportuno coinvolgere il paziente nella decisione sul tipo di tratta- mento da effettuare. Per la società nel complesso le conse- guenze economiche del passaggio da gestio- ne ospedaliera con ENF alle nuove forme di trattamento possibili con EBPM sono indub- biamente positive, grazie alla riduzione dei costi sanitari, associata a miglioramento de- gli esiti clinici e della qualità di vita dei citta- dini. COSTI FARMACEUTICI In assenza di evidenze della differente ef- ficacia o sicurezza delle varie EBPM, esse vanno considerate terapeuticamente equiva- lenti. In questi casi, l’analisi costo-efficacia può essere validamente sostituita da una più semplice analisi di minimizzazione dei costi. I costi da considerare sono unicamente quelli farmaceutici, in quanto si presuppone che, a parità di risultati terapeutici e di sicurezza, le altre voci di costo si equivalgano. La Tabella VI riporta le confezioni e i prezzi delle EBPM disponibili in Italia, mentre in Tabella VII è indicato il costo d’acquisto del farmaco necessario per un ciclo terapeutico al prezzo praticato al pubblico. Le posologie valorizzate in termini monetari sono quelle segnalate sulla scheda tecnica dei farmaci per le principali indicazioni autorizzate, per il paziente tipo di 70 kg. A questo proposito, è utile sottolineare che le 3 unità posologiche di parnaparin disponibili in commercio co- prono le necessità profilattiche e terapeuti- che di tutti i soggetti, in quanto parnaparin non necessita di aggiustamenti posologici in base al peso corporeo, a differenza di mol- te altre EBPM. La congruenza dell’unità posologica e del numero di dosi per confe- zione è tutt’altro che secondaria dal punto di vista economico e clinico, in quanto la necessità di calcolare il dosaggio in base al peso e la possibile esigenza di utilizzare solo parzialmente le fiale possono condurre ad errori di dosaggio e sprechi. Come evidenziato in Tabella VII, il costo di acquisto di parnaparin è il più basso tra le EBPM disponibili in Italia per la profilassi antitrombotica dei soggetti ad alto rischio e per la terapia della TVP in atto nei soggetti di peso > 70 kg. La convenienza di parnaparin rispetto alle altre EBPM aumenta per sog- getti di peso elevato, in considerazione del- la necessità di adeguare la posologia. CONCLUSIONI Parnaparin sodico è una eparina a basso peso molecolare. L’introduzione di questa classe farmaceutica rappresenta un progres- so della medicina nell’ambito della preven- z i o n e e d e l l a t e r a p i a d e l l e p a t o l o g i e trombotiche, permettendo di mantenere l’ef- ficacia dell’eparina non frazionata con uno schema posologico semplificato e una ridu- zione degli effetti indesiderati. Parnaparin, infatti, al pari delle altre EBPM può essere efficacemente sommini- strata per via sottocutanea in una o due pre- se giornaliere, senza necessità di ricorrere all’infusione endovenosa utilizzata con eparina non frazionata. Parnaparin ha dimo- strato la sua efficacia nella profilassi anti- trombotica in chirurgia, sia su pazienti ad alto rischio che in quelli con un profilo di rischio più favorevole ed è inoltre efficace nella terapia delle trombosi venose profon- de già in atto e nelle flebopatie associate a trombosi, risultando l’unica EBPM ad avere l’ufficialità di queste ultime indicazioni in Ita- lia. Oltre ai vantaggi clinici, parnaparin, come altre EBPM, permette la gestione ambulato- riale o domiciliare di un gran numero di pa- zienti che dovrebbero essere trattati in ospe- dale, consentendo notevoli risparmi di risor- se sanitarie e un miglioramento della qualità di vita del paziente stesso. Il costo d’acquisto di parnaparin è il più basso tra le EBPM disponibili in Italia per la maggior parte delle indicazioni, per cui il suo utilizzo induce un risparmio di costi sanitari, a parità di efficacia con le altre molecole di questa classe. In conclusione, l’utilizzo di parnaparin nelle malattie trombotiche è caratterizzato da un ottimo profilo di efficacia e di tollerabili- tà, con risvolti clinici ed economici favore- voli per il paziente, il sistema sanitario nazio- nale e la società. 240 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Parnaparin: confronto con le altre eparine a basso peso molecolare BIBLIOGRAFIA 1. Frampton JE, Faulds D. Parnaparin. A review of its pharmacology, and clinical application in the prevention and treatment of thromboembolic and other vascular disorders. Drugs. 1994 Apr;47(4):652-76. 2. Chiapuzzo E, Orengo GB, Ottria G, Chiapuzzo A, Palazzini E, Fusillo M. The use of low molecular weight heparins for postsurgical deep vein thrombosis prevention in orthopaedic patients. J Int Med Res. 1988 Sep-Oct;16(5):359-66. 3. Speziale F, Verardi S, Taurino M, Nicolini G, Rizzo L, Fiorani P, Palazzini E. Low molecular weight heparin prevention of post-operative deep vein thrombosis in vascular surgery. Pharmatherapeutica. 1988;5(4):261-8. 4. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2001 Jul 7;358(9275):9-15. 5. SIAPAV (Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare) Linee guida per la diagnosi e il trattamento della trombosi venosa profonda - disponibile sul sito web http://www.siapav.it/ita/start.html 6. Valle I, Sola G, Origone A. Controlled clinical study of the efficacy of a new low molecular weight heparin administered subcutaneously to prevent post-operative deep venous thrombosis. Curr Med Res Opin. 1988;11(2):80-6. 7. Pellegrino A, Balta D, De Girolamo C, Di Ceglie F, Pappalettera F, et al. Prevention of post-surgical deep vein thrombosis in urology. Prophylactic use of a new ow molecular weight heparin. Clinical Trials Journal 1988;25:164-71. 8. Garcea D, Martuzzi F, Santelmo N, Savoia M, Casertano MG, Furno A, Ruggeri V. Post-surgical deep vein thrombosis prevention: evaluation of the risk/benefit ratio of fractionated and unfractionated heparin. Curr Med Res Opin. 1992;12(9):572-83. 9. Mascali F, Condorelli A, Salanitri G, Palazzini E, Iani P, et al. Postsurgery thromboembolism prevention by LMW heparin subcutaneous administration. European Review for Medical and Pharmaceutical Sciences 1988;10:135-41. 10. Pini M, Tagliaferri A, Manotti C, Lasagni F, Rinaldi E, Dettori AG. Low molecular weight heparin (Alfa LHWH) compared with unfractionated heparin in prevention of deep-vein thrombosis after hip fractures. Int Angiol. 1989 Jul-Sep;8(3):134-9. 11. Verardi S, Casciani CU, Nicora E, Forzano F, Origone A, Valle I, Catania G, Salanitri G, Salcuni P, Azzarone M, et al. A multicentre study on LMW-heparin effectiveness in preventing postsurgical thrombosis. Int Angiol. 1988 Jul- Sep;7(3 Suppl):19-24. 12. Davidson BL. Differentiation of low molecular weight heparins in treatment of acute deep vein thrombosis. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 3:107-12. 13. Lassen MR. Comparative efficacy of low-molecular-weight heparins in orthopedic surgery. Semin Thromb Hemost. 2000;26 Suppl 1:53-6. 14. Ageno W. Treatment of venous thromboembolism. Thromb Res. 2000 Jan 1;97(1):V63-72. 15. Hylek EM, Regan S, Henault LE, Gardner M, Chan AT, Singer DE, Barry MJ. Challenges to the effective use of unfractionated heparin in the hospitalized management of acute thrombosis. Arch Intern Med. 2003 Mar 10;163(5):621-7. 16. MacFarlane LL, Weart CW. An Introduction to Low-Molecular-Weight Heparins and Their Use in the Treatment of Deep Venous Thrombosis. Am J Ther. 1995 Aug;2(8):569-580. 17. Grau E, Tenias JM, Real E, Medrano J, Ferrer R, Pastor E, Selfa S. Home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin: Long-term incidence of recurrent venous thromboembolism. Am J Hematol. 2001 May;67(1):10-4. 18. Davidson BL. DVT treatment in 2000: state of the art. Orthopedics. 2000 Jun;23(6 Suppl):s651-4. 19. Manganaro A, Giannino D, Lembo D, Bruni F, Consolo F. Evolution in the pharmacological treatment of venous thrombosis according to evidence-based medicine. Minerva Cardioangiol. 2000 Dec;48(12 Suppl 1):41-51. 20. Schmidt C. Outpatient treatment of acute deep venous thrombosis of the lower limbs Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2002 Jun;51(3):152-7. 21. Belcaro G, Nicolaides AN, Cesarone MR, Laurora G, De Sanctis MT, Incandela L, Barsotti A, Corsi M, Vasdekis S, Christopoulos D, Lennox A, Malouf M. Comparison of low-molecular-weight heparin, administered primarily at home, with unfractionated heparin, administered in hospital, and subcutaneous heparin, administered at home for deep-vein thrombosis. Angiology. 1999 Oct;50(10):781-7. 22. Labas P, Ohradka B, Vladimir J, Cambal M. The home treatment of deep vein thrombosis with low molecular weight heparin, forced mobilisation and compression. Int Angiol. 2000 Dec;19(4):303-7. 241Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli 23. Segal JB, Bolger DT, Jenckes MW, Krishnan JA, Streiff MB, Eng J, Tamariz LJ, Bass EB. Outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism: a review of efficacy, safety, and costs. Am J Med. 2003 Sep;115(4):298-308. 24. Gonzalez-Fajardo JA, Arreba E, Castrodeza J, Perez JL, Fernandez L, Agundez I, Mateo AM, Carrera S, Gutierrez V, Vaquero C. Venographic comparison of subcutaneous low-molecular weight heparin with oral anticoagulant therapy in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J Vasc Surg. 1999 Aug;30(2):283-92. 25. Lopez-Beret P, Orgaz A, Fontcuberta J, Doblas M, Martinez A, Lozano G, Romero A. Low molecular weight heparin versus oral anticoagulants in the long-term treatment of deep venous thrombosis. J Vasc Surg. 2001 Jan;33(1):77-90. 26. Callam MJ. Epidemiology of varicose veins. Br J Surg. 1994 Feb;81(2):167-73. 27. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Laurora G, De Sanctis MT, Incandela L, Barsotti A. Epidemiology and costs of venous diseases in central Italy. The San Valentino Venous Disease Project. Angiology. 1997 Jul;48(7):583-93 28. Cesarone MR, Belcaro G, Nicolaides AN, Geroulakos G, Griffin M, et al. ‘Real’ epidemiology of varicose veins and chronic venous diseases: the San Valentino Vascular Screening Project. Angiology. 2002 Mar-Apr;53(2):119-30. 29. Verardi S, Ippoliti A, Pistolese GR. Antithrombotic treatment during acute inflammatory complications of patients affected by postphlebitic syndrome: LMW-heparin versus standard heparin. Int Angiol. 1988 Jul-Sep;7(3 Suppl):33-40 30. Guex JJ. Thrombotic complications of varicose veins. A literature review of the role of superficial venous thrombosis. Dermatol Surg. 1996 Apr;22(4):378-82. 31. Superficial Thrombophlebitis Treated By Enoxaparin Study Group. A pilot randomized double-blind comparison of a low-molecular-weight heparin, a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and placebo in the treatment of superficial vein thrombosis. Arch Intern Med. 2003 Jul 28;163(14):1657-63 32. Bounameaux H, Reber-Wasem MA. Superficial thrombophlebitis and deep vein thrombosis. A controversial association. Arch Intern Med. 1997 Sep 8;157(16):1822-4. 33. Kalodiki E, Nicolaides AN. Superficial thrombophlebitis and low-molecular-weight heparins. Angiology. 2002 Nov-Dec;53(6):659-63 34. Gruttadauria G, Palazzini E. Open study of the medical treatment of postphlebitic syndromes with a new molecular weight heparin: parnaparin. Progress Reports 1993;5:13-20. 35. Hull RD, Pineo GF, Raskob GE. The economic impact of treating deep vein thrombosis with low-molecular-weight heparin: outcome of therapy and health economy aspects. Haemostasis. 1998;28 Suppl 3:8-16. 36. Estrada CA, Mansfield CJ, Heudebert GR. Cost-effectiveness of low-molecular-weight heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. J Gen Intern Med. 2000 Feb;15(2):108-15. 37. Bossuyt PM, Prins MH. Does low-molecular-weight heparin reduce the costs of venous thromboembolism treatment? Haemostasis. 2000;30 Suppl 2:136-40. 38. Lindmarker P. Can all patients with deep vein thrombosis receive low-molecular-weight heparin in an outpatient setting? Haemostasis. 1999 Dec;29 Suppl S1:84-8. 39. Bandiera S, Casalini D, Friemel P, Pavone S, Spacca G. Clinical experience with parnaparin in orthopedic surgery. European Bulletin of Drug Research. Volume 11, N° 4, 2003 40. Bellosta R, Ferrari P, Luzzani L, Carugati C, Cossu L, Malarico M, Sarcina A. Terapia domiciliare con EBPM nella trombosi venosa profonda: studio randomizzato tra somministrazione terapeutica long-term e somministrazione terapeutica short-term seguita da dosi profilattiche. Minerva Cardioangiol 2004; 52(Suppl. 1 al N.6): 65-6