2005 6(1) 243Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati P. Marchettini, L. Da Deppo, L. Pradelli Pregabalin versus gabapentin nel trattamento dei pazienti con neuropatia periferica: adattamento di un modello internazionale per la valutazione di costo/efficacia e costo/utilità alla realtà nazionale Paolo Marchettini§, Lisa Da Deppo^, Lorenzo Pradelli* ABSTRACT OBJECTIVE: To compare the economic impact of treating neuropathic pain with pregabalin versus gabapentin. DESIGN: A cost effectiveness analysis comparing costs and effects of pregabalin 375 mg/die versus gabapentin 1800 mg/die in the perspective of the Italian National Healthcare Service was developed. The cost effectiveness analysis is examined alternatively in terms of the incremental cost per additional day with no or mild pain, and the incremental cost per quality-adjusted life-year (QALY) gained. Effects were derived from a pregabalin randomised clinical study 1008-155 and gabapentin 645-210 and 945-211 studies. Effects are expressed as reduction score of the VAS pain scale. Pharmacological costs were quantified according to the Italian market price of the drugs; healthcare procedure and hospitalisation costs were quantified on the basis of the National Tariff. Other healthcare services consumption data were derived from a Delphi Panel. To estimate the impact of pregabalin and gabapentin on daily pain experience in patients with neuropatic pain a Markov model is used. The dynamic simulation focuses on a hypothetical cohort of 1000 patients and simulates their daily pain experience over 12 weeks, to estimate clinical and economic outcomes for the group as a whole. MAIN OUTCOME MEASURES AND RESULTS: The cost-effectiveness ratio for the use of pregabalin is less than 1 euro per additional day with no or mild pain and 468 euros per QALY. The sensitivity analysis conducted to examine the effects of decreasing gabapentin dose to 1200 mg/die showes the consistency of the model results. CONCLUSIONS AND RESULTS: Although pregabalin pure costs are higher than gabapentin costs, the analyses prove pregabalin to be more effective with a small additional cost per day with no or mild pain. Keywords: pregabalin, gabapentin, neuropathic pain, cost effectiveness analysis Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 243-250 ANALISI ECONOMICA § Centro di Medicina del Dolore - Istituto Scientifico S. Raffaele, Milano ^ Outcomes Research - Pfizer Italia *Centro di ricerche farmacoeconomiche - Advanced Research Srl INTRODUZIONE Il dolore neuropatico è definito come “do- lore causato da lesioni primarie o disfunzioni del sistema nervoso” [1,2], è invalidante e con tendenza alla cronicizzazione. Il dolore neuro- patico può essere classificato in centrale e periferico, in base all’eziologia del danno o alla sede anatomica [3]. I dolori neuropatici periferici più frequenti sono la neuropatia diabetica, la neuropatia posterpetica, la neuropatia correlata all’HIV, il dolore neuropatico correlato al cancro e il dolo- re a collo e schiena con componente neuropatica (radicolopatie). Sono considerati sindromi neuropatiche centrali la disestesia conseguen- te a lesioni del midollo spinale e dolore post infarto del tronco cerebrale o dell’encefalo [1,2]. La neuropatia diabetica rappresenta la causa di neuropatia periferica più frequente nel mondo occidentale. Nella neuropatia diabetica i sintomi variano da un lieve intor- pidimento a un dolore profondo e lancinante oppure forte e incessante e possono essere estremamente fastidiosi alterando completa- mente la qualità di vita del paziente [4]. Uno studio statunitense ha evidenziato che circa due terzi dei pazienti diabetici presentano una neuropatia periferica [5]. Negli USA, il costo per il trattamento della neuropatia diabetica ammontava a circa 5-13 miliardi di dollari nel 2001, rappresentando fino al 27% del costo sanitario diretto sostenuto per il trattamento del diabete [6]. 244 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Pregabalin versus gabapentin nel trattamento dei pazienti con neuropatia periferica La neuropatia posterpetica è una complican- za comune dell’herpes zoster [7] che si presenta con un dolore intenso ed incessante e con un profondo impatto sulla qualità di vita e sullo stato funzionale [8].L’incidenza dell’herpes zoster aumenta con l’età dei soggetti [9]: varia tra 1,3 e 3,4 per 1000 pazienti/anno nella popola- zione generale e tra 3,9 e 11,8 per 1000 pazienti/ anno nei soggetti con età superiore ai 60 anni. L’incidenza della neuropatia posterpetica varia tra il 9 e il 24% dei soggetti colpiti da herpes zoster [8] e la prevalenza aumenta all’aumentare dell’età: nei pazienti adulti con herpes zoster non adeguatamente trattato, la neuropatia posterpetica si manifesta circa nel 27%, 47% e 73% dei soggetti rispettivamente sopra i 55, 60 e 70 anni [10]. Uno studio inglese ha identifica- to il costo per tutta la durata della patologia di un paziente con neuropatia posterpetica in 770 sterline [11], mentre uno studio successivo, condotto negli Stati Uniti, ha rilevato che la spe- sa per il trattamento della neuropatia posterpetica varia da 34 a più di 150 dollari men- sili per paziente [12], con un pesante impatto sulla qualità di vita [13]. La distinzione tra dolore neuropatico e altri tipi di dolore è importante, sia per la compren- sione dell’eziopatogenesi sia ai fini del tratta- mento; il dolore neuropatico, infatti, risponde scarsamente ai farmaci analgesici normalmente utilizzati (oppioidi, antinfiammatori non steroidei, altri analgesici non oppioidi) per il controllo del- le altre forme algiche. Ciò dipende in larga misu- ra dal meccanismo sottostante la sensazione dolorosa che origina da un’ipereccitabilità neuronale nella sede della lesione. Coerente- mente, i farmaci che mostrano la maggior effica- cia nel controllo del dolore neuropatico sono gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, nortriptilina) che aumentano la neurotrasmis- sione catecolaminergica e gli anticonvulsivanti (carbamazepina, gabapentin), che riducono l’eccitabilità neuronale [14]. Pregabalin è un nuovo analogo del GABA indicato per la terapia add-on dell’epilessia par- ziale e del dolore neuropatico periferico. Seb- bene il pregabalin sia chimicamente simile al GABA, si ritiene che esplichi il suo effetto mediante l'attivazione della subunità alfa-2- delta dei canali del Ca++ potenziale-dipenden- ti. Come spesso accade con le terapie innova- tive, si tratta di un’opzione contemporanea- mente più costosa ma più efficace dell’alter- nativa “standard” (gabapentin). OBIETTIVO Obiettivo del presente lavoro è la valuta- zione comparativa dell’impatto clinico ed eco- nomico di pregabalin e gabapentin nella tera- pia del dolore neuropatico periferico in pazien- ti affetti da nevralgia posterpetica e poli- neuropatia diabetica, mediante analisi di co- sto/efficacia e di costo/utilità incrementale. MATERIALI E METODI Per l’esecuzione delle analisi, si è provve- duto ad adattare al contesto sanitario naziona- le un modello farmacoeconomico sviluppato da "The Neuropathic Pain Outcomes Modeling Working Group" [15]. Il modello Il cuore del modello è un simulatore stocastico (metodo Montecarlo) in grado di stimare gli ef- fetti del trattamento sull’intensità del dolore di una ipotetica coorte di pazienti con neuropatia periferica (Fig. 1), descritto nel dettaglio in una pubblicazione di Vera-Llonch et al [15]. In breve, a ogni paziente (n=1000) viene assegnato un punteggio giornaliero medio da 0 a 10 (utilizzando una scala analogico visiva - VAS) sulla base della distribuzione dei pun- teggi individuali pre-trattamento impostata per la coorte da analizzare. Nel secondo step, il simulatore genera una serie di punteggi gior- nalieri sulla base del punteggio medio asse- gnato e dell’assunta dispersione dei singoli valori intorno a tale media; infine vengono si- mulati gli effetti del trattamento, sulla base del- Figura1 Modello di simulazione del dolore neuropatico [modificato da 14] Percentuale settimanale attesa di variazione del punteggio medio del dolore con il trattamento (impostata) (ä +/- å) Punteggio medio del dolore senza trattamento (impostato) (µ = x) Punteggio giornaliero atteso con il trattamento µ1- (ä +/- å) ( +/- å) Punteggio giornaliero atteso senza trattamento (µ )å+/- 245Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati P. Marchettini, L. Da Deppo, L. Pradelli la riduzione percentuale attesa del dolore, sem- pre tendendo in considerazione l’intera distri- buzione dei valori di riduzione attesa. Questo processo viene ripetuto sulla coorte per 200 replicazioni, permettendo di calcolare valori medi, errore standard della media (ES) e inter- valli di confidenza al 95% (CI), espressi come numero totale di giorni trascorsi dalla coorte nei diversi stati di salute considerati (dolore assente o lieve – punteggio < 4 –, dolore mo- derato – punteggio ≥ 4 e < 7 – e dolore grave – punteggio ≥ 7) o con riduzioni significative (≥ 30% e ≥ 50%) del dolore rispetto al baseline. Vari studi hanno dimostrato l'esistenza di una stretta correlazione tra questo punteggio e la qualità di vita percepita dai pazienti con dolore neuropatico [16,17,18]. La valutazione economica delle terapie al- ternative si basa sulla quantificazione dei soli costi sanitari diretti, secondo la prospettiva del terzo pagante (SSN), ed è effettuata asso- ciando differenti livelli di consumo di risorse sanitarie ai diversi stati di salute considerati. Ad ognuna delle tipologie di risorsa conside- rata (visite mediche, test diagnostici e terapie diverse da quelle in studio) viene associata una probabilità che è funzione dell’intensità media del dolore nella settimana precedente. Il totale delle risorse consumate dalla coorte, nel corso del periodo di valutazione, viene quindi valorizzato in base alle tariffe e ai prezzi vigen- ti. Il medesimo approccio viene utilizzato per ricavare l’utilità associata alle strategie alter- native: ogni stato di salute è associato a un differente livello di utilità ricavato da dati pub- blicati o noti al decisore (da 0 a 1 corrispon- denti agli estremi morte e miglior stato di salu- te immaginabile, rispettivamente). È dunque possibile stimare gli outcomes clinici ed eco- nomici di pazienti con neuropatia periferica conoscendone il livello medio di dolore prima del trattamento e la sua distribuzione nel cam- pione, nonché i parametri economici locali e le funzioni di efficacia dei trattamenti (pregabalin e gabapentin). Queste ultime sono già incor- porate nel modello per un orizzonte temporale di 12 settimane, corrispondente alla durata de- gli studi clinici facenti parte del programma di sviluppo del pregabalin. L’efficacia del pregabalin utilizzata per alimentare il modello è ricavata dalla riduzione media settimanale del punteggio alla VAS del dolore, rispetto al ba- sale, osservata in uno studio clinico randomizzato e controllato versus placebo [19], condotto su pazienti con dolore neuropatico da polineuropatia diabetica (DPN) e nevralgia posterpetica (PHN). La riduzione settimanale dello score utilizzata per il modello (Tabella I) è stata ottenuta nel ramo a dosaggio flessibile dello studio (scelto perché più prossimo alla prassi clinica e dunque più rilevante dal punto di vista economico, rispetto al ramo a dosaggio fisso), con un’esposizione di 12 settimane alla dose giornaliera media di 375 mg (dose media di mantenimento 457 mg). La funzione di efficacia del gabapentin adot- tata nel modello è ricavata dall’elaborazione dei dati ottenuti in due studi clinici randomizzati, il primo su pazienti con PHN [20] e il secondo su pazienti con DPN [21]. La dose media giornalie- ra nei due studi è stata di 2400 mg/die; questo dosaggio, che rientra nella posologia di gabapentin, è al di sopra del dosaggio utilizzato nella normale pratica clinica in Italia. I dati di efficacia di gabapentin a dosi minori di 2400 mg/ die sono stati ricavati da un modello dose-ri- sposta che è funzione del tempo trascorso [22]. Tale modello fornisce una stima delle ridu- zioni percentuali del dolore settimanale medio per ogni singola posologia giornaliera di gabapentin, nell’intervallo 600-3600 mg/die, anche superato il limite temporale degli studi su cui si basa (8 settimane). In Tabella I presentiamo tali funzioni per i livelli dose che sono stati utilizzati per la valutazione economica (1200 e 1800 mg/die). Il beneficio clinico considerato dal model- lo è relativo alla sola terapia farmacologica; non viene attribuito alcun beneficio alle altre risorse sanitarie consumate dal paziente. Il modello considera le seguenti assunzioni: - che tutti i pazienti siano affetti da PHN o DPN e che vengano inizialmente gestiti dal MMG; - che il livello medio pre-trattamento di in- tensità del dolore vari da moderato a seve- ro (score ≥ 4), e abbia una distribuzione simile a quella dei pazienti inclusi nello stu- dio 1008-155 (Tabella II); - che il dolore non sia correggibile mediante terapia della patologia di base (in altri ter- mini, si suppone che i pazienti diabetici ab- biano un adeguato controllo glicemico e i anamitteS nilabagerP oidemoiggasod( )eid/gm573 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm002.1 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm008.1 3 %9,92 %5,62 %4,82 6 %2,44 %6,13 %6,33 9 %8,94 %6,33 %5,53 21 %1,45 %3,43 %2,63 Tabella I Riduzione percentuale dell’intensità media del dolore settimanale con i trattamenti considerati 246 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Pregabalin versus gabapentin nel trattamento dei pazienti con neuropatia periferica pazienti con PHN non abbiano infezione in fase attiva); - che, senza trattamento, l’intensità media del dolore rimarrebbe invariata nel corso delle 12 settimane; - che non vi siano interruzioni del trattamen- to per inefficacia, eventi avversi o terapia alternativa (nerve block, neurostimolatore spinale, infiltrazioni, ecc.). L’adattamento L’adattamento del modello al contesto sa- nitario italiano ha permesso di sviluppare un’analisi costo/efficacia e costo/utilità. Ai vari stati di salute è stato assegnato un livello di utilità, il consumo di risorse è stato adeguato ai pattern clinici nazionali e valorizzato in base ai prezzi e alle tariffe vigenti, secondo la pro- spettiva del SSN (Tabella III). I dati relativi all’utilità media dei vari stati di salute (0,67 per il dolore lieve, 0,46 per il dolore moderato e 0,16 per il dolore grave) sono stati ricavati dai risultati di un’indagine internazio- nale condotta su pazienti con dolore neuropati- co arruolati in sei grandi nazioni europee (Fran- cia, Germania, Italia, Regno Unito, Spagna e Paesi Bassi), in cui è stata dimostrata l’esistenza di una stretta correlazione tra il livello d’intensità del dolore e la qualità di vita percepita dai pa- zienti con neuropatia periferica [23]. Per la stima del ricorso allo specialista, agli interventi diagnostici e alle terapie alternative in funzione del grado di intensità del dolore si è utilizzato il metodo Delphi modificato, che ha coinvolto un panel di esperti nazionali nella gestione di pazienti con dolore neuropatico e i cui risultati principali sono riassunti in Tabella IV, accanto ai costi unitari delle risorse, valo- rizzati in base al tariffario per le prestazioni di assistenza specialistica (DM 22 luglio 1996), ai DRG nazionali e all’Informatore Farmaceutico 2005. Per il prezzo di pregabalin, è stato adotta- to quello della confezione da 150 mg e per gabapentin la confezione da 300 mg. Fa ecce- zione, per tipologia di costo (costo-opportuni- Tabella II Distribuzione dell’intensità basale giornaliera media del dolore tra i pazienti con dolore neuropatico moderato-severo etulasidotatS oidemoreilanroigoiggetnuP itneizaP% otaredomeroloD 0,5<-0,4 8 0,6<-0,5 91 0,7<-0,6 81 evargeroloD 0,8<-0,7 82 0,9<-0,8 91 0,01-0,9 8 tà invece che tariffa) e fonte dei dati (attualizzazione di un dato pubblicato), il valo- re attribuito alla visita presso il MMG [24]. RISULTATI I risultati clinici ed economici della simulazio- ne effettuata dal modello sono presentati come valori medi per paziente +/- errore standard (ES). L’analisi farmacoeconomica si basa sui rap- porti costo/efficacia e costo/utilità incrementa- li. In particolare, il parametro di efficacia adotta- to è il numero di giorni con dolore assente o lieve, misura che connota il successo clinico nella gestione del dolore neuropatico periferi- co, mentre il parametro di utilità impiegato è il QALY (quality adjusted life-year). All'inizio del- la simulazione tale valore è ovviamente uguale a 0 in entrambi i gruppi, visto il livello d'intensità del dolore dei pazienti inclusi nello studio. SCENARIO BASE La scelta della posologia da valorizzare è un momento critico dell’analisi. Poiché nel modello è stata presa in conside- razione una coorte di pazienti molto gravi, per pregabalin la dose media valorizzata è stata di 375 mg/die, mentre per gabapentin la dose media utilizzata per trattare questi pazienti in Italia è sta- ta indicata in 1800 mg/die. Lo scenario principale dell’analisi ha dunque confrontato gli outcomes a 12 settimane di pregabalin 375 mg/die e gabapentin 1800 mg/die e ha considerato sia i costi farmaceutici, sia quelli delle altre risorse sa- nitarie consumate, in accordo alle stime e ai valo- ri monetari descritti nella sezione precedente. Come indicato in Tabella IV, la terapia con pregabalin (PGB) è risultata essere associata a esiti clinici attesi migliori di quelli attesi con gabapentin (GBP) 1800 mg/die; in particolare, nel corso delle 12 settimane dello scenario, i pazienti assegnati a PGB trascorrono mediamen- te 36 giorni con dolore lieve o assente, contro i 26 dei pazienti assegnati a GBP. Anche il nume- ro di giorni con una riduzione clinicamente si- gnificativa del dolore (> 30% e > 50%) è media- mente superiore con PGB. Questo vantaggio comporta un guadagno, seppur lieve, anche nel numero di QALY (0,0092). La Tabella V riporta l’analisi dei costi sostenuti per le risorse sanita- rie utilizzate secondo lo scenario principale. L’analisi evidenzia che la terapia con pregabalin, al dosaggio medio giornaliero di 375 mg/die, comporta un costo complessivo medio atteso superiore di soli 4,10 euro rispet- to a gabapentin 1800 mg/die per tutto il perio- do di 12 settimane di trattamento. È utile pren- dere in considerazione anche i soli costi farma- ceutici: in quest’ottica, il trattamento con pregabalin 375 mg/die è associato a un costo medio superiore di 113 euro rispetto a gabapentin 1800 mg/die per tutto il periodo di 12 settimane di trattamento. 247Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati P. Marchettini, L. Da Deppo, L. Pradelli enoizatserP )itneizapid%(osrociridàtilibaborP otsoC )orue(otaredomeroloD evargeroloD atsilaicepsollaitaivniitneizaP icamraF zp/eid/gm573nilabagerP - - - 31,4 zp/eid/gm002.1nitnepabaG - - - 35,1 zp/eid/gm008.1nitnepabaG - - - 87,2 etisiV GMMatisiV 01 02 - 82,31 )31.98ecidoc(atsilaicepSatisiV enamittes21nietisiv3idaidem( )otaivnietneizaprep 03 55 - 66,02 ehcitsongaiDerudecorP ledatazziretupmocaifargomoT elarbetrevocepsolledeedihcar )2.83.88( - - 63 98,731 )1.39.88(acitengamaznanosiR - - 64 07,142 enoizudnocidàticolevidtseT )2.90.39(airotomasovren - - 64 33,01 enoizudnocidàticolevidtseT )1.90.39(avitisnesasovren - - 53 33,01 oiroirepusitrailgedrelppoDocE )2.77.88(iroirefni - - 13 09,34 )3.80.39(aifargoimorttelE - - 05 33,01 eiparetertlA )5.11.39()inoisses01(acisifaipareT - - 22 06,94 )1.18.40(enoizartlifniocamraF - - 62 56,15 )13.50(kcolbevreN - - 31 74,77 )inoisses01(aciglatnaaiparetorttelE )5.93.39( - - 81 05,03 elanipserotalomitsidotnaipmI )400GRD( - - 12 04,034.6 Tabella III Probabilità e costi delle risorse sanitarie considerate Tabella IV Outcomes clinici attesi secondo lo scenario base La Tabella VI riporta i rapporti costo/effi- cacia e costo/utilità incrementali, calcolati sia in base al costo sanitario totale, sia in base al solo costo farmaceutico. Come evidenziato in tabella, il modello sti- ma che il trattamento con pregabalin 375 mg/ die fa guadagnare un giorno senza dolore o con dolore lieve a un costo di 0,41 euro se nell’analisi vengono inclusi i costi sanitari in- dotti dalla gestione dei pazienti con neuropatia periferica. Se si considerano solo i costi farma- ceutici, il risultato si traduce in un costo di 11 ortemaraP nilabagerP oidemoiggasod( )eid/gm573 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm008.1 aznereffiD )BPG-BGP( )SE,aidem(erolodoiggetnuP elasaB )0,0(0,7 )0,0(0,7 )0,0(0,0 otnemattart-eniF )0,0(1,4 )0,0(8,4 )0,0(7,0- )SE,aidem(inroiG eveilerolodoaznessA )3,0(63 )3,0(62 )4,0(01 otaredomeroloD )3,0(23 )3,0(83 )4,0(7- oreveseroloD )2,0(61 )2,0(02 )3,0(4- erolodSAVoiggetnupenoizudir%03> )3,0(15 )3,0(24 )5,0(8 erolodSAVoiggetnupenoizudir%05> )3,0(73 )3,0(62 )5,0(11 )SE,aidem(YLAQ )3000,0(2411,0 )3000,0(0501,0 )5000,0(2900,0 248 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Pregabalin versus gabapentin nel trattamento dei pazienti con neuropatia periferica euro per giorno senza dolore o con dolore lie- ve. Questi valori, nell’analisi costo-utilità, sono rispettivamente di circa 468 e 12.805 euro per QALY guadagnato, a seconda che si consideri il costo sanitario complessivo ed il solo costo farmaceutico, rispettivamente. Analisi di sensibilità La funzione di efficacia del gabapentin, calcolata dal modello di dose-risposta, risulta essere piuttosto piatta, poiché all’aumentare del dosaggio giornaliero corrispondono incre- menti molto lievi di efficacia. Per verificare la sensibilità delle stime del modello alle variazio- ni del dosaggio di gabapentin, è stata ripetuta l’intera simulazione utilizzando il dosaggio di 1200 mg/die per gabapentin, mantenendo co- stante il dosaggio di pregabalin. Le Tabelle VII, VIII e IX mostrano i risultati di quest’analisi. Il modello si rivela piuttosto sensibile alla variazione di questo parametro: di fronte a una sostanziale equivalenza dei risultati terapeutici rispetto al dosaggio superiore, la posologia di 1200 mg/die induce costi significativamente in- feriori. È comunque da notare che i rapporti di costo/utilità calcolati prendendo in considera- zione sia il complesso dei costi sanitari asso- ciati alle due terapie, sia i soli costi farmaceuti- ci rimangono ampiamente entro la soglia della disponibilità a pagare delle società industria- lizzate, convenzionalmente fissato in circa 50.000 euro [25]. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI Per fornire una valutazione farmacoecono- mica, in assenza di studi osservazionali di con- fronto diretto delle implicazioni cliniche ed eco- nomiche dell’utilizzo di due o più opzioni tera- peutiche, è necessario ricorrere a modelli ma- tematici in grado di stimare gli esiti sulla base delle migliori evidenze disponibili. La qualità di ogni modello farmacoecono- mico, oltre che dalle caratteristiche intrinseche (metodologia appropriata, fedeltà del percor- so terapeutico riprodotto, esattezza della sti- ma dei costi, inclusione delle misure di incer- tezza, ecc.) dipende strettamente dalla qualità dei dati clinici su cui è basato. I dati clinici per il confronto pregabalin vs gabapentin nel trat- tamento del dolore neuropatico sono ottenuti indirettamente da studi pubblicati che hanno confrontato ciascun farmaco con placebo. Questo approccio non permette di escludere che vi siano fattori potenzialmente confondenti (caratteristiche cliniche dei pazienti, percorsi diagnostico-terapeutici differenti) che contri- buiscono alle differenze di efficacia osservate. Tuttavia, un attento esame dei dati riportati dagli studi utilizzati sembra escludere differen- ze eclatanti di disegno o di campionamento. Un secondo aspetto cruciale della presente analisi, strettamente correlato al precedente, è la funzione di efficacia utilizzata per gabapentin, ricavata da una rielaborazione matematica di dati ottenuti in studi differenti e a vari dosaggi. Osservando in maniera acri- tica le riduzioni percentuali dal dolore in rela- zione alle varie posologie calcolate dal mo- dello dose-risposta, l’incremento di efficacia ottenibile con l’aumento di dosaggio appare molto basso. I valori riportati sono espres- sione di efficacie medie, mentre la posologia del farmaco è altamente individualizzata, nel senso che per il singolo paziente va ricercata la dose che conferisce il maggior beneficio clinico ottenibile. La pratica clinica indica che il dosaggio più comunemente associato al- l’efficacia e tollerabilità desiderabili è di 1800 Tabella V Analisi dei costi sostenuti per le risorse sanitarie utilizzate secondo lo scenario principale Tabella VI Costo-efficacia e costo/utilità incrementali stimate per PGB 375 mg/die vs GBP 1800 mg/die eid/gm008.1PBGsveid/gm573BGP )%59CI,aidem( ilatotitsoC erolodnoconroig/oruE otangadaugeveiloetnessa )61;etnanimod(14,0 otangadaugYLAQ/oruE )936.71;etnanimod(864 icituecamrafitsoC erolodnoconroig/oruE otangadaugeveiloetnessa )21;01(11 otangadaugYLAQ/oruE )431.41;606.11(508.21 itsoC nilabagerP oidemoiggasod( )eid/gm573 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm008.1 aznereffiD )BPG-BGP( ocamraF )00,0(29,643 )00,0(25,332 )00,0(04,311 GMMetisiV )54,0(25,9 )15,0(17,11 )17,0(91,2- atsilaicepsetisiV )13,0(67,8 )33,0(82,01 )24,0(25,1- icitsongaidtseT )96,3(90,87 )43,4(47,19 )36,5(56,31- evitanretlaeipareT )86,16(21,485 )29,16(60,676 )54,68(49,19- elatoT )94,26(04,720.1 )51,36(03,320.1 )27,78(01,4 249Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati P. Marchettini, L. Da Deppo, L. Pradelli mg/die. Un altro limite del modello è rappre- sentato dall’inclusione di interventi diagno- stici e terapeutici cui vengono associati sola- mente costi e nessun beneficio clinico. Trat- tandosi di risorse il cui consumo è funzione del grado di intensità del dolore, questo ap- proccio risulta sfavorire il farmaco meno effi- cace, cioè il gabapentin. Una tale assunzione si è resa necessaria per la mancanza di dati sul beneficio associato a queste terapie, in parti- colare se utilizzate in concomitanza ai farmaci. D’altro canto, il trattamento con pregabalin è associato a notevoli vantaggi clinici rispetto al gabapentin, che non sono presi in conside- razione dal modello [22]. Pregabalin può essere somministrato an- che due volte al giorno, aumentando così la compliance del paziente. Dal punto di vista farmacocinetico, pregabalin presenta un assor- bimento rapido e raggiunge livelli plasmatici costanti in 1-2 giorni, con una correlazione lineare tra dose e concentrazione plasmatica che permette un aggiustamento del dosaggio rapido e prevedibile. Inoltre pregabalin viene impiegato a dosaggi più bassi e può essere somministrato in associazione ad altri farmaci senza determi- nare interazioni clinicamente significative. In sintesi si può quindi affermare che pregabalin presenta un efficace controllo del dolore neuropatico, con una rapida comparsa dell’effetto clinico e con eventi avversi lievi- moderati e transitori. In conclusione, pur considerando i limiti posti dal modello, i risultati della nostra analisi indicano che pregabalin è significativamente più efficace di gabapentin nel controllo del dolore neuropatico associato a DPN e PHN, e che i benefici clinici aggiuntivi ottenibili con il suo utilizzo si producono a un costo inferiore a quello fissato come limite della disponibilità a pagare delle società avanzate [25]. Tabella VII Outcomes clinici attesi secondo l’analisi di sensibilità ortemaraP nilabagerP oidemoiggasod( )eid/gm573 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm002.1 aznereffiD )BPG-BGP( )SE,aidem(erolodoiggetnuP elasaB )0,0(0,7 )0,0(0,7 )0,0(0,0 otnemattart-eniF )0,0(1,4 )0,0(9,4 )0,0(8,0- )SE,aidem(inroiG eveilerolodoaznessA )3,0(73 )3,0(42 )4,0(21 otaredomeroloD )3,0(23 )3,0(04 )5,0(8- oreveseroloD )2,0(61 )3,0(02 )4,0(4- erolodSAVoiggetnupenoizudir%03> )3,0(15 )4,0(14 )5,0(01 erolodSAVoiggetnupenoizudir%05> )3,0(73 )3,0(42 )5,0(31 )SE,aidem(YLAQ )3000,0(4411,0 )3000,0(0401,0 )4000,0(4010,0 Tabella VIII Analisi dei costi sostenuti per le risorse sanitarie utilizzate secondo l’analisi di sensibilità Tabella IX Costo-efficacia e costo/utilità incrementali stimate per P 375 mg/die vs G 1200 mg/die eid/gm002.1PBGsveid/gm573BGP )%59CI,aidem( ilatotitsoC erolodnoconroig/oruE otangadaugeveiloetnessa )22;etnanimod(8 otangadaugYLAQ/oruE )133.52;etnanimod(767.9 icituecamrafitsoC erolodnoconroig/oruE otangadaugeveiloetnessa )91;71(81 otangadaugYLAQ/oruE )407.22;325.91(410.12 itsoC nilabagerP oidemoiggasod( )eid/gm573 nitnepabaG oidemoiggasod( )eid/gm002.1 aznereffiD )BPG-BGP( ocamraF )00,0(29,643 )00,0(25,821 )00,0(04,812 GMMetisiV )54,0(34,9 )15,0(99,11 )17,0(65,2- atsilaicepsetisiV )03,0(87,8 )33,0(43,01 )44,0(65,1- icitsongaidtseT )10,4(43,87 )17,4(06,29 )20,6(62,41- evitanretlaeipareT )89,15(22,485 )95,46(70,486 )04,58(58,99- elatoT )68,35(07,720.1 )70,66(25,729 )46,78(81,001 250 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Pregabalin versus gabapentin nel trattamento dei pazienti con neuropatia periferica BIBLIOGRAFIA 1. 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