D:\Lavori\Rivista Farmeco\Rivis 251Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici Lorenzo Pradelli*§ ABSTRACT Type II (non-insulin-dependent) diabetes is one of the most widespread chronic patologies in the developed countries and its prevalence in Italy is about 2-3% of the population. Type II diabetes is also associated with several other metabolic abnormalities such as central obesity, hypertension, and dyslipidemia, which contributes to the very high rate of cardiovascular morbidity and mortality. Therefore Type II diabetes involves a significant financial burden on the health care system. The purpose of this paper is to explain the composition of the healthcare costs of managing people with Type II diabetes and the economic repercussions due to the adoption of an aggressive strategy against the pathology. To carry out this evaluation we considered the CODE-2 (The Cost of Diabetes in Europe - Type II) Study results, the American Diabetes Association Position Statement, the Diabetes Prevention Program and the UK Prospective Diabetes Study. Evidence exists to show that introducing prevention program or an early therapy can avert or delay significantly the onset of cardiovascular morbidity in Type II diabetes patients. According to the pharmacoeconomical criteria, this very desiderable clinical goal is associated to a little increase of the health expenditures, and sometimes also to a costs saving. Keywords : type II (non-insulin-dependent) diabetes, costs, prevention, early therapy Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 251-261 ANALISI ECONOMICA *Centro di Ricerche Farmacoeconomiche, Advanced Research srl § Dipartimento di Farmacologia Clinica, Università di Torino INTRODUZIONE Il diabete mellito non insulino dipenden- te (NIDDM), o di tipo II, è tra le patologie croniche più diffuse nei Paesi industrializza- ti, Italia compresa, con una prevalenza stima- ta nel nostro Paese intorno al 2-3% della po- polazione [1]. Vista la lunga durata della ma- lattia e l’alta incidenza delle caratteristiche complicazioni micro- e macro-vascolari, non sorprende eccessivamente che la spesa sani- taria sostenuta per la cura di questi pazienti sia eclatante: è stato stimato che in Italia il costo sanitario diretto annuo ammonti a cir- ca 5.200 milioni di euro, corrispondenti a qua- si il 7% della spesa sanitaria (pubblica e pri- vata) totale [2]. È ampiamente riconosciuto che la com- parsa della grande maggioranza delle compli- cazioni del diabete (cardiovascolari, renali, metaboliche, ecc.) dipende strettamente dai livelli di zucchero nel sangue. L’adozione tem- pestiva, duratura e costante di misure effica- ci di controllo glicemico già nelle fasi iniziali della malattia, addirittura prima che si giunga allo stadio di diabete conclamato, può preve- nire o ritardare di anni le gravi malattie d’or- gano che accompagnano l’evoluzione del dia- bete. In questo articolo verrà esaminata la for- mazione dei costi sanitari necessari a sostene- re la gestione e la cura del paziente diabetico, così come le ricadute economico-sanitarie dei benefici clinici derivanti dall’adozione univer- sale di una strategia aggressiva nella gestione del diabete mellito. LA FORMAZIONE DEL COSTO DI MALATTIA DEL DIABETE Lo studio CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe-Type II Study) è stato progettato e condotto appositamente per rilevare il volume e le tipologie di risorse sanitarie assorbite dai 252 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici pazienti diabetici con le attuali prassi cliniche in otto paesi europei (Italia, Germania, Francia, Inghilterra, Spagna, Belgio, Olanda e Svezia) [3]. La tecnica di rilevazione dei costi si è basa- ta sulla somministrazione di due questionari, uno destinato ai medici di medicina generale (MMG) e uno rivolto ai pazienti. Il questionario per il MMG, attraverso cui si sono ottenuti i dati clinici e quelli sull’utiliz- zo di risorse sanitarie dirette, indagava gli aspetti demografici, clinici ed economici, men- tre il secondo, utilizzato per raccogliere infor- mazioni di costo integrative, era orientato alla rilevazione del consumo di risorse dirette non sanitarie e indirette, della qualità di vita, della soddisfazione relativa al trattamento antidia- betico corrente e dell’utilizzo domiciliare dei test di autovalutazione delle concentrazioni di glucosio su sangue e urina. I principali risulta- ti del CODE-2 sono riassunti in Tabella I. Come si può osservare, i pazienti diabetici negli otto paesi dell’area euro che hanno par- tecipato allo studio CODE-2 sono più di 10 milioni, corrispondenti ad un 3% della popola- zione totale, con un costo medio annuo per paziente di oltre 2.800 euro. Di tali costi, la maggioranza viene sostenu- ta per le cure ospedaliere, seguite dalla cura ambulatoriale e infine dai farmaci. È da notare che la maggior parte dei costi farmaceutici non sono indotti dai trattamenti specifici per il dia- bete (ipoglicemizzanti orali e insulina), bensì da altre molecole, in particolare per i farmaci cardiovascolari. Già dall’esame superficiale di questi dati appare evidente come non sia tan- Belgio Francia Germania Italia Paesi Bassi Spagna Svezia Regno Unito Paesi CODE-2 Prevalenza NIDDM (migliaia di soggetti) 332 1.300 3.500 1.700 235 1.500 325 1.200 >10.000 Prevalenza NIDDM (%) 3,3 2,2 4,2 3,0 1,7 3,9 3,6 2,0 3,0 Età media (anni) 66,0 64,0 67,1 65,7 64,8 67,4 67,6 63,3 65,9 Costi annuali totali (milioni di euro) 1.094 3.983 1.244 5.170 444 1.958 736 2.608 28.430 % della spesa sanitaria complessiva / 3,4 6,5 6,6 1,6 / / 2,5 / Costo medio/ paziente/anno (euro) 3.295 3.064 3.576 2.991 1.827 1.305 2.630 2.214 2.834 Costi ospedalieri medi (% del totale) 54 50 61 60 30 32 42 35 53 Costi ambulatoriali medi (% del totale) 18 22 11 19 25 26 31 38 24 Costi farmaceutici medi (% del totale) 27 27 28 22 46 43 27 26 23 Costi antidiabetici orali medi (% del totale) 4 7 3 2 6 5 1,5 3 4 Costi antidiabetici orali (% della spesa farmaceutica totale) 14 25 12 10 12 11 6 10 13 Tabella I Principali risultati dello studio CODE-2 (modificata da [3]) to la gestione routinaria, basata su visite e con- sulenza ambulatoriali e sulla somministrazione di antidiabetici orali e insulina, ad assorbire la maggior parte delle risorse investite nella cura del paziente diabetico, quanto piuttosto la pre- venzione (farmaci cardiovascolari) e la cura (far- maci e ricoveri ospedalieri) delle complicanze vascolari. A conferma di ciò, vale la pena sot- tolineare che più della metà delle spese sanita- rie è stata utilizzata per ricoveri ospedalieri, che si sono resi necessari “solo” nel 13% dei pa- zienti arruolati nello studio CODE-2; vicever- sa, oltre il 60% dei diabetici era in trattamento con antidiabetici orali, il cui costo non ha però rappresentato più del 4% della spesa totale. La presenza di complicazioni vascolari è ef- fettivamente il maggiore cost-driver nella ge- stione del diabete: in Germania, ad esempio, il rapporto tra la spesa sanitaria sostenuta per il diabetico e quella di un paziente dalle medesi- me caratteristiche demografiche, ma senza dia- bete, passa da 1,3 per i pazienti senza compli- cazioni a 4,1 per i diabetici con complicazioni sia micro- che macro-vascolari [4]; in Spagna, il costo medio per paziente è stato di 833 euro in assenza di complicazioni, di 1403 in presen- za di complicazioni microvascolari, di 2022 in presenza di quelle macrovascolari e, infine, di 2.133 euro nei pazienti con entrambi i tipi di complicazioni [5]. Nel complesso dei pazienti arruolati nel CODE-2, il 24% presentava entrambi i tipi di complicazione: il costo complessivo della loro gestione ha mostrato un aumento anche del 250% [6]. 253Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli Tabella II Costi dei pazienti diabetici nei primi otto anni dalla diagnosi (modificata da [9]) Le complicazioni, oltre che sui costi sanita- ri diretti, hanno un forte impatto anche sui co- sti intangibili, come emerge dalla valutazione della qualità di vita che è stata condotta contestualmente allo studio CODE-2. Lo stru- mento somministrato ai pazienti è l’EQ-5D, un questionario generico di valutazione della qua- lità di vita che esplora cinque dimensioni del benessere complessivo: mobilità, indipenden- za, attività quotidiane, dolore e fastidio, oltre che la presenza di depressione e ansia. Tale questionario è stato completato da quasi 4 .200 pazienti in 5 paesi, rivelando che lo stato di salute medio viene valutato tra buono e di- screto (0,69 in una scala da 0=peggior stato di salute immaginabile a 1=stato di benessere to- tale) dal diabetico, con valori comunque infe- riori a quelli dei coetanei senza diagnosi di dia- bete. Il punteggio ottenuto al questionario, come accennato, è risultato fortemente asso- ciato alla presenza e al tipo delle complicazioni diabetiche: i soggetti con diabete non compli- cato hanno totalizzato uno score medio di 0,76, che si riduce a 0,69 in presenza di un solo tipo di complicazione, sia essa micro- o macro- vascolare, fino a scendere ulteriormente fino al valore di 0,59 in caso di presenza concomitante di complicazioni di entrambi i tipi. [7] Alcuni degli autori che hanno partecipa- to allo studio CODE-2 hanno anche analiz- zato in dettaglio, in lavori collegati, quanto del totale della spesa sia riconducibile, di- rettamente o indirettamente, al diabete e alle sue complicazioni. In Francia, ad esempio [8], è stato stimato che circa un quarto dei costi sanitari sia attribuibile direttamente al dia- bete, un altro quarto a possibili complicazio- ni e la restante metà sia invece da imputarsi ad altre patologie; in Spagna e in Italia la proporzione è risultata essere di circa un ter- zo per ciascuna delle tre voci (29, 30 e 41% in Spagna e 29, 39 e 32% in Italia, rispettiva- mente) [2, 5]. Il processo di imputazione dei costi utilizzato da questi autori si è basato sull’attribuzione alla diagnosi di diabete di quelle spese sostenute per la gestione o la cura del diabete stesso e delle condizioni che notoriamente lo accompagnano, come le complicazioni oculari, renali e cardiovasco- lari. Questa tecnica, però, probabilmente sottostima il reale onere del diabete, secon- do i risultati di due ampi studi statunitensi condotti proprio con l’obiettivo di analizza- re i costi incrementali indotti dalla diagnosi di diabete mellito non insulino dipendente, oltre che la loro evoluzione temporale. Per fare ciò, i ricercatori si sono avvalsi della disponibilità di un amplissimo database am- ministrativo e clinico, quello della Kaiser Permanente NorthWest Division (KPNW), una organizzazione privata di management sanitario, non-profit, operante nello stato dell’Oregon (Stati Uniti nordoccidentali), con circa 400.000 iscritti nel periodo in cui l’ana- lisi è stata condotta. La tecnica utilizzata in questi due lavori [9, 10], una versione dello studio caso-controllo, è molto semplice e intuitiva, ma richiede appunto la disponibili- tà di dati completi relativi a una grande quan- tità di pazienti: per ogni soggetto con dia- gnosi di diabete presente nel database è sta- to selezionato un match, ossia un paziente dalle medesime caratteristiche demografiche e cliniche, fatta eccezione, ovviamente, del- la diagnosi di diabete, ed è stato confronta- to il consumo di risorse sanitarie. Il primo dei due lavori condotti con questo metodo di analisi ha analizzato la formazione e l’andamento dei costi incrementali legati alla diagnosi di diabete nei primi otto anni succes- sivi alla data della diagnosi. Ai fini dell’analisi, sono stati inclusi i dati relativi a oltre 8500 diabetici (per quanto riguarda il primo anno dopo la diagnosi; a causa della tecnica utiliz- zata, il campione degli anni successivi è pro- gressivamente minore); le tipologie di costi Anni dalla diagnosi Costi controlli Costi incrementali Costi totali % incremento/ totale 1 1.124 ± 56 1.243 ± 106 2.367 ± 91 53 2 1.204 ± 73 791 ± 115 1.995 ± 90 40 3 1.313 ± 88 668 ± 132 1.981 ± 98 34 4 1.070 ± 71 954 ± 135 2.024 ± 119 47 5 1.153 ± 151 1.012 ± 201 2.165 ± 134 47 6 1.166 ± 135 853 ± 196 2.019 ± 153 42 7 698 ± 92 1.340 ± 182 2.038 ± 163 66 8 1.174 ± 203 1.375 ± 368 2.549 ± 310 54 Totale 8.902 8.236 17.138 / Media annuale 1.113 ± 64 1.030 ± 93 2.142 ± 74 48 254 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici considerate comprendevano i ricoveri ospe- dalieri, le visite da medici generici e specialisti, i costi di farmaceutici e parafarmaceutici e le prestazioni ambulatoriali. La diagnosi di diabete ha più che raddop- piato i costi sanitari rispetto a quelli sostenuti dai soggetti simili per età e sesso, ma senza diabete (Tabella II). Nei primi otto anni dalla diagnosi, ciò corrisponde a 2.633 $ (valuta del 1997) per anno e per paziente: l’incremento è immediatamente registrabile nel primo anno, per poi scendere lievemente nel secondo, pri- ma di iniziare una salita costante nel rimanente periodo analizzato. Per ogni anno esaminato, la maggior parte dei costi incrementali è dovu- ta all’aumento delle spese ospedaliere (46% dell’incremento complessivo), seguite dalle spese per farmaci e dispositivi medici e infine dai costi per le visite mediche [9]. Un dato molto interessante, cui si faceva riferimento in precedenza, è relativo alle cause dell’incremento dei costi nei diabetici: infatti, benché negli otto anni considerati la presenza di diabete abbia più che raddoppiato i costi per la gestione di cardiopatie, triplicato quelli per le patologie cerebrovascolari e quadrupli- cato i costi dei ricoveri per altre patologie car- diovascolari, ben il 64% dell’incremento di co- sto è stato speso per la cura di patologie che normalmente non verrebbero considerate come complicazioni del diabete. La Figura 1 mostra in dettaglio la formazione dell’eccesso di spe- sa indotto dalla diagnosi di diabete, evidenziando il ruolo delle varie componenti di costo incrementale . Come si può osservare, i costi dei pazienti controllo sono rimasti relativamente costanti nel corso del periodo di osservazione, nono- stante gli otto anni di invecchiamento del cam- pione. I costi incrementali del diabete, invece, dopo un picco di incremento registrato nel pri- mo anno post-diagnosi, sono cresciuti linear- mente a un ritmo approssimativo di 100 dollari all’anno. Anche in questo lavoro, il contributo della spesa per i farmaci e i dispositivi specifi- ci contro il diabete (test di autovalutazione della glicemia) è relativamente basso, non su- perando il 5,9% dei costi sanitari diretti totali. Il medesimo gruppo di lavoro ha condotto un secondo studio utilizzando la medesima tec- nica di caso-controllo, ma applicandola ai dati relativi agli otto anni precedenti la diagnosi di diabete, per verificare se l’eccesso di spesa fosse evidente già prima della data ufficiale di diagnosi (ricavata, in questo come nello stu- dio precedente, o da una diagnosi ospedaliera o dalla prima prescrizione di un farmaco antidiabetico) [10]. Ai fini di quest’ulteriore analisi, sono stati analizzati i dati di oltre 9.500 diabetici (per l’ul- timo anno precedente la diagnosi, progressi- vamente meno per quelli precedenti) e dei corrispettivi controlli. I costi sanitari necessari alla cura dei pazienti che successivamente avrebbero ricevuto la diagnosi di diabete sono stati significativamente superiori a quelli dei controlli per almeno 7 anni prima della data di prima diagnosi di diabete. Nell’arco degli otto anni precedenti questa diagnosi, il costo in- crementale annuo medio dei pazienti con suc- cessiva evidenza di diabete è stato di 1.205 US$ (valuta del 1998), con un’evidente accele- razione negli ultimi tre anni pre-diagnosi. An- che in questo caso, i costi ospedalieri sono responsabili della maggior parte (53%) dell’ec- cesso di spesa. L’analisi condotta in questo lavoro si è ulteriormente estesa ai tre anni suc- cessivi alla diagnosi, confermando l’andamen- to osservato nel lavoro precedentemente de- scritto, con un balzo nel primo anno post-dia- gnosi, seguito da un aumento più graduale nel periodo successivo: ne risulta che il costo del primo anno post-diagnosi è quasi triplo rispet- to a quello registrato solo due anni prima. Come Figura 1 Formazione dell’eccesso di spesa nel diabetico (modificata da [9]) Figura 2 Formazione dell’eccesso di spesa nei pazienti con successiva diagnosi di diabete [10] 255Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli nello studio precedente, in cui gran parte del- l’incremento di costi sanitari non era dovuto a complicazioni o cure dirette del diabete, anche in questo lavoro l’aumento di spesa è dovuto in massima parte a condizioni cliniche appa- rentemente non collegate al diabete: il 78% del- l’incremento dei costi ospedalieri è stato cau- sato da patologie tradizionalmente non asso- ciate all’iperglicemia. Come osservano corret- tamente gli autori, tale dato sembrerebbe esclu- dere la mancata diagnosi e cura del diabete tra i fattori rilevanti per l’aumento di costi osser- vato in questi pazienti. La Figura 2 riassume la formazione dell’in- cremento di spesa nel periodo precedente la diagnosi di diabete. PREVENZIONE E TERAPIA DEL DIABETE MELLITO DI TIPO II: LINEE-GUIDA L’estrema rilevanza sociale, clinica ed eco- nomica del diabete dell’adulto ha condotto alla stesura, e costante revisione, di numerose li- nee guida sulla corretta gestione di questa p a t o l o g i a . I n q u e s t a s e d e , c i i n t e r e s s a innanzitutto esporre quelle contenute nell’American Diabetes Association Position Statement [11], in quanto sono quelle che più specificatamente affrontano il tema della pre- venzione, o perlomeno del rallentamento della progressione. Dopo una parte introduttiva in cui vengono illustrate le principali novità epidemiologiche e descritti gli studi clinici che hanno affrontato il tema, il documento viene svolto sotto forma di domanda e risposta. Rias- sumiamo i punti principali: 1. È utile cercare di prevenire il diabete? Affinché abbia senso iniziare un program- ma di prevenzione su una patologia, devono essere soddisfatti almeno 5 requisiti: a) la patologia in questione deve essere so- cialmente rilevante e comportare un signi- ficativo onere per chi ne è affetto. Non vi è dubbio che il diabete soddisfi questo criterio; b) lo sviluppo precoce e la storia naturale del- la patologia devono essere compresi quan- to basta all’identificazione di parametri che ne indichino la progressione a patologia conclamata. L’evidenza scientifica che indica come l’in- tolleranza al glucosio e l’iperglicemia a digiuno siano fortemente correlate allo sviluppo di diabete è molto robusta; c) serve un test per l’identificazione dello sta- dio pre-clinico della patologia che sia sicu- ro, accettabile e predittivo. Nel caso del diabete, due test soddisfano questi criteri: la glicemia a digiuno e il test da carico orale del glucosio; d) è necessario che ci sia almeno un tipo di intervento preventivo efficace, sicuro e af- fidabile. Sulla base di una serie di recenti trial cli- nici, il gruppo di esperti dell’American Diabetes Association ha identificato al- meno due interventi di questo tipo, ossia la modificazione dello stile di vita e la terapia con metformina. Inoltre, alcuni risultati promettenti sono stati ottenuti anche con altre classi di ipoglicemizzanti orali (tioglitazoni e inibitori dell’alfa- glucosidasi); e) lo sforzo necessario a individuare i sog- getti a rischio e l’intervento preventivo non devono essere eccessivamente one- rosi e devono possedere un buon rappor- to di costo/efficacia. Le dimostrazioni relative a quest’ultimo requisito sono ancora carenti, ma alcu- ni studi indicano che lo screening dei soggetti ad alto rischio di complicanze sia costo/efficace. Numerosi autori riten- gono che per la popolazione generale, il metodo di screening più conveniente sia q u e l l o “ o p p o r t u n i s t i c o ” , o s s i a l a rilevazione della glicemia a digiuno in occasione di contatti con il sistema sa- nitario avvenuti per altri motivi. In conclusione, benché la costo-efficacia dello screening e degli interventi preventivi non sia definitivamente stabilita, l’elevato onere delle complicazioni diabetiche e i po- tenziali benefici aggiuntivi delle misure pre- ventive (come la riduzione del rischio cardio- vascolare e dell’obesità, per citare solo i più rilevanti) suggeriscono che valga la pena ten- tare di prevenire il diabete e le sue conse- guenze. 2. Quali soggetti vanno sottoposti a screening e ai trattamenti? Per rispondere a questa domanda, gli auto- ri iniziano con la valutazione delle tecniche di screening disponibili, indicando che sia il test da carico che la glicemia a digiuno hanno le caratteristiche idonee per assolvere a questa funzione. In alternativa, è ipotizzabile l’utilizzo di modelli a punteggio, costruiti mediante l’esa- me di regressione logistica multifattoriale, che però mancano ancora del necessario processo di validazione. Partendo da queste e altre con- siderazioni, vengono fornite le seguenti rac- c o m a n d a z i o n i : è a d e g u a t o s o t t o p o r r e a screening opportunistico i soggetti oltre i 45 anni, in particolare se il loro indice di massa corporea (BMI) è superiore a 25 kg/m2. Sareb- be opportuno sottoporre a screening anche i s o g g e t t i d i e t à i n f e r i o r e , s e p r e s e n t a n o sovrappeso e almeno un altro fattore di rischio per lo sviluppo del diabete; il test andrebbe eseguito al mattino, in quanto più affidabile, e ripetuto ogni tre anni nei normoglicemici. 256 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici 3. Come va eseguita la prevenzione del diabete? Il principale intervento che si è dimostrato in grado di prevenire la progressione degli sta- ti iperglicemici a diabete conclamato è la modi- ficazione dello stile di vita, inteso come ridu- zione del peso corporeo e aumento dell’attivi- tà fisica. L’altra strategia dimostratasi efficace è quella basata sull’utilizzo di agenti ipoglicemizzanti orali, particolarmente utile nei soggetti che non aderiscono ai programmi di terapia comportamentale. Nell’unico studio di confronto diretto (D i a b e t e s P r e v e n t i o n Program, DPP), tuttavia, l’efficacia della tera- pia farmacologica (metformina) è risultata cir- ca la metà di quella basata su riduzione del peso e aumento dell’esercizio. Solo nei sog- getti relativamente giovani (24-44 anni) e obe- si (BMI > 35 kg/m2) l’efficacia della metformina è risultata sovrapponibile a quella dell’inter- vento sullo stile di vita. Per quanto riguarda il trattamento del dia- bete in fase clinica, riportiamo le principali rac- comandazioni fornite nel 1999 dall’American College of Family Physicians [12] per la ge- stione e la prevenzione delle complicazioni diabetiche. Secondo i medici di famiglia americani, va posta massima attenzione al trattamento dell’insulino-resistenza, per due ordini di ra- gioni fondamentali: l’associazione con altre condizioni patologiche, come intolleranza al glucosio, obesità centrale, dislipidemia, iper- tensione e alterazioni della fibrinolisi, e la stretta correlazione esistente tra insulino-resistenza, iperglicemia e sviluppo di complicazioni vascolari. L’approccio all’insulino-resistenza è attuabile con metodi non farmacologici, cioè con la modificazione dello stile di vita, che rap- presenta la prima scelta e va incoraggiata ad ogni contatto con il paziente, e con agenti farmacologici, ossia metformina e troglitazone (l’unico agente della classe dei tioglitazoni di- sponibile negli USA al momento della pubbli- cazione delle linee-guida e ritirato dal commer- cio nel 2000). Per quanto riguarda le opzioni farmacolo- giche, riassumiamo di seguito le prese di posi- zione. In generale, la terapia farmacologica orale è indicata nei pazienti diabetici in cui la dieta, l’esercizio e la riduzione ponderale sono risul- tati insufficienti al controllo glicemico. Sulfoniluree: sono i primi ipoglicemizzanti orali introdotti in terapia e mantengono un ruo- lo di primo piano nella gestione del diabete; circa due terzi dei pazienti rispondono, benché sia necessario associare un secondo farmaco fino nel 20% dei casi; la sostituzione di una sulfonilurea con un’altra è utile in pochi casi; i prodotti dall’emivita più lunga sono sconsi- gliati negli anziani* e nei nefropatici, a causa dell’aumentato rischio di ipoglicemia; le sulfoniluree possono essere considerate far- maci di prima scelta nei pazienti non obesi. Metformina: agisce riducendo l’insulino- resistenza e il rilascio epatico di glucosio; può essere somministrata in monoterapia o in com- binazione; l’utilizzo in monoterapia non ha potenziale ipoglicemizzante, per cui sarebbe più corretto parlare di antiiperglicemizzante orale, piuttosto che di ipoglicemizzante; è controindicata nei pazienti con insufficienza renale e in caso di acidosi metabolica; presen- ta alcune interazioni farmacologiche da tenere presenti; è da considerarsi il farmaco di prima scelta come monoterapia iniziale nei pazienti obesi; è appropriato associare la metformina alla sulfonilurea nei pazienti non controllati in monoterapia; la metformina e i tioglitazoni sono le sole scelte logiche nei pazienti che necessi- tano di insulina, in quanto sono in grado di ridurre l’insulino-resistenza e di spezzare il cir- colo vizioso terapia insulinica / aumento pon- derale / aumentata insulino-resistenza / perdi- ta di controllo glicemico / aumento del fabbi- sogno insulinico. Inibitori dell’alfa-glucosidasi: agiscono rallentando il catabolismo e l’assorbimento intestinale di monosaccaridi; sono indicati in monoterapia o in combinazione; possono co- stituire una valida alternativa alle sulfoniluree o alla metformina nei pazienti che non otten- gono un controllo glicemico soddisfacente con questi farmaci e nei casi di insufficienza renale; il loro utilizzo è associato a epatotos- sicità che va monitorata; controindicati nei casi di malattia infiammatoria intestinale, ostruzione intestinale e altre patologie del trat- ta digerente. Tioglitazoni (troglitazone)**: aumentano la sensibilità dei tessuti periferici all’azione insulinica e pertanto riducono l’insulino-resi- stenza; sono utili nei pazienti il cui diabete non risulta controllato nonostante alte dosi di in- sulina (permettono una riduzione del dosaggio insulinico fino al 50%); ha potenziale epatotossico, per cui vanno monitorizzate le transaminasi fintanto che il paziente assume questi farmaci. Repaglinide: farmaco dall’azione e dagli effetti collaterali simili a quelli delle sulfoniluree; costituisce una valida opzione nei pazienti in- tolleranti alle sulfoniluree; va utilizzata in monoterapia o in combinazione con la metformina; il dosaggio va titolato con cautela negli anziani e in caso di insufficienza epatica o renale. Le sulfoniluree, la metformina e l’insulina si sono dimostrate in grado di prevenire lo svi- luppo delle complicanze microvascolari in ma- niera simile e non è emersa differenza tra i loro outcomes cardiovascolari, per cui non vi è ra- gione clinica di preferire una classe rispetto all’altra come agente iniziale. *Dati clinici e di farmacocinetica attestano la sicurezza di glimepiride anche negli anziani (con età superiore ai 65 anni) [17,18, 19] **Si sottolinea come, al momento della stesura di queste linee-guida, l’unico tioglitazone disponibile per la terapia del diabete era il troglitazione; questa molecola tuttavia è stata ritirata dal commercio e sostituita da due molecole caratterizzate da un rapporto rischio/beneficio più favorevole, rosiglitazone e pioglitazone 257Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli Combinazioni farmacologiche raccomanda- bili: sulfonilurea + metformina, sulfonilurea + inibitore alfa-glucosidasi, sulfonilurea + tio- glitazone, repaglinide + metformina, tio- glitazone + metformina, insulina + metformina e insulina + tioglitazone. EFFICACIA CLINICA E IMPATTO ECONOMICO NELLA GESTIONE DEL DIABETE La letteratura medica che ha affrontato il tema degli interventi terapeutici sull’intolleranza al glucosio e sul diabete è quasi sconfinata, per cui la descrizione dettagliata anche solo dei principali studi clinici non è possibile, né rientra negli scopi del presente lavoro. Abbia- mo pertanto optato per la presentazione di una selezione di studi clinici, scelti sulla base della rilevanza e, soprattutto, della concomitante presenza di una valutazione economica dei ri- sultati, per sottolineare come le terapie in gra- do di avere un impatto clinico rilevante sul- l’evoluzione della malattia siano generalmente caratterizzate da un ottimo profilo economico, a causa degli elevati costi delle complicazioni che si possono evitare. A giudicare dall’evi- denza disponibile, appare che nella gestione del diabete le priorità cliniche coincidano qua- si costantemente con gli interessi economici dei servizi sanitari, oltre che della società nel complesso. Diabetes Prevention Program (DPP) - Prevenzione del diabete Lo studio DPP (Diabetes Prevention Program) [13] ha arruolato 3.234 pazienti di entrambi i sessi (donne = 68%) con intolleran- za al glucosio (IGT, I m p a i r e d G l u c o s e Tolerance) di età superiore ai 25 anni (età me- dia = 51) e BMI almeno pari a 24 kg/m2 (BMI medio = 34). I soggetti sono stati randomizzati in tre gruppi: al primo (gruppo terapia comportamentale) è stato impartito un ciclo di 16 lezioni iniziali, seguiti ogni mese da un counseling individuale e da uno di gruppo, per motivare i pazienti a raggiungere gli obiet- tivi prefissati, cioè una riduzione di almeno il 7% del peso corporeo di partenza mediante dieta e attività fisica moderata, da svolgersi per almeno 150 minuti/settimana; al secondo è stata somministrata metformina, alla dose di 850 mg uid per un mese e successivamente di 850 mg bid; il terzo gruppo ha ricevuto un placebo, somministrato con il medesimo sche- ma posologico della metformina. Gli ultimi due gruppi hanno anch’essi ricevuto un counseling di terapia comportamentale, in forma scritta e attraverso una sessione annuale di 20-30 mi- nuti in cui veniva enfatizzata l’importanza di una stile di vita salutare, oltre che una sessio- ne quadrimestrale di incoraggiamento all’ade- renza al trattamento con un case-manager. Dopo un follow-up medio di 2,8 anni (range 1,8-4,6 anni), il gruppo di terapia comportamentale ha mostrato una riduzione del rischio di sviluppare diabete del 58% (inci- denza totale 4,8%) e il gruppo trattato con metformina del 31% (incidenza totale 7,8%), rispetto ai pazienti del gruppo placebo (inci- denza del 11%). In altri termini, sarebbe neces- sario includere 6,9 persone nel programma di intervento comportamentale, oppure sommi- nistrare metformina a 13,9 persone, per tre anni, per prevenire un nuovo caso di diabete. Il 50% dei soggetti assegnati al gruppo di terapia comportamentale è riuscito a raggiungere l’obiettivo di calo ponderale prefissato (- 7%), e il 74% si è esercitato per almeno 150 minuti settimanali; nessun effetto indesiderato grave è stato osservato nei vari gruppi di trattamen- to. Nello studio di valutazione dell’impatto eco- nomico [14] delle due strategie preventive, Figura 3 Cause di iperglicemia e siti d’azione dei farmaci antidiabetici orali (modificata da [12]) 258 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici sono stati considerati i costi diretti e indiretti e adottate le prospettive del sistema sanitario e della società nel complesso. Poiché il proto- collo sperimentale prevedeva una serie di ana- lisi, di procedure e di interventi che difficil- mente sarebbero realizzabili nella pratica clini- ca quotidiana, i ricercatori hanno anche analiz- zato i costi e i guadagni che si realizzerebbero applicando gli schemi terapeutici in ambito non sperimentale. Per le valutazioni economiche sono state utilizzate due tecniche di analisi separate: è stata valutata la costo-efficacia, applicando i costi incrementali agli NNT (Number Needed to Treat, una misura di efficacia che esprime il numero di pazienti da trattare per un certo pe- riodo necessario a evitare un evento), otte- nendo il costo per caso di diabete evitato, e sono stati calcolati i rapporti di costo-utilità, ossia l’investimento economico necessario al guadagno di un QALY (anni di vita ponderati per la qualità). I principali risultati di queste analisi, così come delle relative analisi di sen- sibilità, sono riportate nelle tabelle III e IV. Considerato l’elevato costo del diabete, un investimento di 15.000 o di 30.000 US$, a se- c o n d a c h e s i a t t u i l a p r e v e n z i o n e c o n modificazioni dello stile di vita o con metformina, appare un prezzo relativamente contenuto per evitare o posticipare un nuovo caso della malattia. Inoltre, le analisi economi- che condotte sui risultati di questo trial si sono limitate a valutare gli effetti economici prodotti nel corso della durata dello studio, senza pren- dere in considerazione l’evoluzione successi- va della malattia: è altamente verosimile che la maggior parte dei benefici delle strategie pre- ventive si esplichino nella loro interezza più avanti, per cui i rapporti di costo-efficacia cal- colati in questo lavoro appaiono assai conser- vativi, a svantaggio degli interventi terapeutici. Vi è inoltre da considerare che i benefici clinici derivanti dalla modificazione dello stile di vita, e in misura minore anche dal trattamento dell’insulino-resistenza con metformina, non si riducono alla prevenzione del diabete, ma comprendono, ad esempio, la riduzione del ri- schio cardiovascolare e degli effetti deleteri dell’obesità [14]. In sintesi, i risultati della va- lutazione economica condotta sul DPP dimo- strano che con l’adozione delle misure preven- tive basate su terapia comportamentale e Tabella IV Costi per QALY guadagnato: scenario base e analisi di sensibilità (modificato da [14]) Costo per caso di diabete evitato(US$) Stile di vita vs placebo Metformina vs placebo Prospettiva Servizio sanitario Società Servizio sanitario Società Scenario base 15.655 24.426 31.338 34.489 Riduzione costi 25% 11.755 20.526 24.606 27.757 50% 7.855 16.626 17.874 21.025 75% 3.956 17.727 11.141 14.292 Riduzione efficacia 10% 17.243 26.904 34.406 37.865 20% 18.831 29.382 37.693 41.483 Tasso di sconto 3% 15.804 24.581 31.452 34.604 Tabella III Costi per caso di diabete evitato: scenario base e analisi di sensibilità (modificato da [14]) Costo per QALY guadagnato(US$) Stile di vita vs placebo Metformina vs placebo Prospettiva Servizio sanitario Società Servizio sanitario Società Scenario base 31.512 51.582 99.611 99.171 Riduzione costi 25% 23.662 43.732 78.212 77.772 50% 15.811 35.880 56.814 56.373 75% 7.963 28.033 35.415 34.974 Riduzione efficacia 10% 35.013 57.313 11.679 110.190 20% 39.389 64.477 124.514 123.964 Tasso di sconto 3% 32.029 52.250 102.164 101.713 259Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli metformina è possibile ottenere grandi van- taggi clinici a un prezzo decisamente accetta- bile per le economie dei paesi sviluppati. Studi UKPDS 41 e 34 - Controllo glicemico rigoroso Nello studio UKPDS 41, condotto dall’UK Prospective Diabetes Study group [15], sono stati arruolati 5.100 pazienti maggiori di 25 anni con nuova diagnosi di diabete di tipo II, defi- nito come il riscontro di valori glicemici mag- giori di 6 mmol/L in almeno due occasioni. Dopo una fase iniziale di terapia dietetica, 4.209 hanno raggiunto livelli glicemici a digiuno compresi tra 6 e 15 mmol/L. Di questi, 342 sog- getti in sovrappeso sono stati assegnati a un trattamento con metformina, mentre i rimanen- ti sono stati randomizzati a una gestione tra- dizionale (1.138) basata fondamentalmente sulla dieta, al trattamento intensivo con insu- lina (1.156) o a uno con sulfoniluree (1.573). Il periodo di follow up è stato di 10 anni, gli outcomes clinici considerati sono stati la morte e le complicazioni diabetiche, tra cui cardiopatia coronarica, patologia cerebrova- scolare, amputazioni, trattamento laser di retinopatia, rimozione di cataratta e insuffi- cienza renale. Sono stati considerati solo i costi sanitari diretti e la prospettiva adottata è stata quella del servizio sanitario inglese. Le strategie di controllo intenso della glicemia, nel loro insieme, hanno ridotto l’in- sorgenza di complicazioni diabetiche del 12% (p= 0,029), a fronte di un aumento medio del costo di trattamento di 659 US$. Poiché non è risultata esservi alcuna differenza significati- va in termini di mortalità, come outcome clini- co ai fini dell’analisi economica è stato utiliz- zato il tempo libero da eventi patologici legati al diabete (infarto miocardico, scompenso car- diaco congestizio, ictus, dialisi, amputazione, estrazione di cataratta, emorragia vitrea e mor- te per qualsiasi causa), risultato in media di 15,08 ± 7,2 e di 13,94 ± 6,89 anni nel gruppo Strategia intensiva Strategia convenzionale Differenza media Costi medi per paziente (£ del 1997) Terapia di base 4.350 3.655 695 Trattamento complicazioni 5.258 6.215 - 957 Totale trial 9.608 9.869 - 261 Totale trial scontato al 6% 6.958 7.170 - 212 Totale in setting non sperimentale 8.349 7.871 478 Totale non sperimentale sconto 6% 6.027 5.689 338 Anni medi di vita libera da eventi Within-trial 14,89 14,29 0,60 Within-trial scontati al 6% 9,17 8,88 0,29 Stima che considera gli effetti post-trial 15,08 13,94 1,14 Tabella V Principali risultati clinici ed economici dell’UKPDS 41 (modificata da [15]) trattato e nel gruppo controllo, rispettivamen- te. Il rigoroso controllo della glicemia, inoltre, ha indotto una riduzione significativa dei co- sti delle complicazioni, di entità tale da com- pensare ampiamente l’aumento della spesa per farmaci: i costi totali medi sono stati o inferio- ri o non significativamente differenti da quelli della strategia convenzionale, a seconda che fosse applicato un tasso di sconto su costi e outcomes futuri o no. Non è dunque stato possibile né necessario calcolare un rappor- to di costo/efficacia incrementale, in quanto le strategie più aggressive sono risultate in condizioni di dominanza, ossia al contempo più efficaci e meno costose. L’analisi econo- mica è stata ripetuta sostituendo le prassi cli- niche e i costi indotti dal protocollo speri- mentale con parametri più vicini alla prassi clinica reale: in questo caso i costi totali dei pazienti assegnati alle strategie farmacologi- che sono maggiori di quelli del gruppo in te- rapia dietetica, con un rapporto di costo effi- cacia incrementale di 563 $/anno di vita senza eventi guadagnato. Il gruppo UKPDS ha anche analizzato la convenienza a utilizzare metformina come te- rapia di prima linea nei soggetti sovrappeso con diabete di tipo II. A tale fine, 753 pazienti diabetici con peso corporeo superiore al 120% del peso ideale sono stati reclutati in un trial randomizzato e controllato vs la tera- pia convenzionale, prevalentemente di tipo dietetico [16]. Anche quest’analisi ha consi- derato unicamente i costi sanitari diretti e ha adottato la prospettiva del sistema sanitario britannico. Nel corso del trial (durata media 10,7 anni) la strategia di controllo stretto della glicemia con metformina ha indotto un au- mento dell’aspettativa di vita di 0,4 anni, ol- tre a produrre un risparmio netto di risorse sanitarie (in media 258 £/paziente); è dun- que risultata dominare l’alternativa ed è per- tanto da considerasi la scelta più logica in questo tipo di pazienti. 260 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati Prevenzione e terapia precoce del diabete mellito di tipo II: aspetti farmacoeconomici CONCLUSIONI Il diabete mellito di tipo II, con la sua dif- fusione di tipo epidemico, comporta nei paesi industrializzati un onere economico notevo- lissimo, oltre a rappresentare una piaga sani- taria nelle nostre società. Dal punto di vista economico, così come da quello clinico, le conseguenze più pesanti del diabete si manifestano nelle fasi avanzate della patologia, con la comparsa delle compli- cazioni micro- e macro-vascolari, principali re- sponsabili della mortalità, del frequente ricor- so alle strutture sanitarie e della perdita di qualità di vita legate a questa patologia. BIBLIOGRAFIA 1 Nicolucci A, Scorpiglione N, Belfiglio M, Carinci F, Cavaliere D, el-Shazly M, Labbrozzi D, Mari E, Massi Benedetti M, Tognoni G . Patterns of care an Italian diabetic population. The Italian Study Group for the Implementation of the St Vincent Declaration, Società Italiana di Diabetologia, Associazione Medici Diabetologi. Diabet Med. 1997 Feb;14(2):158-66 2 Lucioni C, Garancini MP, Massi-Benedetti M, Mazzi S, Serra G per conto dell’Advisory Board Italiano dello studio CODE-2 – Il costo sociale del diabete di tipo 2 in Italia: lo studio CODE-2. PharmacoEconomics, Italian Research Articles, 2000;1(2):1-21 3 Jonsson B; CODE-2 Advisory Board. Revealing the cost of type II diabetes in Europe. Diabetologia. 2002 Jul;45(7):S5-12 4 Liebl A, Spannheimer A, Reitberger U, Gortz A. Costs of long-term complications in type 2 diabetes patients in Germany. Results of the CODE-2 Study Med Klin (Munich). 2002 Dec 15;97(12):713-9 5 Mata M, Antonanzas F, Tafalla M, Sanz P. The cost of type 2 diabetes in Spain: the CODE-2 study. Gac Sanit. 2002 Nov-Dec;16(6):511-20 6 Williams R, Van Gaal L, Lucioni C; CODE-2 Advisory Board. Assessing the impact of complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia. 2002 Jul;45(7):S13-7 7 Koopmanschap M; CODE-2 Coping with Type II diabetes: the patient’s perspective. Diabetologia. 2002 Jul;45(7):S18-22 8 Detournay B, Fagnani F, Pribil C, Eschwege E. Medical resources consumption of type 2 diabetics in France in 1998 Diabetes Metab. 2000 May;26(3):225-31 9 Brown JB, Nichols GA, Glauber HS, Bakst AW. Type 2 diabetes: incremental medical care costs during the first 8 years after diagnosis. Diabetes Care. 1999 Jul;22(7):1116-24 10 Nichols GA, Glauber HS, Brown JB. Type 2 diabetes: incremental medical care costs during the 8 years preceding diagnosis. Diabetes Care. 2000 Nov;23(11):1654-9 11 American Diabetes Association Position Statement. Prevention or delay of type 2 diabetes. Diabetes Care 2004 Jan, Suppl.1:S47-54 L’evidenza scientifica indica che l’identi- ficazione e la terapia precoce dei soggetti con condizioni pre-diabetiche, così come le stra- tegie terapeutiche mirate a mantenere un con- trollo stretto dei valori glicemici nei pazienti in cui il diabete è già manifesto, sono in grado di prevenire o di procrastinare in maniera si- gnificativa la comparsa del danno vascolare. Gli studi di economia sanitaria condotti in me- rito hanno dimostrato, inoltre, che questo obiettivo altamente desiderabile dal punto di vista clinico è raggiungibile con un aumento modesto della spesa sanitaria, se non addirit- tura con un concomitante risparmio di costi. 261Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati L. Pradelli 12 Florence JA et Yeager BF. Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. American Family Physician 1999 May; 59(10). Disponible on-line all’indirizzo http://www.aafp.org/afp/990515ap/2835.html 13 Molitch ME, Fujimoto W, Hamman RF, Knowler WC; Diabetes Prevention Program Research Group. The diabetes prevention program and its global implications. J Am Soc Nephrol. 2003 Jul;14(7 Suppl 2):S103-7 14 Diabetes Prevention Program Research Group. Within-trial cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for the primary prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003 Sep;26(9):2518-23 15 Gray A, Raikou M, McGuire A, Fenn P, Stevens R, Cull C, Stratton I, Adler A, Holman R, Turner R. Cost effectiveness of an intensive blood glucose control policy in patients with type 2 diabetes: economic analysis alongside randomised controlled trial (UKPDS 41). United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 2000 May 20;320(7246):1373-8 16 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65 17 Rosenkranz B, Profozic V. et al. Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia, 1996; 39(12):1617-24 18 Massi-Benedetti M. Glimepiride in type 2 diabetes mellitus: a review of worldwide therapeutic experience. Clin Ther, 2003; 25(3):799-816 19 Proprietà farmacocinetiche, RCP, giugno 2004