2005 6(1)


197Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati

O. Zaniolo

Forme galeniche
e qualità di vita:
il caso di tramadolo
Orietta Zaniolo*

ABSTRACT
Tramadol is a weak opioid analgesic used for moderate to severe pain control in acute and chronic diseases.
Two new formulations of tramadol are recently admitted for marketing: once-daily (OD) controlled-release and
fast-release orodispersible tablets.
OD tramadol with its special lipophilic matrix permits to prolong drug effect up to 24 hours with a steady-state
bioavailability comparable to that of immediate-release formulations.
The efficacy and safety of this formulation of tramadol was evaluated in several trials on patients with
moderate to severe chronic pain from osteoarthritis. These studies show similar effect of OD tramadol
compared to standard formulation in pain control, quality of sleep, physical and mental functions, dropouts
due to insufficient therapeutic effect and adverse events.
Specially in the elderly and in chronic pain patients, frequency and complexity of dosing regimen remarkably
affects quality of life. Furthermore, several studies show that a high number of daily administrations is one of
the main factors that reduce patient compliance. For these reasons, OD tablets of tramadol seem to improve
quality of life and acceptability of the therapy.
Tramadol orodispersible tablets are useful for acute pain control, in the titration phase and for breakthrough
pain control in chronic diseases.
The manifacturing process of this formulation allows for rapid disintegration (20-30 seconds), once placed into
the mouth, secondary to contact with salivary enzymes.
This property facilitates its administration (in every place, without need of water), primarily for people with
difficulty in swallowing tablets. Furthermore, respect to drops, it decreases the risk of misdosage.
A open, randomized crossover study shows that, even although the galenics of tramadol in orodispersible and
conventional fast-release capsules are different, they are bioequivalent and have similar pharmacokinetic
parameters.

Keywords: tramadol, galenics, quality of life
Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3): 197-206

PROFILO

*Centro di ricerche
farmacoeconomiche -
Advanced Research Srl

INTRODUZIONE

Mentre in passato gli eccipienti sono sta-
ti considerati di importanza secondaria in
quanto farmacologicamente inattivi, oggi vie-
ne loro riconosciuto un importante ruolo, sia
per migliorare e mantenere inalterate le pro-
prietà fisico-chimiche, microbiologiche e
tossicologiche, sia per modificare la cinetica
del farmaco incrementando così la compliance
del paziente.

Nel trattamento del dolore, oltre alla scel-
ta del principio attivo, la scelta della forma
farmaceutica è particolarmente importante per
ottimizzare efficacia, tollerabilità e aderenza
alla terapia; ciò è particolarmente vero nel caso
del dolore cronico, in cui la comodità dello
schema posologico risulta fondamentale.

Il paziente che soffre di dolore cronico ne-
cessita, in genere, di una terapia antalgica che

comprenda due tipi di formulazione. Una a lun-
ga durata d’azione per la copertura analgesica
di base e una ad azione immediata indicata nel-
la fase di adattamento farmacologico, per ag-
giustare in tal modo la dose terapeutica per
ogni singolo paziente, e per controllare le esa-
cerbazioni acute di dolore (breakthrough pain).
Le principali linee guida internazionali racco-
mandano che queste due azioni siano svolte
dalla stessa molecola [1].

Negli ultimi anni le aziende hanno ideato
nuove formulazioni per ottimizzare il rilascio e
facilitare la somministrazione del farmaco in
modo da interferire il meno possibile con la
quotidianità del paziente e venire maggiormen-
te incontro alle sue esigenze.

Per quanto riguarda tramadolo, uno degli
analgesici oppioidi minori più utilizzato, la for-
mulazione più indicata nel trattamento del do-



198 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati

Forme galeniche e qualità di vita: il caso di tramadolo

lore cronico è quella a rilascio controllato (SR).
Come già accennato, accanto ad una terapia
analgesica ad orari fissi, è necessario avere a
disposizione lo stesso principio attivo in for-
mulazione ad azione immediata per controllare
il breakthrough pain.

Le forme galeniche di tramadolo in com-
presse a rilascio prolungato in monosommini-
strazione giornaliera (ADAMON, VIATRIS)
e in compresse orodispersibili (TRAFLASH,
VIATRIS) sono state recentemente approvate
per l’introduzione in commercio in Italia, per
rispondere in modo più efficiente alle esigenze
terapeutiche del dolore cronico ed acuto.

Scopo di questo lavoro è quello di esami-
nare più dettagliatamente queste due forme ga-
leniche, la loro efficacia e le eventuali ricadute
sulla qualità di vita correlate al loro utilizzo.

TRAMADOLO CLORIDRATO A
RILASCIO PROLUNGATO
(ADAMON®)

Particolarità della forma galenica

Fino a qualche mese fa, tramadolo a rila-
scio controllato (SR) era disponibile in com-
mercio soltanto in formulazioni (capsule e com-
presse a diversi dosaggi) la cui durata d’azio-
ne richiedeva almeno due somministrazioni al
giorno.

Ogni capsula di tramadolo SR contiene da
90 a 370 microgranuli (a seconda dei diversi
dosaggi) con un diametro di 1 mm. Ogni
microgranulo è un’unità funzionale: costituito
da un cuore neutro di amido, attorno al quale
vi è uno strato intermedio di tramadolo solido

rivestito da una membrana polimerica esterna
che controlla il rilascio del principio attivo. I
succhi gastrointestinali attraversano la mem-
brana, dissolvono tramadolo e la risultante
soluzione diffonde verso il liquido circostante
con una cinetica controllata dalla membrana
esterna. Le compresse SR usano invece un al-
tro sistema di rilascio graduale: in questo caso
il farmaco viene disperso nella matrice polime-
rica.

I polimeri (per il momento ci limitiamo a con-
siderare quelli idrofili), a differenza di una qual-
siasi sostanza solubile in acqua, quando en-
trano in contatto con le molecole di H

2
O non si

sciolgono in maniera immediata, bensì in tre
fasi di dissoluzione: prima si rigonfiano a cau-
sa della penetrazione delle molecole di acqua
fra le maglie polimeriche, poi assumono la con-
sistenza di gel e infine formano uno strato sa-
turo di diffusione. Questo meccanismo di dis-
soluzione rallenta la diffusione del farmaco.

Essendo tramadolo altamente solubile in
acqua, il suo passaggio attraverso il gel idrofi-
lo risulta però abbastanza rapido, in modo da
non permettere di ottenere una durata d’azio-
ne più lunga di 14 ore.

È stato dunque studiato un tipo di matrice
lipofila (idrofobica) in cui disperdere il farma-
co, per rallentare maggiormente il suo rilascio
ed estendere il più possibile la sua durata
d’azione.

Semplificando, il procedimento avviene in
questo modo: tramadolo, olio vegetale
idrogenato (solitamente olio di ricino) e gli altri
eccipienti vengono miscelati fino ad ottenere
un composto omogeneo; la miscela viene scal-
data in bagnomaria (85-90 ºC) con continua
agitazione e lasciata raffreddare a temperatura
ambiente. La massa solidificata viene setac-
ciata, lubrificata e compressa. Il rivestimento,
invece, è a base di lattosio, ipromellosa e
macrogol 4000 (polietilenglicole).

Questo tipo di tecnica farmaceutica ha di-
mostrato di ritardare la dismissione del prin-
cipio attivo; i motivi di questo fenomeno sono
stati chiariti da uno studio svolto da Tiwari et
al., in cui è stata testata la dissoluzione in
vitro di compresse di tramadolo a rilascio con-
trollato preparate secondo diverse formula-
zioni [2].

Tramadolo è stato disperso in una matrice
idrofila a base di ipromellosa (idrossi-propil-
metilcellulosa) a diverse concentrazioni, nella
stessa matrice addizionata di etilcellulosa
(polimero idrofobico), in matrice lipofila a base
di olio di ricino idrogenato e in matrici miste.

Per ognuna di queste formulazioni è stata
calcolata la percentuale di farmaco rilasciata
nel tempo, con i seguenti risultati:

- l’aumento della concentrazione di
ipromellosa non rallenta in maniera signifi-
cativa il rilascio di tramadolo;

0

20

40

60

80

100

120

0 4 8 12 16 20

Tempo (ore)

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I

L

Figura 1
Rilascio di tramadolo da matrice idrofila e da matrice lipofila. I: idrofila, L: lipofila
(modificata da Tiwari et al. [2])



199Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati

O. Zaniolo

- l’addizione di etilcellulosa alla matrice idro-
fila permette di prolungare il rilascio del far-
maco fino a 14 ore (probabilmente renden-
do più difficile la penetrazione delle mole-
cole di solvente);

- la matrice lipofila con olio vegetale
idrogenato permette di prolungare il rila-
scio in vitro del farmaco oltre le 20 ore (Fi-
gura 1).

Come si evince dalla Figura 1, la matrice
idrofila rilascia pressoché il 100% del farmaco
durante le prime 12 ore: da questo punto in poi
infatti la curva mostra un plateau che identifi-
ca una fase stabile in cui non sono passate in
soluzione ulteriori particelle di farmaco. La cur-
va rilascio/tempo relativa alla matrice lipofila
invece, ha un andamento più graduale e mo-
stra come solo dopo circa 20 ore il farmaco è
stato completamente dissolto.

Tale ritardo è dovuto alla tecnica farmaceu-
tica: durante la compressione, l’olio vegetale
forma un sottilissimo strato che avvolge uni-
formemente ogni singola particella di farmaco
ritardando il contatto fra molecole di solvente
e tramadolo.

Il rapido rilascio osservabile nelle primissi-
me fasi di dissoluzione (circa il 30% nella prima
ora) è probabilmente dovuto alla dissoluzione
del farmaco presente sulla superficie della com-
pressa.

Profilo farmacocinetico

Per questa nuova formulazione di
tramadolo è indicata una posologia di 1 com-
pressa ogni 24 ore [3].

Uno studio farmacocinetico ha confronta-
to tramadolo a rilascio immediato (capsule da
50 mg assunte ogni 6 ore) con le compresse
OD (Once-Daily) da 200 mg.

Dai risultati riportati in questo studio è
emerso che l’area sotto la curva concentrazio-
ne plasmatica/tempo per le compresse OD è
simile sia allo steady-state che dopo sommini-
strazione singola, mentre il rapido assorbimen-
to del farmaco in capsule a rilascio immediato
(IR) comporta un accumulo non-lineare del far-
maco, probabilmente dovuto alla saturazione
degli enzimi epatici deputati al suo metaboli-
smo [4].

Uno studio successivo ha confrontato le
compresse OD da 200 mg e da 150 mg con le
capsule a rilascio immediato da 50 mg assunte,
a differenza dello studio precedente, ogni 8
ore (schema posologico utilizzato nella pratica
clinica più frequentemente rispetto al prece-
dente) [5]. Lo studio svolto su 22 volontari
sani è stato condotto in aperto e utilizzando la
tecnica del cross-over che prevede da parte di
ogni soggetto reclutato di entrambe le forme
farmaceutiche intervallate da un periodo di
wash-out.

I risultati di questo trial, in accordo con il
precedente, rilevano che l’area sotto la curva
della concentrazione plasmatica nell’arco del-
le 24 ore è maggiore per la formulazione IR ri-
spetto alle compresse OD; mentre l’intervallo
di confidenza relativo alla biodisponibilità rien-
tra nel range (80-125%) entro il quale due far-
maci sono considerati convenzionalmente
bioequivalenti.

Il profilo farmacocinetico delle diverse for-
mulazioni di tramadolo è descritto dalla curva
della concentrazione plasmatica/tempo ripor-
tata in Figura 2.

Efficacia clinica

Tramadolo a rilascio prolungato è indicato
nel trattamento del dolore cronico da modera-
to a grave, non maligno e maligno.

Riassumiamo in Tabella I i risultati dei più
recenti trial che hanno valutato l’efficacia e la
tollerabilità di tramadolo OD in pazienti con
dolore cronico di natura non maligna e, in par-
ticolare, di tipo muscolo-scheletrico.

Dall’analisi dello studio condotto da Babul
et al. emerge che tramadolo OD, alla dose gior-
naliera di 200-400 mg, induce un significativo
effetto analgesico già rilevabile durante la pri-
ma settimana di trattamento e mantenuto per
tutta la durata dello studio [6].

I partecipanti hanno ricevuto una dose
iniziale giornaliera di 100 mg, dal quarto al-
l’ottavo giorno sono passati a una dose pari
a 200 mg OD che è stata ulteriormente au-
mentata a 300 mg OD o a 400 mg OD nei casi
di insufficiente efficacia della dose inferiore.

Figura 2
Concentrazione plasmatica di tramadolo allo steady-state in relazione al
tempo per le tre formulazioni studiate (Modificata da Bodalia et al. [5])

0

50

100

150

200

250

300

350

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Tempo (h) successivo alla somministrazione
C

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MEC

Tramadolo OD 200 mg

Tramadolo OD 150 mg

Tramadolo IR 50 mg

m
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200 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati

Forme galeniche e qualità di vita: il caso di tramadolo

Tabella I
Efficacia di tramadolo OD secondo i diversi studi revisionati

*dose massima somministrabile 400 mg/die; # statisticamente significative; ITT: Intent-to-treat; VAS: visual analogic scale; WOMAC:
Western Ontario and McMaster Universities; OA: Osteoartrosi; OD: tramadolo once-daily; P: placebo; IR: tramadolo a rilascio
immediato; Pcs: Phisical Component Summary; Mcs: Mental Component Summary

oidutS ongesiD itneizaP
TTI

eataruD
aidemesod

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aicaciffeid

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26,5+:scP
21,3+:scM



201Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati

O. Zaniolo

Questo approccio, a differenza dei trial che
utilizzano schemi posologici fissi, permette
di svolgere una valutazione clinica più reali-
sta, dal momento che nella pratica clinica cor-
rente la dose viene “aggiustata” in base a
variabili come la gravità del dolore, la rispo-
sta del paziente, la tollerabilità, l’assunzione
di farmaci concomitanti, ecc.

Il numero di dropout è risultato simile nei
due gruppi; le cause sono state però di natu-
ra diversa: come facilmente intuibile, nel grup-
po placebo la maggior parte degli abbandoni
sono stati conseguenti ad insufficiente effet-
to terapeutico, mentre nel gruppo trattato con
tramadolo OD la causa più frequente di ab-
bandono è stata la comparsa di effetti
collaterali [6].

Due studi hanno posto a confronto la for-
mulazione di tramadolo once-day con quella
a  rilascio immediato [5,7]. Nello studio con-
dotto da Bodalia et al. [5], gli schemi
posologici previsti comprendevano 150 mg
di tramadolo OD e 200 mg di tramadolo OD
somministrato in entrambi i casi al mattino e
50 mg di tramadolo a rilascio immediato
somministrato mattino, pomeriggio e sera.
Nello studio di Adler et al. invece, [7] i pazien-
ti, durante un periodo di titration di 10 giorni,
potevano aumentare la dose di tramadolo as-
sunto (150 mg/die, 200 mg/die, 300 mg/die,
400 mg/die) fino al raggiungimento della dose
minima sufficiente al controllo del dolore (non
più di due assunzioni giornaliere di escape
medication).

In entrambi i trial, infatti, i partecipanti po-
tevano assumere paracetamolo in caso di bi-
sogno segnalando la frequenza e il dosaggio
utilizzati. Non era, invece, ammesso l’uso di
FANS o di altri analgesici.

Gli outcome misurati comprendevano, ol-
tre alla variazione del pain score e al grado di
disturbo del sonno causato dal dolore, anche
la misura con cui i pazienti richiedevano un
effetto analgesico aggiuntivo.

Nello studio svolto da Adler et al., la dose
media di tramadolo assunta è stata simile nei
due gruppi.

Dai risultati di questi due trial non sono
emerse differenze di efficacia statisticamente
significative fra la formulazione OD e quella
standard e gli score pain sono risultati simili in
ognuno dei diversi momenti della giornata in
cui avveniva la valutazione. Anche il consumo
di paracetamolo è risultato simile.

Il tasso di abbandono della terapia non
ha mostrato differenze significative fra i grup-
pi trattati, né in termini numerici né in rela-
zione alle cause. L’unica differenza statisti-
camente significativa è stata riportata dal
gruppo trattato con 150 mg/die di tramadolo
OD rispetto al gruppo ricevente tramadolo
IR, in cui il numero dei pazienti che hanno
abbandonato lo studio per comparsa di ef-

fetti collaterali o per mancanza di efficacia è
stato maggiore.

In entrambi gli studi, gli eventi avversi più
comuni sono stati nausea, stipsi, vomito, ca-
pogiri, cefalea e sonnolenza; non ci sono state
differenze statisticamente significative fra i
gruppi trattati. Adler e colleghi hanno eviden-
ziato inoltre una miglior compliance dei pazienti
trattati con tramadolo OD.

In uno studio osservazionale svolto da
Casals et al., tramadolo OD ha dimostrato di
avere un’influenza positiva sulla qualità di vita,
sia per quanto riguarda l’attività fisica che le
funzioni mentali. Il 16,8% dei partecipanti ha
riportato effetti collaterali; di questi il 72,3%
sono stati considerati lievi. Nausea e vomito
sono state le reazioni avverse più comuni.

Il 29,9% dei pazienti ha modificato il tratta-
mento dopo una prima visita di valutazione
(dopo una settimana di trattamento); di questi
circa il 30% ha cambiato il farmaco, il 26% le
dosi e il 12% ha associato un altro farmaco alla
terapia con tramadolo.

Nella visita seguente (dopo un mese di te-
rapia) il 21% dei pazienti ha modificato il tratta-
mento; circa il 24% di questi pazienti ha inter-
rotto il trattamento con tramadolo. Le cause
per cui si è reso necessario modificare la stra-
tegia terapeutica sono da ricercare perlopiù
nella mancanza di sufficiente efficacia.

Fra i pazienti che hanno terminato il mese
di trattamento con tramadolo, il 93% ha mo-
strato una buona compliance alla terapia [8].

TRAMADOLO CLORIDRATO
ORODISPERSIBILE (TRAFLASH®)

Particolarità della forma galenica

La formulazione di tramadolo orodispersi-
bile a rilascio immediato, grazie a una partico-
lare tecnica di preparazione, si dissolve rapi-
damente a contatto con la saliva (in circa 20-
30 secondi) permettendo la sua assunzione
anche senz’acqua o altri liquidi.

La produzione di questa forma galenica
implica l’utilizzo di due differenti procedimenti
tecnologici. Il T-Mask® è un processo che per-
mette di ricoprire granuli di tramadolo di circa
50 mm di diametro con un rivestimento
polimerico in grado di mascherare completa-
mente il naturale gusto amaro del principio
attivo.

Per una rapida dispersione è necessario
che la compressa sia altamente porosa, ca-
ratteristica che però la rende particolarmen-
te fragile. Per mantenere elevate sia porosità
che resistenza viene utilizzata la tecnologia
Flashtab, mediante la quale i granuli rivestiti
vengono compressi con specifici eccipienti
in grado di tenere uniti i granuli (aumentan-
do la resistenza) permettendo però la loro
dispersione entro 30 secondi dal momento



202 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati

Forme galeniche e qualità di vita: il caso di tramadolo

in cui essa entra in contatto con gli enzimi
salivari; sempre in questa fase del processo
vengono aggiunte particolari sostanze aro-
matiche (nel caso di tramadolo per esempio
aroma di menta) che rendono gradevole il
gusto della compressa durante la sua disso-
luzione [9].

Al termine della preparazione le compresse
si presentano come tavolette rotonde con un
diametro di circa 12 mm, bianche, con entram-
be le superfici convesse.

Proprietà farmacocinetiche

La dose giornaliera di tramadolo orodisper-
sibile deve essere adattata in base all’intensità
del dolore e alla risposta clinica del singolo
paziente. Nel dolore acuto la dose iniziale rac-
comandata è di 50-100 mg; essa può essere
seguita da dosi di 50 o 100 mg con frequenza
non superiore a una dose ogni quattro ore e la
durata della terapia deve essere stabilita se-
condo l’esigenza terapeutica del singolo pa-
ziente. Non si deve comunque superare la dose
complessiva di 400 mg/die. In caso di dolore
cronico, questa formulazione di tramadolo può
essere assunta al bisogno per il trattamento
del “breakthrough pain”.

Le caratteristiche farmacocinetiche di
tramadolo in compresse orodispersibili a rila-
scio immediato sono state studiate in un trial di
confronto con tramadolo standard in capsule.

Il trial è stato condotto in aperto e con
cross-over, su 20 volontari sani di età compre-
sa tra i 18 e i 40 anni e con un peso prossimo a
quello ideale (scarto non superiore al 15%).

Ai partecipanti, assegnati ad una delle due
sequenze in modo casuale, è stato chiesto di
non assumere altri medicinali nei 14 giorni an-
tecedenti lo studio e per tutta la sua durata.

I pazienti hanno assunto il farmaco fra le
8.00 e le 9.00 del mattino, a digiuno e in orto-
statismo. Per l’assunzione di tramadolo orodi-
spersibile è stato chiesto ai partecipanti di te-
nere la compressa in bocca fino alla sua com-
pleta dissoluzione.

Riportiamo in Tabella II i parametri
farmacocinetici medi di tramadolo e del suo
metabolita attivo ottenuti dall’analisi dei cam-
pioni di sangue prelevati ai partecipanti al trial
ad orari determinati durante le 24 ore successi-
ve alla somministrazione.

La massima concentrazione plasmatica di
tramadolo e il tempo in cui essa viene raggiun-
ta sono risultati molto simili dopo assunzione
del farmaco orodispersibile e standard. L’area
sotto la curva concentrazione/tempo è risulta-
ta leggermente superiore per le compresse
orodispersibili, ma questa differenza rientra nel
range convenzionalmente assunto come limite
di bioequivalenza (80-125%).

Valori simili di T
1/2 

 nei due gruppi indicano
che le due formulazioni non presentano mar-
cate differenze in termini di distribuzione, me-
tabolismo o escrezione.

I dati relativi all’O-desmetil tramadolo sono
più limitati (riferiti solo a 14 soggetti) a causa
del fatto che in alcuni casi la sua concentrazio-
ne plasmatica era inferiore al limite di
quantificazione. Tuttavia le analisi statistiche
dei dati disponibili rivelano che le due formu-
lazioni possono considerarsi bioequivalenti
anche in relazione alla disponibilità del
metabolita di tramadolo.

Ulteriori analisi hanno permesso di dimo-
strare che dopo circa 40 minuti dall’assunzio-
ne la concentrazione di principio attivo e del
suo metabolita era più elevata con la compres-
sa orodispersibile che con la capsula. Ciò per-
mette di ipotizzare che un assorbimento
pregastrico parziale, per esempio attraverso
la mucosa orale, potrebbe determinare un più
rapido instaurarsi dell’attività antalgica [9].

FORME GALENICHE E QUALITÀ DI
VITA

Il dolore cronico presente nelle malattie
degenerative, neurologiche, oncologiche, spe-
cialmente nelle fasi avanzate di malattia, assu-
me le caratteristiche di una sofferenza globale
in cui i sintomi fisici si uniscono a disagi psi-

t
xam

)h( C
xam

)lm/gn( T
2/1

)h( CUA
--0
∞∞∞∞∞ )lm/hXgn(

tset dradnats tset dradnats tset dradnats tset dradnats

olodamarT 05,1 05,1 01,141 15,831 99,4 07,4 02,201.1 01,800.1

olodamartlitemsed-O 57,1 00,2 64,93 13,93 -- -- 10,103 02,803

Tabella II
Parametri farmacocinetici medi di tramadolo e di O-desmetil tramadolo

Test: tramadolo orodispersibile. Standard: capsule standard tramadolo



203Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati

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cologici e sociali che danneggiano notevol-
mente la qualità di vita.

Dati di prevalenza forniti dall’OMS indi-
cano che, nel mondo, circa 17 milioni di per-
sone sono affette da tumore [10], e di queste
circa il 30% è portatore di dolore cronico; fra
i pazienti in stadio avanzato la percentuale di
quelli che soffrono di dolore cronico aumen-
ta fino al 70%.

Mentre il dolore cronico di origine
oncologica è largamente studiato, quello di ori-
gine non maligna viene tipicamente sottovalu-
tato sia dalla classe medica che dalla comunità
in generale, nonostante la sua elevata preva-
lenza.

Secondo il National Center for Health
Statistic (NCHS) statunitense, nei paesi indu-
strializzati circa il 23-25% della popolazione di
età superiore ai 15 anni è affetta da osteoartrosi
[11]; altre stime indicano che almeno il 15%
della popolazione mondiale soffre di lombalgia
[12].

Sempre secondo i dati riportati dal NCHS,
il 30,6% dei soggetti in età lavorativa affetti da
osteoartrosi è limitato da un punto di vista pro-
fessionale a causa della patologia e del dolore
ad essa associato [13].

La relazione tra dolore cronico, non mali-
gno e maligno, e qualità di vita è stata indagata
in numerosi studi e mediante strumenti diver-
si: interviste, questionari con specifiche scale
di valutazione (Pain Scale, la Pain Self-Efficacy
Questionnaire, Back Performance Scale, ecc.)
e registrazioni giornaliere (diari); in tutti i casi è
stato dimostrato che il dolore cronico favori-
sce la perdita di giornate lavorative, induce
una diminuzione della produttività, intacca
drasticamente vita sociale e familiare [14-16].
La produttività del paziente è ulteriormente in-
fluenzata dal disturbo del sonno indotto dal
dolore stesso.

Per ridurre al minimo l’impatto negativo
del dolore sulla qualità di vita non è suffi-
ciente scegliere il principio attivo più adat-
to dal punto di vista dell’effetto analgesico,
occorre impiegare un farmaco che sia ben
tollerato e verso il quale il paziente abbia
una buona compliance; è importante cioè
che si renda massima “l’efficienza della pre-
scrizione” [17].

L’aderenza alla terapia può essere influen-
zata, oltre che dall’inefficacia, da effetti
collaterali particolarmente sgraditi al paziente
o dal fatto che egli non percepisca la gravità
della sua patologia, anche da un ritardato ef-
fetto del farmaco o da un regime posologico
complicato.

La relazione fra compliance e numero di
somministrazioni giornaliere è stato studia-
to in diversi trial; nella maggior parte di essi
la misura della compliance era basata sulle

dichiarazioni del paziente, sul monitoraggio
ematico, sul numero di prescrizioni o sul nu-
mero di pillole rimaste all’interno della con-
fezione. Spesso questi metodi non sono suf-
ficientemente accurati e alcune indagini han-
no dimostrato che, frequentemente, gli stes-
si pazienti sovrastimano la loro compliance
[18]. Una review pubblicata nel 2001 ha ana-
lizzato 76 studi in cui è stata misurata l’ade-
renza a terapia orale mediante monitoraggio
elettronico (metodo mediante il quale viene
rilevato il numero di volte in cui viene aperta
la confezione di un determinato farmaco)
[19].

Riportiamo in Tabella III i risultati riportati
dagli autori.

Come si può osservare in Tabella III vi è
una correlazione inversamente proporzio-
nale fra numero di somministrazioni giorna-
liere e aderenza del paziente alla terapia pre-
scritta.

Tramadolo OD, grazie alla possibilità di
somministrazione unica nelle 24 ore, per-
mette di avvicinarsi maggiormente, rispetto
alle formulazioni standard o alle capsule
somministrate ogni 12 ore, alle esigenze del
paziente; ciò è particolarmente auspicabile
in caso di patologie, come quelle croniche
non maligne e maligne, in cui generalmente
la terapia prevede l’assunzione di più far-
maci con schemi posologici non sempre so-
vrapponibili.

Questo effetto positivo sulla qualità di vita,
come dimostrato dai trial riportati in Tabella I, è
ottenibile senza dover rinunciare all’efficacia
analgesica: i pazienti trattati con tramadolo OD
infatti hanno riportato punteggi nelle scale
analogiche di intensità del dolore, grado di di-
sturbo del sonno e richiesta di effetto
analgesico aggiuntivo (paracetamolo) del tut-
to simili a quelli riportati dai pazienti trattati
con formulazioni a rilascio normale.

idN
eid/inoizartsinimmos

ottircserpocamraF
otnussaetnemlaer

1 %41±%97

2 %51±%96

3 %61±%56

4 %02±%15

Tabella III
Relazione fra numero di somministrazioni/die e aderenza alla terapia misurata
come percentuale del farmaco prescritto realmente assunto



204 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3)© SEEd Tutti i diritti riservati

Forme galeniche e qualità di vita: il caso di tramadolo

L’insuccesso terapeutico di un farmaco do-
vuto alla mancata compliance è anche un in-
successo socio-economico: il farmaco viene
sprecato, sostituito, dimenticato; inoltre il man-
cato controllo del dolore disturba notevolmente
il riposo notturno e in alcuni casi è causa di
disturbi depressivi che, a loro volta, richiedo-
no consumo di risorse aggiuntive, oltre ad in-
taccare ulteriormente la vita professionale del
paziente e, aspetto non trascurabile, del care-
giver.

L’effetto sulla qualità di vita ottenibile me-
diante l’impiego di compresse di tramadolo
orodispersibili è invece riconducibile alla sua
maneggevolezza.

Questa nuova formulazione nasce con
l’obiettivo di essere impiegata sia nel tratta-
mento del dolore acuto sia nel “breakthrough
pain”; quest’ultimo come già accennato è un
dolore improvviso e transitorio che emerge, in
assenza di fattori scatenanti, dalla copertura
analgesica di base in pazienti affetti da dolore
cronico. Esso va distinto dal dolore acuto inci-
dente, che è scatenato da particolari situazioni
(es. tosse, cambi di postura, movimenti vari)
[20].

Tali episodi dolorosi hanno frequenza va-
riabile (da 1 a 6 al giorno) e durano 20-30 minu-
ti. Secondo l’OMS, una frequenza superiore ai
due episodi al giorno in molti casi indica la
necessità di modificare la terapia di fondo [21].

Dal punto di vista epidemiologico, è stata
registrata una notevole eterogeneità di risul-
tati, come testimoniano numerosi studi con-
dotti tra il 1990 e il 2003, nei quali la prevalen-
za di dolore episodico intenso in pazienti
oncologici risultava compresa tra il 19% e il
95%, un range molto ampio che verosimilmen-
te riflette differenti criteri d’inclusione ed
esclusione adottati [22]. Due recenti studi
multicentrici italiani hanno riportato una pre-
valenza di dolore episodico intenso, in malati
oncologici, rispettivamente del 29,6% e del
32,4% [23,24].

In questi casi è necessario avere a disposi-
zione un farmaco il cui effetto si esplichi velo-
cemente e la cui dose possa essere variata sen-
za difficoltà a seconda dell’intensità del dolo-
re. Tramadolo in compresse orodispersibili da
50 mg può essere assunto ogni 4 ore per un
massimo di 400 mg/die.

Una peculiarità della terapia analgesica,
specialmente nel trattamento di dolore acuto
e improvviso, è rappresentata dal fatto che
talvolta l’assunzione del farmaco si rende ne-
cessaria in luoghi e tempi difficilmente
prevedibili. In tale contesto, la maneggevo-
lezza di un farmaco diventa una caratteristica
in grado di influenzare, in modo spesso sot-
tovalutato, le abitudini e la quotidianità del
paziente.

Tramadolo a rilascio immediato è, infat-
ti, disponibile anche in gocce, la cui assun-

zione però comporta alcuni problemi. Tale
formulazione richiede che il paziente abbia
sempre a disposizione acqua, o altri liquidi,
e un contenitore pulito in cui introdurre il
farmaco.

Inoltre, il conteggio del numero di gocce,
che per molti può sembrare un atto banale,
per alcuni pazienti, specialmente se anziani,
può essere fonte di preoccupazione e di erro-
ri che conducono all’assunzione di dosi im-
precise.

Un altro problema spesso sottovalutato è
quello della difficoltà che alcuni pazienti han-
no ad inghiottire le compresse.

In Norvegia è stata svolta un’indagine su
6.158 pazienti dalla quale è emerso, mediante la
compilazione di un questionario, che circa il
26% degli intervistati ha problemi ad inghiotti-
re le compresse [25].

Uno studio del 2004 ha stimato che circa il
40% della popolazione americana adulta ha, o
ha avuto, problemi ad inghiottire capsule e
compresse [26].

Considerato che una significativa percen-
tuale di questi soggetti non ha seguito corret-
tamente lo schema posologico prescritto a cau-
sa di questo problema, appare evidente che
problemi di deglutizione influenzano negati-
vamente la compliance e il conseguente effet-
to terapeutico.

Anche nel trattamento analgesico post-
operatorio in caso, ad esempio, di chirurgia
oro-faringea, compresse o capsule standard
possono risultare particolarmente difficili da
deglutire.

In questi casi avere a disposizione un far-
maco completamente orodispersibile può faci-
litarne l’assunzione e migliorare notevolmente
l’aderenza alla terapia.

CONCLUSIONI

Quando la condizione patologica che pro-
voca il dolore è cronica e in parte non
aggredibile, il dolore diviene una vera e pro-
pria sindrome con un pesante impatto sulla
vita di relazione e sugli aspetti psicologici e il
suo trattamento esige un approccio completo:
fisico, mentale e culturale.

Lo scopo di approntare due forme gale-
niche innovative ad elevata tecnologia per
una molecola collaudata da oltre 30 anni di
utilizzo a livello mondiale come tramadolo è
q u e l l o  d i  o t t i m i z z a r e  u l t e r i o r m e n t e  l a
veicolazione del farmaco e facilitarne l’as-
sunzione per ottenere sempre il massimo
beneficio terapeutico. [9].

Tramadolo con la formulazione OD con-
tribuisce ad aumentare la gamma delle possi-
bilità terapeutiche antidolorifiche, in quanto
permette di controllare il dolore da moderato
a grave mediante un’unica somministrazione
giornaliera mantenendo l’efficacia analgesica



205Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (3) © SEEd Tutti i diritti riservati

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della formulazione SR, somministrabile ogni
12 ore.

La formulazione orodispersibile può es-
sere utile, invece, nel controllo di esacerba-
zioni di dolore che emergono dalla copertura

di base del dolore cronico. Insieme, queste
due formulazioni possono trattare in modo
completo il dolore, acuto e cronico, non suffi-
cientemente controllato da analgesici non
oppioidi.



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