2005 6(1) 277Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO Sergio Iannazzo§, Lorenzo Pradelli§, Roberto W. Dal Negro#, Mario Eandi* ABSTRACT Current practice guidelines for the treatment of COPD recommend the use of combined inhaled corticosteroids and long-acting bronchodilators in severe and very severe patients (GOLD stages III and IV). OBJECTIVES: To analyze the economical and clinical impact of this recommendation, the affordability of its widespread application, as well as the relative pharmacoeconomical performance of the available options for severe and very severe COPD in Italy. METHODS: Published data on the Italian COPD population were fitted in a disease progression model based on a Markov chain representing severity stages and death. Alternative therapeutic options (salmeterol/ fluticasone - SF, formoterol/budesonide - FB, salmeterol alone - S, fluticasone alone - F and control - C) were represented as competing arms in a decision tree. Efficacy data from international trials were expressed in terms of risk reduction. Clinical parameters used were number of exacerbations and symptom-free days. Direct and indirect costs were considered and valued according to present prices and tarifs. The analyses were conducted from National Health System, societal and patient perspectives with time horizons of 1,5, and 10 years, and life- long. RESULTS: The yearly total direct costs of treating COPD patients in Italy is estimated in approximately 7 billion Euro, with a mean cost/patient/year around 2,400 Euro. Mean survival of the cohort is 11,5 years. The C and F strategies are dominated (i.e. are associated with worse outcomes and higher costs) by all alternatives. S/F and F/B are the most effective strategies, with a slight clinical superiority of the latter, but are also marginally more expensive than S. Incremental cost/effectiveness of S/F vs. S is 679,55 Euro/avoided exacerbation and 3,31Euro/gained symptom-free day. CONCLUSIONS: The recommended use of combined inhaled corticosteroids and long-acting bronchodilators for severe and very severe COPD patients, as compared with current practice, has the potential of improving clinical outcomes without increasing health care costs. Keywords: inhaled corticosteroids, long-acting bronchodilators, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4): 277-287 RICERCA ORIGINALE * Farmacologia Clinica, Università di Torino # ASL 22 Ospedale Orlandi, Bussolengo, Verona § Advanced Research, Torino INTRODUZIONE La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è la terza causa di mortalità nei paesi industrializzati, Italia compresa, e tra le prime cause di invalidità. L’impatto socio-economi- co di questa malattia è pesantissimo, come evidente anche dal fatto che nel nostro Paese rappresenta la settima causa di ricovero ospedaliero (quarta tra le malattie mediche) ed è al quarto posto per numero di giornate di degenza. La principale causa di ricovero nei pazienti con BPCO è la “riacutizzazione”, even- to clinico a definizione puramente sintomati- ca, che comprende uno spettro piuttosto am- pio di manifestazioni, dal semplice aumento della secrezione mucosa e della tosse a forme di dispnea gravemente invalidanti e potenzial- mente fatali. L’unico intervento che si è dimo- strato efficace nel modificare il decorso pro- gressivo della malattia è la sospensione del fumo di sigaretta, mentre gli interventi farmacologici hanno lo scopo di migliorare la qualità di vita del paziente, mediante il control- lo o la riduzione della sintomatologia e la ridu- zione della frequenza di riacutizzazione. Le linee guida GOLD (Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease), elaborate dal National Institute of Health statunitense e dall’OMS, tramite il coinvolgimento di un panel internazionale di esperti, raccomandano l’uti- lizzo di corticosteroidi per via inalatoria in as- sociazione ai broncodilatatori a lunga durata d’azione nei pazienti con BPCO grave e molto grave, sulla base delle evidenze che ne indica- 278 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO no l’efficacia in termini di miglioramento della qualità di vita e riduzione del numero delle riacutizzazioni. Le conseguenze economiche dell’adozio- ne universale di questa strategia nella popola- zione di broncopneumopatici cronici italiani non sono note. OBIETTIVI Lo scopo del presente lavoro è di valutare le conseguenze cliniche ed economiche del- l’aderenza alla strategia raccomandata dalle li- nee guida GOLD per i pazienti con BPCO gra- ve e molto grave (stadi III e IV, FEV1 < 50% del valore teorico previsto) nel contesto sanitario italiano. MATERIALI E METODI Abbiamo progettato e costruito un model- lo farmacoeconomico analitico a struttura mi- sta, in cui il problema della scelta tra le alterna- tive terapeutiche disponibili è rappresentato da un albero decisionale, i cui rami sono costi- tuiti da identiche catene di Markov che simu- lano la progressione della malattia su un me- desimo gruppo di individui. Opzioni terapeutiche Le alternative terapeutiche prese in consi- derazione sono state: - nessuna variazione della terapia attuale (controllo – C); - strategia GOLD, con aggiunta di un’asso- ciazione inalatoria precostituita di beta- agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide (salmeterolo/fluticasone 50/ 500 µg bid – SF e formoterolo/budesonide 2 x 160/4,5 µg bid – FB); - aggiunta del solo corticosteroide inalatorio alla terapia attuale (fluticasone 500 µg bid – F); - utilizzo del solo beta-agonista a lunga du- rata d’azione (salmeterolo 50 µg bid – S). L’evoluzione clinica di ogni gruppo di pa- zienti esposti alle varie alternativi decisionale Figura 1 Struttura dell’albero decisionale Albero decisionale Modello di Markov salmeterolo/fluticasone Modello di Markov formoterolo/budesonide Modello di Markov salmeterolo Modello di Markov fluticasone Modello di Markov controllo Morte Stadio I Lieve Stadio III Grave Stadio II Moderata Stadio VI Molto grave Figura 2 Struttura del modello di Markov 279Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi è modellizata mediante una struttura di Markov, che rappresenta la dinamica delle transizioni tra gli stadi della malattia e la morte. Le cinque catene di Markov hanno le stesse caratteristi- che per quel che riguarda gli stati, la distribu- zione iniziale di popolazione e le probabilità di transizione tra stati. Differiscono, invece, per quel che riguarda i costi e i guadagni, che sono funzione del trattamento farmacologico, co- munque applicato solo negli stadi III e IV. La durata del singolo ciclo è di un anno. I costi e i guadagni sono considerati sempre come grandezze di transizione, per cui vengono attribuiti nel passaggio da uno stato all’altro (considerando come passaggio anche la per- manenza nello stesso stato); la simulazione del modello continua fino all’avvenuta transizione di tutti i soggetti allo stato di morte. Popolazione iniziale Le caratteristiche del gruppo di individui che popola gli stati del modello all’inizio del primo ciclo (popolazione iniziale) sono state costruite in modo da replicare il più fedelmente possibile l’insieme dei malati di BPCO in Italia, sulla base della letteratura disponibile. Da uno studio internazionale [1] su adul- ti di età medio giovane si rileva una preva- lenza in Italia di 1,3% nella fascia di età com- presa tra 20 e 44 anni. Un altro studio [2], effettuato nel nord Italia, riporta una preva- lenza del 6% nella fascia d’età compresa tra 46 e 55 anni e una di 11% per la fascia tra 56 e 65. Infine una indagine multiscopo ISTAT [3] ha rilevato una prevalenza del 14,1% per la fascia di popolazione anziana oltre i 65 anni. Applicando questi dati alla popolazio- ne generale italiana (dati ISTAT 1999-2000) si arriva ad una stima complessiva di circa 2.900.000 individui con BPCO. In assenza di dati sulla stadiazione in clas- si GOLD 2004 della popolazione italiana con BPCO, la distribuzione per classi di gravità ha riprodotto quella riportata per pazienti inglesi e statunitensi al Congresso della European Respiratory Society del 2004 [4] (stadio I 42%, stadio II 41%, stadio III 13% e stadio IV 4% del totale dei broncopneumopatici cronici). Il valore medio di FEV1 per ogni stadio è stato ricavato da dati dello studio Salute Re- spiratoria nell’Anziano (SaRA)[5]. Infine il nu- mero medio di riacutizzazioni /paziente/anno per stadio è stato ricavato da una rielabora- zione di dati dello studio Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe (ISOLDE) [6]. Probabilità di transizione Per ogni paziente incluso nel modello, la probabilità di passare allo stato successivo è calcolata mediante un modello di progressio- ne della malattia che stima il numero di anni necessario per passare, in media, allo stadio successivo: partendo dalla riduzione della ca- pacità polmonare di un malato di BPCO, as- sunto come pari al valore medio per un fuma- àte'daicsaF enoizalopoP aznelaverP OCPB enoizalopoP OCPBnoc etnoF 54-02 000.392.12 %03,1 908.672 ]1[.lateocraMeD 55-64 000.975.7 %6 047.454 ]2[.lateigeiV 56-65 000.737.6 %11 070.147 ]2[.lateigeiV +56 000.790.01 %01,41 776.324.1 ]3[TATSI elatoT 692.698.2 Tabella I Composizione delle stime di prevalenza della BPCO nella popolazione italiana Tabella II Composizione e caratteristiche della popolazione iniziale per il modello IoidatS IIoidatS IIIoidatS VIoidatS elatoT etnoF pop% %24 %14 %31 %4 %001 ]4[SRE enoizalopoP elaizini 444.612.1 184.781.1 815.673 258.511 692.698.2 I.bat.dv oidem1VEF ).derp%( %08,98 %07,36 %00,04 %02,62 ]5[ARaS onna/zap/cairN 0 8,0 8,1 6,2 ]6[EDLOSI 280 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO il coefficiente è stato assunto uguale a 1 (nes- sun incremento della mortalità naturale a cau- sa della malattia). La probabilità di rimanere nello stesso stato, infine, è il complemento a 1 della somma delle altre due. Efficacia e guadagni L’efficacia dei trattamenti farmaceutici va- lutati è derivata da due RCT internazionali, uno relativo all’associazione SF (Calverley et al.) [13] e uno relativo all’associazione FB (Szafranski et al.) [14]. Un altro studio pilota, condotto in Italia (Dal Negro et al.) [15] su SF, ha presentato risultati sostanzialmente sovrapponibili agli studi già citati. Un ulteriore studio internazionale [16], che avrebbe potuto essere utilizzato per l’associa- zione FB (con risultati di efficacia praticamen- te equivalenti), è stato scartato per la presenza di una fase di run-in per l’ottimizzazione del trattamento prima dell’inizio del trial, fase as- sente negli altri due studi. Nel complesso, questi studi confermano il parere generalmente espresso ed esplicitato nelle linee guida GOLD, secondo cui nessun trattamento farmacologico oggi disponibile è in grado di modificare sostanzialmente il de- corso progressivo della malattia. L’obiettivo primario della terapia farmacologica della BPCO è infatti il controllo della sintomatologia e la riduzione delle esacerbazioni. Di conseguen- za, come indicatori di efficacia del trattamento si sono considerati: - il numero medio di riacutizzazioni/anno; - il numero medio di giorni liberi da sintomi, misurato come il numero di giorni in cui il paziente non fa uso di “relief medications”. In Tabella IV e V sono riportati, per i due studi, i dati dei pazienti all’inizio del trial e il numero medio di riacutizzazioni alla fine del trial nei diversi gruppi di trattamento. Rispetto allo studio Szafranski, lo studio Calverley ha arruolato anche pazienti con BPCO in stadi meno avanzati, per cui i tratta- menti studiati non riportano l’indicazione in scheda tecnica e non sono raccomandati dalle linee guida cui abbiamo fatto riferimento. Ab- biamo quindi utilizzato i dati dei pazienti con un FEV1 basale <50%, che corrisponde al cri- terio di inclusione nello studio Szafranski e alla gravità di malattia in cui iniziano a essere som- ministrate le associazioni di corticosteroidi e broncodilatatori nel nostro modello. Per il salmeterolo e il fluticasone utilizzati in monoterapia il dato relativo al sottogruppo di pazienti più gravi non è disponibile, per cui si è considerato il dato complessivo. Ne risulta un rischio relativo di riacutizzazione, rispetto al gruppo controllo, di 0,7, 0,758, 0,8 e 0,81 per SF, FB, S e F, rispettivamente. Anche il numero medio di giorni all’anno liberi da sintomi è sta- Tabella III Principali probabilità di transizione utilizzate nel modello IoidatS IIoidatS IIIoidatS VIoidatS ovisseccusotatsollaerassapidelaunnaàtilibaborP %7,7 %1,7 %1,11 %0,0 etromidelaunnaàtilibaborP 1onna %31,1 %24,2 %24,6 %50,01 2onna %52,1 %96,2 %31,7 %51,11 3onna %04,1 %99,2 %39,7 %04,21 4onna %55,1 %33,3 %28,8 %08,31 5onna %47,1 %37,3 %88,9 %64,51 6onna %39,1 %31,4 %69,01 %51,71 7onna %21,2 %45,4 %20,21 %18,81 8onna %53,2 %30,5 %33,31 %58,02 9onna %85,2 %35,5 %26,41 %78,22 01onna %78,2 %51,6 %42,61 %14,52 11onna %12,3 %78,6 %31,81 %73,82 21onna %06,3 %07,7 %23,02 %08,13 31onna %69,3 %74,8 %13,22 %29,43 41onna %34,4 %74,9 %78,42 %49,83 51onna %98,4 %44,01 %53,72 %48,24 tore (parere esperto), cioè a circa 45 ml/anno [7], si è ricavato il progressivo declino del FEV1, espresso come percentuale del valore teorico (calcolato mediante l’equazione di Crapo et al. [10, 11, 12] a partire da altezza ed età media). L’inverso del numero medio di anni in cui un soggetto di un determinato stadio passa allo stadio successivo è la probabilità di passare allo stato successivo del modello. La mortalità (o, meglio, probabilità di pas- sare allo stato morte) è variabile ad ogni ciclo ed è calcolata applicando un rischio relativo (costante per ogni stadio) ai tassi di mortalità ISTAT della popolazione italiana [8]. Il rischio relativo è stato ricavato a partire dal dato di sopravvivenza a 4 anni di una coorte di malati di BPCO classificati secondo le linee guida ATS (gli stadi corrispondono approssi- mativamente a quelli GOLD [9]). Per lo stadio I 281Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi to ottenuto dagli studi Calverley et al. e Szafranski et al., mentre la riduzione dell’uso giornaliero di “relief medications”, che è di cir- ca il 50% per SF in Calverley et al, non è pre- sente nello studio Szafranki, per cui l’efficacia di FB nel ridurre il ricorso ai broncodilatatori a breve durata d’azione è stato assunto pari a SF, cioè del 50%. I dati di efficacia, per essere utilizzati nel modello di Markov, sono stati trasformati in guadagni legati alla permanenza di un sogget- to in uno stato: - numero di riacutizzazioni → nel ramo di controllo vengono applicate le probabilità di riacutizzazione/paziente/anno per stato definiti per la popolazione iniziale, mentre nei rami attivi il numero di riacutizzazioni annue è abbattuto moltiplicando il valore del ramo di controllo per i relativi RR; - numero dei giorni liberi da sintomi → nei rami attivi vengono applicate le percen- tuali di giorni all’anno liberi da sintomi in- dicate sopra (3% S, 2% F, 14% SF, 12% FB). Per il ramo di controllo viene applica- ta la percentuale dello 0%. Questa assun- zione non è sicuramente realistica, soprat- tutto per gli stadi iniziali della malattia, ma in letteratura manca un dato maggiormen- te affidabile. Per questa ragione il numero di giorni liberi da sintomi nel ramo di con- trollo non può essere letto come un dato assoluto e i risultati dei rami attivi del modello devono essere interpretati come dati incrementali. Si assume che la transizione tra due stati avvenga mediamente a metà ciclo. Pertanto nel passaggio da uno stato all’altro viene applica- to un guadagno medio tra i due caratteristici dei due stati tra cui avviene la transizione. Costi: prospettive e guadagni Gli indicatori di costo da applicare al mo- dello di Markov sono stati elaborati a partire dei dati presentati dalla fase prospettica dello studio ICE (Italian Costs for Exacerbations in COPD) [17]. In particolare, lo studio ICE ha rilevato una serie di costi legati alle riacutizzazioni e una serie di costi non legati alle riacutizzazioni, en- trambi suddivisi in costi diretti e indiretti. La nostra rielaborazione è iniziata con un ricalcolo dei costi per esami diagnostici e tera- pie riabilitative, che sono stati aggiornati so- stituendo le tariffe ministeriali nazionali (non più aggiornate dal 1996 e non utilizzate da gran parte delle regioni) con quelle vigenti in Pie- monte dal 2004. Abbiamo inoltre riconsiderato la voce di costo dei farmaci respiratori non associata a riacutizzazioni, ossia legato al trattamento di base della malattia. Tale voce (419,80 euro/ paziente/anno), derivante da un mix di tratta- menti non esplicitato nello studio, è stata so- stituita dal costo di un trattamento con teofillina e β2-agonisti a breve durata. I costi unitari di tale trattamento sono stati derivati dallo studio “The burden of COPD in Italy”[18]. Lo studio ICE classifica i pazienti secondo gli stadi GOLD e mette a disposizione i valori medi – limitatamente ai costi diretti totali – dei singoli stati. Estrapolando le proporzioni tra costi le- gati e non legati alle riacutizzazioni e tra costi diretti e indiretti, abbiamo ricostruito il detta- glio dei costi per lo stadio II, III e IV della malattia. Infine abbiamo diviso i costi legati alle riacutizzazioni per il numero medio di ria- cutizzazioni sperimentato dai pazienti dello studio ICE, per ottenere un costo annuale di- retto, indiretto e totale per riacutizzazione, in ogni stadio della malattia. Lo stadio I della malattia non è rappresentato nello studio ICE (assenza di riacutizzazioni in tale stadio) per cui si è assunto che i pazienti in tale stadio subiscano solo i costi diretti non legati a ria- cutizzazioni e limitatamente a visite, esami e -oloretemlaS enosacitulf obecalP oloretemlaS enosacitulF FS italourrA 163 273 473 853 itaritiR 041 911 801 98 aidemàtE 4,36 2,36 5,36 7,26 rotalidohcnorbtsoP )Lm(1VEF 973.1 643.1 363.1 914.1 oidem.N onna/etneizap/cair 3,1 40,1 50,1 79,0 Tabella IV Dati salienti utilizzati, studio Calverley et al [13] -oloretomroF edinosedub obecalP oloretomroF edinoseduB BF italourrA 502 102 891 802 itaritiR 09 46 26 95 aidemàtE 56 36 46 46 )Lm(1VEF 089 000.1 010.1 069 )derp%(1VEF 63 63 73 63 oidem.N onna/etneizap/cair 78,1 48,1 95,1 24,1 Tabella V Dati salienti utilizzati, studio Szafranski et al [14] 282 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO Tabella VI Prospetto delle singole voci di costo, suddivise per gravità della patologia e tipologia di risorsa consumata (costi in euro) IoidatS IIoidatS IIIoidatS VIoidatS itteriDitsoC irevociR enoizazzitucairaotaicossanon - - - - enoizazzitucairaotaicossa - 02,643.1 04,065.1 08,828.2 elatot - 02,643.1 04,065.1 08,828.2 etisiV enoizazzitucairaotaicossanon 76,741 76,741 35,261 55,461 enoizazzitucairaotaicossa - 31,34 74,74 50,84 elatot 76,741 08,091 00,012 06,212 imasE enoizazzitucairaotaicossanon 16,08 16,08 51,28 50,39 enoizazzitucairaotaicossa - 97,44 46,54 07,15 elatot 16,08 04,521 97,721 47,441 icamraF icitoibitna enoizazzitucairaotaicossanon - - - - enoizazzitucairaotaicossa - 98,471 62,002 83,712 elatot - 98,471 62,002 83,712 anillifoeT enoizazzitucairaotaicossanon 65,45 65,45 65,45 65,45 enoizazzitucairaotaicossa - - - - elatot 65,45 65,45 65,45 65,45 -2ateB aitsinoga a.d.b enoizazzitucairaotaicossanon 07,28 07,28 89,001 23,311 enoizazzitucairaotaicossanon - 54,12 91,62 93,92 elatot 07,28 51,401 71,721 17,241 icamrafirtlA enoizazzitucairaotaicossanon 49,161 49,161 34,581 72,102 enoizazzitucairaotaicossa - 67,9 81,11 31,21 elatot 49,161 07,171 06,691 14,312 -onegissO aiparet enoizazzitucairaotaicossanon - 37,453 99,358 54,165.2 enoizazzitucairaotaicossa - 70,06 16,441 57,334 elatot - 08,414 06,899 02,599.2 enoizalitneV enoizazzitucairaotaicossanon - 05,42 95,98 45,043 enoizazzitucairaotaicossa - 01,4 10,51 60,75 elatot - 06,82 06,401 06,793 eipareT evitatilibair enoizazzitucairaotaicossanon - 76,11 63,36 34,75 enoizazzitucairaotaicossa - 58,2 64,51 20,41 elatot - 25,41 38,87 54,17 ELATOT enoizazzitucairaotaicossanon 84,725 83,819 95,295.1 81,685.3 enoizazzitucairaotaicossa - 42,707.1 22,660.2 72,296.3 elatot 84,725 26,526.2 18,856.3 44,872.7 enoizazzitucairrep - 64,912.1 78,574.1 33,736.2 itteridnIitsoC eznessA orovallad enoizazzitucairaotaicossanon - 36,2 66,3 82,7 enoizazzitucairaotaicossa - 75,6 51,9 12,81 elatot - 02,9 28,21 94,52 eznessA irailimafied enoizazzitucairaotaicossanon - 41,31 13,81 24,63 enoizazzitucairaotaicossa - 73,23 11,54 37,98 elatot - 15,54 14,36 51,621 ELATOT enoizazzitucairaotaicossanon - 77,51 79,12 17,34 enoizazzitucairaotaicossa - 49,83 62,45 49,701 elatot - 07,45 32,67 46,151 enoizazzitucairrep - 18,72 67,83 01,77 itteridnieitteriditsocelatoT enoizazzitucairaotaicossanon 84,725 51,439 65,416.1 88,926.3 enoizazzitucairaotaicossa - 81,647.1 84,021.2 12,008.3 elatot 84,725 33,086.2 40,537.3 90,034.7 enoizazzitucairrep - 72,742.1 36,415.1 34,417.2 283Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi farmaci. Per tali valori si sono utilizzati quelli dello stadio II. Per calcolare la formazione dei costi nel tem- po, all’interno del modello di Markov viene applicato un costo legato alla permanenza di un individuo in uno stato, secondo diverse prospettive: - prospettiva del paziente → solo i costi in- diretti; - prospettiva del SSN → solo i costi diretti; - prospettiva della società → costi diretti e indiretti. Tabella VII Costi farmaceutici dei trattamenti attivi (costi in euro) ocamraF enoizefnoC otsoC enoizefnoc aigolosoP lairt repataruD enoizefnoc ounnaotsoC otnemattart FS 005/05editereSKSG µ d06g 34,18 005/05 µg onroig/etlov2 esem1 61,779 BF trocibmySacenezartsA 5,4/061 µ d021g 70,36 5,4/061 µg inoizalani2 onroig/etlov2 esem1 48,657 F 005editoxilFKSG µ d06g 87,75 005 µg onroig/etlov2 esem1 63,396 S 05tnevereSKSG µ d06g 50.73 05 µg onroig/etlov2 esem1 06,444 Tabella VIII Variabili utilizzate per analisi di sensibilità ad una via otaD enoizairaV elaizinienoizalopopalled).derp%(oidem1VEF %01± onna/etneizap/inoizazzitucairoidemN %05-%001+ eranomlopàticapaconilceD %05-/+ inna4aaznevivvarpoS IC inoizazzitucairenoizudiR .baleirIC imotnisadirebilGG %02-/+ snoitacidemfeileridosuRR %02-/+ irevocir:itteriditsoC %02-/+ etisiv:itteriditsoC %02-/+ imase:itteriditsoC %02-/+ icamraf:itteriditsoC %02-/+ aiparetonegisso:itteriditsoC %02-/+ enoizalitnev:itteriditsoC %02-/+ evitatilibaireiparet:itteriditsoC %02-/+ ocamrafotsoC %02-/+ In ogni stato del modello di Markov, su ciascun ramo dell’albero decisionale, il costo viene calcolato come: costo non legato a riacutizzazione + co- sto per riacutizzazione * numero di riacutizz. pop. iniziale * RR riacutizzazioni + costo farmaceutico del trattamento atti- vo – costo farmaci β2-agonisti a b.d. * RR uso di “relief medications” I costi farmaceutici dei trattamenti attivi considerati (dal sito www.ministerosalute.it consultato il 8/6/05) sono riportati in Ta- bella VII. 284 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO via (Tabella VIII); sui parametri la cui variazio- ne è in grado di cambiare il risultato principale del confronto, viene inoltre condotta un’anali- si del valore soglia. Note: - la variazione di ±10% è stata applicata simultaneamente ai dati del FEV1 medio per ogni stadio GOLD della popolazione iniziale. La variazione è stata limitata al 10% perché una variazione maggiore avrebbe comportato uno spostamento di stadio; - la variazione di +100% e –50% è stata ap- plicata simultaneamente ai numeri medi di riacutizzazioni/paziente/anno per ogni sta- dio GOLD della popolazione iniziale. La variazione di +100% porta il valore medio di base di 0,7 riacutizzazioni/paziente/anno al valore 1,4 che è stato sperimentato dal gruppo dei pazienti dello studio ICE; Tabella X Costo efficacia incrementale delle associazioni precostituite vs. salmeterolo (costi in euro) * Euro/riacutizzazione evitata **Euro/gg libero da sintomi guadagnato inoizazzitucaiR tnisadirebilGG tototteridotsoC -oloretemlaS enosacitulF 90,9 752 17,730.43 oloretemlaS 70,01 50,55 82,963.33 elatnemercnI 89,0 202 34,866 RECI *55,976 **13,3 -oloretomroF edinoseduB 66,9 022 15,449.33 oloretemlaS 70,01 50,55 82,963.33 elatnemercnI 14,0 561 32,575 RECI *83,293.1 **84,3 enoizpO inoizazzitucaiR irebilGG imotnisad repotsoC NSSli repotsoC etneizapli repotsoC àteicosal ollortnoC 40,21 0 90,236.43 47,517 38,743.53 oloretemlaS 70,01 55 82,963.33 78,916 51,989.33 enosacitulF 41,01 73 83,457.43 55,326 39,773.53 -oloretemlaS enosacitulF 90,9 752 17,730.43 98,652 17,730.43 -oloretomroF edinoseduB 66,9 022 15,449.33 37,995 52,445.43 Tabella IX Risultati principali del modello con l’orizzonte temporale corrispondente all’intera durata della simulazione: valori medi per paziente (costi in euro) Si assume che la transizione tra due stati avvenga mediamente a metà ciclo. Pertanto nel passaggio da uno stato all’altro viene applica- to un costo medio tra i due caratteristici dei due stati tra cui avviene la transizione. Nel caso di morte viene applicata la metà del costo dello stato di provenienza. Efficacia complessiva, costi totali, costo/efficacia e analisi di sensibilità La simulazione del modello, dunque, for- nisce i costi totali e l’efficacia complessiva associati a ciascun ramo dell’albero decisio- nale. Di seguito vengono calcolati rapporti di costo efficacia incrementale per attribuire un costo ad ogni evento clinico evitato o unità di efficacia guadagnata rispetto alla stra- tegia alternativa. La robustezza dei risultati viene testata me- diante una serie di analisi di sensibilità a una 285Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi Risparmio costi diretti - � 3.000,00 - � 2.000,00 - � 1.000,00 � � 1.000,00 � 2.000,00 � 3.000,00 � 4.000,00 � 5.000,00 � 6.000,00 � 7.000,00 Estr. inf. intervallo Estr. sup. intervallo N° riacutizzazione RR riacutizzazione Costo farmaco Costo ricoveri FEV1 - la variazione di -50% del declino della capa- cità polmonare (45 ml/anno) porta al valore medio (30 ml/anno) per un non fumatore; - l’intervallo di variazione della riduzione del- le riacutizzazioni dovute al trattamento at- tivo è stato ricavato adattando l’intervallo di confidenza pubblicato sullo studio Calverley per RR =0,746 (CI 0,643-0,865) al valore utilizzato RR=0,7 (CI 0,603-0,812). RISULTATI Scenario base La sopravvivenza media del campione dal- l’inizio della simulazione risulta essere di circa 11,5 anni in tutti i rami del modello. La Tabella IX riporta i risultati principali del modello, espressi come valori medi per pazien- te, con l’orizzonte temporale corrispondente all’intera durata della simulazione. Per la scarsa significatività della stima dei costi indiretti, pressoché equivalenti nei vari rami, con eccezione di SF, che è associato a costi per il paziente pari a meno della metà del- le alternative, tutte le analisi successive saran- no riferite ai soli costi diretti, a carico del SSN. Nella prospettiva del SSN, tutti i trattamen- ti attivi, con la sola eccezione del fluticasone, si rivelano dominanti dal punto di vista farma- coeconomico, cioè producono migliori risulta- ti clinici a un costo inferiore del controllo. La performance farmacoeconomica delle due associazioni fisse di corticosteroidi e bron- codilatatori risulta pressoché sovrapponibile, con una lieve superiorità clinica di salmeterolo- fluticasone. Il trattamento con salmeterolo risulta es- sere associato a costi leggermente inferiori rispetto alle associazioni precostituite, ma an- che a risultati clinici inferiori. La Tabella X riporta il calcolo della costo efficacia incre- mentale di SF e FB rispetto a S, che quantifica l’investimento necessario ad ottenere un’uni- tà di beneficio clinico aggiuntiva (riacutizza- zione evitata o giorno libero da sintomi gua- dagnato). Analisi di sensibilità Il risultato principale fornito dal modello è la dominanza farmacoeconomica delle asso- ciazioni fisse di corticosteroide e broncodila- tatore inalatori rispetto al controllo. Nelle Fi- gure 3 e 4 viene rappresentata la sensibilità delle due dimensioni principali di questo ri- sultato – minor numero di riacutizzazioni e minor costo – alle variazioni dei cinque para- metri principali per ampiezza della variazione di risultato indotta. Come evidenziato nei gra- fici, la strategia SF perde la dominanza, ossia risulta maggiormente efficace ma anche più costosa rispetto al ramo di controllo, in segui- to alla variazione di 4 variabili: Figura 3 Prime cinque variabili per ampiezza della variazione prodotta sul risultato relativo a riacutizzazioni/paziente evitate (confronto SF vs C; valore base 2,95 riacutizzazioni/paziente) Figura 4 Prime cinque variabili per ampiezza della variazione prodotta sul risultato relativo al risparmio di costi diretti (confronto SF vs C; valore base 594,38 euro) - riduzione del numero medio riacutizzazio- ni/paziente/anno; - aumento del RR di riacutizzazione con SF; - aumento del costo del farmaco; - riduzione dei costi di ricovero. Per questi quattro casi è riportato il calcolo della costo efficacia agli estremi dell’intervallo di variabilità testato, che danno un’indicazio- ne dei “best case” e “worst case”. Riacutizzazioni evitate 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 Estr. inf. intervallo Estr. sup. intervallo N° riacutizzazione RR riacutizzazione Sopravvivenza 4 anni FEV1 Declino VC 286 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi di costo efficacia nella terapia della BPCO È stata, inoltre, sviluppata un’analisi di soglia, ossia il calcolo del valore che annulla il vantaggio economico associato a SF. Per esemplificare il significato di questi valori, prendiamo il caso del RR di riacutizza- zione: il valore di soglia di 0,734 indica che SF, oltre ad essere clinicamente superiore al con- trollo, è anche associato a minori costi totali fintanto che è in grado di prevenire il 26,6% (1,0 – 0,734 = 0,266) delle riacutizzazioni; a livelli di efficacia minore, i benefici clinici ag- giuntivi devono essere scambiati con un au- mento di costi, pari a 733,33 euro/riacutizza- zione evitata in corrispondenza del caso peg- giore, nello specifico corrispondente all’estre- mo superiore dell’intervallo di confidenza del RR di riacutizzare con SF ottenuto nello stu- dio di Calverley et al. CONCLUSIONI L’obiettivo principale di questo lavoro era la valutazione delle conseguenze cliniche ed economiche delle raccomandazioni GOLD in materia di trattamento dei pazienti con BPCO grave e molto grave nel contesto sanitario italiano. Mentre non vi sono dubbi sulla superiorità clinica dell’approccio consigliato, che si basa sulle migliori evidenze scientifiche, Tabella XI Costo efficacia del “worst case” e “best case” (costi in euro) Tabella XII Calcolo del valore soglia (costi in euro) in accordo con i principi dell’EBM (Evidence- Based Medicine), i riflessi della strategia GOLD sulla spesa sanitaria sostenuta dal SSN per la gestione dei pazienti con BPCO in stadio III e IV non erano noti. Al fine di contribuire a chiarire questo aspetto, abbiamo costruito un modello farmacoeconomico utilizzando parametri clinici ottenuti da trial internazionali e variabili socio-demografiche ed economiche relative al nostro Paese. I risultati del modello indicano che il tratta- mento degli stadi GOLD III e IV con associazio- ni precostituite di β-agonisti e corticosteroidi per via inalatoria è più conveniente delle strate- gie terapeutiche alternative, in quanto i supe- riori costi farmaceutici sono compensati, del tutto o in massima parte a seconda delle assunzioni postulate, dalla riduzione dei costi associati ai ricoveri ospedalieri. In altri termini, secondo il nostro modello, nella terapia della BPCO le priorità cliniche coin- cidono con quelle economiche, per cui con l’uti- lizzo delle associazioni di broncodilatori e cor- ticosteroidi è possibile assicurare una miglior qualità di vita ai pazienti broncopneumopatici gravi senza indurre un aumento della spesa sanitaria, se non addirittura con un concomi- tante risparmio. otaD esaberolaV esabE/C erolaV esactseb E/C esactseb erolaV esactsrow E/C esactsrow oidemN inoizazzitucair onna/etneizap/ 76,0 etnanimodFS 33,1 etnanimodFS 33,0 02,573.1 inoizazzitucairRR 007,0 etnanimodFS 306,0 etnanimodFS 218,0 33,337 irevocir:itteriditsoC 00,268.1 etnanimodFS 04,432.2 etnanimodFS 06,984.1 36,86 ocamrafotsoC 34,18 etnanimodFS 41,56 etnanimodFS 27,79 25,131 otaD esaberolaV ailgoserolaV onna/etneizap/inoizazzitucairoidemN 76,0 95,0 inoizazzitucairRR 007,0 437,0 irevocir:itteriditsoC 00,268.1 00,485.1 ocamrafotsoC 34,18 82,19 287Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati S. Iannazzo, L. Pradelli, R. W. Dal Negro, M. Eandi BIBLIOGRAFIA 1. De Marco R., Accordini S., Cerveri I., Corsico A., Sunyer J., Neukirch F., Kunzli N., Leynaert B., Janson C., Gislason T., Vermeire P., Svanes C., Anto M.J., Burney P. An international Survey of chronic obstructive pulmonary disease in young adults according to GOLD stages. Thorax 2004; 59: 120-125. 2. Viegi G., Scognamiglio A., Baldacci S., Pistelli F., Carrozzi L. Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respiration 2001; 68: 4-19. 3. ISTAT. Indagine Multiscopo sulle famiglie: condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari anno 1999-2000. 4. Price D., Tinkelman D.G., Nordyke R.J., Isonaka S., Halbert R.J., Severity distribution of copd in primary care. 2004, Abstract ERS4L1_2562. 5. Antonelli-Incalzi R., Imperiale C., Bellia V., Catalano F., Scichilone N., Pistelli R., Rengo F. Do GOLD stages of COPD severità really correspond to differences in health status? Eur Respir J 2003; 22: 444-449. 6. 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