2005 6(1) 317Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili nel trattamento dei pazienti affetti da Linfoma Non-Hodgkin (LNH) refrattario o recidivato Carlo Lazzaro*, Manolo Beelke§ ABSTRACT The aim of the paper is to compare Italian healthcare-related costs and effectiveness of 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) vs. currently available II and III line therapies (chemotherapy; radiotherapy; stem cell transplant) for relapsing or refractory Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). A cost-effectiveness analysis was performed from Italian National Healthcare Service (INHS) perspective. Clinical, epidemiological and healthcare-related resource consumption data were collected from four independent sources: three clinical databases created in Canada, The Netherlands and United Kingdom (currently available III line therapies) and one published clinical trial (90Y-ibritumomab tiuxetan); further inpatient and outpatient healthcare-related resource consumption data were provided by a Dutch costing study. Inpatient and outpatient healthcare-related procedures were evaluated according to INHS tariffs, provided that 90Y-ibritumomab tiuxetan was administered in day-hospital setting. Whenever not included in INHS tariffs, drugs were mainly costed according to Italian National Therapeutic Formulary. Costs are expressed in euro 2005. Per patient cost for 90Y-ibritumomab tiuxetan equals 17,424.84 euro, whereas the average per patient cost for currently available II and III line therapies reaches 6,870.93 euro (95% CI: 533.67-13,208.19 euro). As far as effectiveness is concerned, 90Y-ibritumomab tiuxetan performs better than currently available II and III line therapies both in terms of average and median therapy-free survival (+ 0.34 years and + 0.38 years, respectively); both the differences reach statistical significance (p<0.01). The incremental cost-effectiveness ratio shows that each incremental therapy-free year of life saved with 90Y-ibritumomab tiuxetan costs 27,834.49 euro. This amount falls well within the reference cut-off range (12,000 euro-60,000 euro) and value (US$ 50,000) for year of life saved. Sensitivity analysis confirmed the robustness of basecase results. When compared to currently available III line therapies for relapsing or refractory NHL, 90Y-ibritumomab tiuxetan is cost-effective from INHS perspective. However, following some European experiences, a peculiar scheme for financing 90Y- ibritumomab tiuxetan as well as other innovative high-cost drugs should be early considered by INHS. Results should be confirmed via an empirical health economic study carried out within a sample of INHS oncohaematology facilities. Keywords: relapsing or refractory Non-Hodgkin Lymphoma, 90Y-ibritumomab tiuxetan, II and III line therapies, cost-effectiveness analysis Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4): 317-332 RICERCA ORIGINALE * Economista sanitario, Milano § Health Economics and Outcome Research Manager, Medical & Regulatory Department, Schering SpA, Segrate (MI) INTRODUZIONE Nei Paesi dell’Europa Occidentale l’inci- denza di linfoma non Hodgkin (LNH) è stimata nell’ordine di 6–16 casi/100.000 abitanti/anno; con riferimento all’Italia, tale riscontro epide- miologico corrisponderebbe a 3.000–9.000 nuovi casi/anno; la prevalenza della malattia si attesta invece intorno ai 19.000 casi, 4.000 dei quali classificabili come LNH follicolare di basso grado. Recentemente è entrato in com- mercio in Italia un prodotto innovativo, la pri- ma radioimmunoterapia approvata in Europa 318 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili per uno specifico gruppo di pazienti affetti da LNH indolente follicolare a cellule B CD20+ recidivato e refrattario al trattamento con rituximab: ibritumomab tiuxetano (Zevalin®), radiomarcato con ittrio 90 [90Y] [1,2]. Nel nostro Paese, il trattamento del LNH follicolare refrattario o recidivato agli stadi III e IV si avvale di diverse terapie farmacologi- che, anche in combinazione, radioterapia, immunoterapia e trapianto di cellule staminali, coerentemente alla valutazione operata dal cli- nico in merito a gravità della patologia, giudi- zio prognostico ed età del paziente [3]. L’algoritmo terapeutico presentato in oc- casione del Congresso dell’American Society of Hematology tenutosi nel 2004 [4] prevede l’utilizzo della radioimmunoterapia con 90Y- ibritumomab tiuxetano a partire dalla II linea di trattamento dopo chemioterapia in associazio- ne con rituximab per i pazienti con LNH follicolare (Figura 1). Anche le recenti linee- guida della Società Italiana di Ematologia, in- cludono 90Y-ibritumomab tiuxetano tra le op- zioni terapeutiche a disposizione per i pazienti recidivati e/o refrattari a regimi chemioterapici in associazione a rituximab, ovvero a partire dalla II linea di trattamento [3,5,6]. In Italia, si stima che la terapia con 90Y- ibritumomab tiuxetano, poiché limitata a pazien- ti con conta piastrinica non inferiore a 100.000/ mm3 ed infiltrazione midollare non maggiore del 25%, possa essere appropriata per circa il 25% dei 2.000 pazienti affetti da LNH follicolare re- frattario o recidivato in III linea di trattamento, corrispondente a circa 500 casi [1]. Il ciclo terapeutico di 90Y-ibritumomab tiuxetano comprende due giornate, intervalla- te da una settimana. In prima giornata, al pa- ziente è somministrato rituximab in infusione endovenosa (e.v.) alla posologia di 250mg/m2; tale somministrazione è ripetuta in ottava gior- nata, immediatamente prima dell’infusione e.v. di 90Y-ibritumomab tiuxetano, fino ad una dose massima di 1.200 MBq [1]. Il presente contributo di ricerca si propo- ne, in primo luogo, di comparare 90Y- ibritumomab tiuxetano e terapie attualmente disponibili nel trattamento di III linea dei pa- zienti affetti da LNH refrattario o recidivato, in termini di valore delle risorse impiegate e di risultato sulla salute dei pazienti, verificando poi l’impatto budgetario sulle disponibilità del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) conseguen- te all’introduzione e a differenti ipotesi di dif- fusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano. Infine, posto che in Italia, a differenza di quanto avviene nella maggioranza degli altri Paesi Europei (es.: Francia), nei quali è prassi il regime di somministrazione ambulatoriale [1], l’infusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano, in os- servanza del decreto legislativo 187/2000, deb- ba avvenire in regime di ricovero protetto, no- nostante la minima esposizione radioattiva alla quale paziente, familiari e personale sanitario sono sottoposti [7,8], sarà formulata una pro- posta di finanziamento ad hoc di tale terapia. MATERIALI E METODI Risultati di pregresse esperienze di ricerca Sulla scorta dei dati forniti da tre recenti database di carattere clinico ed economico- sanitario non pubblicati, realizzati in Canada, Olanda e Regno Unito [5] e da uno studio cli- nico pubblicato [6], aventi per oggetto le risor- se consumate e i risultati sulla sopravvivenza dei pazienti affetti da LNH refrattario o recidivato, è stato operato un confronto indi- retto tra 54 pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano e 20 pazienti avviati, dopo il fallimen- to di rituximab, alle terapie attualmente dispo- nibili, quali protocolli di chemioterapia (14 pa- zienti), radioterapia (5 pazienti) o, ancora, tra- pianto di cellule staminali (1 paziente) (Tabelle I e II). Relativamente ai pazienti per i quali i dati non risultavano sottoposti ad interruzione del- la rilevazione (uncensored) (90Y-ibritumomab tiuxetano: 41 pazienti; terapie attualmente di- sponibili: 14 pazienti) è stata verificata una dif- ferenza a favore di 90Y-ibritumomab tiuxetano in termini di sopravvivenza media e mediana libera da terapia. Analisi statistica I dati di sopravvivenza media libera da te- rapia, corredati degli intervalli di confidenza alFigura 1 Trattamento del LNH indolente follicolare di III e IV stadio (Adattato da [4]) Watch & Wait Indicazione al trattamento SÌ NO Indicazione al trattamento Chemioterapia +/- Rituximab Radioimmunoterapia ( Y-ibritumomab tiuxetano)90 Trapianto di cellule staminali 319Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke ilibairaV etnoF ivitatitnauqitaD * idenoizartsinimmosalledamirpinroig8etneizaprep.v.ebamixutiraigolosoP 09 .v.eonatexuitbamomutirbi-Y ]1[ .qm8,1xgm052 idenoizartsinimmosidonroiglenetneizaprep.v.ebamixutiraigolosoP 09 .v.eonatexuitbamomutirbi-Y .qm8,1xgm052 etneizaprep.v.eonatexuitbamomutirbiaigolosoP gk/iCm4,0 [aigolosoP 09 etneizaprep.v.e]Y qBM005.1 ocitueparetolcicataruD 09 .v.eonatexuitbamomutirbi-Y inroig2 nocotattartetneizaprepacigolocamrafissaliforpaigolosoP 09 bamomutirbi-Y .v.eonatexuit ]61[ )itneizapied%04()anitsamelc(icinimatsiitnA alognisesodni.v.eosorepgm2 )itneizapied%03()enositrocordi(idioretsocitroC alognisesodni.v.egm001 )itneizapied%04(olomatecaraP inroig2-1repsorepgm0001 )itneizapied%03(olonirupollA inroig3repsorepgm006 nocotattartetneizapoiggarotinoM 09 .v.eonatexuitbamomutirbi-Y ]61[ )itneizapied%001(acigolotameatisiV etneizaprepetisiv3 )itneizapied%001(ocirtemoticomorcomeemasE etneizaprepimase6 )itneizapied%001(inirumitnainamuiprocitnaacreciR etneizaprepemase1 )itneizapied%001(oessoollodimledaispoiB etneizaprepimase2 nocotattartetneizapisrevvaitteffE 09 v.eonatexuitbamomutirbi-Y ]61[ enoizazziladepsoidemigeR latipsoh-yad oiranidro )itneizapied%8,1(elirbbefaineportueN - inroig7 )itneizapied%3,5(enoizefnI - inroig7 )itneizapied%8,22(enirtsaipenoisufsarT onroig1 - )itneizapied%6,42(issorilubolgenoisufsarT onroig1 - )itneizapied%3,91(aniteioportireenoisufnI inroig6 - )itneizapied%8,1()mitsarglif(enirtsaipaticsercetnalomitserottafenoisufnI esodni.v.e.gcm003 inroig7repalognis ilairotalubmaetsiv7+)itneizapied%8,8()mitsarglif(airaticocuelaticsercetnalomitserottafenoisufnI )enoizartsinimmosa1(.v.ebamixutirenoisufniemigeR ]61[ enoizetorpoidarazneselairotalubma )enoizartsinimmosa2(.v.ebamixutirenoisufniemigeR [+.v.eonatexuitbamomutirbienoisufniemigeR 09 acinu(.v.e]Y **)enoizartsinimmos idisetopI oroval enoizetorpoidarnoclatipsoh-yad Tabella Ia Elementi per il calcolo dei costi delle terapie confrontate: dati clinici, di identificazione e quantificazione delle risorse sanitarie relativi a 90Y-ibritumomab tiuxetano * Nel caso dei farmaci, il dato quantitativo unitario corrisponde alla posologia complessiva giornaliera ** Entrambe le prestazioni sono effettuate nel medesimo accesso in day-hospital Tabella Ib Elementi per il calcolo dei costi delle terapie confrontate: dati clinici, di identificazione e quantificazione delle risorse sanitarie relativi alle terapie attualmente disponibili * Nel caso dei farmaci, il dato quantitativo unitario corrisponde alla posologia complessiva giornaliera ** Per le abbreviazioni relative ai cicli di chemioterapia, si rimanda all'Appendice (Tabella A1) ° La radioterapia prevede anche la realizzazione di 15,8 applicazioni ambulatoriali ilibairaV etnoF *ivitatitnauqitaD **aiparetoimehC ]61,51,6[ enoizazziladepsoidemigeR latipsoh-yad oiranidro )itneizap3(anibaradulF inroig22 inroig1,5 )etneizap1(PVC inroig3,7 inroig4,6 )etneizap1(PAHSE inroig6,0 inroig5,81 )etneizap1(edimmafsofolciC )etneizap1(enosinderP+edissopotE )etneizap1(PPEC )itneizap2(anitsalbniV )etneizap1(OBECtimP aiparetoidaR )itneizap2( ° - inroig3,1 ilanimatselullecidotnaiparT )etneizap1( inroig2,0 inroig4,23 320 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili ilibairaV affiratecidoC etnoF iratenomivitatitnauqitaD *)5002orue(iratinu alledamirpinroig8etneizaprep.v.ebamixutiraigolosoP idenoizartsinimmos 09 .v.eonatexuitbamomutirbi-Y - ]1[ 00,783.1 idonroiglenetneizaprep.v.ebamixutiraigolosoP idenoizartsinimmos 09 Y .v.eonatexuitbamomutirbi- - 00,783.1 etneizaprep.v.eonatexuitbamomutirbiaigolosoP - 00,000.11 ** [aigolosoP 09 Y etneizaprep.v.e] - 00,000.2 nocotattartetneizaprepacigolocamrafissaliforpaigolosoP 09 Y .v.eonatexuitbamomutirbi- osserpenigadnI idenoipmacnu eicamraf3 ehcilbbup idilairotirret 5002,onaliM ]02[ )itneizapied%04()anitsamelc(icinimatsiitnA - 46,0 )itneizapied%03()enositrocordi(idioretsocitroC - 36,0 )itneizapied%04(olomatecaraP - 02,0 )itneizapied%03(olonirupollA - 22,0 nocotattartetneizapoiggarotinoM 09 Y bamomutirbi- .v.eonatexuit ]81[ )itneizapied%001(acigolotameatisiV 0.98 - )itneizapied%001(ocirtemoticomorcomeemasE 2.26.09 02,3 )itneizapied%001(inirumitnainamuiprocitnaacreciR )enilubolgonummiertidenoizanimreted( 4.96.09 25,71 )itneizapied%001(oessoollodimledaispoiB 13.14 68,43 nocotattartetneizapisrevvaitteffE 09 Y bamomutirbi- .v.eonatexuit enoizazziladepsoidemigeR latipsoh-yad oiranidro )itneizapied%8,1(elirbbefaineportueN 304GRD ° ]71[ - 73,542.7 )itneizapied%3,5(enoizefnI - )itneizapied%8,22(enirtsaipenoisufsarT 28,073 -)itneizapied%6,42(issorilubolgenoisufsarT )itneizapied%3,91(aniteioportireenoisufnI )itneizapied%8,1(enirtsaipaticsercetnalomitserottafenoisufnI 0.98 ]02,81[ +)mitsarglif(39,531 )elairotalubmaatisiv(19,21)itneizapied%8,8(airaticocuelaticsercetnalomitserottafenoisufnI )enoizartsinimmosa1(.v.ebamixutirenoisufniemigeR 52.99 ]81[ 03,9 enoizazziladepsoidemigeR latipsoh-yad oiranidro )enoizartsinimmosa2(.v.ebamixutirenoisufniemigeR [+.v.eonatexuitbamomutirbienoisufniemigeR 09 .v.e]Y )enoizartsinimmosacinu( # 404GRD § ]71[ 66,172 - Tabella IIa Elementi per il calcolo dei costi delle terapie confrontate: dati per la valorizzazione delle risorse sanitarie relativi a 90Y-ibritumomab tiuxetano * Nel caso dei farmaci, il dato quantitativo monetario unitario corrisponde alla posologia complessiva giornaliera ** Il costo di 90Y-ibritumomab tiuxetano considerato in questo studio è stato calcolato sulla base del prezzo ex-factory proposto all'AIFA da parte dell'azienda produttrice (11.000 euro per ibritumomab tiuxetano + 2.000 euro per [ 90Y]). Si segnala che il prezzo attuale di ibritumomab tiuxetano è pari a 10.000 euro [34] ° DRG 403 - Linfoma e leucemia non acuta con CC # Entrambe le prestazioni sono effettuate nel medesimo accesso in day-hospital § DRG 404 - Linfoma e leucemia non acuta senza CC 95% (IC 95%), risultavano pari a 7,87 mesi per 90Y-ibritumomab tiuxetano (IC 95%: 6,26-9,47) e a 3,85 mesi per le terapie attualmente dispo- nibili (IC 95%: 1,45-6,25). La differenza in termi- ni di sopravvivenza media libera da terapia a favore di 90Y-ibritumomab tiuxetano, pari a 4,02 mesi (IC 95%: 1,07- 6,97), si confermava non attribuibile al caso (t=2,74; p<0,01) [9,10,11,12]. La sopravvivenza mediana libera dalla te- rapia risultava pari 6,80 mesi per 90Y- ibritumomab tiuxetano ed a 2,25 mesi per le terapie attualmente disponibili; l’applicazione del test di Wilcoxon per la somma dei ranghi [9,12] dimostrava la significatività statistica della differenza di tale parametro nei due grup- pi dei trattati, pari a 4,55 mesi a favore di 90Y- ibritumomab tiuxetano (z = -2,71; p<0,01). L’analisi statistica è stata supportata dal software Microsoft® Excel® per Windows® versio- ne 2000 (Microsoft Corporation, Seattle, Wa., USA). 321Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke Analisi costi-efficacia La significatività statistica delle differenze in termini di sopravvivenza media e mediana libera da terapia, ha consentito la valutazione econo- mica completa delle alternative confrontate tra- mite un’analisi costi-efficacia, il cui obiettivo con- siste nella comparazione tra due o più programmi sanitari in termini di risorse assorbite e conse- guenze generate da ciascuno di essi [13,14]. Nel caso della terapia del LNH refrattario o recidivato, il rapporto costi-efficacia incremen- tale, solitamente espresso nella forma di costo per vita salvata o per anno di vita salvato [13,14], indica il valore economico delle risorse aggiuntive necessarie per ottenere un maggiore prolungamento della sopravvivenza libera da terapia avviando il paziente a 90Y-ibritumomab tiuxetano anziché alle terapie attualmente di- sponibili. Sebbene la differenza statisticamente signi- ficativa a favore di 90Y-ibritumomab tiuxetano sia stata osservata con riferimento alla soprav- vivenza media e mediana libera da terapia, per omogeneità con alcuni rilevanti studi clinici relativi alla terapia del LNH refrattario o recidivato [3,4,5], l’indicatore di risultato uti- lizzato nell’analisi costi-efficacia è la sopravvi- venza mediana libera da terapia ( 90Y- ibritumomab tiuxetano: 6,80 mesi; terapie at- tualmente disponibili: 2,25 mesi), espressa in termini di frazione di anno (90Y-ibritumomab tiuxetano: 0,57 anni; terapie attualmente dispo- nibili: 0,19 anni). L’analisi costi-efficacia è stata eseguita pri- vilegiando la prospettiva del SSN1 , dato l’obiettivo di verificare i risultati sulla salute del paziente e l’impatto sulle disponibilità di spesa del finanziatore pubblico dell’assisten- za sanitaria conseguenti all’adozione di 90Y- ibritumomab tiuxetano. Dati clinici, di identificazione e quantificazione delle risorse I dati clinici, di identificazione e quantifica- zione delle risorse consumate dalle diverse ipo- tesi di trattamento confrontate sono stati otte- nuti da documenti interni redatti dall’azienda produttrice di 90Y-ibritumomab tiuxetano [1] e, per quanto riguarda le terapie attualmente di- sponibili, dalla sopraccitata revisione di alcu- ni studi relativi al trattamento del LNH refrat- tario o recidivato [1,5] e da uno studio empirico, realizzato nei Paesi Bassi, sugli aspetti qualitativi e quantitativi relativi alle risorse uti- lizzate dalle opzioni diverse da 90Y-ibritumomab tiuxetano attivabili per la gestione dei pazienti affetti da tale patologia [15,16] (Tabella I). In particolare, per quanto concerne la terapia con Tabella IIb Elementi per il calcolo dei costi delle terapie confrontate: dati per la valorizzazione delle risorse sanitarie relativi alle terapie attualmente disponibili * Nel caso dei farmaci, il dato quantitativo monetario unitario corrisponde alla posologia complessiva giornaliera ** Per le abbreviazioni relative ai cicli di chemioterapia, si rimanda all'Appendice (Tabella A1) § DRG 404 - Linfoma e leucemia non acuta senza CC ° DRG 410 - Chemioterapia non associata a diagnosi secondaria di leucemia acuta # DRG 481 - Trapianto di midollo osseo & DRG 409 - Radioterapia ilibairaV affiratecidoC etnoF iratenomivitatitnauqitaD *)5002orue(iratinu **aiparetoimehC enoizazziladepsoidemigeR latipsoh-yad oiranidro )itneizap3(anibaradulF 404GRD § ]71[ 66,172 68,885.3 )etneizap1(PVC 014GRD ° 99,443 70,838.1 )etneizap1(PAHSE )etneizap1(edimmafsofolciC )etneizap1(enosinderP+edissopotE )etneizap1(PPEC )itneizap2(anitsalbniV )etneizap1(OBECtimP ilanimatselullecidotnaiparT )etneizap1( 184GRD # 57,974.4 55,613.14 aiparetoidaR )itneizap2( 904GRD & - 86,548.2 aiparetoidaR repilairotalubmainoizacilppa8,51;itneizap2( )etneizap 32.29 1.32.29 2.32.29 ]81,51[ 41,33 1 Sebbene la prospettiva del SSN faccia principalmente riferimento a tariffe, logicamente distinte dai costi, per analogia con la definizione di analisi costi-efficacia, nel prosieguo del testo e nelle tabelle del presente rapporto di ricerca non si opererà una distinzione sostanziale tra tariffe e costi 322 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili 90Y-ibritumomab tiuxetano, sono state oggetto di identificazione e quantificazione (Tabella I): a) posologia e numero somministrazioni di rituximab per ciclo terapeutico; b) posologia e numero somministrazioni di ibritumomab tiuxetano per ciclo terapeutico; c) posologia e numero somministrazioni di [90Y] per ciclo terapeutico. Data l’innova- tività di tale terapia, la cui somministra- zione non è prevista dal tariffario nazio- nale per le prestazioni ospedaliere ero- gate a favore di pazienti acuti [17], si ipotizza che la prima infusione di rituximab avvenga in regime ambulatoriale, mentre l a s e c o n d a i n f u s i o n e d i r i t u x i m a b , unitamente all’unica somministrazione di ibritumomab tiuxetano + [90Y] abbia luo- go in regime di ricovero diurno protetto; d) profilassi farmacologica paziente trattato con 90Y-ibritumomab tiuxetano; e) monitoraggio paziente trattato con 90Y- ibritumomab tiuxetano; f) effetti avversi paziente trattato con 90Y- ibritumomab tiuxetano. Con riferimento alle terapie attualmente di- sponibili, dallo studio olandese [15] sono stati ricavati il numero delle visite ambulatoriali, il volume delle giornate di ricovero ospedaliero in regime diurno e ordinario e, per quanto ri- guarda la sola radioterapia, la frequenza degli accessi ambulatoriali, fruiti, in media, dai pa- zienti avviati alle differenti opzioni terapeuti- che, ipotizzando che, adottando la prospettiva del SSN, tali dati costituiscano l’approssima- zione più attendibile delle risorse consumate da ciascun assistito (Tabella I). Dati per la valorizzazione delle risorse Poiché l’analisi costi-efficacia è stata ese- guita privilegiando la prospettiva del SSN, gli unici riferimenti monetari rilevanti per la valoriz- zazione delle risorse sanitarie sono rappresen- tati dalla spesa netta per i farmaci soggetti a convenzione e dalle tariffe riconosciute alle strut- ture sanitarie a rimborso delle prestazioni in questione, siano esse di carattere ambulatoriale [18] o erogate in regime ospedaliero, ordinario o diurno, per patologie di carattere acuto [17]. Inoltre, poiché la prospettiva del SSN considera esclusivamente risorse di perti- nenza del settore sanitario [13], è stato tra- scurato il riflesso economico delle terapie confrontate sulle risorse di pertinenza del paziente e dei suoi familiari (es.: variazioni della capacità lavorativa e del tempo libero) o di altri settori . Per quanto riguarda 90Y-ibritumomab tiuxetano, coerentemente ai dati sulla quali- tà e quantità delle risorse sanitarie consu- mate (Tabella I), sono stati considerati (Ta- bella II): a) costo di acquisto di rituximab; b) costo di acquisto di ibritumomab tiuxetano; c) costo di acquisto di 90Y; d) tariffe per somministrazione dei farmaci elencati ai punti a), b) e c); e) costo di acquisto farmaci per profilassi far- macologica per paziente trattato con 90Y- ibritumomab tiuxetano, quando sommini- strati in ambito ambulatoriale o extraospe- daliero; f) tariffe per procedure di monitoraggio del paziente trattato con 90Y-ibritumomab tiuxetano; g) tariffe per procedure ospedaliere e ambula- toriali finalizzate alla gestione degli effetti avversi nel paziente trattato con 90Y- ibritumomab tiuxetano; h) costo di acquisto farmaci per la gestione degli effetti avversi nel paziente trattato con 90Y-ibritumomab tiuxetano, quando sommi- nistrati in ambito ambulatoriale o extrao- spedaliero. Con maggior grado di dettaglio, si è ipotizzato che il costo di acquisto di rituximab fosse rimborsato alle strutture sanitarie me- diante File F per entrambe le somministrazioni, mentre, per il finanziamento di 90Y-ibritumomab tiuxetano, sulla scorta di alcune esperienze re- alizzate in Paesi Europei presso i quali il siste- ma DRG è stato recentemente introdotto [19], si è avanzata la proposta di un fondo dedicato alle terapie oncologiche innovative ad alto costo, cumulabile, nel caso in questione, con la tariffa prevista per il ricovero diurno protet- to del paziente. Il costo di acquisto dei farmaci è stato determinato sulla base dei prezzi ex-factory contenuti nel Prontuario Farmaceutico Na- zionale (PFN) 2005 [20] (punto a), dei dati forniti dall’azienda produttrice [1] (punti b e c) e dal PFN 2005 [20] (punti e e h), e ancora, di una indagine dedicata, eseguita su un campione di tre farmacie pubbliche territoriali di Milano, per i soli farmaci da banco (punto e). Inoltre, per quanto riguarda la seconda in- fusione di rituximab e l’assunzione dei farma- ci di cui al punto e), si è ipotizzato che la som- ministrazione fosse contestuale a quella di 90Y- ibritumomab tiuxetano e, pertanto, compresa nella medesima tariffa di rimborso [18]; analo- gamente, per quanto concerne i farmaci di cui al punto h), si è assunto che la somministra- zione avvenisse nell’ambito della visita spe- cialistica ematologica e fosse quindi remune- rata dalla tariffa riferita a quest’ultima [18] (Tabelle I e II). Per le terapie attualmente disponibili si è proceduto alla monetizzazione, secondo tariffa, delle giornate di degenza erogate in regime ordinario e diurno [17], nonché, li- 323Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke mitatamente alla radioterapia, degli accessi ambulatoriali per la fruizione di tale presta- zione [18]. Tutte le voci di costo considerate si riferi- scono al 2005. Coerentemente a quanto stabilito da linee- guida internazionali [13,14,21], alla procedura di attualizzazione dei costi e dei risultati sulla salute dei pazienti eseguita nell’analisi di base si è applicato un tasso reale sociale di sconto del 3%. Determinazione dell’impatto budgetario sulle disponibilità del SSN conseguente ad introduzione e diffusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano Al fine di determinare l’impatto budgetario [22] sulle disponibilità del SSN e i relativi risul- tati aggregati in termini di sopravvivenza in- crementale libera da terapia conseguenti alla introduzione e alla successiva diffusione di 90Y- ibritumomab tiuxetano nel corso del triennio 2005-2007, sono state considerate le seguenti ipotesi [1]: - anno di introduzione terapia con 90Y- ibritumomab tiuxetano: 2005; - assenza di ostacoli alla sostituzione con 90Y-ibritumomab tiuxetano delle terapie at- tualmente disponibili; - numero di pazienti trattati nel 2005: 100; - numero di pazienti trattati nel 2006: 200; - numero di pazienti trattati nel 2007: 300. Analisi di sensibilità L’analisi di sensibilità misura l’impatto in- dotto da una serie di variazioni delle ipotesi di partenza cruciali o più incerte sui risultati otte- nuti; qualora questi ultimi non subiscano im- portanti cambiamenti, possono considerarsi attendibili [13]. Nel caso in questione, l’analisi di sensi- bilità si è focalizzata sulla sopravvivenza media libera da terapia e sugli estremi dell’IC 95% di tale grandezza, sugli estremi dell’IC 95% del costo medio delle terapie attualmen- te disponibili (Tabella III), sull’esclusione, dal novero di queste ultime, del trapianto di cellule staminali in quanto opzione a tariffa più elevata (Tabelle II e III), sulla variazione del costo per ciclo terapeutico secondo la prospettiva del SSN per fludarabina, come determinato in una precedente esperienza di ricerca [23]. Si sono inoltre sostituite le tariffe del SSN [17,18] con quelle del Servizio Sanitario Regio- nale (SSR) Lombardo [24,25], del SSR Tosca- no, relative, per quanto riguarda la assistenza ospedaliera, ai presidi che operano in condi- zioni di emergenza urgenza, [26,27] e del SSR Siciliano [28,29]. La decisione di introdurre nell’analisi di sensibilità le tariffe previste dai SSR sopra men- zionati pare legittimata alla luce delle diverse modalità di organizzazione e finanziamento ad essi relativi. Infatti, mentre il SSR Lombardo ha intrapreso una marcata separazione tra acquirenti ed erogatori di prestazioni sanitarie, la Regione etnemlauttaeipareT ilibinopsid olcicrepotsoC ocitueparet repitneizaporemuN )%(aiparet * elatoT aiparetoimehC ** anibaradulF 83,565.9 )%4,12(3 41,696.82 PVC 03,073.4 )%1,7(1 03,073.4 PAHSE 60,540.2 )%1,7(1 60,540.2 edimmafsofolciC 60,540.2 )%1,7(1 60,540.2 enosinderP+edissopotE 60,540.2 )%1,7(1 60,540.2 PPEC 60,540.2 )%1,7(1 60,540.2 anitsalbniV 60,540.2 )%3,41(2 21,090.4 OBECtimP 60,540.2 )%1,7(1 60,540.2 ilanimatselullecidotnaiparT 15,270.24 )%1,7(1 15,270.24 aiparetoidaR 92,963.3 )%3,41(2 85,837.6 )%59CI(ilibinopsidetnemlauttaeiparetoidemotsoC 39,078.6 )91,802.31-76,335( Tabella III Analisi di base - Determinazione dei costi di pertinenza del settore sanitario per le terapie attualmente disponibili (euro 2005). Prospettiva del SSN * Pazienti sottoposti a chemioterapia: 11 su 14 (78,6%); pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali: 1 su 14 (7,1%); pazienti sottoposti a radioterapia: 2 su 14 (14,3%); ** Per le abbreviazioni relative ai cicli di chemioterapia, si rimanda all'Appendice (Tabella A1) 324 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili Toscana ha consolidato un SSR a centralità della Azienda Sanitaria Locale, laddove la Regione Si- cilia ha perseguito la creazione di un SSR a centralità regionale [30,31,32,33]. Sono state infine indotte nell’analisi costi- efficacia alcune variazioni nei tassi di attualiz- zazione utilizzati. Sulle medesime ipotesi si è fondata l’anali- si di sensibilità relativa alla determinazione dell’impatto budgetario sulle disponibilità del SSN conseguente all’introduzione e alla diffu- sione di 90Y-ibritumomab tiuxetano. RISULTATI Determinazione dei costi di pertinenza del settore sanitario per la terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano Ciascun paziente riceve un unico ciclo terapeutico con 90Y-ibritumomab tiuxetano per un costo pari a 17.424,842 euro (Tabella IV). In termini aggregati, partecipano alla com- posizione di tale importo, in ordine percen- tuale decrescente, costo totale dei farmaci (90,5%) e relativa somministrazione (1,7%), gestione degli effetti avversi (7,0%), monitoraggio paziente (0,8%) e profilassi far- macologica (0,01%). In particolare, le risorse sanitarie alle quali corrisponde il maggiore e minore costo sono, rispettivamente, ibritumomab tiuxetano (63,1%) e profilassi farmacologica per i pazienti sotto- posti a tale terapia (0,01%). Determinazione dei costi di pertinenza del settore sanitario per paziente e del costo medio per le terapie attualmente disponibili Considerando il numero di pazienti avviati alle differenti terapie attualmente disponibili (chemioterapia: 11 pazienti, pari al 78,6% del totale pazienti; trapianto di cellule staminali: 1 paziente, pari al 7,1% del totale pazienti; radioterapia: 2 pazienti, pari al 14,3% del totale pazienti), il costo medio delle terapie attual- mente disponibili risulta pari a 6.870,93 euro (IC 95%: 533,67 -13.208,19 ) (Tabella III). L’importo unitario maggiore per ciclo tera- peutico, pari a 42.072,51 euro, si registra per trapianto di cellule staminali, mentre l’importo minore, pari a 2.045,06 euro, si riscontra per i protocolli di chemioterapia diversi da fludarabina e CVP3 (Tabella III). Analisi costi-efficacia La differenza tra i costi per ciclo terapeutico con 90Y-ibritumomab tiuxetano e il costo medio delle terapie attualmente disponibili dà luogo a costi incrementali pari a 10.553,91 euro (Tabella V). Dalla differenza tra i valori mediani della sopravvivenza libera da terapia per 90Y- ibritumomab tiuxetano e terapie attualmente di- Tabella IV Analisi di base - Determinazione dei costi di pertinenza del settore sanitario per la terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano (euro 2005). Prospettiva del SSN * Il costo di 90Y-ibritumomab tiuxetano considerato in questo studio è stato calcolato sulla base del prezzo ex-factory proposto all'AIFA da parte dell'azienda produttrice (11.000 euro per ibritumomab tiuxetano + 2.000 euro per [ 90Y]). Si segnala che il prezzo attuale di ibritumomab tiuxetano è pari a 10.000 euro [34]; ** Entrambe le prestazioni sono effettuate nel medesimo accesso in day-hospital esrosiraigolopiT aiparetotsoC % bamixutiR 477.2 %61 onatexuitbamomutirbI * 000.11 %1,36 [ 09 ]Y 000.2 %5,11 icamrafelatototsoC 00,477.51 %5,09 bamixutiRenoizartsinimmosa1 03,9 %1,0 bamixutiRenoizartsinimmosa2 66,172 %6,1 [+onatexuitbamomutirbienoizartsinimmosacinU 09 ]Y ** 66,172 %6,1 icamrafenoizartsinimmoselatototsoC 69,082 %7,1 nocotattartetneizapacigolocamrafissaliforP 09 onatexuitbamomutirbi-Y 75,1 %10,0 nocotattartetneizapoiggarotinoM 09 onatexuitbamomutirbi-Y 71,541 %8,0 nocotattartetneizapisrevvaitteffE 09 onatexuitbamomutirbi-Y 41,322.1 %0,7 aiparetelatototsoC 48,424.71 %001 2 Il costo di 90Y- ibritumomab tiuxetano considerato in questo studio è stato calcolato sulla base del prezzo ex-factory proposto all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) da parte dell’azienda produttrice (11.000 euro per ibritumomab tiuxetano + 2.000 euro per [90Y]). Si segnala che il prezzo attuale di ibritumomab tiuxetano è pari a 10.000 euro [34] 3 Per il significato delle abbreviazioni relative ai cicli di chemioterapia, si rimanda all’Appendice (Tabella A1) 325Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke sponibili, consegue un’efficacia incrementale pari a 0,38 anni incrementali liberi da terapia a favore di 90Y-ibritumomab tiuxetano (p<0,01). Dal rapporto costi-efficacia incrementale si ottiene che ogni anno di sopravvivenza in- crementale libero da terapia, conseguito trat- tando il paziente con 90Y-ibritumomab tiuxetano anziché con le terapie attualmente disponibili, comporta, per il SSN, un costo pari a 27.834,49 euro. Determinazione dell’impatto budgetario sulle disponibilità del SSN conseguente alla adozione e diffusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano Nel corso del primo anno dall’introduzio- ne, il trattamento di 100 pazienti con 90Y- ibritumomab tiuxetano anziché con le terapie attualmente disponibili, produce maggiori co- sti per il SSN, pari a 1.055.391,06 euro, e mag- giore efficacia, in ragione di anni 37,92 di so- pravvivenza libera da terapia (Tabella VI). Al termine del triennio 2005-2007, la gestio- ne di un numero complessivo di 600 pazienti con 90Y-ibritumomab tiuxetano in luogo delle terapie attualmente disponibili genera un mag- giore consumo di risorse a carico del SSN valorizzabile in 6.089.115,98 euro, a fronte di un numero di 218,76 anni di sopravvivenza in- crementali liberi da terapia (Tabella VI). Analisi di sensibilità Sostituendo alla differenza nella sopravvi- venza mediana libera da terapia il limite inferio- re dell’IC 95% della differenza nella sopravvi- venza media libera da terapia, si ottiene il valo- re massimo del rapporto costi-efficacia incre- mentale, pari a 118.361,61 euro, mentre il valo- re minore del suddetto rapporto, che eguaglia 11.120,83 euro, consegue alla adozione del li- mite superiore dell’IC 95% del costo medio delle terapie attualmente disponibili (Tabella VII). L’applicazione delle tariffe rimborsate dai SSR Lombardo e Toscano [24,25,26,27] com- porta un costo per anno di sopravvivenza in- crementale libero da terapia pari a 22.799,17 euro e a 20.140,33 euro, rispettivamente, in entrambi i casi inferiore al riscontro dell’anali- si di base (Tabella VII). Al contrario, la sostituzione alle tariffe in vigore presso il SSN [14,15] dei rimborsi previ- sti dai tariffari del SSR della Regione Sicilia [28,29], determina un importo del rapporto co- sti-efficacia incrementale che risulta par a 27.923,48 euro, superiore al valore ottenuto con le ipotesi di partenza (Tabella VII). itsoC *aicaciffE itsoC )Cd(ilatnemercni aicaciffE )Ed(elatnemercni Ed/Cd ilibinopsidetnemlauttaeipareT 39,078.6 ** 91,0 - - - 09 onatexuitbamomutirbi-Y 48,424.71 75,0 19,355.01 83,0 94,438.72 ° Tabella V Analisi di base - Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano vs. terapie attualmente disponibili (euro 2005). Prospettiva del SSN * Mediana mesi di vita liberi da terapia (90Y-ibritumomab tiuxetano: 6,80 mesi; terapie attualmente disponibili: 2,25 mesi) presentata come frazione di anno ** Costo medio terapie attualmente disponibili ° Costo per anno di vita incrementale libero da terapia avviando il paziente a terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano anziché alle terapie attualmente disponibili Tabella VI Analisi di base - Determinazione dell'impatto budgetario conseguente ad introduzione e successiva diffusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano nel triennio 2005-2007 (euro 2005). Prospettiva del SSN * Costi incrementali per paziente moltiplicati per il numero di pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano in ciascuno degli anni del triennio 2005-2007 ** Anni di vita incrementali liberi da progressione di malattia guadagnati con 90Y-ibritumomab tiuxetano, ottenuti moltiplicando la mediana mesi di vita incrementali liberi da terapia per paziente (90Y-ibritumomab tiuxetano: 6,80 mesi; terapie attualmente disponibili: 2,25 mesi) per il numero di pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano in ciascuno degli anni del triennio 2005-2007 onnA nocitattartitneizap°.N onnareponatexuitbamomutirbi itsoC *ilatotilatnemercni aicaciffE elatotelatnemercni ** 5002 001 60,193.550.1 29,73 6002 002 30,303.940.2 26,37 7002 003 98,124.489.2 22,701 elatoT 006 89,511.980.6 67,812 326 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili Le diverse ipotesi di variazione dei tassi di sconto, mentre non determinano alcuna oscilla- zione del rapporto costi-efficacia incrementale (Tabella VII), riducono, in maniera apprezzabile, i costi e l’efficacia incrementali aggregati relativi all’impatto budgetario sulle disponibilità del SSN conseguente alla adozione e successiva diffu- sione di 90Y-ibritumomab tiuxetano nel triennio 2005-2007; ad esempio, impiegando un tasso di sconto del 10%, i valori totali delle grandezze sopra citate risultano pari a 5.590.955,95 euro in termini di costi incrementali (-9% rispetto all’ana- lisi di base) e ad anni di vita in 200,86 (-9% rispet- to all’analisi di base) per quanto concerne gli anni di sopravvivenza incrementali liberi da tera- pia (Tabella VIII). L’analisi di sensibilità relativa alla determi- nazione dell’impatto budgetario evidenzia inol- tre che, a parità di efficacia incrementale, l’im- porto minimo e massimo dei costi incrementali, pari a 2.432.811,10 e a 9.745.420,16, consegue all’applicazione dell’estremo inferiore e supe- riore dell’IC 95% del costo medio terapie attual- mente disponibili, rispettivamente (Tabella VIII). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI La ricerca dettagliata ai paragrafi prece- denti ha perseguito il confronto, in termini di variazione della disponibilità del SSN e di ri- sultati sulla sopravvivenza libera da terapia, di 90Y-ibritumomab tiuxetano rispetto alle te- rapie attualmente disponibili per il trattamen- to del LNH follicolare refrattario o recidivato. La valutazione economica completa [13], realizzata attraverso l’analisi costi-efficacia [13,14], si è pertanto focalizzata su di un’area terapeutica relativamente alla quale, in Italia, si è recentemente aggiunta una nuova opzio- ne, rappresentata da 90Y-ibritumomab tiuxeta- no, la prima radioimmunoterapia indicata per uno specifico gruppo di pazienti con LNH re- frattario o recidivato [1,2]. Pare inoltre oppor- tuno sottolineare che i pazienti con LNH follicolare refrattario o recidivato rappresen- tano, in Italia, una popolazione limitata a circa 500 individui [1], per i quali la prognosi è for- temente infausta [4] e, dunque, ad elevato bi- sogno assistenziale. Tali elementi conoscitivi paiono dunque giustificare, da un lato, l’apprezzabilità degli importi ascrivibili al ci- clo terapeutico con 90Y-ibritumomab tiuxeta- no (17.424,84 euro), peggiorativi rispetto alla realtà poiché calcolati considerando il prezzo ex factory proposto all’AIFA per tale moleco- la da parte dell’azienda produttrice (Tabella 3 à IV), e terapie attualmente disponibili (6.870,93 euro, in media, ma con l’ampia varia- bilità rappresentata dall’IC 95%, i limiti infe- riore e superiore del quale sono pari, rispetti- vamente, a 533,67 euro e a 13.208,19 euro) (Ta- Tabella VII Analisi di sensibilità - Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano vs. terapie attualmente disponibili (euro 2005). Prospettiva del SSN * Costo per anno di vita incrementale libero da terapia ottenuto avviando il paziente a terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano anziché alle terapie attualmente disponibili oiranecS Ed/Cd * esabidisilanA 94,438.72 aiparetadarebilaidemaznevivvarpoS 12,405.13 aiparetadarebilaidemaznevivvarposaznereffid%59CIeroirefnietimiL 16,163.811 aiparetadarebilaidemaznevivvarposaznereffid%59CIeroirepusetimiL 92,071.81 ilibinopsidetnemlauttaeiparetoidemotsoc%59CIeroirefnietimiL 31,845.44 ilibinopsidetnemlauttaeiparetoidemotsoc%59CIeroirepusetimiL 38,021.11 ilibinopsidetnemlauttaeiparetelladilanimatselullecidotnaipartledenoisulcsE 89,579.43 )4002,orazzaL(arutarettelolocitraademocanibaradulFnocaiparetotsoC 73,688.92 aidrabmoLenoigeReffiraT 71,997.22 anacsoTenoigeReffiraT 33,041.02 ailiciSenoigeReffiraT 84,329.72 0=otnocsidossaT 94,438.72 %5=otnocsidossaT 94,438.72 %7=otnocsidossaT 94,438.72 %01=otnocsidossaT 94,438.72 327Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke bella III) e, dall’altro, l’esiguità della soprav- vivenza mediana libera da terapia conseguente ai diversi trattamenti, pari, rispettivamente a 0,57 e a 0,19 anni per 90Y-ibritumomab tiu- xetano e terapie attualmente disponibili (Ta- bella V). Un primo limite dell’indagine è rappresen- tato dalla disparità, attualmente non ovviabile, nel numero di pazienti considerati per 90Y- ibritumomab tiuxetano (41 pazienti) e per tera- pie attualmente disponibili (14 pazienti). Tale disparità è imputabile alla limitata casistica che nel nostro Paese [1], così come all’estero [6], raggiunge tale livello di gravità nel LNH, ed alle molteplici terapie attualmente disponibili, che rendono difficile realizzare studi clinici comparativi. Ciò rende ragione della necessi- tà di procedere, come nella presente espe- rienza di ricerca, ad un confronto indiretto tra 90Y-ibritumomab tiuxetano e terapie attualmen- te disponibili. Un secondo limite dell’esperienza di ricer- ca, parzialmente conseguente al precedente, è determinato dalla necessità di avvalersi di fonti diverse, sia in termini clinico-epidemio- logici [5,16], sia in termini di utilizzo dei fattori produttivi di carattere sanitario [15;16]. Pare infatti utile sottolineare che dati di consumo di risorse registrati in strutture operanti in si- stemi sanitari diversi dal SSN, potrebbero in- durre in errore quando monetizzati secondo le tariffe vigenti nel nostro Paese, poiché le medesime procedure sanitarie possono esse- re effettuate in contesti diversi (es.: ambula- toriale anziché ospedaliero), coerentemente alle modalità di organizzazione e finanziamen- to dei differenti sistemi sanitari. Inoltre, l’esclusiva considerazione dei co- sti che gravano sul SSN non ha consentito di identificare, quantificare e, successivamen- te, valorizzare i costi di pertinenza del pazien- te e dei suoi familiari [13] (es.: trasporti, per paziente e care-giver, dal domicilio al luogo di cura per la fruizione delle diverse terapie e viceversa; tempo lavorativo o libero dedica- to dal care-giver all’assistenza al paziente, precedentemente e successivamente alla se- duta terapeutica). Infine, vi è da segnalare l’assenza di dati relativi alla qualità di vita sperimentata dai pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano e terapie attualmente disponibili. oiranecS nocitattartitneizapelatot°.N 09 7002-5002onatexuitbamomutirbi-Y ilatnemercniitsoC *ilatot aicaciffE elatotelatnemercni ** esabidisilanA 006 89,511.980.6 67,812 aiparetadarebilaidemaznevivvarpoS 006 89,511.980.6 82,391 aznereffid%59CIeroirefnietimiL aiparetadarebilaidemaznevivvarpos 006 89,511.980.6 54,15 aznereffid%59CIeroirepusetimiL aiparetadarebilaidemaznevivvarpos 006 89,511.980.6 11,533 eiparetoidemotsoc%59CIeroirefnietimiL ilibinopsidetnemlautta 006 61,024.547.9 67,812 oidemotsoc%59CIeroirepusetimiL ilibinopsidetnemlauttaeiparet 006 01,118.234.2 67,812 ilanimatselullecidotnaipartledenoisulcsE ilibinopsidetnemlauttaeiparetellad 006 71,693.156.7 67,812 ademocanibaradulFnocaiparetotsoC )4002,orazzaL(arutarettelolocitra 006 13,611.507.7 67,812 aidrabmoLenoigeReffiraT 006 01,118.681.5 67,812 anacsoTenoigeReffiraT 006 17,829.504.4 67,812 ailiciSenoigeReffiraT 006 40,285.801.6 67,812 0=otnocsidossaT 006 73,643.233.6 05,722 %5=otnocsidossaT 006 61,274.739.5 13,312 %7=otnocsidossaT 006 19,245.397.5 41,802 %01=otnocsidossaT 006 59,559.095.5 68,002 Tabella VIII Analisi di sensibilità - Determinazione dell'impatto budgetario conseguente ad introduzione e successiva diffusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano nel triennio 2005-2007 (Euro 2005). Prospettiva del SSN * Costi incrementali per paziente moltiplicati per il numero di pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano in ciascuno degli anni del triennio 2005-2007; ** Anni di vita incrementali liberi da progressione di malattia guadagnati con 90Y-ibritumomab tiuxetano, ottenuti moltiplicando la mediana mesi di vita incrementali liberi da terapia per paziente (90Y-ibritumomab tiuxetano: 6,80 mesi; terapie attualmente disponibili: 2,25 mesi) per il numero di pazienti trattati con 90Y-ibritumomab tiuxetano in ciascuno degli anni del triennio 2005-2007 328 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili Gli aspetti critici sopra evidenziati potreb- bero probabilmente essere superati mediante la realizzazione di uno studio clinico ed eco- nomico sanitario empirico, eseguito nel no- stro Paese considerando sia la prospettiva del SSN, sia la prospettiva della collettività. La realizzazione dell’analisi costi-efficacia ha privilegiato la prospettiva del SSN poiché, come ripetutamente richiamato, tra gli obietti- vi della ricerca si annoverava la determinazio- ne dell’impatto sulle disponibilità di tale isti- tuzione conseguente all’introduzione e alla diffusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano. Tale finalità è stata conseguita valorizzando le ri- sorse farmacologiche, ad eccezione di 90Y- ibritumomab tiuxetano, al prezzo di acquisto [17], mentre 90Y-ibritumomab tiuxetano è sta- to monetizzato al prezzo richiesto dal produt- tore in sede di negoziazione per la richiesta di rimborsabilità SSN [1]; le prestazioni speciali- stiche ambulatoriali e i ricoveri ospedalieri, in regime ordinario o diurno, sono stati invece monetizzati mediante le corrispondenti tariffe previste per le strutture pubbliche e private accreditate presso il SSN [17,18]. Ciascun anno di sopravvivenza incremen- tale libero da terapia, ottenuto trattando il pa- ziente con 90Y-ibritumomab tiuxetano anziché con le terapie attualmente disponibili, assor- be risorse a carico del SSN per 27.834,49 euro (Tabella V). Tale cifra risulta compatibile con i valori-soglia ritenuti accettabili in letteratura, pari a 50.000 dollari USA [35] oppure a 12.000- 60.000 euro [36]. Posta la plausibile similitudine tra i con- cetti di costo per anno di vita incrementale e di costo per anno di sopravvivenza incremen- tale libero da terapia, 90Y-ibritumomab tiuxetano risulta costo-efficace per i limiti monetari di accettabilità espressi in valuta statunitense ed europea. I risultati derivanti dalla determinazione dell’impatto budgetario sulle disponibilità del SSN generato dall’adozione e successiva dif- fusione della terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano offrono alcuni spunti di riflessione altrettanto interessanti. In particolare, se i ri- sultati dell’analisi costi-efficacia spesso com- portano la necessità di risorse supplementari per il finanziamento di particolari programmi clinicamente efficaci [37,38], la determinazio- ne dell’impatto budgetario focalizza, invece, l’attenzione del decisore sui costi complessi- vi del programma sanitario in questione e, so- prattutto, sulla relativa fattibilità, alla luce del- la compatibilità finanziaria con altre iniziative ugualmente meritevoli di implementazione [22,38]. Infatti, nel caso di 90Y-ibritumomab tiuxetano, i costi incrementali complessivi per trattare 600 pazienti per il triennio 2005-2007 eguagliano 6.089.115,98 euro, a fronte di 218,76 anni incrementali di sopravvivenza li- beri da terapia (Tabella VI). Limitando la por- tata dell’analisi al 2005, anno ipotizzato per l’introduzione sul mercato italiano di 90Y- ibritumomab tiuxetano, l’implementazione di tale terapia su 100 pazienti comporterebbe, a fronte di 37,92 anni incrementali di sopravvi- venza liberi da terapia, costi incrementali in ragione di 1.055.391,06 euro (Tabella VI), pari, ad esempio, allo 0,2% della spesa farmaceuti- ca territoriale lorda a carico del SSN per far- maci antineoplastici e immunomodulanti, la quale, nei primi 9 mesi del 2004, risultava pari a 575 milioni di euro [39]. L’analisi di sensibilità conferma, sostan- zialmente, la robustezza dei risultati ottenuti con le ipotesi di partenza. In particolare, per quanto riguarda l’analisi costi-efficacia, la quasi totalità delle variazioni indotte negli assunti di base dà luogo a valori del rapporto costi-efficacia incrementale ampiamente infe- riori a 60.000 euro e, pertanto, accettabili se- condo la letteratura [36] (Tabella VII). Con maggior grado di dettaglio, il valore massimo del rapporto costi-efficacia incre- mentale, pari a 118.361,61 euro, si ottiene so- stituendo alla mediana della sopravvivenza libera da terapia il limite inferiore dell’IC 95% della differenza nella sopravvivenza media li- bera da terapia, mentre il valore minimo di tale indicatore, pari a 11.120,83 euro, si determina utilizzando il limite superiore dell’IC 95% del costo medio delle terapie attualmente dispo- nibili (Tabella VII). Inoltre, l’esclusione dal novero delle terapie attualmente disponibili del trapianto di cellule staminali, procedura sanitaria a maggiore rimborso tariffario (42.072,51 euro) [17] (Tabella III), pur com- portando un apprezzabile aumento del rap- porto costi-efficacia incrementale (34.975,98 euro) (Tabella VII) rispetto al valore determi- nato con le ipotesi di partenza (27.834,49 euro) (Tabelle V e VII), non dà comunque luogo al superamento del già citato limite di accettabi- lità formulato in euro [36]. Le considerazioni formulate intorno all’ac- cettabilità dell’importo del rapporto costi-ef- ficacia incrementale paiono assumere maggio- re rilievo qualora si consideri che l’attuale prezzo di ibritumomab tiuxetano in Italia è di 1.000 euro inferiore rispetto al valore consi- derato in questo studio (11.000 euro vs. 10.000 euro) [34]. Anche dalla contestualizzazione dell’ana- lisi costi-efficacia presso SSR dalle caratteri- stiche assai eterogenee in termini di modalità organizzative e di direzione dei flussi interni di finanziamento [30,31,32,33] non conseguo- no mutamenti di rilievo rispetto all’analisi di base (Tabelle V e VII). Infine, le variazioni del tasso di sconto non influenzano in alcun modo l’importo del rap- porto costi-efficacia incrementale determina- to nell’analisi di base (Tabelle V e VII), ma si riflettono, nella determinazione dell’impatto 329Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati C. Lazzaro, M. Beelke budgetario sulle disponibilità del SSN, sul cal- colo dei costi e dell’efficacia incrementali di prevista futura manifestazione (Tabelle VI e VIII). Per quanto concerne le modalità di finan- ziamento di 90Y-ibritumomab tiuxetano alle re- altà oncoematologiche italiane, dato anche l’obbligo di assicurare il ricovero protetto del paziente a motivo della somministrazione del radioisotopo [90Y] [7,8], non esiste, attualmen- te, un codice di rimborso specifico per la ra- dioimmunoterapia, di cui 90Y-ibritumomab tiuxetano è il primo rappresentante. Una prima soluzione potrebbe consistere nella creazione di un DRG ad hoc per la ra- dioimmunoterapia. In alternativa, si è ipotizzata la creazione di un fondo dedicato, destinato ad erogare risorse aggiuntive alle tariffe DRG esistenti. Tale proposta, ispirata a soluzioni attuate in altri Paesi Europei, quali la Repubblica Fe- derale Tedesca, caratterizzati da sistemi sa- nitari di carattere assicurativo [40] e da schemi di rimborso prospettico delle prestazioni ospedaliere per acuti di più recente introduzio- ne, pare la sola praticabile, considerando che il progresso scientifico e tecnologico genererà, non solo in ambito oncologico, principi attivi sempre più costosi ed efficaci. Tale tendenza pare tuttavia collidere con il sistema DRG at- tualmente vigente nel nostro Paese [17], non aggiornato né sotto il profilo dell’evoluzione delle prestazioni sanitarie, né sotto il profilo degli importi delle tariffe in esso contemplate. In assenza di ulteriori risorse destinate ed, eventualmente, vincolate alla copertura del costo di acquisto di un ridotto novero di ca- tegorie terapeutiche, le strutture ospedaliere potrebbero essere costrette a limitare forte- mente l’utilizzo di nuovi farmaci efficaci e, come nel caso di 90Y-ibritumomab tiuxetano, anche costo-efficaci rispetto alle terapie at- tualmente disponibili. A tale proposito, la crescente attenzione riservata alle modalità di finanziamento dei far- maci oncologici innovativi è attualmente testi- moniata dalla proposta di realizzazione di stu- di clinici indipendenti da parte degli oncologi medici, finalizzati a produrre riflessi anche sui profili di registrazione e rimborsabilità dei me- desimi [41]. Nelle more dei risultati di tali inizia- tive di ricerca, la Regione Piemonte ha intanto deliberato la inclusione di 90Y-ibritumomab tiuxetano nel File F, autorizzandone la sommi- nistrazione a carico del SSR in regime di rico- vero protetto [42]. Meriterebbe inoltre una riflessione a se stante, anche se collegata alla proposta sopra avanzata in tema di congruità e coerenza delle tariffe in vigore all’interno del SSN [17,18], l’op- portunità di richiedere, a livello nazionale e re- gionale, un codice di rimborso DRG dedicato alla radioimmunoterapia, parametrato ai costi di acquisto e somministrazione di 90Y-ibritu- momab tiuxetano, poiché prima alternativa di- sponibile in tale ambito terapeutico. La presentazione di tale questione ai di- versi livelli decisionali istituzionali potrà vero- similmente giovarsi del supporto di uno stu- dio economico-sanitario di carattere empirico, volto ad esplicitare il costo effettivo, dei fatto- ri produttivi materiali e personali, sostenuto dalle strutture sanitarie per la somministrazio- ne di 90Y-ibritumomab tiuxetano. In conclusione, sulla base di quanto ripor- tato e discusso nel presente contributo di ricer- ca, si sostiene che la terapia con 90Y-ibritumomab tiuxetano sia costo-efficace rispetto alle terapie attualmente disponibili e rappresenti, pertanto, un investimento di risorse pubbliche economi- camente razionale, fatti salvi i limiti evidenziati all’inizio del presente paragrafo. Finanziamento della ricerca La ricerca ha beneficiato di un finanziamento erogato dall’azienda farmaceutica Schering S.p.A. 330 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi costi-efficacia di 90Y-ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) vs. terapie attualmente disponibili BIBLIOGRAFIA 1. Schering S.p.A. Informazioni cliniche e aspetti di costo e confronto con altre terapie Zevalin. Segrate: Schering SpA, Gennaio 2005. 2. Agenzia Italiana del Farmaco. Comunicato n. 10 del 20 aprile 2005. 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