2005 6(1) 333Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico (ABLC) nel trattamento empirico della neutropenia febbrile Mario Eandi § ABSTRACT Current international guidelines for the management of immuno-compromised patients with febrile neutropenia recommend a systemic antimicrobial therapy if fever hasn't receded after three days of antibiotic treatment. Amphotericin B remains the gold standard because of its broad spectrum fungicidal action and minimal resistance development risk. Nonetheless, therapeutic use of the standard formulation, Amphotericin B deoxycholate, is limited by its toxicity, especially on the kidneys. To counteract this, amphotericin B has been encapsulated in liposomes, a process which reduces its toxicity and allows higher doses to be given. Three lipid formulations have been developed and are now available in most countries: amB colloidal dispersion (ABCD), amB lipid complex (ABLC), and liposomal amB (L-AmB). These lipid formulations differ in pharmacodynamics and pharmacokinetics, and can't therefore be considered interchangeable. Besides, they are more expensive than Amphotericin B deoxycholate. Aim of the study is to perform a cost/effectiveness analysis (CEA) comparing L-AmB (3mg/kg/die or 5mg/kg/ die) and ABLC (5mg/kg/die) as first-line antimicrobial empirical treatments in immuno-compromised patients with febrile neutropenia resistant to broad spectrum antibiotics. Secondly, we present a cost-minimization analysis (CMA) of the considered alternatives, assuming the same efficacy for all treatments. At the end we value the principal cost items from the point of view of the Italian Health Service, with a particular focus on the economic burden caused by adverse reactions. Keywords: liposomal amphotericin B (L-AmB), amB lipid complex (ABLC), cost/effectiveness analys, antimicrobial therapy, febrile neutropenia Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4): 333-347 REVIEW § Ordinario di Farmacologia Clinica, Università degli Studi di Torino INTRODUZIONE Le attuali linee guida di gestione dei pa- zienti immmunodepressi in stato di neutropenia febbrile prevedono venga instaurata una tera- pia antimicotica sistemica nel caso in cui la febbre non regredisca dopo 3 giorni di terapia antibiotica [1-4]. Infatti, nei pazienti neutropenici sono relati- vamente frequenti le infezioni o le co-infezioni micotiche invasive sostenute da Candida e da Aspergillus. Entrambe queste micosi sistemiche sono difficili da diagnosticare nei soggetti immu- nocompromessi, soprattutto nelle primi fasi del- l’infezione, poiché le loro manifestazioni cliniche sono spesso scarsamente differenziabili da altri tipi di infezioni o da altre manifestazioni patologi- che come le polmoniti da raggi e la GVHD [5-7]. L’amfotericina B, per la sua elevata attività antimicotica nei confronti sia di Candida che di Aspergillus, è tuttora considerata il tratta- mento di riferimento per i pazienti con neutropenia febbrile che non rispondono alla terapia antibiotica ad ampio spettro. Tuttavia la sua formulazione tradizionale (amfotericina B desossicolato) presenta un profilo rischio- beneficio non molto favorevole a causa della elevata tossicità sistemica, principalmente renale, che ne limita l’uso a dosi subottimali che non consentono di ottenere il massimo beneficio terapeutico dalla molecola [8,9]. Nel tentativo di superare questa difficoltà e migliorare l’indice terapeutico dell’amfoteri- cina B, sono state sviluppate diverse formula- zioni lipidiche, tre delle quali hanno ottenuto 334 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico l’autorizzazione all’immissione in commercio e sono utilizzate attualmente nella pratica clini- ca: l’amfotericina B liposomiale (L-AmB, Ambisome), l’amfotericina B complesso lipidico (ABLC, Abelcet) e l’amfotericina B dispersione colloidale (ABCD, Amphotec®- Amphocil®) [10-13]. Le caratteristiche farmaceutiche, farmaco- cinetiche, farmacodinamiche e terapeutiche delle tre formulazioni lipidiche di amfotericina B differiscono sensibilmente tra loro e non possono essere ritenute intercambiabili [14-20]. Studi clinici controllati, condotti separata- mente, hanno dimostrato che tutte tre le for- mulazioni lipidiche, quando somministrate per infusione venosa a velocità opportuna, indu- cono minori effetti collaterali e tossici, soprat- tutto minore nefrotossicità, rispetto all’amfo- tericina B desossicolato [21-27]. Tuttora non esistono studi clinici controllati che dimostra- no la superiorità o l’equivalenza di efficacia terapeutica delle singole formulazioni lipidiche di amfotericina B in confronto con l’amfoteri- cina B desossicolato o verso le altre formula- zioni lipidiche. Sotto il profilo dell’efficacia le diverse formulazioni di amfotericina B sono accreditate di uno stesso valore. Recentemen- te, tuttavia, sono emersi dati che fanno ritene- re l’amfotericina B liposomiale sensibilmente più efficace del preparato standard e almeno equivalente al voriconazolo nel trattamento dell’aspergillosi e di altre micosi invasive [28, 29]. Inoltre, i risultati dello studio controllato randomizzato AmbiLoad, condotto in cieco su oltre 200 pazienti immunocompromessi affetti da provate o probabili infezioni invasive da funghi filamentosi, hanno dimostrato che Ambisome, usato come trattamento di I° linea alla dose standard di 3mg/kg/die, produce il massimo effetto terapeutico conseguibile ed è in grado di controllare efficacemente la micosi sistemica invasiva nel 50% dei pazienti, con un tasso di sopravvivenza a 12 settimane del 72%. La dose elevata di Ambisome (10mg/kg/ die), invece, non ha comportato un aumento della percentuale di successi terapeutici (46%), mentre è stata correlata ad un incremento si- gnificativo della tossicità sistemica (ipopotas- siemia e nefrotossicità) e ad una riduzione tendenziale, ma non significativa, del tasso di sopravvivenza (59%).[30] Un solo studio controllato comparativo diretto è stato condotto finora per confrontare il profilo di tollerabilità e sicurezza di Ambisome® (L-AmB) con quello di Abelcet® (ABLC) nei pazienti affetti da neutropenia feb- brile [31]. Un secondo studio clinico controlla- to ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità di L-AmB versus ABLC nel trattamento di infe- zioni fungine sospette o documentate in pa- zienti leucemici [32]. Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono distribuite ad un prezzo molto superiore a quello del preparato standard. Alcuni studi di farmacoeconomia hanno valutato l’incre- mento dei costi associato all’uso di tali pre- parati lipidici in sostituzione del prodotto standard cerando di indagare se i risparmi in- dotti con la riduzione degli effetti tossici po- tesse giustificare l’incremento del costo di acquisto [33, 34]. Uno studio farmacoeconomico, in parti- colare, è stato attuato sulla base della casistica dello studio controllato di Wingard, e ha portato a dimostrare che la riduzione de- gli effetti nefrotossici è in grado di compen- sare l’incremento del costo d’acquisto del preparato lipidico e che L-AmB è più conve- niente di ABLC perché induce minori effetti nefrotossici [34]. Questi studi farmacoeconomici sono ba- sati su modelli decisionali implementati in fun- zione di decisori istituzionali di paesi che han- no un’organizzazione sanitaria molto differen- te da quella italiana. Per questo motivo abbia- mo intrapreso questo studio per valutare la costo-efficacia di L-AmB vs ABLC con riferi- mento alla gestione italiana dei pazienti affetti da neutropenia febbrile che necessitano di trat- tamento antimicotico. La nostra valutazione è stata basata sui risultati clinici dello studio controllato comparativo di Wingard [32]. OBIETTIVI Obiettivo principale di questo lavoro è l’analisi costo-efficacia (CEA) comparativa di L-AmB, somministrato alla dose di 3mg/kg/ die o di 5 mg/kg/die, versus ABLC, sommini- strato alla dose di 5mg/kg/die, nella terapia empirica di I° linea delle sospette micosi sistemiche dei pazienti immunocompromessi in stato di neutropenia febbrile resistente al trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In subordine, obiettivo secondario è l’ana- lisi dei costi delle tre alternative considerate, nell’ipotesi che tra loro non vi siano differenze significative di efficacia terapeutica (minimiz- zazione dei costi). Infine, è anche obiettivo di questo lavoro stimare le principali voci che costituiscono il costo sanitario di gestione, a carico del SSN italiano, di un ciclo di trattamento antimicotico delle neutropenie febbrili con L-AmB o ABLC, evidenziando in particolare il peso delle rea- zioni avverse. PROSPETTIVA L’analisi dei costi, l’analisi costo-efficacia e la minimizzazione dei costi vengono attuate nella prospettiva del SSN che ha in carico que- sto tipo di pazienti. 335Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi METODO Modello decisionale Il problema decisionale è stato strutturato in un modello ad albero adatto a simulare le principali alternative terapeutiche e i relativi risultati sanitari ed economici. La struttura dell’albero decisionale adotta- to è rappresentata nella Figura 1 e riproduce le scelte e i risultati dello studio controllato di Wingard [32]. La radice dell’albero rappresenta la popo- lazione dei pazienti che, affetti da neutropenia febbrile resistente al trattamento antibiotico ad ampio spettro, debbono essere avviati ad una terapia antifungina per sospetta micosi sistemica invasiva. Il modello prende in considerazione le tre alternative strategiche analizzate nello studio di Wingard [32]. 1. somministrazione di L-AMB per via endo- venosa alla dose giornaliera di 3mg/kg; 2. somministrazione di L-AMB per via endo- venosa alla dose giornaliera di 5mg/kg; 3. somministrazione di ABLC per via endove- nosa alla dose giornaliera di 5mg/kg. Nella simulazione si suppone che il tratta- mento sia di prima linea o alternativamente di salvataggio da un precedente fallimento con altro antimicotico, compreso AMB-d. Il modello simula il percorso di un numero teoricamente infinito di soggetti lungo una delle tre strategie terapeutiche considerate: il singolo paziente, una volta assegnato ad una delle opzioni alternative, attuerà un percorso che lo condurrà ad uno dei rami terminali (esi- ti) passando attraverso nodi probabilistici che rappresentano l’efficacia-inefficacia del tratta- mento scelto. Il primo nodo probabilistico suddivide i pazienti in base all’esito principale, successo o fallimento, secondo i criteri definiti dallo stu- dio di Wingard [32]. I fallimenti possono anda- re incontro a morte oppure sopravvivere. I so- pravvissuti vengono suddivisi tra coloro che presentano nefrotossicità da amfotericina-B e coloro che ne sono indenni: in entrambi i casi alcuni vanno incontro a dialisi, secondo pro- babilità desunte dallo studio di Greenberg et al [34]. La possibile occorrenza di altre reazioni avverse correlate ai trattamenti antimicotici, come le reazioni da infusione, non sono state esplicitate nell’albero decisionale, ma sono state considerate nella stima dei costi. Ai fini dell’analisi costo-efficacia, abbia- mo adottato i criteri dello studio di Wingard per definire l’efficacia terapeutica. Sono stati considerati un successo i pazienti che corri- spondevano alle seguenti condizioni: risolu- zione della febbre durante il periodo di Figura 1 Albero delle decisioni adottato per analizzare la costo-efficacia di due livelli dose di Amfotericina B liposomiale (L-AmB) versus un livello dose di Amfotericina B Complesso Lipidico (ABLC) nel trattamento dei pazienti con neutropenia febbrile Neutropenia febbrile L-AMB 3mg/kg L-AMB 5mg/kg ABLC 5mg/kg Successo p_SUCC_ABLC5 Fallimento # Successo p_SUCC_LAMB5 Fallimento # Successo p_SUCC_LAMB3 Fallimento # Sopravvivenza p_SURV_LAMB3 Morte # Sopravvivenza p_SURV_LAMB5 Morte # Sopravvivenza p_SURV_ABLC5 Morte # No nefrotossicità # Nefrotossicità p_NEPHRO_LAMB3 No nefrotossicità # Nefrotossicità p_NEPHRO_LAMB5 No nefrotossicità # Nefrotossicità p_NEPHRO_ABLC5 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NONEPH_LAMB3 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NEPH_LAMB3 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NONEPH_LAMB5 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NEPH_LAMB5 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NONEPH_ABLC5 No dialisi # Dialisi p_DIAL_NEPH_ABLC5 COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF COST/EFF 336 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico neutropenia; miglioramento o cura nel caso di documentata micosi sistemica prima del tratta- mento; assenza di infezione fungina probabile o provata emergente durante il trattamento; assenza di morte, attribuibile all’infezione fungina come causa primaria o come concausa, durante il trattamento e fino a 7 giorni dall’ulti- ma dose; non sospensione della terapia per reazioni avverse; non somministrazione di altri antimicotici sistemici in caso di infezione fungina sospetta o documentata [32]. In alternativa ed in subordine, abbiamo an- che considerato come successo i soggetti so- pravvissuti all’episodio febbrile: questa scelta è giustificata dalla mortalità totale, registrata entro 7 giorni dall’ultima dose, risultata signifi- cativamente più elevata con ABLC 5mg/kg (14,1%) rispetto a L-AmB 5mg/kg (2,5%) [32]. Parametri di probabilità e loro stima dai dati di letteratura I parametri di probabilità necessari per ali- mentare l’albero decisionale sono stati ricava- ti in vario modo dalla letteratura disponibile, e soprattutto dai risultati dello studio di Wingard e collaboratori, riassunti nella Tabella I [32]. Ulteriori dati di probabilità sono stati ottenuti dagli studi di Greenberg e collaboratori [34]. Dai valori della Tabella I sono state ricava- te le probabilità del modello come riportate nella seguente Tabella II Stima dei costi Il modello decisionale è stato quindi ali- mentato con opportuni valori di costo al fine di poter attuare l’analisi costo-efficacia nella prospettiva del SSN italiano, assumendo che i pazienti affetti da neutropenia febbrile venis- sero gestiti in ospedale per tutto il periodo del trattamento antifungino, secondo quanto rile- vato negli studi di Wingard [32], ma con dura- te di degenza variabili in funzione della com- parsa di nefrotossicità, secondo quanto rile- vato nello studio di Cagnoni e collaboratori [33]. Inoltre abbiamo ipotizzato che, in caso di emodialisi, il trattamento potesse essere ese- guito in regime di day-hospital. Per ognuno dei percorsi terapeutici prefigurati dal modello decisionale abbiamo pri- ma stimato le risorse consumate e quindi valo- rizzato tali risorse in valuta Euro, fissando i co- sti ospedalieri dei farmaci e delle altre risorse sanitarie consumate ai valori del settembre 2005. I costi sono stati stimati secondo il criterio della costo-opportunità, al fine di esplicitare i costi ospedalieri di gestione di questi pazienti, otte- nendo stime di costo valide anche per il SSN, indipendentemente dal sistema tariffario dei DRG. Abbiamo considerato solo i costi differen- ziali sostenuti dall’ospedale e dal SSN nel ge- stire i pazienti affetti da neutropenia febbrile persistente secondo una delle tre alternative strategiche. Tabella I Percentuali di successi, reazioni avverse e morti associati alle tre strategie del modello decisionale: percentuali ottenute direttamente o previa elaborazione dai dati pubblicati dello studio di Wingard con integrazioni dallo studio di Greenberg [32, 34] *Greenberg et al, 2000[34] BMA-L eid/gk/gm3 BMA-L eid/gk/gm5 CLBA eid/gk/gm5 itneizap°N 0,58 0,18 0,87 )%(osseS %0,04F %0,06M %1,35F %9,64M %4,74F %6,25M )inna(àtE DS±aideM )egnar(anaideM )%(61< 8,02±4,14 )47-3(0,54 %6,71 2,12±0,24 )48-2(0,44 %3,71 4,91±8,24 )67-2(0,74 %7,61 DS±aideMotnemattartinroig°N 5,5±6,8 4,7±3,8 6,6±5,7 etneizap/inoisufnI°N DS±aideM )egnar(anaideM 4,5±5,8 )82-1(0,7 2,7±2,8 )04-1(0,6 4,6±2,7 )33-1(0,5 )gk/gm(avitalumucesoD DS±aideM )egnar(anaideM 9,51±0,52 )48-3(0,12 7,63±6,04 )2,302-1,0(0,03 9,13±3,53 )561-1,1(0,52 )%(isseccuS %0,04 %0,24 %3,33 isseccusnI anignufenoizefnirepitroM etnetsisreperbbeF icitocimitnairtlaidosU àticissotrepenoisnepsoS %2,1 %0,04 %9,5 %9,21 %0,0 %6,92 %9,4 %3,21 %8,3 %9,62 %1,5 %1,23 esrevvainoizaeraznedicnI enoisufniadinoizaeR )elasabrCx2(àticissotorfeN %4,94 %1,41 %6,44 %8,41 %2,66 %3,24 *isilaididàtisseceN àticissotorfennocitteggoS àticissotorfenaznesitteggoS %3 %3,72 337Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi Per ogni strategia e, quando possibile, per ogni percorso all’interno delle singole strate- gie, abbiamo stimato i costi del trattamento antimicotico, includendo nella valutazione il costo ospedaliero di acquisto dei farmaci, il costo dei materiali e del lavoro infermieristico per la preparazione e somministrazione endo- venosa, e il costo delle reazioni avverse. I parametri di consumo e di costo imposti al modello sono riportati rispettivamente nel- le Tabelle III-VII. Il costo d’acquisto dei farmaci è stato sti- mato calcolando i milligrammi cumulativi di antimicotico consumato dai singoli pazienti in un ciclo di terapia, assumendo come peso cor- poreo il valore del peso corporeo per età e ses- so della nostra popolazione e le distribuzioni dei pazienti per età e sesso indicate nello stu- dio di Wingard [32]. La stima dei costi delle reazioni avverse è stata attuata a partire dall’analisi delle inciden- enoizircseD esaberolaV BMA-L gk/gm3 BMA-L gk/gm5 CLBA gk/gm5 ocitueparetosseccusidàtilibaborP 004,0 024,0 333,0 ocitueparetosseccusniidàtilibaborP 006,0 085,0 766,0 esodamitlu'lladinroig7ertloaznevivvarposidàtilibaborP 209,0 759,0 987,0 esodamitlu'lladinroig7ortneetromidàtilibaborP 890,0 340,0 112,0 )elasabaninitaercx2(àticissotorfenidàtilibaborP 162,0 762,0 408,0 àticissotorfenidaznessaidàtilibaborP 937,0 337,0 691,0 B-aniciretofmaadàticissotorfennocitneizapienisilaididàtissecenidàtilibaborP 372,0 372,0 372,0 B-aniciretofmaadàticissotorfennocitneizapienisilaididàtissecennonidàtilibaborP 727,0 727,0 727,0 B-aniciretofmaadàticissotorfenaznesitneizapienisilaididàtissecenidàtilibaborP 170,0 170,0 701,0 àticissotorfenaznesitneizapienisilaididàtissecennonidàtilibaborP 929,0 929,0 398,0 *B-aniciretofmaidenoisufniadesrevvainoizaeridàtilibaborP 494,0 644,0 266,0 *B-aniciretofmaidenoisufniadesrevvainoizaererativerepenoizacidemerpidàtilibaborP 883,0 444,0 137,0 Tabella II Probabilità del modello decisionale *Probabilità applicate all’intera coorte di pazienti irtemaraP olledomled erolaV esab isilanarep.birtsiD àtilibisnesid elirbbefaineportuennocitneizapied)inna(aidemàtE 38,14 elamrongoL elirbbefaineportuenaditteffaelihcsamossesiditteggosidelautnecreP 335,0 - elirbbefaineportuenaditteffaitteggosied)gk(oidemoseP 22,76 - )gk/gm5ociroet(CLBAidatamusnocetnemlaer)gk/gm(airatinuaidemesoD 8209,4 %01±emrofinU )gk/gm3ociroet(BmA-Lidatamusnocetnemlaer)gk/gm(airatinuaidemesoD 2149,2 %01±emrofinU )gk/gm5ociroet(BmA-Lidatamusnocetnemlaer)gk/gm(airatinuaidemesoD 2159,4 %01±emrofinU idenoisufnianuerartsinimmoseeraraperprepitageipmietnemaidemituniM BmA-LoCLBA 51 %01±emrofinU B-aniciretofmaadàticissotorfenidosacniaznegedidinroigaideM 8,22 %01±emrofinU adàticissotorfenidaznessaidosacniaznegedidinroigaideM B-aniciretofma 8,51 %01±emrofinU B-aniciretofmaadelanerazneiciffusniidosacniisilaidomeidetudesaideM 02 %01±emrofinU adatasuacnonelanerazneiciffusniidosacniisilaidomeidetudesaideM B-aniciretofma 01 %01±emrofinU gk/gm5CLBAidolcic/inoizartsinimmosaideM 02,7 elamrongoL gk/gm3BmA-Lidolcic/inoizartsinimmosaideM 05,8 elamrongoL gk/gm5BmA-Lidolcic/inoizartsinimmosaideM 02,8 elamrongoL Tabella III Valori base dei parametri del modello relativi alla quantità di risorse consumate per il trattamento antimicotico, e distribuzione dei valori attorno alla media, utilizzata per l'analisi di sensibilità probabilistica 338 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico ze percentuali delle più importanti e frequenti reazioni avverse, come descritte dallo studio di Wingard [32]. Per ognuna delle reazioni avverse abbiamo stimato un costo indotto a livello ospedaliero, considerando il maggior consumo di assisten- za medica e infermieristica, di farmaci, di esami, di giornate di degenza in corsia, e anche il nu- mero di dialisi necessarie in caso di grave in- sufficienza renale. I costi delle reazioni avverse da infusio- ne di amfotericina B sono state stimate, su base analitica, e valorizzate per somministra- zione, tenendo in considerazione i pesi rela- tivi delle singole manifestazioni cliniche (bri- vidi, febbre, ecc.). La sintesi è riportata nella Tabella V. I costi delle altre reazioni avverse, con esclusione delle nefrotossicità e delle reazio- ni da infusione, sono stati stimati, su base analitica, ma valorizzate per paziente e ciclo di terapia. La sintesi è riportata nella Tabella VI. Il costo delle nefrotossicità è stato stima- to sulla base del lavoro di Greenberg et al. [34], considerando, tuttavia, le procedure di gestione emodialitica adottate mediamente in Italia. La Tabella VII riporta le voci analitiche di costo dell’emodialisi in Italia. Abbiamo as- sunto, sulla base dell’opinione di un panel di nefrologi, che il numero di sedute dialitiche fosse di 20 in caso di insufficienza renale da amfotericina B, mentre fosse di 10 negli altri casi di insufficienza renale. In caso di nefrotossicità senza ricorso ad emodialisi, abbiamo assunto che il costo gior- naliero base della degenza ospedaliera aumen- tasse del 20%, secondo quanto stimato da Cagnoni et al [33]. Il costo medio delle reazioni avverse per p a z i e n t e è s t a t o q u i n d i r i c a v a t o d a l l a sommatoria dei costi indotti dalle singole re- azioni avverse ponderati per le relative inci- denze. Il costo medio delle reazioni avverse così ottenuto è certamente impreciso e probabil- mente sottostimato, ma di questo abbiamo tenuto conto nell’effettuare l’analisi di sen- sibilità. Tabella IV Valori base dei parametri del modello relativi ai costi monetari delle risorse consumate per il trattamento antimicotico, e distribuzione dei valori attorno alla media, utilizzata per l’analisi di sensibilità probabilistica * Dato rilevato presso ospedale clinicizzato del Piemonte nel 2002 °Rapporto percentuale desunto da Cagnoni et al [33] irtemaraP olledomled itsoC )orueni( isilanarep.birtsiD àtilibisnesid gm001lfCLBAyrotcaf-xeatidnevozzerP 05,59 - gm05lfBmA-Lyrotcaf-xeatidnevozzerP 02,841 - CLBAgm/otsiuqcaoreiladepsootsoC 559,0 - BmA-Lgm/otsiuqcaoreiladepsootsoC 469,2 - ereimrefniorovalotunimotsoC 06,0 %01±emrofinU oreiladepsoocidemorovalotunimotsoC 04,1 %01±emrofinU )affirat(acitsilaicepsatisivotsoC 95,81 %01±emrofinU elanoisufnitesotsoC 05,2 %01±emrofinU *anicidemidotraperniaznegedoreilanroigotsoC 00,456 %01±emrofinU gk/gm5CLBAidenoisufniadasrevvaenoizaerrepovitnuiggaoreilanroigotsoC 02,27 %01±emrofinU gk/gm3BmA-LidenoisufniadasrevvaenoizaerrepovitnuiggaoreilanroigotsoC 19,54 %01±emrofinU BmA-LmAidenoisufniadasrevvaenoizaerrepovitnuiggaoreilanroigotsoC gk/gm5emosib 26,55 %01±emrofinU esrevvainoizaererativerepenoizacidemerpalledovitnuiggaoreilanroigotsoC 39,4 %01±emrofinU inoizaerertlaadottodnigk/gm5CLBAnocotattartetneizap/oidemotsoC ,ocitapeonnad,idiottalifanainoizaer,ienatuchsar,aimena(esrevva )ehcitamizneinoizaretla 57,733 %01±emrofinU inoizaerertlaadottodnigk/gm3BmA-Lnocotattartetneizap/oidemotsoC ,ocitapeonnad,idiottalifanainoizaer,ienatuchsar,aimena(esrevva )ehcitamizneinoizaretla 21,622 %01±emrofinU inoizaerertlaadottodnigk/gm5BmA-Lnocotattartetneizap/oidemotsoC ,ocitapeonnad,idiottalifanainoizaer,ienatuchsar,aimena(esrevva )ehcitamizneinoizaretla 68,442 %01±emrofinU ,)isilaidasulcse(aitaporfenalladottodniovitnuiggaoreilanroigoidemotsoC °aznegedoreilanroigotsocled%02emocotaloclac 8,031 %01±emrofinU isilaidomeoiziniid"mutnatanu"otsoC 86,445 %01±emrofinU isilaidomealledotneminetnamidelisnemotsoC 61,331 %01±emrofinU acitilaidomeatudesrepotsoC 39,762 %01±emrofinU 339Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi Tasso di sconto Non abbiamo applicato alcun tasso di scon- to, né ai costi né ai benefici, poiché il tratta- mento antimicotico della neutropenia febbrile si esaurisce entro pochi giorni. Analisi di sensibilità È stata condotta un’approfondita analisi di sensibilità finalizzata a verificare l’impatto sulla decisione finale di scenari alternativi a quello base e di parametri il cui valore è stato definito in modo incerto. Innanzitutto, l’analisi costo-efficacia è sta- ta ripetuta assumendo uno scenario modifica- to, caratterizzato dalla valorizzazione dell’effi- cacia dei trattamenti come percentuale di sog- getti sopravvissuti entro una settimana dal- l’ultima dose di amfotericina B, piuttosto che la percentuale di soggetti classificati come “suc- cesso” terapeutico. Abbiamo, quindi, attuato un’analisi di sen- sibilità probabilistica utilizzando la tecnica di microsimulazione bi-dimensionale con il meto- do Monte Carlo [35, 36]. Ai fini della simulazione Monte Carlo ab- biamo stabilito che i parametri del modello (pro- babilità e costi elementari) potessero assume- re un valore estratto a random da una specifica distribuzione lognormale attorno alla media oppure da una distribuzione uniforme entro il range ± 10% del valore base. Mediante il metodo Monte Carlo, ogni di- stribuzione è stata campionata 1.000 volte, co- stituendo 1.000 combinazioni casuali delle va- riabili elementari del modello. Ognuna di que- ste combinazioni è stata utilizzata per la microsimulazione di 1.000 soggetti lungo i pos- sibili percorsi dell’albero. I valori dei costi, dell’efficacia e dei rapporti costo-efficacia calcolati sui 1.000 soggetti sono stati sottoposti ad analisi statistica descrittiva e al test t di Student per verificare la significativi- tà delle differenze delle medie tra i tre trattamen- ti. L’analisi dei costi e l’analisi costo-efficacia ottenuta con tale procedura, includendo le in- numerevoli fonti di variabilità intrinseche a cia- scun parametro, consente di ottenere una stima più realistica dei parametri di giudizio. Infine, abbiamo effettuato una estensiva analisi di sensibilità ad una via sulle variabili di costo stimate con maggior grado di incertezza, simulando le conseguenze indotte dalla varia- zione di tali parametri di costo, entro un congruo range di valori, sulla stima del costo diretto sa- nitario medio/paziente a carico del SSN. Software Il modello decisionale e l’analisi costo-effi- cacia sono state realizzate mediante il software TreeAge Pro 2005 Suite 0.8 (TreeAge Software, Inc. - USA). otsocidicoV affiraT isilaidoiziniiditsoC omsiretetacalotsiF 32,852 acitsilaicepsatisiV 95,81 ocitilaidonaiparusetS 65,02 iravimasE 3,742 elatoT 86,445 isilaidalledotneminetnamiditsoC osonevoretraolocriciR 64,71 icimihcotameimasE 07,86 ilatnemurtsimasE 00,31 icamraF 00,43 elatoT 61,331 latipsoH-yaDniisilaididatudesrepitsoC enoizartlif-isilaidomE 14,232 ecilpmesarutaicsaF 78,3 enoizacideM 78,3 osoneveugnasoveilerP 85,2 elanoisufniaipareT 17,9 osoneveretetacenoizagirrI 94,51 elatoT 39,762 Tabella VII Costi analitici della emodialisi. Valori in euro Tabella VI Costo medio per paziente indotto dalla gestione terapeutica di altre reazioni avverse da amfotericina-B (anemia, rash cutanei, reazioni anafilattoidi, danno epatico). Valori in euro otsocidicoV BMA-L eid/gk/gm3 BMA-L eid/gk/gm5 CLBA eid/gk/gm5 icidemiedorovaL 79,63 23,93 17,35 ereimrefniilgedorovaL 77,34 08,64 25,36 ehcitsilaicepsetisiV 42,9 20,01 24,31 imasE 44,13 84,23 22,93 esrevvainoizaerelerattartrepicamraF 07,401 52,611 88,761 elatoT 21,622 68,442 57,733 Tabella V Costo medio per somministrazione di antimicotico indotto dalla gestione terapeutica delle reazioni avverse da infusione di amfotericina B. Valori in euro otsocidicoV BMA-L eid/gk/gm3 BMA-L eid/gk/gm5 CLBA eid/gk/gm5 icidemiedorovaL 30,81 63,12 11,03 ireimrefniilgedorovaL 70,22 75,72 84,33 asrevvaenoizaeralerattartrepicamraF 28,5 96,6 16,8 elatoT 29,54 26,55 02,27 340 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico RISULTATI Analisi dei costi La Tabella VIII riporta il costo diretto sani- tario medio/paziente che il SSN italiano, se- condo il modello decisionale adottato, sostie- ne per gestire in ospedale la terapia antimicotica di un paziente neutropenico con febbre persi- stente, somministrando una delle tre alternati- ve terapeutiche considerate in questo lavoro. L’uso di L-AmB alla dose di 3 mg/kg/die indu- ce un costo sanitario medio totale (17.241 euro) di poco inferiore a quello di ABLC 5 mg/kg/die (17.323 euro), mentre più oneroso risulta il trat- tamento con L-AmB alla dose di 5 mg/kg/die (20.443 euro). I costi di acquisto ospedaliero per mg di principio attivo di ABLC (0,955 euro) e di L- AmB (2,964 euro) differiscono sensibilmente e comportano, per le tre alternative terapeutiche considerate, un costo medio di acquisto per ciclo terapeutico nettamente differente: in or- dine crescente, troviamo al primo posto, il trat- tamento con ABLC 5 mg/kg (2.267 euro), al secondo posto, con un valore più che raddop- piato, il trattamento con L-AmB 3 mg/kg (4.981 euro) e al terzo posto, con un ulteriore signifi- cativo incremento di spesa farmaceutica, il trat- tamento con L-AmB 5 mg/kg (8.090 euro). Il solo valore della spesa farmaceutica, tut- tavia, sebbene importante ai fini di un efficien- te controllo del budget farmaceutico ospedaliero, non fornisce tutti gli elementi ne- cessari per un corretto giudizio di convenien- za nella prospettiva del SSN. Infatti, le tre alter- native comportano costi “nascosti” rilevanti e significativamente differenti, correlati soprat- tutto al diverso profilo di tollerabilità di L-AmB e di ABLC. I costi dei materiali e del lavoro necessari per la somministrazione di un ciclo di ABLC o di L-AmB non sono significativamente diffe- renti nel tre trattamenti e il loro valore assolu- to, in relazione alle altre voci di costo, è assai modesto. Il minor costo di somministrazione correlato all’uso di ABLC 5 mg/kg è dovuto al fatto che, a causa della minor tollerabilità, il numero medio di somministrazioni per ciclo con questo prodotto è inferiore al numero medio di somministrazioni registrate con l’uso di L-AmB alle dosi di 3 o di 5 mg/kg [32]. Il costo medio delle reazioni avverse, esclu- so il valore della degenza, è più che raddoppia- to quando si usa ABLC 5mg/kg (2.704 euro) piuttosto che L-AmB 3 mg/kg (1.184 euro) o L- AmB 5 mg/kg (1.248 euro). Il costo medio della degenza è pressoché sovrapponile quando si usa L-AmB 3 mg/kg (10.979 euro) o L-AmB 5mg/kg (11.011 euro), mentre aumenta di oltre 1.250 euro quando si usa ABLC 5 mg/kg (12.270 euro). Nel modello, le differenze tra costi sti- mati delle degenze sono attribuite totalmente alla diversa incidenza di reazioni avverse e in particolare alla differente incidenza di nefrotossicità da amfotericina B. Le differenze dei costi delle reazioni avver- se annullano le differenze dei costi di acquisto tra ABLC 5mg/kg e L-AmB 3 mg/kg, mentre non sono sufficienti ad annullare le differenze dei costi di acquisto con L-AmB 5mg/kg. La Tabella IXriporta l’analisi dei costi di- retti sanitari dei trattamenti antimicotici consi- derati, rapportandoli ai diversi percorsi (rami) dell’albero decisionale, ossia agli outcomes terapeutici. In caso di fallimento, il costo diret- to sanitario medio/paziente, rispetto al succes- so, fa registrare un incremento di circa 2.500 eEuro, quando si usa L-AmB, ma tale incre- mento aumenta a circa 6.000 euro, quando si usa ABLC. L’insorgenza di nefrotossicità da amfoteri- cina B comporta un incremento di circa 9.000 euro, con piccole differenze tra i tre trattamenti. La necessità di dialisi, in caso di nefrotossictà, comporta un incremento di circa 6.000 euro. Analisi costo-efficacia incrementale Lo studio di Wingard non ha potuto dimo- strare differenze significative nell’efficacia dei tre trattamenti considerati, essendo la potenza troppo bassa. D’altra parte lo studio non era stato progettato per valutare l’efficacia dei trat- tamenti ma solo la differente tollerabilità [32]. Si può tuttavia ritenere che vi sia una diffe- renza clinicamente rilevante tra efficacia di ABLC 5mg/kg (33,33%) ed efficacia di L-AmB ocamraF )orueni(etneizaP/oideMotsoC otsiuqcA enoizartsinimmoS esrevvainoizaeR aznegeD elatoT eid/gk/gm3BMA-L 32,189.4 57,79 26,381.1 07,879.01 03,142.71 eid/gk/gm5BMA-L 00,090.8 03,49 81,842.1 47,010.11 32,344.02 eid/gk/gm5CLBA 91,762.2 38,28 66,307.2 96,962.21 83,323.71 Tabella VIII Costo diretto sanitario medio/paziente, stimato dal modello decisionale per le tre alternative confrontate e analizzato nelle sue componenti principali: costo per acquisto farmaci, costo di somministrazione (materiali e lavoro), costo delle reazioni avverse e costo di degenza 341Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4) © SEEd Tutti i diritti riservati M. Eandi 3mg/kg (40%) o L-AmB 5mg/kg (42%) e che tale differenza possa raggiungere la significa- tività statistica utilizzando un campione più ampio di pazienti. Partendo, dunque, da questa ipotesi, ab- biamo ritenuto logico effettuare l’analisi co- sto-efficacia incrementale per decidere sulla convenienza ad utilizzare una delle tre alterna- tive. Infatti, quando strategie confrontabili pro- ducono risultati qualitativamente simili ma quantitativamente differenti, occorre utilizzare l’analisi costo/efficacia incrementale come tec- nica adeguata per ottenere l’efficienza allocativa delle risorse. La Tabella X e la Figura 2 riportano i risul- tati dell’analisi costo-efficacia attuata in base al modello decisionale proposto con i parame- tri fissati al valore base e l’efficacia considera- ta come quantità (probabilità) di successi terapeutici. Il trattamento con ABLC 5mg/kg risulta contemporaneamente più costoso (+82 euro) e meno efficace (- 0,07 unità di probabilità), rispetto ad L-AmB 3 mg/kg, ed è pertanto do- minato da quest’ultimo, ovvero da scartare come scelta perché non conveniente. Il trattamento con L-AmB 5 mg/kg induce un modesto, probabilmente non significati- vo, incremento di efficacia (+0,02 unità di pro- babilità) con un costo incrementale di 3.202 euro, rispetto ad L-AmB 3 mg/kg. Pertanto, ottenere un successo in più su cento pazien- ti, utilizzando L-AmB 5mg/kg invece di L-AmB 3mg/kg, comporterebbe un costo aggiuntivo per il SSN di ben 160.097 euro, ovvero un esborso aggiuntivo verosimilmente eccessi- vo e non facilmente giustificabile non solo sul piano economico, ma anche sul piano del- l’equità distributiva. DISCUSSIONE E ANALISI DI SENSIBILITÀ Analisi con scenario modificato Lo studio di Wingard ha dimostrato una differenza statisticamente significativa tra L- AmB 5mg/kg e ABLC 5mg/kg in termini di per- centuale di sopravvivenza entro una settima- na dall’ultima dose di antifungino [32]. Per- tanto appare razionale l’analisi costo-effica- cia incrementale laddove per efficacia si in- tenda la probabilità di sopravvivenza piutto- aigetartS otsoC )orueni( .rcnIotsoC )orueni( aicaciffE )osseccuS.borP( .rcnIaicaciffE ).borP( E/CotroppaR ).ccuS/orue( rcniE/CotroppaR ).ccuS/orue()RECI( gk/gm3BMA-L 142.71 04,0 301.34 gk/gm5CLBA 323.71 28 33,0 70,0- 220.25 )otanimoD( gk/gm5BMA-L 344.02 202.3 24,0 20,0 476.84 790.061 Tabella X Risultati dell’analisi costo-efficacia incrementale condotta sullo scenario base (costo per unità di successo) Dominanza: la strategia “ABLC 5mg/kg” è dominata da “L-AMB 3mg/kg” Dominanza estesa: nessuna strategia è stata eliminata per dominanza estesa Figura 2 Rappresentazione grafica dell’analisi costo-efficacia incrementale condotta sullo scenario base (costo per successo). Valori di costo in euro L-AMB 3mg/kg L-AMB 5mg/kg ABLC 5mg/kg Costo Diretto Sanitario per il SSN 0,44 0,42 0,40 0,38 0,36 0,34 0,32 �17,0K �18,0K �19,0K �20,0K �21,0K E ff ic a c ia (P ro b a b il it à d i s u c c e s s o ) otsocidicoV 3BMA-L eid/gk/gm 5BMA-L eid/gk/gm 5CLBA eid/gk/gm elarenegaideM 03,142.71 32,344.02 83,323.71 isseccuS 23,748.51 37,389.81 02,193.31 itnemillaF itussivvarpoS àticissotorfenoN isilaidoN isilaiD àticissotorfeN isilaidoN isilaiD 16,071.81 89,324.81 73,680.61 23,748.51 64,402.91 15,550.52 65,704.32 00,444.92 01,005.12 64,316.12 92,122.91 37,389.81 78,043.22 29,191.82 79,345.62 14,085.23 25,682.91 28,668.02 35,157.31 02,193.31 43,847.61 93,995.22 44,159.02 88,789.62 itroM 23,748.51 37,389.81 02,193.31 Tabella IX Costo medio totale/paziente stimato dal modello decisionale in funzione dei risultati della terapia antifungina, per le tre strategie terapeutiche analizzate. Valori in euro 342 Farmeconomia e percorsi terapeutici 2005; 6 (4)© SEEd Tutti i diritti riservati Analisi Costo-Efficacia di Amfotericina B Liposomiale (L-AmB) versus Amfotericina B Complesso Lipidico sto che la probabilità di successo, come defi- nito da protocollo. La Tabella XI riporta i risultati dell’analisi costo-efficacia incrementale attuata sullo sce- nario modificato che considera l’efficacia va- lutata in termini di unità (probabilità) di so- pravvivenza. L’analisi costo-efficacia condotta sullo scenario modificato ha confermato nella so- stanza i risultati ottenuti con lo scenario base. In particolare, il trattamento con ABLC 5 mg/ kg risulta essere dominato dal trattamento con L-AmB 3mg/kg. Inoltre, ottenere un soprav- vissuto in più su 100 pazienti con il tratta- mento L-AmB 5mg/kg invece di L-AmB 3mg/ kg comporta un costo aggiuntivo per il SSN di 94.174 euro, una somma verosimilmente ri- tenuta eccessiva. La valutazione dell’efficacia in termini di sopravvivenza apre, tuttavia, prospettive in- Tabella XI Risultati dell’analisi costo-efficacia incrementale condotta sullo scenario modificato come parametro di valutazione dell’efficacia (costo per unità di sopravvivenza) Dominanza: la strategia “ABLC 5mg/kg” è dominata da “L-AMB 3mg/kg” Dominanza estesa: nessuna strategia è stata eliminata per dominanza estesa aigetartS otsoC )orueni( .rcnIotsoC )orueni( aicaciffE ).vvarpoS.borP( .rcnIaicaciffE ).borP( E/CotroppaR ).vvarpoS/orue( rcniE/CotroppaR ).vvarpoS/orue()RECI( gk/gm3BMA-L 142.71 49,0 223.81 gk/gm5CLBA 323.71 28 68,0 80,0- 761.02 )otanimoD( gk/gm5BMA-L 344.02 202.3 89,0 30,0 769.02 471.49 Tabella XIII Risultati dell’analisi costo-efficacia incrementale condotta sui risultati della microsimulazione bidimensionale di 1.000 soggetti col metodo Monte Carlo Dominanza: la strategia “ABLC 5mg/kg” è dominata da “L-AMB 3mg/kg” Dominanza estesa: nessuna strategia è stata eliminata per dominanza estesa aigetartS otsoC )orueni( .rcnIotsoC )orueni( aicaciffE ).vvarpoS.borP( .rcnIaicaciffE ).borP( E/CotroppaR ).vvarpoS/orue( rcniE/CotroppaR ).vvarpoS/orue()RECI( gk/gm3BMA-L 927.61 04,0 437.14 gk/gm5CLBA 271.71 344 33,0 70,0- 427.15 )otanimoD( gk/gm5BMA-L 187.91 150.3 24,0 20,0 238.64 297.141 iratinaSitteriDitsoC )osseccuSàtilibaborP(aicaciffE E/CotroppaR BMA-L gk/gm3 BMA-L gk/gm5 CLBA gk/gm5 BMA-L gk/gm3 BMA-L gk/gm5 CLBA gk/gm5 BMA-L gk/gm3 BMA-L gk/gm5 CLBA gk/gm5 aideM 927.61 187.91 271.71 04,0 24,0 33,0 719.14 230.74 020.25 SD 722.3 216.7 859.2 30,0 30,0 20,0 235.8 024.81 688.9 ominiM 453.11 839.01 676.21 33,0 53,0 72,0 134.62 691.42 990.53 52,0 745.21 725.21 527.31 53,0 73,0 92,0 188.92 127.82 346.93 anaideM 891.61 855.71 575.61 04,0 24,0 33,0 826.04 250.24 330.05 57,9 167.42 552.14 147.42 54,0 74,0 83,0 670.46 791.89 287.57 omissaM 967.04 595.47 280.64 74,0 15,0 04,0 906.69 257.291 683.831 tsetT 100,0=p5CLBAsv3BMA-L 100,0